188 sección ii Bioenergética y el metabolismo de carbohidratos y lípidos

20
c a p í t u l o Pi Glucosa ATP
Glucocinasa
Glucosa 6-fosfatasa

Gluconeogénesis y control
Hexocinasa
Glucosa 6-
H2 O ADP
fosfato

de la glucosa en sangre
Glucógeno
AMP AMP
Pi Fructosa 6-
ATP
fosfato
Fructosa 1,6-
bisfosfatasa Fosfofructocinasa

Fructosa
David A. Bender, PhD y Peter A. Mayes, PhD, DSc H2 O
1,6-bisfosfato
ADP
Fructosa cAMP
2,6-bisfosfato (glucagón)

Fructosa
2,6-bisfosfato Gliceraldehído 3-fosfato Dihidroxiacetona fosfato
O b j e t i v O s ■■ Explicar la importancia de la gluconeogénesis en la homeostasis de la glucosa. NAD + Pi
NADH + H+
■■ Describir la vía de la gluconeogénesis, la manera en que se desvía el paso por Glicerol 3-fosfato
NADH + H + deshidrogenasa
Después de estudiar las enzimas irreversibles de la glucólisis, y cómo la glucólisis y la gluconeogénesis AMP
(glucagón) 1,3-Bisfosfoglicerato NAD+
este capítulo, usted debe están reguladas de manera recíproca. ADP Glicerol 3-fosfato
ser capaz de: ■■ Explicar cómo la concentración plasmática de glucosa se mantiene dentro ADP
ATP Glicerol cinasa
de límites estrechos en los estados de saciedad y de ayuno. 3-Fosfoglicerato ATP
Glicerol

2-Fosfoglicerato

cAMP

importancia biomédica
(glucagón)
ducción de radicales superóxido (cap. 45), lo que da lugar a Fosfoenolpiruvato
función alterada del endotelio y del sistema inmunitario, y coa­ ADP
La gluconeogénesis es el proceso de síntesis de glucosa o de glu­ gulación sanguínea alterada. La gluconeogénesis excesiva tam­ Piruvato cinasa Alanina
GDP + CO2 Ácidos
cógeno a partir de precursores que no son carbohidratos. Los bién es un factor contribuidor a la hiperglucemia en la diabetes ATP grasos
Fosfoenolpiruvato
principales sustratos son los aminoácidos glucogénicos (cap. 29), tipo 2 debido a sensibilidad alterada de la gluconeogénesis a la carboxicinasa
Piruvato Lactato
Citrato
lactato, glicerol y propionato. El hígado y los riñones son los regulación descendente en respuesta a la insulina. GTP NADH + H
+
NAD+
principales tejidos gluconeogénicos; los riñones pueden contri­ l
so
buir con hasta 40% de la síntesis de glucosa total en el estado de Ci
to Piruvato
deshidrogenasa
Oxaloacetato ria
ayuno, y con más durante inanición. Las enzimas gluconeogéni­
cas clave se expresan en el intestino delgado, pero no está claro
La gLuconeogénesis NADH + H +
ito
co
nd Piruvato Acetil-CoA

invoLucra gLucóLisis,
M CO2 + ATP
si hay producción significativa de glucosa por el intestino en el Mg 2 + Piruvato carboxilasa
estado de ayuno. eL cicLo deL ácido cítrico, NAD +
ADP + Pi
Un aporte de glucosa es necesario, en especial para el siste­
ma nervioso y los eritrocitos. Después de un ayuno durante toda
más aLgunas reacciones
la noche, la glucogenólisis (cap. 19) y la gluconeogénesis hacen especiaLes NADH + H
+

Oxaloacetato
NAD +
contribuciones casi iguales a la glucosa en sangre; a medida que Las barreras termodinámicas impiden
las reservas de glucógeno se agotan, la gluconeogénesis se hace Malato Malato Citrato

progresivamente más importante. una reversión simple de la glucólisis

Ciclo del ácido cítrico
La falla en la gluconeogénesis por lo general es mortal. La Tres reacciones no equilibradas en la glucólisis (cap. 18), cataliza­ α- Cetoglutarato

hipoglucemia causa disfunción cerebral, lo que puede condu­ das por hexocinasa, fosfofructocinasa y piruvato cinasa, impiden
cir a coma y muerte. La glucosa también tiene importancia en el la reversión simple de la glucólisis para la síntesis de glucosa (figu­ Fumarato Succinil-CoA Propionato

mantenimiento de la concentración de intermediarios del ciclo ra 20­1); tales reacciones se esquivan de las siguientes maneras.
del ácido cítrico aun cuando los ácidos grasos son la principal
fuente de acetil­CoA en los tejidos. Además, la gluconeogénesis Piruvato y fosfoenolpiruvato Figura 20–1 Principales vías y regulación de la gluconeogénesis y la glucólisis en el hígado.
elimina lactato producido por los músculos y los eritrocitos, y La reversión de la reacción catalizada por la piruvato cinasa en los puntos de entrada de aminoácidos glucogénicos después de transaminación están indicados con
flechas que se extienden desde círculos (véase también la figura 17-4). las enzimas gluconeogénicas clave
glicerol producido por el tejido adiposo. En rumiantes, el pro­ la glucólisis involucra dos reacciones endotérmicas. La piruvato están encerradas en recuadros con doble marco. la oxidación de ácidos grasos proporciona el atp
pionato es un producto del metabolismo de los carbohidratos en carboxilasa mitocondrial cataliza la carboxilación de piruva­ requerido para la gluconeogénesis. El propionato sólo tiene importancia cuantitativa en rumiantes.
el rumen, y es un sustrato importante para la gluconeogénesis. to a oxaloacetato, una reacción que necesita ATP en la cual la las flechas con eje ondulado significan efectos alostéricos, y las flechas con eje discontinuo, la
La gluconeogénesis excesiva ocurre en pacientes muy gra­ vitamina biotina es la coenzima. La biotina se une al CO2 prove­ modificación covalente por fosforilación reversible. la concentración alta de alanina actúa como una
ves en respuesta a lesión e infección, lo que contribuye a la hiper­ niente de bicarbonato como carboxibiotina antes de la adi­ “señal gluconeogénica” al inhibir la glucólisis en el paso de la piruvato cinasa.
glucemia que se relaciona con mal resultado. La hiperglucemia ción del CO2 al piruvato (figura 44­17). El oxaloacetato resultante
lleva a cambios de la osmolalidad de los líquidos corporales, flu­ es reducido a malato, exportado desde la mitocondria hacia el
enzima, la fosfoenolpiruvato carboxicinasa, cataliza la descar­ y este GTP se usa para la reacción de fosfoenolpiruvato carboxi­
jo sanguíneo alterado, acidosis intracelular, y aumento de la pro­ citosol, y ahí oxidado de regreso a oxaloacetato. Una segunda
boxilación y fosforilación de oxaloacetato a fosfoenolpiruvato cinasa, lo que proporciona un enlace entre la actividad del ciclo
usando GTP como el donador de fosfato. En hígado y riñones, la del ácido cítrico y la gluconeogénesis, con el fin de prevenir la
reacción de la succinato tiocinasa en el ciclo del ácido  cítrico eliminación excesiva de oxaloacetato para gluconeogénesis, lo
187 (cap. 17) produce GTP (en lugar de ATP como en otros tejidos), que alteraría la actividad del ciclo del ácido cítrico.

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 caPítuLO 20 Gluconeogénesis y control de la glucosa en sangre 189 190 sección ii Bioenergética y el metabolismo de carbohidratos y lípidos

CH3
CoA SH Acil-CoA
CH3
CO2 + H2O Propionil-CoA
CH3
cuadro 20–1 Regulación y adaptación de enzimas relacionadas con el metabolismo de carbohidratos
sintetasa carboxilasa
CH2 CH2 H C COO– actividad en
Mg2+ Biotina
COO– CO S CoA CO S CoA ingesta de ayuno y
ATP AMP + PPi ATP ADP + Pi carbohidratos diabetes inductor Represor activador inhibidor
Propionato Propionil-CoA D-metil-
malonil-CoA
Glucogenólisis, glucólisis y oxidación de piruvato

Glucógeno sintasa ↑ ↓ Insulina, glucosa Glucagón

Metilmalonil-CoA 6-fosfato
racemasa
Hexocinasa Glucosa
COO– Metilmalonil-
6-fosfato
CoA mutasa CH3
CH2 Glucocinasa ↑ ↓ Insulina Glucagón
Intermediarios del –
OOC C H
ciclo del ácido cítrico
CH2 Coenzima B12 Fosfofructocinasa-1 ↑ ↓ Insulina Glucagón 5’aMp, fructosa citrato, atp,
CO S CoA
CO S CoA 6-fosfato, glucagón
L-metil- fructosa
Succinil-CoA malonil-CoA 2,6-bisfosfato,
pi

Figura 20–2 Metabolismo del propionato. piruvato cinasa ↑ ↓ Insulina, Glucagón Fructosa atp, alanina,
fructosa 1,6-bisfosfato, glucagón,
insulina norepinefrina

piruvato deshidrogenasa ↑ ↓ coa, NaD+, acetil coa, NaDH,

insulina, aDp, atp (ácidos grasos,
Fructosa 1,6-bisfosfato racemasa cataliza la conversión de d­metilmalonil­CoA en piruvato cuerpos cetónicos)
y fructosa 6-fosfato l­metilmalonil­CoA, que luego pasa por isomerización hacia
succinil­CoA, catalizada por la metilmalonil­CoA mutasa. En Gluconeogénesis
La fructosa 1,6­bisfosfatasa cataliza la conversión de fructosa
no rumiantes, incluso seres humanos, el propionato surge a par­ piruvato carboxilasa ↓ ↑ Glucocorticoides, Insulina acetil coa aDp
1,6­bisfosfato en fructosa 6­fosfato, para la reversión de la glucó­
tir de la β­oxidación de ácidos grasos de cadena impar que se glucagón,
lisis. Su presencia determina si un tejido tiene la capacidad para epinefrina
encuentran en lípidos de rumiante (cap. 22), así como la oxi­
sintetizar glucosa (o glucógeno) no sólo a partir de piruvato,
dación de isoleucina y la cadena lateral de colesterol, y es un Fosfoenolpiruvato ↓ ↑ Glucocorticoides, Insulina ¿Glucagón?
sino también a partir de triosas fosfato. Está presente en el híga­
sustrato (relativamente menor) para la gluconeogénesis. La me­ carboxicinasa glucagón,
do, los riñones y el músculo estriado, pero probablemente falta epinefrina
tilmalonil­CoA mutasa es una enzima dependiente de vitamina
en el corazón y el músculo liso.
B12, y en la deficiencia el ácido metilmalónico se excreta en la Glucosa 6-fosfatasa ↓ ↑ Glucocorticoides, Insulina
worina (aciduria metilmalónica). glucagón,
Glucosa 6-fosfato El glicerol se libera a partir del tejido adiposo como resul­
epinefrina

y glucosa tado de lipólisis del triacilglicerol de las lipoproteínas en el esta­

La glucosa 6­fosfatasa cataliza la conversión de glucosa 6­fosfa­ do posprandial; puede usarse para reesterificación de ácidos
to en glucosa. Dicha enzima está presente en hígado y riñones, grasos libres hacia triacilglicerol en el tejido adiposo o el hígado,
pero falta en el músculo y el tejido adiposo, que, en consecuen­ o puede ser un sustrato para la gluconeogénesis en el hígado. En
2) modificación covalente por medio de fosforilación reversible La modificación covalente por medio
y 3) efectos alostéricos.
cia, no pueden exportar glucosa hacia el torrente sanguíneo. el estado de ayuno el glicerol liberado a partir de la lipólisis del de fosforilación reversible es rápida
triacilglicerol del tejido adiposo se usa únicamente como un sus­ El glucagón y la epinefrina, hormonas de las cuales depende
Glucosa 1-fosfato trato para la gluconeogénesis en el hígado y los riñones. La inducción y represión una disminución de la glucosa en la sangre, inhiben la glucólisis
y glucógeno de enzimas clave requiere y estimulan la gluconeogénesis en el hígado al aumentar la con­
centración de cAMP. Esto, a su vez, activa a la proteína cinasa
La fosforilasa cataliza la degradación de glucógeno a glucosa varias horas
1­fosfato. La síntesis de glucógeno comprende una vía diferente
dado que La gLucóLisis El cuadro 20­1 lista los cambios de la actividad enzimática en el
dependiente de cAMP, lo que da pie a la fosforilación y desacti­
vación de la piruvato cinasa. Asimismo, afectan las cifras de la
por medio de la uridina difosfato glucosa y la glucógeno sintasa y La gLuconeogénesis hígado que ocurren en diversos estados metabólicos. Las enzi­ fructosa 2,6­bisfosfato y, por consiguiente, la glucólisis y la glu­
(figura 19­1). comparten La misma mas involucradas catalizan reacciones no equilibradas (irrever­ coneogénesis (véase más adelante).
En la figura 20­1 se muestran las relaciones entre gluconeogé­ sibles desde el punto de vista fisiológico). Los efectos por lo
nesis y la vía glucolítica. Luego de transaminación o desamina­
vía pero en direcciones común se refuerzan porque la actividad de las enzimas que cata­
ción, los aminoácidos glucogénicos dan piruvato o intermediarios opuestas, es necesario lizan las reacciones en la dirección opuesta varía de modo recí­ La modificación alostérica es instantánea
del ciclo del ácido cítrico. Por ende, las reacciones antes descri­ que se reguLen de modo proco (figura 20­1). Las enzimas comprendidas en la utilización En la gluconeogénesis, la piruvato carboxilasa, que cataliza la
tas pueden explicar la conversión tanto de lactato como de amino­ de glucosa (es decir, las de la glucólisis y la lipogénesis) se tor­ síntesis de oxaloacetato a partir de piruvato, necesita acetil­CoA
ácidos glucogénicos en glucosa o glucógeno. recíproco nan más activas cuando hay superfluidez de glucosa, y en estas como un activador alostérico. La adición de acetil­CoA suscita
El propionato es un precursor importante de la glucosa Los cambios de la disponibilidad de sustratos son la causa de condiciones las enzimas de la gluconeogénesis tienen actividad un cambio de la estructura terciaria de la proteína, lo que ori­
en rumiantes; entra en la gluconeogénesis por medio del ciclo la mayor parte de las modificaciones del metabolismo al actuar baja. La insulina, misma que es secretada en respuesta a glucosa gina decremento de la Km para bicarbonato. Esto significa que a
del ácido cítrico. Después de esterificación con CoA, la pro­ de manera directa o indirecta por medio de variaciones de sanguínea aumentada, incrementa la síntesis de las enzimas cla­ medida que se forma acetil­CoA a partir de piruvato, asegura
pionil­CoA es carboxilada hacia d­metilmalonil­CoA, lo cual la secreción de hormona. Tres mecanismos se encargan de re­ ve en la glucólisis. También antagoniza el efecto de los glucocor­ de manera automática el suministro de oxaloacetato y, por tan­
es  catalizado por la propionil­CoA carboxilasa, una enzima gular  la actividad de enzimas vinculadas con el metabolismo ticoides y del cAMP estimulado por glucagón, que induce la to, su oxidación adicional en el ciclo del ácido cítrico, al acti­
dependiente de biotina (figura 20­2). La metilmalonil­CoA de carbohidratos: 1) cambios del índice de síntesis de enzima, síntesis de las enzimas clave de la gluconeogénesis. var a la piruvato carboxilasa. La activación de esta última, y la

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inhibición recíproca de piruvato deshidrogenasa por la acetil­ Glucógeno catalizado por la glucocinasa y la glucosa 6­fosfatasa; la fosfo­ cerebro de un aporte de glucosa. Sin embargo, es posible que se
Glucosa
CoA derivada de la oxidación de ácidos grasos, explican la ac­ fructocinasa­1 y la fructosa 1,6­bisfosfatasa; la piruvato cinasa, toleren concentraciones mucho menores si la hipoglucemia so­
ción de la oxidación de ácidos grasos en limitar la oxidación de piruvato carboxilasa y fosfoenolpiruvato carboxicinasa, y la glu­ breviene con suficiente lentitud como para que haya adaptación.
piruvato y la estimulación de la gluconeogénesis. La relación re­ Fructosa 6-fosfato cógeno sintasa y fosforilasa. Parecería obvio que estas enzimas La concentración de glucosa en la sangre en aves es bastante más
cíproca entre estas dos enzimas altera el destino metabólico del Glucagón que se oponen están reguladas de tal manera que cuando las que alta (14.0 mmol/L), y en rumiantes mucho más baja (alrededor
piruvato a medida que el tejido cambia desde la oxidación de participan en la glucólisis están activas, las que lo hacen en la de 2.2 mmol/L en ovejas, y 3.3 mmol/L en el ganado vacuno).
carbohidratos (glucólisis) hacia gluconeogénesis en el transcur­ Pi
cAMP gluconeogénesis están inactivas, porque de otro modo estarían Estas concentraciones normales más bajas parecen vincularse
so de la transición desde el estado posprandial hacia el de ayuno pasando por ciclos entre intermediarios fosforilados y no fosfo­ con el hecho de que los rumiantes fermentan casi todo el carbo­
(figura 20­1). Una función importante de la oxidación de ácidos Proteína cinasa
dependiente de cAMP
rilados, con hidrólisis neta de ATP. Aun cuando esto es así, en el hidrato de la dieta hacia ácidos grasos de cadena corta, y éstos
grasos en la promoción de la gluconeogénesis es suministrar el músculo tanto la fosfofructocinasa como la fructosa 1,6­bisfos­ remplazan en su mayor parte a la glucosa como el principal
ATP requerido. ADP
fatasa tienen cierta actividad en todo momento, de manera que combustible metabólico de los tejidos en el estado posprandial.
ATP
La fosfofructocinasa (fosfofructocinasa­1) ocupa una en realidad hay cierta medida de paso por ciclos de sustrato (con
posición clave en la regulación de la glucólisis, y queda sujeta derroche). Esto permite el aumento muy rápido del índice de
F-2,6-pasa F-2,6-pasa
también a control por retroacción. Es inhibida por citrato y por glucólisis necesario para la contracción muscular. En reposo el
La gLucosa en sangre

Gluconeogénesis
activa inactiva
P

Glucólisis
concentraciones intracelulares normales de ATP, y activada PFK-2 PFK-2 índice de actividad de fosfofructocinasa es alrededor de 10 ve­
por el 5ʹAMP. Este último actúa como un indicador del estado inactiva activa
ces más alto que el de la fructosa 1,6­bisfosfatasa; en anticipa­ proviene de La dieta,
de energía de la célula. La presencia de adenilil cinasa en el hí­ ción de contracción muscular, la actividad de ambas enzimas La gLuconeogénesis
gado y muchos otros tejidos permite el equilibrio rápido de la aumenta, la de fructosa 1,6­bisfosfatasa 10 veces más que la de la
y La gLucogenóLisis
H2O Pi
reacción fosfofructocinasa, lo que mantiene el mismo índice neto de glu­
Proteína
ADP cólisis. Al principio de la contracción muscular, la actividad Los carbohidratos de la dieta digeribles dan glucosa, galactosa
2aDp ↔ atp + 5’ aMp fosfatasa-2
Citrato de la fosfofructocinasa aumenta más, y hay decremento de la de y fructosa que se transportan hacia el hígado mediante la vena
Así, cuando se usa ATP en procesos que requieren energía, Fructosa 2,6-bisfosfato fructosa 1,6­bisfosfatasa, lo que incrementa el índice neto de glu­ porta hepática. La galactosa y la fructosa se convierten con fa­
lo que da por resultado formación de ADP, el [AMP] aumenta. Pi ATP cólisis (y, por tanto, la formación de ATP) hasta 1 000 veces. cilidad en glucosa en hígado (cap. 21).
Una aminoración hasta cierto punto pequeña del [ATP] causa F-1,6-pasa PFK-1 La glucosa se forma a partir de dos grupos de compuestos
un incremento considerable del [AMP], de modo que este últi­ que pasan por gluconeogénesis (figuras 17­4 y 20­1): 1) los que
mo actúa como un amplificador metabólico de un cambio pe­ H2O ADP
La concentración sanguínea comprenden una conversión neta directa en glucosa, incluso casi
queño de [ATP] y, en consecuencia, una señal sensible del estado
de energía de la célula. De esta manera, la actividad de la fosfo­
de gLucosa está reguLada todos los aminoácidos y el propionato, y 2) los que son los pro­
ductos del metabolismo de la glucosa en los tejidos. De este
dentro de Límites estrechos
Fructosa 1,6-bisfosfato
fructocinasa­1 está regulada en respuesta al estado de energía de modo, el lactato, formado por medio de glucólisis en el múscu­
la célula para controlar la cantidad de carbohidrato que está pa­ Piruvato En el estado posterior a la absorción, las cifras de glucosa en la lo estriado y los eritrocitos, se transporta hacia el hígado y los
sando por glucólisis antes de su entrada hacia el ciclo del ácido sangre en casi todos los mamíferos se mantienen entre 4.5 y riñones, donde vuelve a formar glucosa, la cual de nuevo queda
cítrico. De modo simultáneo, el AMP activa a la fosforilasa, lo Figura 20–3 control de la glucólisis y la gluconeogénesis en 5.5 mmol/L. Después de la ingestión de una comida de carbohi­ disponible mediante la circulación para oxidación en los tejidos.
que aumenta la glucogenólisis. Una consecuencia de la inhibición el hígado por medio de la fructosa 2,6-bisfosfato y la enzima drato, llegan a aumentar hasta 6.5 a 7.2 mmol/L, y en la inanición, Este proceso se conoce como el ciclo de Cori, o el ciclo del áci­
de la fosfofructocinasa­1 es una acumulación de glucosa 6­fos­ bifuncional PFK-2/F-2,6-Pasa (6-fosfofructo-2-cinasa/fructosa pueden descender hasta 3.3 a 3.9 mmol/L. Una disminución re­ do láctico (figura 20­4).
fato que, a su vez, inhibe la captación adicional de glucosa en te­ 2,6-bisfosfatasa). (pKF-1, fosfofructocinasa-1 [6-fosfofructo-1-cinasa];
pentina de la glucosa en la sangre (p. ej., en respuesta a sobredo­ En el estado de ayuno, hay considerable gasto de alanina des­
F-1,6-pasa, fructosa 1,6-bisfosfatasa.) las flechas onduladas indican
jidos extrahepáticos mediante inhibición de la hexocinasa. sis de insulina) causa convulsiones, debido a la dependencia del de el músculo estriado, que excede con mucho sus cifras en las
efectos alostéricos.

La fructosa 2,6-bisfosfato Glucosa

desempeña una función singular fosfofructocinasa­1 e inhibir a la fructosa 1,6­bisfosfatasa. En el
en sangre
estado de ayuno, el glucagón estimula la producción de cAMP,
en la regulación de la glucólisis lo que activa a la proteína cinasa dependiente de cAMP que, a su
y la gluconeogénesis en el hígado vez, desactiva a la fosfofructocinasa­2 y activa a la fructosa Hígado Músculo

La fructosa 2,6­bisfosfato es el más potente activador alostéri­ 2,6­bisfosfatasa por medio de fosforilación. Por consiguiente, la
co positivo de la fosfofructocinasa­1, e inhibidor de la fructosa gluconeogénesis es estimulada por un decremento de la concen­ Glucosa 6-fosfato Glucógeno Glucógeno Glucosa 6-fosfato
1,6­bisfosfatasa en el hígado. Contrarresta la inhibición de tración de fructosa 2,6­bisfosfato, lo que desactiva a la fosfofruc­
Urea
la fosfofructocinasa­1 por el ATP, y aumenta la afinidad por la tocinasa­1 y elimina la inhibición de fructosa 1,6­bisfosfatasa. La Piruvato Lactato Lactato Piruvato
fructosa  6­fosfato. Inhibe la fructosa 1,6­bisfosfatasa al incre­ xilulosa 5­fosfato, un intermediario de la vía de la pentosa fosfa­

Tra
–NH2 –NH2

ión
mentar la Km para la fructosa 1,6­bisfosfato. Sus cifras están bajo to (cap. 21), activa la proteína fosfatasa que desfosforila la enzi­

n
ac
Lactato en

sa
control tanto de sustrato (alostérico) como hormonal (modifi­ ma bifuncional, de modo que aumenta la formación de fructosa

min

min
la sangre

sa
cación covalente) (figura 20­3). 2,6­bisfosfato e incrementa la tasa de glucólisis. Esto lleva a au­

ac
n

ión
Tra
La fructosa 2,6­bisfosfato se forma por fosforilación de la mento del flujo por la glucólisis y la vía de la pentosa fosfato, e Alanina
Piruvato
Alanina
fructosa 6­fosfato por la fosfofructocinasa­2. La misma pro­ incremento de la síntesis de ácidos grasos (cap. 23).
teína enzima también se encarga de su desintegración, porque Alanina
tiene actividad de fructosa 2,6­bisfosfatasa. Esta enzima bi­
funcional está bajo el control alostérico de la fructosa 6­fosfato,
Los ciclos de sustrato (fútil) permiten
que estimula a la cinasa e inhibe a la fosfatasa. Por ende, cuando ajuste fino y respuesta rápida
hay aporte abundante de glucosa, aumenta la concentración de Los puntos de control en la glucólisis y el metabolismo del glu­
fructosa 2,6­bisfosfato, lo que estimula la glucólisis al activar a la cógeno incluyen un ciclo de fosforilación y desfosforilación Figura 20–4 Los ciclos del ácido láctico (ciclo de cori) y de la glucosa-alanina.

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proteínas musculares que se están catabolizando. Se forma por Vmáx 100

Hexocinasa
timula la exocitosis de insulina. De esta manera, la concentración hormonas “diabetogénicas”. La hipoglucemia estimula la secre­
transaminación de piruvato producto de la glucólisis de glucó­ de insulina en sangre corre a la par con la de la glucosa sanguí­ ción de hormona de crecimiento; esta última aminora la cap­
geno muscular, y se exporta hacia el hígado, donde, luego de nea. Otras sustancias que suscitan liberación de insulina desde tación de glucosa en el músculo. Parte de este efecto puede ser
transaminación se regenera piruvato, es un sustrato para la glu­ el páncreas son aminoácidos, ácidos grasos libres, cuerpos cetó­ indirecto, porque estimula la movilización de ácidos grasos libres
coneogénesis. Así, este ciclo de glucosa­alanina (figura 20­4) nicos, glucagón, secretina y los fármacos con sulfonilurea tolbu­ desde el tejido adiposo, que por sí mismos inhiben la utiliza­

Actividad
50
proporciona una manera indirecta de emplear el glucógeno Glucocinasa tamida y gliburida. Estos medicamentos se usan para estimular ción de glucosa. Los glucocorticoides (11­oxiesteroides) se se­
muscular para mantener la glucosa sanguínea en el estado de la secreción de insulina en la diabetes tipo 2 (diabetes mellitus cretan en la corteza suprarrenal y también son sintetizados de una
ayuno. El ATP requerido para la síntesis hepática de glucosa a no insulinodependiente, DMNID) al inhibir los canales de K+ manera no regulada en el tejido adiposo. Su acción incrementa
partir del piruvato se deriva de la oxidación de ácidos grasos. sensibles a ATP. La epinefrina y la norepinefrina bloquean la li­ la gluconeogénesis como resultado de aumento del catabolismo
También se forma glucosa a partir del glucógeno hepático beración de insulina. La insulina produce decremento inmediato hepático de aminoácidos, debido a la inducción de aminotrans­
mediante glucogenólisis (cap. 19). 0 5 10 15 20 25 de la glucosa en sangre al incrementar el transporte de glucosa ferasas (y otras enzimas como la triptófano dioxigenasa) y enzi­
Glucosa en sangre (mmol/L) hacia el tejido adiposo y el músculo por medio de reclutamiento mas clave de la gluconeogénesis. Además, los glucocorticoides
de transportadores de glucosa (GLUT 4) desde el interior de la inhiben la utilización de glucosa en tejidos extrahepáticos. En
Mecanismos metabólicos y hormonales célula hacia la membrana plasmática. Si bien no afecta la capta­ todas estas acciones, los glucocorticoides actúan de un modo
Figura 20–5 variación de la actividad fosforilante
regulan la concentración de glucosa de glucosa de la hexocinasa y la glucocinasa con el aumento de ción de glucosa hacia el hígado de modo directo, la insulina au­ antagonista a la insulina. Varias citocinas secretadas por ma­
en sangre la concentración de glucosa en la sangre. la Km para la glucosa
de la hexocinasa es de 0.05 mmol/l, y de la glucocinasa, de 10 mmol/l.
menta la captación a largo plazo como resultado de sus acciones crófagos que infiltran el tejido adiposo también tienen acciones
El mantenimiento de concentraciones estables de glucosa en sobre las enzimas que controlan la glucólisis, la glucogénesis y la antagonistas de la insulina; junto con los glucocorticoides secre­
sangre es uno de los mecanismos homeostáticos regulados de gluconeogénesis (cap. 19 y cuadro 20­1). tados por el tejido adiposo, esto explica la resistencia a la insuli­
manera más fina, que incluye el hígado, tejidos extrahepáticos los cuales entra poca glucosa a la circulación porta desde los na que suele observarse en personas obesas.
La epinefrina es secretada por la médula suprarrenal como
y  varias hormonas. Las células hepáticas son libremente per­ intestinos. el glucagón se opone resultado de estímulos estresantes (temor, emoción, hemorragia,
meables a la glucosa (por medio del transportador GLUT 2), A concentraciones normales de glucosa en sangre sistémica
mientras que las células de los tejidos extrahepáticos (excepto (4.5 a 5.5 mmol/L), el hígado es un productor neto de glucosa.
a las acciones de la insulina hipoxia, hipoglucemia, etc.) y lleva a glucogenólisis en el hígado
los islotes β pancreáticos) son relativamente impermeables, y Empero, conforme aumentan las cifras de esta última, el gasto El glucagón es la hormona producida por las células α de los islo­ y el músculo debido a estimulación de la fosforilasa por medio
sus transportadores de glucosa están regulados por insulina. de glucosa cesa y hay una captación neta. tes pancreáticos; su secreción es estimulada por la hipoglucemia. de generación de cAMP. En el músculo, la glucogenólisis pro­
Como resultado, la captación desde el torrente sanguíneo es el En el hígado estimula la glucogenólisis al activar la fosforila­ duce incremento de la glucólisis, mientras que en el hígado oca­
paso limitante en la utilización de glucosa en tejidos extrahepá­ sa.  Al contrario de la epinefrina, el glucagón carece de efecto siona la liberación de glucosa hacia el torrente sanguíneo.
ticos. El cuadro 20­2 muestra la función de diversas proteínas
La insulina desempeña una función sobre la fosforilasa muscular. El glucagón también aumenta la glu­
transportadoras de glucosa que se encuentran en membranas fundamental en la regulación coneogénesis a partir de aminoácidos y lactato. En todas estas
aspectos cLínicos adicionaLes
celulares. de la glucosa en sangre acciones, el glucagón actúa por medio de generación de cAMP
Además de los efectos directos de la hiperglucemia en el aumen­
(cuadro 20­1). Tanto la glucogenólisis como la gluconeogénesis cuando se supera el umbral renal
hepáticas contribuyen al efecto hiperglucemiante del glucagón,
La glucocinasa tiene importancia to de la captación de glucosa hacia el hígado, la hormona insuli­ cuyas acciones se oponen a las de la insulina. La mayor parte del
para la glucosa se produce glucosuria
na desempeña una función fundamental en la regulación de la Cuando la glucosa en sangre aumenta hasta cifras relativamente
en la regulación de la glucosa en sangre glucosa en sangre. Se produce en las células β de los islotes de
glucagón (y de la insulina) endógeno se elimina de la circulación
mediante el hígado (cuadro 20­3). altas, los riñones también ejercen un efecto regulador. Los glo­
después de una comida Langerhans en el páncreas en respuesta a hiperglucemia. Las cé­ mérulos filtran de manera continua la glucosa, pero en circuns­
La hexocinasa tiene una Km baja para la glucosa, y en el hígado lulas β de los islotes son libremente permeables a la glucosa me­ tancias normales se resorbe por completo en los túbulos renales
está saturada y actuando a un índice constante en todas las con­ diante el transportador GLUT 2, y la glucosa es fosforilada por Otras hormonas afectan mediante transporte activo. La capacidad del sistema tubular
diciones normales. La glucocinasa tiene una Km mucho más alta la glucocinasa. En consecuencia, el aumento de la glucosa en la la glucosa en sangre para resorber glucosa está limitada a un índice de alrededor de
(menor afinidad) para la glucosa, de modo que su actividad au­ sangre incrementa el flujo metabólico por glucólisis, el ciclo del 2 mmol/min, y en la hiperglucemia (como ocurre en la diabetes
El lóbulo anterior de la hipófisis secreta hormonas que tienden
menta con los incrementos de la concentración de glucosa en la ácido cítrico, y la generación de ATP. El aumento de [ATP] inhibe mellitus mal controlada), el filtrado glomerular puede contener
a aumentar la glucosa en la sangre y, por ende, antagonizan la
vena porta hepática (figura 20­5). Promueve la captación hepá­ los canales de K+ sensibles a ATP, lo que causa despolarización más glucosa que la que es posible resorber, lo que da por resulta­
acción de la insulina. Son la hormona de crecimiento, la hormo­
tica de grandes cantidades de glucosa luego de una comida de de la membrana celular; ello incrementa el flujo de entrada de do glucosuria. Esta última sobreviene cuando la concentración
na adrenocorticotrópica (ACTH; corticotropina) y quizá otras
carbohidratos. No se encuentra en el hígado de rumiantes, en Ca2+ por medio de canales del Ca2+ sensibles a voltaje, lo que es­ de glucosa en sangre venosa excede alrededor de 10 mmol/L; esto
se llama umbral renal para la glucosa.
cuadro 20–3 Respuestas del tejido a la insulina
cuadro 20–2 Principales transportadores de glucosa y el glucagón
La hipoglucemia puede aparecer durante
Localización en los tejidos Funciones
Hígado
tejido
adiposo Músculo
el embarazo y en el recién nacido
transportadores bidireccionales facilitadores Durante la gestación, el consumo de glucosa por el feto aumen­
aumentado Síntesis de ácidos captación captación de
por insulina grasos de glucosa glucosa ta, y hay riesgo de hipoglucemia materna y quizá fetal, en par­
Glut 1 cerebro, riñones, colon, placenta, eritrocitos captación de glucosa
Síntesis de Síntesis Síntesis de ticular si hay intervalos prolongados entre las comidas o por la
Glut 2 Hígado, células β pancreáticas, intestino delgado, riñones captación o liberación rápida de glucosa glucógeno de ácidos glucógeno noche. Además, los lactantes prematuros y con peso bajo al na­
Síntesis grasos Síntesis cer son más susceptibles a la hipoglucemia, porque tienen poco
Glut 3 cerebro, riñones, placenta captación de glucosa
de proteína de proteína tejido adiposo para que proporcione ácidos grasos libres. Las en­
Glut 4 Músculos cardiaco y estriado, tejido adiposo captación de glucosa estimulada por insulina
Disminuido cetogénesis lipólisis zimas de la gluconeogénesis pueden no ser por completo funcio­
Glut 5 Intestino delgado absorción de glucosa por insulina Gluconeogénesis nales en este momento, y la gluconeogénesis de cualquier modo
transportador unidireccional dependiente de sodio aumentado Glucogenólisis lipólisis depende de un aporte de ácidos grasos libres para obtener ener­
por Gluconeogénesis
gía. Hay poco glicerol, que por lo normal se liberaría a partir del
SGlt 1 Intestino delgado y riñones captación activa de glucosa contra un gradiente de concentración glucagón cetogénesis
tejido adiposo, disponible para gluconeogénesis.

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 caPítuLO 20 Gluconeogénesis y control de la glucosa en sangre 195 196 sección ii Bioenergética y el metabolismo de carbohidratos y lípidos

15
el costo energético de la gluconeogénesis McGuinness OP: Defective glucose homeostasis during infection. Quinn PG, Yeagley D: Insulin regulation of PEPCK gene expression:
Ann Rev Nutr 2005;25:9. a model for rapid and reversible modulation. Curr Drug Targets
Dia
béti
explica por qué las dietas con muy bajo Mithiuex G, Andreelli F, Magnan C: Intestinal gluconeogenesis: key Immune Endocr Metabol Disord 2005;5:423.
co
contenido de carbohidratos promueven signal of central control of energy and glucose homeostasis. Curr Reaven GM: The insulin resistance syndrome: definition and dietary
Opin Clin Nutr Metab Care 2009;12:419. approaches to treatment. Ann Rev Nutr 2005;25:391.
la pérdida de peso
Glucosa en sangre (mmol/L)

Mlinar B, Marc J, Janez A, et al: Molecular mechanisms of insulin Roden M, Bernroider E: Hepatic glucose metabolism in humans—its
10
Las dietas con muy bajo contenido de carbohidratos, que sólo pro­ resistance and associated diseases. Clin Chim Acta 2007;375:20. role in health and disease. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab
porcionan 20 g o menos de carbohidratos por día (en compara­ Nordlie RC, Foster JD, Lange AJ: Regulation of glucose production 2003;17:365.
ción con una ingesta deseable de 100 a 120 g/día), pero que by the liver. Ann Rev Nutr 1999;19:379. Saggerson D: Malonyl­CoA, a key signaling molecule in mammalian
permiten el consumo ilimitado de grasa y proteína, se han pro­ Pilkis SJ, Claus TH: Hepatic gluconeogenesis/glycolysis: regulation cells. Ann Rev Nutr 2008;28:253.
movido como un régimen eficaz para la pérdida de peso, aun and structure/function relationships of substrate cycle enzymes. Schuit FC, Huypens P, Heimberg H, Pipeleers DG: Glucose sensing
No Ann Rev Nutr 1991;11:465. in pancreatic beta­cells: a model for the study of other glucose­
5 rm
al
cuando esas dietas son contrarias a todas las recomendaciones
Pilkis SJ, Granner DK: Molecular physiology of the regulation regulated cells in gut, pancreas, and hypothalamus. Diabetes
respecto a una dieta prudente para que haya salud. Puesto que
of hepatic gluconeogenesis and glycolysis. Ann Rev Physiol 2001;50:1.
hay una demanda continua de glucosa, habrá una cantidad con­ 1992;54:885. Suh SH, Paik IY, Jacobs K: Regulation of blood glucose homeostasis
siderable de gluconeogénesis a partir de aminoácidos; el alto Postic C, Shiota M, Magnuson MA: Cell­specific roles of glucokinase during prolonged exercise. Mol Cells 2007;23:272.
costo de ATP vinculado debe satisfacerse entonces por medio in glucose homeostasis. Rec Prog Horm Res 2001;56:195. Wahren J, Ekberg K: Splanchnic regulation of glucose production.
de oxidación de ácidos grasos. Previs SF, Brunengraber DZ, Brunengraber H: Is there glucose Ann Rev Nutr 2007;27:329.
0 1 2
production outside of the liver and kidney? Ann Rev Nutr Young, A: Inhibition of glucagon secretion. Adv Pharmacol
Tiempo (h)
resumen 2009;29:43. 2005;52:151.
Figura 20–6 Prueba de tolerancia a la glucosa. curvas de ■■ La gluconeogénesis es el proceso de síntesis de glucosa o
glucosa en sangre de una persona normal y de una diabética después
glucógeno a partir de precursores que no son carbohidratos.
de la administración por vía oral de 1 g de glucosa/kilogramo de peso
Tiene especial importancia cuando el carbohidrato no está
corporal. Note la concentración inicial elevada en el diabético en ayuno.
un criterio de normalidad es el regreso de la curva al valor inicial en el disponible a partir de la dieta. Los sustratos importantes
transcurso de 2 h. son aminoácidos, lactato, glicerol y propionato.
■■ La vía de la gluconeogénesis en hígado y riñones utiliza
al medir la tolerancia a la glucosa las reacciones en la glucólisis que son reversibles, más cuatro
reacciones adicionales que evitan el paso por las reacciones
es posible determinar la capacidad no de equilibrio irreversibles.
del cuerpo para utilizarla ■■ Dado que la glucólisis y la gluconeogénesis comparten la misma
La tolerancia a la glucosa es la capacidad para regular su concen­ vía pero operan en direcciones opuestas, es necesario que sus
tración en sangre después de la administración de una dosis de actividades se regulen de manera recíproca.
prueba de glucosa (por lo general 1 g/kg de peso corporal) (fi­ ■■ El hígado regula la glucosa en la sangre después de una comida,
gura 20­6). La diabetes mellitus (diabetes mellitus tipo 1 o in­ porque contiene la glucocinasa con Km alta que promueve
sulinodependiente; IDDM) se caracteriza por disminución de la el aumento de la utilización hepática de glucosa.
tolerancia a la glucosa a consecuencia de decremento de la se­ ■■ La insulina se secreta como una respuesta directa a la
creción de insulina por destrucción progresiva de células β de los hiperglucemia; estimula al hígado para que almacene glucosa
islotes pancreáticos. Asimismo, la tolerancia a la glucosa se ve como glucógeno, y facilita la captación de glucosa hacia tejidos
afectada en la diabetes mellitus tipo 2 (NIDDM) como resultado extrahepáticos.
de sensibilidad alterada de los tejidos a la acción de la insulina. ■■ El glucagón se secreta como una respuesta a la hipoglucemia
La resistencia a la insulina relacionada con obesidad (y en par­ y activa tanto la glucogenólisis como la gluconeogénesis en
ticular con la obesidad abdominal) que conduce a la aparición el hígado, lo que causa liberación de glucosa hacia la sangre.
de hiperlipidemia, y luego a aterosclerosis y cardiopatía corona­
ria, así como a diabetes manifiesta, se conoce como el síndrome reFerencias
metabólico. La tolerancia a la glucosa también está alterada en Barthel A, Schmoll D: Novel concepts in insulin regulation of
situaciones en las cuales hay daño del hígado, en algunas infec­ hepatic gluconeogenesis. Am J Physiol Endocrinol Metab
ciones, y en respuesta a algunos fármacos, así como en circuns­ 2003;285:E685.
tancias que llevan a hiperactividad de la hipófisis o de la corteza Boden G: Gluconeogenesis and glycogenolysis in health and diabetes.
suprarrenal debido a antagonismo de las hormonas secretadas J Investig Med 2004;52:375.
por estas glándulas a la acción de la insulina. Dzugaj, A: Localization and regulation of muscle fructose
La administración de insulina (como en el tratamiento de la 1,6­bisphosphatase, the key enzyme of glyconeogenesis. Adv
diabetes mellitus) aminora la concentración sanguínea de glu­ Enzyme Regul 2006;46:51.
cosa, y aumenta su utilización y almacenamiento como glucóge­ Jiang G, Zhang BB: Glucagon and regulation of glucose metabolism.
Am J Physiol Endocrinol Metab 2003;284:E671.
no en el hígado y el músculo. Un exceso de insulina puede causar
Jitrapakdee S, Vidal­Puig A, Wallace JC: Anaplerotic roles of
hipoglucemia, lo que origina convulsiones e incluso la muerte a pyruvate carboxylase in mammalian tissues. Cell Mol Life Sci
menos que se administre glucosa con prontitud. En la insufi­ 2006;63:843.
ciencia hipofisaria o adrenocortical se observa incremento de la Jitrapakdee S, St Maurice M, Rayment, et al: Structure, mechanism
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das por estas glándulas. Int J Biochem Cell Biol 2004;36:753.

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