Descripción General Del Reconocimiento de Los Linfocitos T: Hacer Que Los Microbios Patógenos Sean Visibles para El Sistema Inmunitario

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Descripción general del reconocimiento

de los linfocitos T: hacer que los microbios
patógenos sean visibles para el sistema inmunitario
Andrea J. Sant
ANTÍGENOS T) y receptores del linfocito B (BCR; anticuerpos expresados por los

linfocitos B), se someten a procesos a lo largo de su desarrollo que
Anticuerpos y receptores del linfocito T que reconocen promueven la autotolerancia (eliminación de la reactividad frente a
antígenos proteínas propias), dejando células con capacidad para responder a un
A finales del siglo xix se formuló la hipótesis de que los «anticuerpos» conjunto diverso de antígenos que pueden expresar microorganismos
eran entidades moleculares que mediaban la memoria inmunitaria patógenos u otras moléculas «extrañas».
específica y podían neutralizar toxinas, y cuya presencia daba como Los antígenos pueden pertenecer a muchas clases químicas dife-
resultado la formación de precipitados cuando se mezclaban con las rentes y pueden proceder de proteínas, lípidos, glúcidos o combi-
especies moleculares que inducían su formación. En casi todos los naciones de estos, como lipoproteínas o glucoproteínas, víricas o
casos, las pruebas de la presencia de tales anticuerpos necesitaban la bacterianas. Los antígenos también pueden ser compuestos químicos
exposición previa de los animales que respondían a las mismas sus- pequeños, denominados haptenos (fig. 6.2), fabricarse de forma sin-
tancias (o aquellas estrechamente relacionadas, como en el caso de tética en el laboratorio, como el nitrofenilo (NP) o ser un compuesto
los toxoides) con las que los anticuerpos reaccionaban. Esta relación natural introducido en el anfitrión, como el urusiol, la toxina que
específica de sustancia inductora y anticuerpo condujo al concepto se encuentra en la hiedra venenosa, que se modifica y es antigénica
de antígeno, la entidad molecular que podría inducir la formación de cuando se introduce en el anfitrión (fig. 6.3). Los haptenos general-
anticuerpos específicos frente a ella y que podía recuperarse en la san- mente necesitan unirse a una proteína del anfitrión más grande o a
gre de los animales expuestos. Mediante el desarrollo del concepto de una proteína extraña para ser inmunógenos.
receptor específico, con una especificidad análoga al modelo de llave- Los receptores innatos reconocen patrones moleculares
cerradura de las enzimas, Paul Ehrlich pudo explicar la especificidad
de los anticuerpos en términos moleculares de interacción recíproca asociados a microorganismos patógenos o ligandos
entre un receptor y su pareja de unión (ligando).1 Por lo tanto, un de señales de peligro
«antígeno» es cualquier molécula que, de forma total o parcial, se una Como resultado de los avances en el dominio de la inmunidad innata,
específicamente al dominio de unión al antígeno de un «receptor para se ha convertido en un desafío, quizás el más importante, la distinción
antígenos» (anticuerpo o receptor del linfocito T [TCR]) (fig. 6.1). entre los antígenos y los muchos ligandos de los receptores de la inmu-
Ehrlich propuso varias explicaciones tentadoras, pero insatis- nidad innata (v. capítulo 3). A menudo se describe que los ligandos de
factorias, de la otra propiedad crucial de los antígenos: que inducen los receptores innatos exhiben patrones o estructuras características
la formación de sus propios anticuerpos. Esta visión del antígeno es la de una clase microbiana o afección fisiológica y que las proteínas del
del vacunólogo, que quiere inducir una inmunidad eficaz frente a un anfitrión los reconocen como «receptores de reconocimiento de patro-
organismo que expresa ese antígeno, o la de un clínico, que se pregunta nes».2 Muchos de esos ligandos innatos facilitan el reconocimiento de
por qué un paciente responde o no a un alérgeno, antígeno propio o un microorganismo patógeno por el sistema inmunitario. Entre es
antígeno tumoral en particular. Más de un siglo después, la explicación tos ligandos innatos están los receptores de tipo toll (TLR), que reconocen
sobre la antigenicidad de los antígenos sigue siendo un problema ligandos como el lipopolisacárido bacteriano (endotoxina) o el ARN
importante y poco conocido: por qué los seres humanos no responden vírico monocatenario o bicatenario. Entre los activadores innatos están
adecuadamente a algunos microorganismos patógenos o antígenos los detectores citosólicos del ADN y los receptores de tipo dominio
tumorales y cómo pueden mejorarse las vacunas; por qué los seres hu de oligomerización ligadores de nucleótidos (NOD), abreviados NLR,
manos responden a sus antígenos propios (autoantígenos) o a antíge- que reconocen peptidoglucanos de la pared bacteriana y metabolitos
nos presentes en injertos tisulares (aloantígenos); y cómo pueden pre- intracelulares inducidos por el daño celular.
venirse o tratarse las enfermedades autoinmunes y las relacionadas con La diferencia conceptual entre los antígenos y los ligandos de recep-
injertos tisulares (enfermedad del injerto contra el anfitrión y rechazo tores innatos reside en la diversidad de los ligandos y los receptores a
del injerto). Los mecanismos celulares que gobiernan cómo y cuándo los que pueden acoplarse. La respuesta inmunitaria innata reconoce
los seres humanos responden a los antígenos siguen en la vanguardia ligandos predecibles mediante la unión a un conjunto limitado de
tanto de la ciencia en el laboratorio como de la medicina clínica y se receptores de estas moléculas procedentes de microorganismos pató-
analizarán más adelante en este capítulo. En el centro de esta cuestión genos. El resultado de este reconocimiento es a menudo la síntesis
central está la característica definitoria del sistema inmunitario: la dis- rápida de citocinas o la inducción de proteínas en la superficie celular,
tinción entre lo «propio» y lo «ajeno». El anfitrión debe permanecer como proteínas del antígeno leucocítico humano (HLA) del anfitrión
tolerante ante sus propias macromoléculas y, sin embargo, tener la y proteínas coestimuladoras que ayudan a activar al sistema inmuni-
capacidad de responder a lo ajeno. Los componentes moleculares del tario adaptativo. Por el contrario, la respuesta inmunitaria adaptativa
sistema inmunitario, como las células que exponen TCR (linfocitos reconoce en conjunto una amplia variedad de antígenos a través de
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94 PARTE uno Principios de la respuesta inmunitaria
FIGURA 6.2 Los haptenos pueden modificar el epítopo del

antígeno que es reconocido por las inmunoglobulinas, mientras
que el epítopo de los linfocitos T no cambia.
FIGURA 6.1 Haptenos, portadores y dos clases de antígenos.

El sitio de unión al antígeno de un anticuerpo se une al antígeno a
través del epítopo de este último: este es el sentido bioquímico del
antígeno utilizado en el ELISA, la citometría de flujo y el análisis de FIGURA 6.3 Ejemplos de pequeños haptenos químicos que
inmunotransferencia (Western blot). Los haptenos son estructuras pueden ser reconocidos por inmunoglobulinas específicas frente
que se conjugan con antígenos propios y que pueden modificar a antígenos del anfitrión, sintetizadas por los linfocitos B.
epítopos y formar especificidades de unión nuevas. Los haptenos
y muchos antígenos no son por sí mismos inmunógenos, el segun-
do sentido de «antígeno». Los inmunógenos (antígenos com- llo, y ambos combinan regiones variables y constantes dentro de
pletos) son procesados por células presentadoras de antígenos su estructura proteínica. Ambos son heterodímeros que se pueden
para revelar epítopos de linfocitos T presentados por moléculas expresar en la superficie celular de sus respectivos linfocitos y trans-
del MHC. MHC, complejo principal de histocompatibilidad. portan señales a través de cadenas asociadas dentro de los segmentos
transmembranarios e intracitoplásmicos que en última instancia
promueven la activación y proliferación del linfocito que responde.
un grupo de BCR y TCR tremendamente diversos, pero distribuidos A pesar de estas similitudes, la naturaleza del reconocimiento de
por clones. La función de los receptores de antígenos específicos en los linfocitos B y los linfocitos T es bastante distinta. Las inmuno-
la respuesta inmunitaria adaptativa y de las células que lo apoyan es globulinas (Ig) tienden a reconocer regiones expuestas al solvente de
la promoción de la activación y proliferación de células específicas de una molécula tridimensional intacta (p. ej., una glucoproteína vírica
antígeno, dejando al anfitrión con linfocitos B o T memoria que son o una toxina bacteriana). Por el contrario, los TCR reconocen de
más numerosas y a menudo quedan en estado suspendido después forma característica fragmentos peptídicos de antígenos proteínicos
del primer encuentro. Este estado de memoria permite una respuesta presentados por las moléculas de superficie de la célula anfitrión.
más rápida frente a una confrontación posterior con el mismo o con En el caso de TCRαβ, las moléculas de las clases I o II del complejo
antígenos o microbios patógenos relacionados. Esta es la base de la principal de histocompatibilidad (MHC) son los presentadores
memoria inmunitaria inducida, que es el objetivo de muchas vacunas. y conducen al reconocimiento de antígenos restringido por el MHC.
LA NATURALEZA DEL RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO Antígenos para los linfocitos B

POR LAS INMUNOGLOBULINAS Y POR EL RECEPTOR Las vacunas pueden utilizarse para provocar la unión y neutralización
DEL LINFOCITO T ES DIFERENTE de toxinas. Por ejemplo, cuando se ingiere Vibrio cholerae se produce
la toxina del cólera (CT) secretada que puede causar una diarrea posi-
Los receptores de los linfocitos B y T comparten similitudes en cuanto blemente mortal.3,4 Tanto las formas inactivadas como las atenuadas
a su desarrollo, organización estructural y función (v. capítulo 4). de V. cholerae y las formas recombinantes de la proteína de la subu-
Ambos proceden del reordenamiento de genes durante el desarro- nidad B de la toxina del cólera se han usado como vacunas. Cuando
CAPÍTULO 6 Descripción general del reconocimiento de los linfocitos T 95
El acoplamiento de epítopos de linfocitos B y linfocitos T

permite respuestas adaptativas muy focalizadas
Las bacterias encapsuladas a menudo expresan lípidos o restos de
glúcidos en sus superficies celulares que pueden ser el blanco de las
vacunas porque pueden promover la eliminación o la neutralización
del microorganismo patógeno. Estos polisacáridos no son por sí
mismos inmunógenos (es decir, capaces de provocar una respuesta
inmunitaria) y, por lo tanto, a menudo se conjugan con una proteína
compleja mediante enlaces químicos.9,10 El acoplamiento promueve
la ayuda de los linfocitos T y, por lo tanto, la síntesis de anticuerpos
de alta afinidad (v. fig. 6.1).
El acoplamiento de un glúcido procedente de un microorganis-
mo patógeno a otra proteína extraña forma la base de las vacunas
conjugadas utilizadas para provocar respuestas de anticuerpos neu-
tralizantes contra las bacterias (v. capítulo 90). Debido a que las
cepas bacterianas relacionadas pueden mostrar distintas estructuras
de polisacáridos que pueden ser reconocidas por los linfocitos B
del anfitrión (serotipos), algunas vacunas conjugadas se acoplan a
múltiples polisacáridos distintos con una proteína transportadora
única. Un ejemplo clásico es Prevnar 13 ®, que está compuesta de
polisacáridos de 13 serotipos diferentes de Streptococcus pneumoniae
que están conjugados con una proteína de toxina diftérica inactivada
muy inmunógena. La vacuna conjugada ofrece epítopos distintos para
FIGURA 6.4 La penicilina crea neoantígenos al formar los linfocitos B y T CD4 cooperadores que responden (v. fig. 6.1). El
aductos covalentes con proteínas propias. La alergia a la receptor para la Ig de los linfocitos B distribuido de forma clonal se
penicilina involucra tanto a los anticuerpos contra la penicilina une a los polisacáridos, mientras que el portador proteínico propor-
como a las respuestas de los linfocitos T frente a las proteínas ciona péptidos que se presentarán en la superficie de la célula den-
propias modificadas por la penicilina. La misma reacción química drítica (DC) que induce la activación y en el linfocito B reactivo al
que permite a la penicilina inhibir la formación de peptidoglucanos antígeno. Esto permite una ayuda enfocada provista por el linfocito
en las bacterias conduce a la formación de aductos de proteínas T CD4 específico frente al antígeno.
celulares. El ataque nucleófilo de la penicilina G (arriba a la En el caso de las glucoproteínas de virus, los linfocitos B y los
izquierda) sobre el anillo β-lactámico (sombreado) abre el anillo linfocitos T CD4 reconocen a menudo sitios distintos en la misma
y crea un aducto (abajo a la izquierda) con serinas y lisinas. Los proteína, de forma que los linfocitos B se centran en las regiones
aductos lactámicos se pueden presentar a los linfocitos B como superficiales de la estructura proteínica intacta y los linfocitos T
proteínas propias modificadas o procesadas para su presentación reconocen los péptidos producidos después de la interiorización
por moléculas del complejo principal de histocompatibilidad y la degradación.
(MHC) y a los linfocitos T como péptidos propios conjugados
con lactámicos. Superantígenos
Los superantígenos (SAg) son proteínas microbianas que tienen la
capacidad de unirse a moléculas del MHC de la clase II y al TCR,
activando así los linfocitos T a través de las señales generadas en el
se introducen por vía oral, estas vacunas pueden inducir anticuerpos TCR.11,12 Entre los SAg se encuentran toxinas bacterianas procedentes
que neutralizan la actividad de la toxina en el intestino. Por el con- de Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes, algunas bacterias
trario, los anticuerpos protectores inducidos por virus y las vacunas gramnegativas, Mycoplasma arthritidis y Yersinia pseudotuberculosis,
derivadas de virus actúan con mayor frecuencia impidiendo la unión así como proteínas sintetizadas por retrovirus endógenos. Estos SAg
y la entrada del virus en las células del anfitrión. De forma caracterís- se denominan abreviadamente como un acrónimo de tres o cuatro
tica, las estrategias de vacunación para este tipo de microbios patóge- letras que se relaciona con el microorganismo del que se proceden.
nos, como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el virus Estas incluyen la enterotoxina A o B del S. aureus («SEA» o «SEB»,
de la gripe, emplean proteínas semipurificadas o recombinantes que respectivamente), la enterotoxina A o C del S. pyogenes («SPE-A»
dan lugar a anticuerpos neutralizantes en el anfitrión contra proteínas o «SPE-C», respectivamente) y Y. pseudotuberculosis A («YPM-A»).
expuestas en la superficie del virus.5-8 Los antígenos reconocidos por
los linfocitos B también pueden ser nocivos para el anfitrión, como en
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el caso de alérgenos como la penicilina y la sustancia química urusiol CONCEPTOS CLAVE

encontrada en la hiedra venenosa (fig. 6.4). Propiedades de los superantígenos
Propiedades que los definen
CONCEPTOS CLAVE • Presentado y reconocido como proteína natural sin procesar
Antígenos para los linfocitos B • Contacto con el receptor del linfocito T (TCR) y con las moléculas de la
clase II del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) fuera de
• Los inmunógenos contienen: la hendidura tradicional que liga al antígeno
• Epítopos que se unen a los sitios de unión al antígeno de los anti-
cuerpos. Propiedades específicas
• Epítopos de la clase II para los linfocitos T cooperadores. • Estimulación selectiva de linfocitos T que expresan ciertas cadenas Vβ
• Los haptenos pueden tener casi cualquier naturaleza química. del TCR
• Los aminoácidos que forman epítopos en las proteínas naturales pueden • Reconocimiento del TCR no restringido por el alelo del MHC
estar dispersos a lo largo de la secuencia primaria, pero se yuxtaponen • Estimulación tanto de linfocitos CD4 como de CD8 de forma depen-
y se encuentran en la superficie de la molécula plegada. diente del MHC de la clase II
Los SAg se unen a moléculas del MHC de la clase II (v. capítulo 5) los linfocitos B madura hasta linfocitos B muy seleccionados. Estos
de APC como macromoléculas intactas. Casi todos se unen fuera linfocitos B muy bien seleccionados pueden diferenciarse en linfo-
del surco al que se une el péptido antigénico.13 Algunos SAg, como citos B memoria de vida larga y en células plasmáticas que secretan
la proteína del choque tóxico del S. aureus tóxico, pueden enta- anticuerpos de alta afinidad.
blar contacto con los péptidos unidos. Aunque la unión de SAg a la
clase II es en gran parte independiente del polimorfismo alélico, a Células que presentan antígenos a los linfocitos T
menudo muestra preferencia por isotipos de la clase II particulares. Los linfocitos T reconocen el antígeno en forma de fragmentos peptí-
Por ejemplo, SAg tiende a estar en el HLA-DR mejor que en el HLA- dicos presentados por proteínas del MHC del anfitrión, que se deno-
DP y el HLA-DQ cuando se une a linfocitos T humanos. La clave minan H-2 en los ratones y HLA en los seres humanos (v. capítulo 5).
de la actividad biológica de los SAg es la capacidad de acoplarse Las APC actúan en este proceso de reconocimiento de los linfocitos T.
simultáneamente a la molécula del HLA de la clase II expresada por El antígeno accede al ganglio linfático o al bazo, ya sea directamente,
las APC y los TCR expresados por los linfocitos T del anfitrión. El por drenaje desde un lugar periférico o después de ser transporta
reconocimiento por el TCR de los SAg involucra normalmente a un do por APC residentes en el tejido. Las APC distribuidas en la periferia
subconjunto característico y amplio de diversas familias Vβ del TCR, (p. ej., las DC) actúan como centinelas en los tejidos infectados (p. ej.,
ya que la unión se produce fuera del surco que se une al péptido en el piel o pulmón). Aquí, las DC recogen y transportan antígenos deri-
TCR. En consecuencia, la unión de SAg a la clase II y al TCR puede vados de microorganismos patógenos al ganglio linfático de drenaje,
reclutar hasta un 20% del repertorio total de TCR, lo que conduce donde puede tener lugar el reconocimiento y la activación de los
a la activación policlonal de los linfocitos T. La síntesis posterior linfocitos T vírgenes. Las DC residentes en el ganglio linfático también
de citocinas proinflamatorias por los linfocitos T activados puede pueden interiorizar el antígeno presente en el drenaje linfático o de
conducir a un síndrome inflamatorio sistémico profundo. El más otras células portadoras de antígenos. En el tejido linfático secundario,
notable de estos es el síndrome del choque tóxico, causado por S. hay pocos lugares en los que tiene lugar el contacto entre los linfocitos
aureus (toxina del síndrome del choque tóxico [TSST]) y el síndrome T vírgenes y las APC circulantes. Estos sitios están determinados por
del choque tóxico estreptocócico (STSS), causado por S. pyogenes. Se citocinas, quimiocinas y una red de células estromales que controlan
ha involucrado también a los SAg bacterianos en la patogenia de la en conjunto el tráfico y la localización celular. Además de las res-
fiebre reumatoide aguda y de la enfermedad de Kawasaki. tricciones impuestas por las APC y la localización de los linfocitos T,
los linfocitos T vírgenes tienen un umbral alto de activación. Las APC
activas necesitan una alta densidad de ligandos péptido antigénico-
CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENOS MHC, y deben expresar ligandos accesorios que «coestimulen» a los
linfocitos e interactúen con su TCR.
Células que presentan antígenos a los linfocitos B: El tipo más importante de APC para acondicionar a los linfocitos T
células dendríticas foliculares14 CD4 y CD8 son las DC que tienen acceso al antígeno y expresan pro-
En términos absolutos, los linfocitos B no necesitan otra célula que les teínas coestimuladoras que promueven la activación de los linfocitos T,
presente el antígeno. Expresan receptores para la Ig (BCR) que pueden como B7 (CD80) y CD40. Estas proteínas coestimuladoras aumentan
interactuar con proteínas intactas expresadas por microorganismos al encontrarse con receptores de reconocimiento de patrones pro-
patógenos o dentro de las vacunas de proteínas. Fisiológicamente, los cedentes de microorganismos patógenos. Después de su activación,
linfocitos B reconocen normalmente a su antígeno como una matriz otros tipos de APC «profesionales» pueden ser reconocidos por los
multivalente mostrada por otros tipos de células.15 Las respuestas más linfocitos T, como los linfocitos B y los macrófagos, que ayudan en las
potentes y sostenidas de los linfocitos B conllevan el reconocimiento respuestas de anticuerpos o la eliminación de los microorganismos
por el BCR del antígeno en un contexto celular junto con la provisión patógenos, respectivamente. En los linfocitos T CD4, las interacciones
de ayuda de los linfocitos T CD4 cooperadores relacionados (v. más de los linfocitos T se limitan normalmente a tipos de células que
adelante). Sin embargo, un antígeno polivalente, como el que se pre- expresan moléculas del MHC de la clase II, que expresa solamente un
senta como estructuras muy repetitivas expresadas en bacterias con subconjunto de células. Los linfocitos B, los macrófagos y algunas célu-
cápsula, puede provocar respuestas de anticuerpos de linfocitos B sin la las epiteliales y endoteliales pueden expresar moléculas de la clase II,
ayuda específica de los linfocitos T. Estos antígenos se denominan particularmente después de la activación o en ambientes con citocinas
antígenos independientes de T o antígenos «TI». Aunque no necesi inflamatorias. En algunos sistemas experimentales, se ha descubierto
tan linfocitos T CD4 cooperadores (Th) específicos, sus respuestas que APC más atípicas, como los mastocitos y los basófilos, expresan
pueden potenciarse con citocinas sintetizadas por otros tipos de células. más moléculas de la clase II y, por lo tanto, son reconocidas por los
Las proteínas de microorganismos patógenos o codificadas para linfocitos T CD4. Los linfocitos T CD8 pueden reconocer una amplia
vacunas que ingresan en el anfitrión y acceden al tejido linfático variedad de células del anfitrión debido a la expresión casi generalizada
secundario (p. ej., bazo o ganglios linfáticos) se presentan sobre la de moléculas del MHC de la clase I. Casi todas las células nucleadas
superficie de tipos de células especializadas mediante su unión de pueden ser reconocidas por los linfocitos T CD8, una función que es
alta afinidad a moléculas de la superficie celular, como receptores crucial para la eliminación de las células infectadas en muchos sitios
para el complemento o receptores para el Fc de las Ig. Los antígenos alejados gracias a los linfocitos T CD8 citolíticos.
que entran en el tejido linfático pueden acceder y unirse inicialmente
a través de estos receptores de los macrófagos subcapsulares. En RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO RESTRINGIDO
última instancia, el antígeno accede a las células dendríticas folicu-
POR EL MHC
lares (FDC). Las FDC se unen al antígeno opsonizado a través de los
receptores para el complemento (CR1 y CR2) y, por lo tanto, pueden El TCR, el receptor específico para el antígeno de los linfocitos T,
mostrar el antígeno intacto directamente a los linfocitos B. Las FDC reconoce un complejo físico formado por las proteínas del MHC del
pueden mantener este almacén de antígenos a lo largo del curso anfitrión y pequeños fragmentos de péptidos derivados de antígenos
prolongado de las respuestas inmunitarias, ya que la maduración de la proteínicos (v. capítulo 5). La interacción entre el péptido y el MHC
afinidad de las Ig se produce dentro del centro germinal. Se piensa que es muy específica. Debido a que las regiones génicas polimórficas de
la unión del antígeno opsonizado a las FDC conduce al reciclado del las proteínas del MHC del anfitrión son las características decisivas
complejo antigénico en compartimentos endosómicos internos no del MHC que determinan los péptidos que se presentan, este acon-
degradativos. Esto permite la presentación intermitente del antígeno tecimiento se denomina presentación del antígeno restringida por
en la superficie a medida que el repertorio del receptor para la Ig de el MHC (fig. 6.5).
FIGURA 6.6 Ligado de péptidos por moléculas del complejo

principal de histocompatibilidad (MHC) de las clases I y II.
Las moléculas del MHC de la clase I (arriba) están generalmente
«cerradas» por ambos extremos. Los péptidos que son demasiado
FIGURA 6.5 La restricción por el complejo principal de his- largos deben escindirse antes de ingresar en el sitio de unión. Las
tocompatibilidad (MHC) cumple una función crucial. Los linfo- hendiduras de las moléculas de la clase II (abajo) están «abiertas»
citos T vírgenes (morado) responden a epítopos afines solamente en sus extremos y, por lo tanto, permiten la unión de péptidos
cuando se presentan asociados a una molécula del MHC en la largos. Ambas moléculas interactúan con los péptidos a través de
superficie de una célula presentadora de antígenos (APC). Las APC aminoácidos mediante enlaces de hidrógeno que están dirigidos
se pueden activar mediante la captación de antígenos, citocinas o por aminoácidos no polimórficos de la molécula del MHC y que, por
moléculas derivadas de microbios patógenos, y esto las hace más ello, son iguales en diferentes complejos, así como a través de
eficaces en la activación de los linfocitos T. La restricción del MHC interacciones en el bolsillo de anclaje que generalmente emplean
observada de forma experimental refleja la necesidad de que la aminoácidos polimórficos en la molécula del MHC y, por lo tanto,
APC porte el MHC correcto que sea reconocido por el linfocito T varían entre diferentes alelos del MHC y diferentes péptidos.
(arriba). En ausencia de un MHC coincidente, el linfocito T no podrá
responder al péptido (abajo). MHC de la clase II que se extiende a lo largo de toda la hendidura de
unión, la interacción entre el péptido y el MHC de la clase II puede
ser excepcionalmente estable. La hendidura que se une al péptido de
MHC de la clase I la clase II está abierta y, por lo tanto, puede ligar péptidos que varían
Las proteínas del MHC de la clase I constan de una cadena pesada en longitud desde 13 a 20 aminoácidos (v. fig. 6.6, abajo).
codificada por los genes polimórficos del MHC y de una cadena Las moléculas de la clase II se expresan en un conjunto de células
ligera (β2M) de 12 kDa que no es polimórfica. Las moléculas del limitado, pero diverso, entre las que se encuentran los linfocitos
MHC de la clase I presentan antígenos peptídicos a los linfocitos T B, los macrófagos, los monocitos, las DC y, en los seres humanos,
CD8, cuya principal función protectora es la citólisis de las células los linfocitos T activados. Las células que portan la clase II pueden
infectadas por microorganismos patógenos o células transformadas activar los linfocitos T CD4. Los linfocitos Th CD4 promueven la
en tumorales. Cada molécula contiene varios bolsillos, controlados proliferación de los linfocitos B y la síntesis de anticuerpos de alta
por aminoácidos determinados por un sistema génico polimórfico, afinidad con un cambio de isotipo. Los linfocitos T CD4 secretores
lo que permite la unión con alta afinidad de las cadenas laterales del de interleucina 2 (IL-2) potencian la proliferación de los linfocitos
péptido. La hendidura de unión está flanqueada por aminoácidos T CD8 y la generación de linfocitos T CD8 memoria con vida larga.
con enlaces de hidrógeno en la periferia del bolsillo, de modo que Los linfocitos T CD4 pueden actuar sobre la inmunidad protectora
la hendidura está cerrada en su extremo. Este cierre periférico del a través de la secreción de citocinas, como el interferón γ (IFN-γ),
bolsillo que liga al péptido limita el tamaño de los péptidos que puede que conduce a la muerte de los microbios patógenos intracelulares.
ligar y presentar a los linfocitos T CD8 a 8-10 aminoácidos (fig. 6.6, Finalmente, los linfocitos T CD4 pueden matar directamente las
arriba). Las moléculas de la clase I se sintetizan y expresan en todas
células anfitrión infectadas o tumorales que expresan la clase II a

las células nucleadas. Por lo tanto, los linfocitos T CD8 circulantes través de una citotoxicidad mediada por la perforina o la granzima.
disponen de la presentación de un repertorio amplio de péptidos a
lo largo de todo el organismo que pueden escanear. CONCEPTOS CLAVE
MHC de la clase II Captación del antígeno para su presentación
Las proteínas del MHC de la clase II constan de un heterodímero de a los linfocitos T CD4
cadenas α y β codificado por un sistema génico polimórfico, el MHC. • Los linfocitos B adquieren el antígeno captándolo con su receptor para
La unión al péptido está controlada por una serie de cuatro o cinco las inmunoglobulinas.
bolsillos dentro de los cuales se acopla de forma selectiva la cadena • Las lectinas de tipo C expresadas en la superficie de receptores de
lateral de los aminoácidos de los péptidos. La diversidad de ami- muchas células presentadoras de antígenos (APC) promueven la unión
noácidos dependiente de los alelos dentro de estos bolsillos permite e interiorización del antígeno por las APC.
• Las vacunas pueden dirigirse hacia las células dendríticas para que
la unión de fragmentos de péptidos diferente entre los individuos.
activen los linfocitos T CD4 mediante la conjugación con lectinas de
Unido a una red de aminoácidos con enlaces de hidrógeno entre la tipo C y así mejorar las respuestas de los anticuerpos.
cadena principal del péptido y las hélices α de las cadenas α y β del
Presentación del antígeno mediante el MHC de la clase II

La presentación del antígeno restringida por el MHC de la clase II
a los linfocitos T CD4 es sensible a los inhibidores de la proteólisis
endosómica. Entre los inhibidores se encuentran reactivos farma-
cológicos que neutralizan los endosomas, como la cloroquina o el
cloruro de amonio, o inhibidores específicos de proteasas, como la
leupeptina. Estos datos han ayudado a establecer el paradigma de que
las moléculas del MHC de la clase II adquieren péptidos generados
por la proteólisis endosómica de antígenos proteínicos interiorizados.
Este proceso conlleva una serie de cofactores y puntos de control que
sirven para regular el tráfico de moléculas del MHC de la clase II a
compartimentos endosómicos/lisosómicos, la adquisición de pépti-
dos y su traslado hasta la superficie celular. Estas vías y mediadores
controlan la capacidad de las moléculas de la clase II y sus péptidos de
ser reconocidos por los linfocitos T CD4. Las características centrales
incluyen los mecanismos que dirigen la clasificación y localización de
moléculas de la clase II al compartimento(s) endosómico intracelular
que contiene el antígeno, las enzimas proteolíticas que degradan
eficazmente el antígeno en péptidos y los cofactores que facilitan la
unión rápida de los péptidos adecuados16-19 (fig. 6.7).
FIGURA 6.7 Presentación de antígenos a los linfocitos T CD4
Cadena invariable por el complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de
la clase II. La unión de moléculas del MHC de la clase II con la
La cadena invariable es una glucoproteína de membrana de tipo II
cadena invariable en el retículo endoplásmico (RE) ayuda a que
no polimórfica, que no codifica el MHC, que se asocia a la clase II
las moléculas de la clase II se plieguen correctamente y bloquea
durante la biosíntesis. Contribuye con varias funciones concretas a
la adquisición del péptido. Después de su transporte a través del
la biogenia y la función de las moléculas del MHC de la clase II.20
aparato de Golgi, el complejo de cadena invariable y clase II puede
Muchas de las funciones de la cadena invariable las transmiten dife-
organizarse directamente en los compartimentos endosómicos
rentes segmentos o dominios de esta proteína. La cadena invariable
o puede obtener acceso después de un breve intermedio a la
también tiene varias isoformas diferentes resultantes de uniones y
superficie celular. La cadena invariable es escindida por proteasas
sitios de inicio alternativos, y la más abundante es de aproximada-
endosómicas al llegar a los compartimentos endosómicos tardíos.
mente 31 kDa (ratón) o 33 kDa (seres humanos).
La escisión deja el fragmento CLIP (péptido de la cadena invariable
Al principio de su biosíntesis en el retículo endoplásmico (RE),
asociado a la clase II) dentro del bolsillo que liga el péptido del
la cadena invariable forma un trímero que constituye el núcleo del
dímero de MHC de la clase II. Los antígenos pueden alcanzar
ensamblaje de tres dímeros del MHC de la clase II, formando un
compartimentos endosómicos a través de endocitosis, captación
nonámero, que sale del RE. Durante el ensamblaje, un pequeño
mediada por receptor o autofagia (no se muestra). Las proteasas
segmento de cadena invariable denominado CLIP (péptido de cadena
endosómicas escinden los antígenos proteínicos en pequeños
invariable asociado a la clase II) facilita el plegamiento correcto de
fragmentos proteolíticos capaces de unirse a la clase II. El reem-
la clase II. CLIP ocupa el bolsillo al que se unen los péptidos de la
plazo de CLIP con un péptido antigénico se ve facilitado por el
molécula de la clase II. Esto evita la ocupación prematura de este
antígeno leucocítico humano (HLA)-DM. El HLA-DM también
bolsillo a péptidos propios, y asegura la integridad tridimensional
promueve la unión de péptidos con alta afinidad a la molécula de
de los dominios ligadores de los péptidos de la clase II distales a
la clase II. El HLA-DO ocupa el sitio de unión de la clase II en el
la membrana. El ensamblaje con éxito de la cadena invariable con
HLA-DM, evitando su unión a la clase II. Por lo tanto, el HLA-DO
el MHC de la clase II permite la salida del complejo desde el RE a
puede ajustar la concentración activa de HLA-DM dentro de los
compartimentos biosintéticos posteriores. En este contexto, la cadena
compartimentos endosómicos. Después de la edición por la DM
invariable actúa como una carabina molecular.
de los péptidos de mayor afinidad, una cohorte de moléculas del
A medida que abandonan el RE, el MHC de la clase II y la cadena
MHC de la clase II que tiene péptidos estables unidos se exporta a
invariable se modifican por mecanismos cotranslacionales mediante
la superficie de la célula para su presentación a los linfocitos T CD4.
la adición de glúcidos complejos en el aparato de Golgi. Ya sea direc-
tamente desde la red trans-Golgi o después de un intermediario de
la superficie celular de vida corta, se clasifican selectivamente en el Las APC que carecen de cadena invariable presentan defectos en
compartimento endosómico de las APC. La cola citosólica amino la presentación del antígeno y localización de la clase II en los com-
terminal de la cadena invariable desempeña una función clave en partimentos endosómicos. La pérdida de eficacia de la presentación
esta clasificación, que está mediada por la proteína adaptadora AP-2. del antígeno puede variar, dependiendo del alelo de la clase II y del
Una vez en los compartimentos endosómicos, la cadena invariable péptido en estudio. Por ejemplo, la molécula I-Ab múrida expresada
se degrada debido a acciones proteolíticas secuenciales definidas por la cepa C57BL/6 del ratón, muy utilizada, sale con dificultad del
mediadas por proteasas dependientes del pH, como aspartilo y cis- RE, lo que amortigua todas las funciones posteriores de exportación,
teína proteasas. Las proteasas clave que escinden la proteína invariable clasificación intracelular y adquisición de péptidos. Otros alelos
en el extremo amino de CLIP son bastante específicas del tipo celular. de la clase II pueden ensamblar y salir del RE, aunque de manera
Entre ellas están la catepsina S en las APC periféricas y la catepsina L ineficiente. Mediante mecanismos de clasificación alternativos, pue-
en el timo. Debido a que el pequeño fragmento CLIP está secuestrado den acceder a los compartimentos endosómicos. Esto les permite
dentro del bolsillo ligador de la clase II, se resiste a la proteólisis endo- acceder a algunos, aunque no a todos, los antígenos degradados. Los
sómica. Debe tener lugar una reacción de intercambio rápido entre epítopos dependientes o independientes de péptidos de la cadena
CLIP y el péptido propio o antigénico. Este proceso de intercambio de invariable son distintos. Se piensa que los epítopos que no necesitan
péptidos es promovido por un cofactor proteínico crucial adicional una cadena invariable para su presentación por las moléculas de la
denominado DM, como se analiza a continuación. clase II constituyen péptidos disponibles al inicio del compartimento
CONCEPTOS CLAVE Todas las formas alélicas de la clase II deben tener la capacidad de
unirse al segmento CLIP mientras están asociadas con una cadena
Presentación de antígenos restringida por el MHC invariable intacta. Esto asegura la integridad tridimensional de la
de la clase II molécula de la clase II al principio de la biosíntesis. Una vez que
la cadena invariable se escinde por proteólisis, las diversas formas
• Los complejos péptido-complejo principal de histocompatibilidad de la
clase II se forman en endosomas tardíos. alélicas de la clase II son capaces de modo diferente de mantener
• El pH ácido de los endosomas promueve: interacciones con CLIP y adquirir péptidos. Las moléculas de la clase
• La proteólisis de antígenos proteínicos. II con alta afinidad hacia CLIP necesitan un mecanismo eficaz para
• La alteración de la estructura tridimensional de la clase II para hacerla liberar CLIP. Las moléculas de la clase II desprovistas de péptido
en más receptiva a la unión de péptidos. tienden a agregarse y degradarse, particularmente con el pH bajo del
• La liberación de CLIP (péptido de la cadena invariable asociado a la
endosoma. La unión del péptido a las moléculas de la clase II, incluso
clase II) desde la clase II.
• Las interacciones de la clase II con el antígeno leucocítico humano con pH bajo que facilita la adquisición de péptidos, es bastante lenta.
(HLA)-DM. Estas características combinadas de la estructura de la clase II y la
• La interacción HLA-DM con moléculas del MHC de la clase II promueve: bioquímica condujeron a la hipótesis inicial de que debe haber un
• La liberación del fragmento CLIP. mecanismo para asegurar la liberación de CLIP de todos los alelos
• La unión del péptido antigénico. de la clase II y la posterior unión rápida del péptido antigénico. La
• La edición de DM selecciona péptidos de alta afinidad para que se unan
proteína que facilita este proceso se denomina HLA-DM (en seres
a la clase II y recluten linfocitos T CD4.
humanos) o H-2M (en ratones).
endosómico, tal vez con acceso a la clase II libre de cadenas invariables Intercambio entre el HLA-DM y el péptido
maduras desde la superficie celular a través de la interiorización. El HLA-DM (DM) es el mediador crucial en la liberación de CLIP de
la clase II y su reemplazo por el péptido.22-26 Los heterodímeros α y
Carga de péptidos de la clase II β del HLA-DM se codifican dentro del complejo de genes del HLA.
El compartimento intracelular exacto donde se produce la carga En lugar de asociarse con la cadena invariable, el HLA-DM accede a
de péptido de la clase II ha sido objeto de mucha investigación.21 los compartimentos endosómicos a través de secuencias tirosínicas
Las vesículas endosómicas «maduran» con el tiempo, y se vuelven de su cola citosólica que permiten su interiorización rápida en los
más ácidas a medida que avanzan hacia un lisosoma terminal. Las compartimentos endosómicos después de un breve intermedio en la
moléculas MHC de la clase II cambian su estructura tridimensional superficie celular. La liberación de CLIP de las moléculas del MHC
con el pH ácido, volviéndose más «receptivas al péptido». Además, a de la clase II (la reacción de disociación) y la adquisición del péptido
medida que disminuye el pH, las enzimas proteolíticas endosómicas antigénico (la reacción de unión) están en gran parte potenciadas por
generalmente se vuelven más activas. Algunas proteasas que residen la presencia de DM. Tanto la disociación como la unión dependen
en los endosomas se sintetizan como enzimas inactivas, denominadas mucho del pH ácido. Con un pH ácido, las interacciones entre DM
zimógenos, que se activan directamente mediante cambios tridimen- y la clase II se inician a lo largo de sus caras laterales en el lado de la
sionales dependientes del pH o mediante escisión por otras proteasas clase II que lleva el segmento amino terminal del péptido.
dependientes del pH endosómico. En la mayoría de las APC, los com- El DM actúa preferentemente sobre moléculas de la clase II que
partimentos endosómicos tardíos son ricos en serina proteasas (catep- están abiertas y tienen interacciones inestables con el péptido. Se
sinas A y G), aspartato proteasas (catepsinas D y E) y catepsinas de piensa que el DM se une y estabiliza este intermedio abierto de los
cisteína (catepsinas S y L). El bajo pH en los endosomas tardíos complejos clase II-péptido favorecido por el pH bajo. Esto acelera la
favorece el despliegue de antígenos y el acceso a reductasas, como liberación del péptido. Esta misma estructura abierta aparentemente
la tiol reductasa inducible por IFN-γ (GILT) que escinde los enlaces también es capaz de capturar péptidos, lo que favorece un inter-
disulfuro. La combinación de bajo pH y reducción de enlaces disul- cambio rápido de CLIP por péptidos antigénicos. Cuando se forma
furo facilita el despliegue de las proteínas, la digestión proteolítica una interacción estable entre la clase II y el péptido antigénico y el
y la generación de fragmentos de péptidos antigénicos. péptido antigénico se acopla completamente dentro de la molécula
Aunque las moléculas del MHC de la clase II se mueven a través de del MHC de la clase II, DM se libera de las moléculas de la clase
muchos compartimentos endosómicos, son mucho más abundantes II. Los complejos MHC clase II-péptido pueden escapar hacia la
en los endosomas tardíos que tienen un pH de aproximadamente 4-5. superficie celular para reclutar linfocitos T CD4. En consecuencia,
Estos compartimentos intracelulares heterogéneos se denominan el DM actúa como un catalizador del intercambio de péptidos en
MIIC (compartimentos del MHC de la clase II) o MVB (cuerpos la clase II, uniéndose a un estado de transición hasta que se forma
multivesiculares) y pueden tener una organización multilaminar el producto final (MHC de la clase II-péptido).
o multivesicular, que consiste en una membrana limitante y mem-
branas internas. En estos compartimentos, las moléculas de la clase Selección de péptidos inmunodominantes
II se localizan con el resto de los componentes cruciales de la vía de De los numerosos péptidos que posiblemente pueden unirse a molé-
presentación del antígeno. La organización exacta del compartimien- culas de la clase II y reclutar linfocitos T CD4 cuando son introdu-
to que contiene la clase II probablemente varía en función de la APC cidos en el anfitrión como péptidos únicos, solo un subconjunto de
en estudio (linfocitos B, macrófagos o DC) y puede cambiar al recibir estos epítopos recluta linfocitos T CD4 cuando el anfitrión encuentra
señales o la unión del antígeno a su receptor. un antígeno o microorganismo patógeno intacto. Por ejemplo, en una
La reacción de intercambio del fragmento de cadena invariable proteína de 50 kDa que tiene más de 80 péptidos posibles de 15-18
por péptidos antigénicos constituye un acontecimiento bioquímico aminoácidos, los linfocitos T CD4 pueden centrarse solamente en
intrigante que depende de la estructura y la biología del MHC de la 3-5 epítopos peptídicos. Estos péptidos se denominan inmunodo-
clase II. El primero es la naturaleza polimórfica del bolsillo ligador del minantes. Otro subconjunto de péptidos puede reclutar linfocitos
péptido del heterodímero de la clase II. Gran parte de la variabilidad T CD4 del anfitrión cuando se introducen como péptidos únicos.
génica en las cadenas α y β se encuentra dentro de la hendidura Estos se denominan crípticos porque están aislados de las respuestas
ligadora de los péptidos de las moléculas de la clase II. Se piensa que inmunitarias a antígenos proteínicos complejos. Otros péptidos no
este polimorfismo génico muy localizado permite que moléculas pueden unirse a la clase II del anfitrión ni reclutar linfocitos T CD4.
alternativas del MHC expresadas en diferentes individuos capturen Los primeros modelos para explicar la selectividad de las respues-
subconjuntos distintos de péptidos de microorganismos patógenos. tas de los linfocitos T CD4 señalaban que la proteólisis del antígeno
intracelular desempeñaba una función destacada en la selección de proporción entre la síntesis de DM y de DO por una APC determinará
epítopos porque los antígenos intactos, pero no los péptidos, necesi- la cantidad de DM que está disponible para la liberación de CLIP,
tan ser interiorizados y degradados. Según este modelo, la posición la unión de péptidos y la edición de péptidos.22,23
del péptido dentro de la estructura tridimensional de las proteínas El HLA-DO se expresa en los linfocitos B en reposo, pero está
antigénicas podría limitar el acceso a enzimas proteolíticas y, por lo inhibida en los linfocitos B de los centros germinales. Algunos sub-
tanto, la disponibilidad para unirse a moléculas de la clase II. Por el conjuntos de DC, como las células de Langerhans, expresan DO, así
contrario, la degradación excesiva, que conduce a la destrucción de los como algunas DC activadas. Cuando los linfocitos B tienen la opor-
epítopos peptídicos por las proteasas endosómicas, podría conducir a tunidad de capturar un antígeno y procesarlo y presentar los péptidos
una disminución de la producción de algunos péptidos para su unión derivados, parece que compiten por el limitado número de linfocitos
a la clase II y su presentación. Estos acontecimientos proteolíticos Th CD4 necesario para el cambio de isotipo y la maduración de la
diferenciales podrían restringir así el posible repertorio presentado a afinidad de las Ig en los linfocitos B específicos frente al antígeno.
un número limitado de péptidos del tamaño adecuado (normalmente Debido a que la expresión de DO dentro de las APC atenúa la eficacia
12-25 aminoácidos). Aunque es probable que en algunos casos dicho de la presentación de antígenos respecto a la mayor parte de los
procesamiento diferencial del antígeno pueda afectar a la producción epítopos, permite que solamente los linfocitos B con mayor afinidad
de péptidos disponibles, los datos acumulados actualmente indican recluten la ayuda de los linfocitos T CD4. Una vez que se ha alcanzado
que la presentación selectiva de los posibles péptidos antigénicos este umbral de afinidad, DO disminuye. La sólida presentación del
asociados a moléculas del MHC de la clase II se debe principalmente antígeno sostiene posteriormente la respuesta del centro germinal
a la edición de la DM intracelular. dependiente de los linfocitos T CD4.
Los estudios tanto de APC intactas como in vitro con proteínas
recombinantes purificadas de la clase II y HLA-DM indican que la Dirección del antígeno a la vía de procesamiento
DM libera selectivamente algunos péptidos de moléculas de la clase del MHC de la clase II
II. En general, estos péptidos muestran una baja afinidad por la Las moléculas del MHC de la clase II usan varios mecanismos para
molécula de la clase II. Solo aquellos péptidos que se unen de forma acceder a las proteínas propias, tumorales o derivadas de microbios
estable a moléculas de la clase II mantendrán las interacciones con el patógenos. En el caso de los antígenos extracelulares, las proteínas
MHC de la clase II y sobrevivirán a la edición endosómica del DM. pueden acceder a los compartimentos endosómicos a través de la
Estos complejos del MHC de la clase II se exportarán con éxito a la captación mediada por receptores, la absorción de la fase líquida o
superficie de la célula, serán mostrados con elevada densidad por la mediante la interiorización de las moléculas de la superficie celular.
APC y reclutarán linfocitos T CD4 durante la respuesta inmunitaria. Las principales vías utilizadas variarán según el tipo y el estado de
Estos péptidos seleccionados por DM son, por lo tanto, los objetivos activación de las APC. En las DC y los macrófagos, las lectinas de
de la respuesta selectiva de linfocitos T CD4. tipo C dependientes de calcio desempeñan una función importante
La relación entre la sensibilidad al DM y la afinidad del complejo en el acceso a los antígenos proteínicos exógenos o a los microbios
péptido-clase II no es absoluta. Sin embargo, generalmente es una patógenos.27-29 Estas lectinas reconocen dominios de reconocimiento
característica predictiva de los péptidos inmunodominantes. En de glúcidos (CRD) específicos de diferentes estructuras laterales
algunos casos, el tamaño y la diversidad del repertorio de linfocitos glucídicas en proteínas propias o extrañas. Entre los ejemplos están
T CD4 también pueden determinar la cantidad abundante de CD4 azúcares con enlaces O o N en glucoproteínas o azúcares con enlaces
que responden después de un encuentro con microbios patógenos O en moléculas de glucolípidos. Entre las lectinas de tipo C se encuen-
o vacunas, pero la capacidad cualitativa de un péptido para reclu- tran aquellas que reconocen ligandos portadores de manosa (receptor
tar linfocitos T CD4 con éxito o su ineficacia generalmente puede para manosa, SIGNR1 y langerina) y aquellas que reconocen azúcares
atribuirse a la estabilidad de la unión del péptido a las moléculas de complejos (dectina 1).
HLA clase II del anfitrión y, por lo tanto, a la edición del DM. De Entre los receptores involucrados en la presentación de antíge-
manera importante, la modificación de este parámetro al aumentar nos están DEC205, expresado en las DC residentes en los tejidos
la afinidad de la unión del péptido a la clase II puede potenciar la linfáticos, y DIR2 (también conocido como Clec4) y su ortólo-
inmunogenicidad de los péptidos y, por lo tanto, puede usarse para go humano DCIR2. Clec9A es un receptor lectina de tipo C que
potenciar la inmunogenicidad de las posibles vacunas. induce preferentemente linfocitos T CD4 cooperadores foliculares
(Tfh), que promueven la síntesis por los linfocitos B de anticuerpos
HLA-DO de alta afinidad con cambio de isotipo. Combinados con ligandos de
El último componente crucial en la vía de presentación del MHC de receptores de reconocimiento de patrones o inmunoestimuladores,
la clase II es el HLA-DO (DO) en los seres humanos (H-2O en los como anticuerpos específicos frente a CD40, los antígenos adminis-
ratones). Pueden estar reguladas de forma independiente la expresión trados a través de estas proteínas de la superficie celular pueden
de la cadena invariable y del HLA-DM. DO está distribuido de forma activar a los linfocitos T CD4 e inducir una inmunidad protectora.
desigual en las células que expresan el MHC de la clase II. Entre los El uso de anticuerpos contra estas lectinas, que permiten dirigirse de
factores que influyen en la expresión están el linaje celular y el estado forma precisa a subconjuntos específicos de APC con conjugados de
de activación. La expresión diferencial de DO tiene repercusiones antígeno, se ha explotado en estrategias de diseño de vacunas para
biológicas importantes porque inhibe la actividad de la DM. La provocar la respuesta inmunitaria deseada frente a antígenos poco
expresión de DO en las APC puede disminuir la liberación de CLIP inmunógenos, como los antígenos tumorales y del VIH.
desde la clase II, la carga de péptido por el MHC de la clase II y la En los linfocitos B, la presentación del antígeno restringida por
edición de DM del repertorio final de péptidos presentados de la el MHC se limita en gran medida a los antígenos captados mediante
clase II. El HLA-DM se enlaza a las mismas regiones que la molécula su unión específica a la Ig de superficie celular con variación somáti-
clásica de la clase II presentadora de antígeno, pero con una mayor ca30-32 (fig. 6.8). La captación del antígeno mediada por la Ig es hasta
afinidad e independientemente de la unión de los péptidos. El HLA- 10.000 veces más eficaz que la captación en la fase líquida. La captura
DO puede considerarse, por lo tanto, como un imitador de sustrato de antígenos por los linfocitos B dentro de los ganglios linfáticos y
para el HLA-DM. DO inicia su interacción con DM dentro del RE, los folículos del bazo puede involucrar el acceso directo de antígenos
y los dos dímeros de proteínas son transportados juntos dentro de solubles (< 70 kDa) administrados a través de los vasos linfáticos
los compartimentos endosómico/lisosómico. In vivo, DO ajusta aferentes a las FDC. Para antígenos asociados a la membrana de
en esencia la cantidad de DM que está disponible para catalizar el mayor tamaño, agregados víricos o complejos inmunitarios, los
intercambio de péptidos y la edición del repertorio de péptidos. La macrófagos subcapsulares pueden ligar y capturar material antigénico
MHC de la clase II en las APC.17,33 Es un proceso catabólico mediante

el cual se proporcionan materiales citosólicos, asociados a orgánu-
los y nucleares a compartimentos endosómicos y lisosómicos. La
autofagia proporciona metabolitos clave que permiten la supervi-
vencia celular en condiciones de estrés. También permite el acceso
de las proteínas intracelulares procedentes de microbios patógenos
y propias a los compartimentos que contienen la clase II. De hecho,
el 20-30% de los péptidos presentados por las moléculas de la clase
II proceden de proteínas citosólicas o nucleares. También se ha
demostrado que la autofagia es activa en las APC tímicas, lo que
amplía, por tanto, el conjunto de péptidos propios que puede mediar
FIGURA 6.8 Presentación de antígeno por los linfocitos B. la eliminación de células posiblemente autorreactivas durante el
En condiciones fisiológicas, los linfocitos B adquieren antígenos desarrollo.
a través del receptor del linfocito B (BCR). Presentan epítopos Tres rutas por las cuales la autofagia de las APC puede conducir a
peptídicos procesados a través de moléculas del complejo la importación de proteínas celulares a la vía endosómica de presenta-
principal de histocompatibilidad (MHC) de la clase II a los linfocitos ción son la microautofagia, la macroautofagia y la autofagia mediada
T CD4. La síntesis de citocinas por los linfocitos T CD4 y las por carabinas. Todas ellas conducen finalmente a la degradación de
interacciones en la superficie celular entre los linfocitos B y los las proteínas del anfitrión en el lisosoma. La macroautofagia, que es
linfocitos T (p. ej., CD40 y CD40L) son inespecíficas. Por el con- la mejor comprendida, conlleva la formación de vesículas grandes de
trario, la interacción entre los linfocitos T CD4 específicos frente doble membrana que contienen componentes citosólicos u orgánulos
al péptido y los linfocitos B específicos frente al antígeno facilita citosólicos en autofagosomas. Los autofagosomas se fusionan con
la proliferación clonal de los linfocitos B específicos frente al los endosomas y los lisosomas, entregando su contenido para la
antígeno y la síntesis de inmunoglobulinas (Ig). degradación y la reutilización celular. Estas proteínas citoplásmicas
pueden usarse como fuente de péptidos presentados por moléculas
de la clase II. Los estudios de inmunofluorescencia han demostrado
y transferirlo a través del seno subcapsular. Para la presentación del el depósito de autofagosomas en los compartimentos lisosómicos que
antígeno, los linfocitos B deben extraer el antígeno de la superficie contienen proteínas de la clase II tradicionales y DM.
de la APC que lo presentan. Esta extracción de antígeno asociado a La infección vírica puede activar y aumentar la autofagia, lo que de
células puede involucrar la secreción localizada de proteasas o fuerzas este modo aumenta la capacidad de las moléculas del MHC de la clase
de tracción mediadas por la miosina que permiten la invaginación de II de tomar muestras de proteínas víricas citosólicas para presentar
las membranas que contienen el antígeno. La captación del antígeno sus péptidos. Se ha demostrado que los antígenos víricos, como el
mediada por la Ig aumenta la capacidad de los linfocitos B de adquirir antígeno nuclear 1 del virus de Epstein-Barr (VEB) y el antígeno
bajas concentraciones del antígeno, lo que proporciona una manera Ag85B de Mycobacterium tuberculosis, se presentan a través de esta
de discriminar a los linfocitos B con alta afinidad por el antígeno vía, lo que permite la detección inmunitaria. Curiosamente, se ha
frente a los de baja afinidad por él, y también señala directamente demostrado que varios virus antagonizan componentes específicos
a los linfocitos B. La transducción de señales a través del BCR se involucrados en la autofagia y de este modo evaden la vigilancia
inicia normalmente por el entrecruzamiento de Ig por la acción inmunitaria.
de antígenos multivalentes (v. capítulo 4). La reorganización de los
compartimentos endosómicos después de la transducción de señales
promueve el procesamiento de antígenos y el reconocimiento eficaz CONCEPTOS CLAVE
de los péptidos derivados de antígenos por los linfocitos T CD4. Presentación del antígeno por moléculas del complejo
Después de su captación, el complejo antígeno-Ig se deposita principal de histocompatibilidad (MHC) de la clase I
en los compartimentos endosómicos tardíos donde los compar-
timentos proteolíticos más ligeros evitan la degradación terminal • La proteólisis para la presentación restringida por el MHC de la clase I
es normalmente función del proteosoma, que se encuentra en el citosol.
del antígeno. La síntesis y transporte del MHC de la clase II a estos • Los péptidos se importan a través de la membrana del retículo endoplás-
compartimentos permite la muestra de epítopos del péptido-clase mico (RE) mediante el canal transmembranario TAP (de transportador
II. La captura del antígeno por el receptor Ig es una característica asociado al procesamiento del antígeno).
esencial de la capacidad de los linfocitos B de obtener ayuda de los • La unión del péptido a la clase I dentro del RE está organizada por
linfocitos T CD4. Tenga en cuenta que para reclutar la ayuda de un gran complejo multiproteínico denominado complejo de carga del
los CD4 el antígeno reconocido por el linfocito B debe estar unido péptido.
• La tapasina sirve de adaptadora entre las moléculas de TAP y el MHC
físicamente, por interacciones covalentes o no covalentes fuertes, al de la clase I, y edita el repertorio de péptidos presentado por el MHC de
antígeno que provocará la ayuda de los linfocitos T CD4. La ayuda
la clase I para el reclutamiento de linfocitos T CD8.

de los linfocitos T CD4-linfocitos B de naturaleza afín, que necesita
la unión de epítopos de linfocitos T CD4 y de linfocitos B, es clave
para las estrategias de vacunación. Es la base de la creación de vacunas
conjugadas utilizadas para inducir anticuerpos que reconocerán Presentación del antígeno restringida por el MHC
ligandos glucídicos expresados por las bacterias. Los restos glucídicos de la clase I
acoplados a transportadores proteínicos contienen la estructura de La vía clásica de la presentación del antígeno restringida por el MHC
reconocimiento para la respuesta de los linfocitos B (el glúcido) y una de la clase I involucra a antígenos derivados de materiales internos
fuente de ayuda de los linfocitos T CD4 (el portador de proteínas). sintetizados dentro de la célula. Al mostrar los péptidos sintetizados
El enlace necesario de epítopos de linfocitos B y de linfocitos T CD4 dentro de la célula, las proteínas del MHC de la clase I permiten que
puede limitar las respuestas de anticuerpos frente a virus complejos, los linfocitos T CD8 circulantes vigilen la expresión en las células del
cuyos componentes proteínicos pueden disociarse durante la repli- anfitrión de proteínas propias mutantes aberrantes que pueden expre-
cación del virus y la muerte celular resultante. sarse selectivamente en tumores o de péptidos derivados de proteínas
La autofagia, o comida de lo propio, proporciona la vía principal víricas en las células infectadas. Los linfocitos T CD8 pueden eliminar
por la que las proteínas víricas o propias acceden a moléculas del las células del anfitrión infectadas o tumorales.
Proteosoma una aminopeptidasa, denominada ERAAP (aminopeptidasa asociada

Las proteínas sintetizadas dentro de las APC obtienen acceso al MHC al RE), puede recortar la longitud del péptido de sus aminoácidos
de la clase I del anfitrión después de sufrir una proteólisis citosólica terminales, lo que permite que el péptido se una firmemente dentro
en el proteosoma.16,34,35 El proteosoma participa en el catabolismo de los confines del bolsillo de unión de péptidos.36 Los péptidos que
de las proteínas en todas las células. Este complejo de proteínas carecen de aminoácidos de anclaje que permiten la unión estable a la
multimérico tiene un núcleo catalítico 20S compuesto por cuatro clase I son degradados en su porción terminal por ERAAP.
anillos heptaméricos apilados que, juntos, determinan el acceso y la
especificidad de degradación de la proteasa. Las proteasas contienen Complejo de carga de péptidos
una quimotripsina específica que escinde después de aminoácidos Al llegar a la luz del RE, los péptidos pueden unirse a la clase I recién
hidrófobos, una actividad de tipo tripsina que escinde después de sintetizada. Al igual que en la clase II, la adquisición espontánea de
aminoácidos básicos y una actividad de tipo caspasa que escinde des- péptidos por las moléculas del MHC de la clase I es ineficiente y
pués de aminoácidos ácidos. Un regulador 19S forma una tapa en el necesita cofactores que aumenten la concentración local del péptido
proteosoma y promueve el reconocimiento y la unión de proteínas y promuevan la receptividad del péptido por la clase I. Las proteínas
poliubicuitinadas, así como el despliegue y la translocación de sus- celulares que potencian estos acontecimientos en la clase I se conocen
tratos proteínicos. colectivamente como las PLC (complejo de carga de péptidos), que
La composición del proteosoma y su actividad bioquímica pueden es una estructura muy organizada dentro del RE (fig. 6.9).
variar, en función de tipo de célula y las condiciones. El proteosoma La tapasina, una proteína adaptadora, desempeña una función
que se expresa de manera ubicua se denomina constitutivo. En res- clave en la carga de los péptidos. La tapasina ayuda a las moléculas del
puesta al IFN-γ en algunos tipos de células, hay un intercambio de MHC de la clase I a asociarse a TAP y atrae péptidos recientemente
subunidades β constitutivas por subunidades βi (por inducidas) para importados a su proximidad. La tapasina recluta ERp57, una tiol
crear el inmunoproteosoma, que se expresa en numerosas células. La
especificidad de la subunidad β1 del proteosoma puede conducir a
una menor disociación de péptidos con aminoácidos ácidos y a un
enriquecimiento de péptidos con aminoácidos hidrófobos del bolsillo
P9. Estos cambios se ajustan a las preferencias de la mayoría de las
moléculas de la clase I e indican la evolución conjunta del MHC de
la clase I y del proteosoma. El proteosoma y el inmunoproteosoma
parecen diferenciarse principalmente por sus preferencias de escisión
proteolítica más que por su especificidad absoluta. Estudios recientes,
sin embargo, han señalado que el inmunoproteosoma destruye selec-
tivamente algunos epítopos de reconocimiento de células tumorales.
Una tercera forma del proteosoma, el timoproteosoma, tiene formas
alternativas de la subunidad β5, la β5t. El timoproteosoma se expresa
selectivamente en el timo y permite el uso de péptidos alternativos
para la selección positiva de linfocitos T CD8 durante el desarrollo
(v. capítulo 8). Esto conduce a un repertorio de TCR CD8 más am
plio con menor reactividad frente a péptidos propios expresados en
la periferia.
Importación de péptidos antigénicos dentro del retículo

endoplásmico y recorte final
Después de que el proteosoma genere péptidos antigénicos o pro- FIGURA 6.9 Presentación restringida por el complejo principal
pios en el citosol, son importados al RE para su posible unión a las de histocompatibilidad (MHC) de la clase I. Las proteínas
moléculas del MHC de la clase I recién sintetizadas. Esta actividad sintetizadas dentro de la célula, destinadas a ser presentadas
de transporte, que debe atravesar la membrana del RE, está mediada por moléculas del MHC de la clase I, son degradadas por el gran
por un heterodímero proteínico denominado TAP (transportador complejo proteolítico en el citosol denominado proteosoma. Los
asociado al procesamiento de antígenos). El heterodímero TAP consta péptidos que generalmente tienen el tamaño y la secuencia ade-
de TAP1 y TAP2, cada uno con seis dominios transmembranarios, que cuados para unirse a las moléculas de la clase I son importados al
dentro del RE forman un canal transmembranario. Los dominios citosol por el canal transmembranario TAP (transportador asociado
que ligan el trifosfato de adenosina (ATP) se encuentran en el lado al procesamiento de antígenos), catalizado por el trifosfato de
citosólico de la membrana endoplásmica, donde se inicia la unión adenosina (ATP). Una vez en el retículo endoplásmico (RE), los
del péptido. La unión e hidrólisis del ATP proporciona la energía péptidos se pueden recortar hasta el tamaño correcto mediante
necesaria para los cambios tridimensionales que dirigen la función una aminopeptidasa (ERAP). El plegado de la molécula de la clase
del canal y la importación de los péptidos a la luz del RE. La capacidad I es facilitado por carabinas, como la calreticulina y las reductasas
de unión e importación de péptidos de TAP es selectiva en función localizadas en el RE (ERAP), que ayudan a la molécula de la clase I
de la longitud y la secuencia del péptido. Los aminoácidos carboxilo a adoptar una forma adecuada de transporte. La tapasina puentea
terminales son ricos en aminoácidos que favorecen generalmente su moléculas TAP y de la clase I y ayuda a editar el repertorio peptídico
unión al MHC de la clase I. Estos son generalmente hidrófobos en unido de modo que se seleccionen los péptidos de mayor afinidad.
los ratones y, en consonancia con las preferencias menos restringidas Después de la unión del péptido, el complejo clase I-péptido se
de fijación de péptidos de la clase I humana, tanto de péptidos ácidos exporta a través del aparato de Golgi a la superficie de la célula
como de péptidos hidrófobos en los seres humanos. para ser reconocido por los linfocitos T CD8. Existe una segunda
La importación de péptidos por TAP parece ser más rica en pépti- vía de presentación de la clase I que puede usarse para antígenos
dos de longitud la adecuada (8-10 aminoácidos) para unirse al MHC procedentes del exterior, como microorganismos patógenos y
de la clase I. Los péptidos citosólicos que obtienen acceso al RE a tra- células tumorales. Esta vía, denominada presentación cruzada,
vés de TAP también se pueden recortar si es necesario. Dentro del RE, no se muestra aquí, pero se trata en el texto.
oxidorreductasa, que ayuda en el plegamiento de la clase I mediante presentación del antígeno para la activación de los linfocitos T CD8
la formación de enlaces disulfuro. También recluta a la proteína frente a antígenos exógenos implica la captación y presentación
carabina calreticulina hacia el PLC. Finalmente, las interacciones restringida por la clase I de antígenos asociados a células tumorales
entre la tapasina y las moléculas del MHC de la clase I parecen pro- o a células infectadas por virus, y aquellas asociadas con bacterias
mover la adquisición de péptidos mediante el mantenimiento de intracelulares patógenas, como listeria u hongos cuyas proteínas no
la clase I en un estado receptor de péptidos, cumpliendo la misma se sintetizan dentro de la APC. La presentación cruzada también sirve
acción en la clase 1 que el HLA-DM en la clase II. La capacidad de las para activar a los linfocitos T CD8 reactivos a proteínas derivadas
interacciones entre la tapasina y las moléculas del MHC de la clase de microorganismos patógenos y agregados liberados por células
I de editar o seleccionar el repertorio de péptidos unidos es similar infectadas en sitios distales, como las vías respiratorias.37,38
también a DM. Por lo tanto, el PLC promueve el plegamiento correcto La interiorización de antígenos asociados a células o microbios
y la formación de enlaces disulfuro de las moléculas del MHC de la patógenos en compartimentos endosómicos/lisosómicos a través de
clase I, y todas las interacciones intermoleculares necesarias para su fagocitosis o captación mediada por receptores inicia la presentación
ensamblaje con el péptido. cruzada y finalmente conduce a la presentación de los péptidos pro-
Una vez ensamblado con un péptido estable y adoptada una cedentes de los microorganismos en la superficie celular asociados a
estructura tridimensional estable, el complejo MHC de la clase I- moléculas de la clase I, lo que conduce a la activación, división y dife-
péptido puede ser transportado desde el RE, a través del complejo renciación de los linfocitos T CD8. Estos linfocitos T CD8 activados
de Golgi, hasta la membrana plasmática. En general, el proteosoma, están finalmente programados para ejercer su función efectora, sobre
TAP, PLC y ERAAP cooperan para cargar eficazmente antígenos del todo la citólisis, sobre células infectadas por microbios patógenos o
tamaño correcto y con la afinidad de unión óptima sintetizados en células transformadas, eliminándolas del anfitrión.
el interior en moléculas de la clase I y mostrarlas en la superficie de Los acontecimientos intracelulares que intervienen en la presenta-
la célula para ser reconocidas por los linfocitos T CD8 circulantes. ción cruzada son objeto de investigación activa. Los primeros estudios
apuntaban a la posibilidad de que esta presentación se produzca
Presentación cruzada de antígenos para su reconocimiento solo en un subconjunto de DC, que ahora se sabe que se distingue
por linfocitos T CD8 por marcadores, como CD8α+ en los ratones y BDCA3+ en los seres
Los linfocitos T son acondicionados en tejidos linfáticos mediante humanos. La eliminación de las DC in vivo elimina la presentación
APC especializadas que pertenecen al linaje de las DC. En condiciones cruzada de antígenos asociados a microorganismos patógenos, lo
fisiológicas, este proceso de activación de los linfocitos T está limitado que enfatiza la necesidad de este tipo de célula para una activación
a las DC de los tejidos linfáticos secundarios debido a su ubicación, cruzada eficaz.
acceso al antígeno y funcionalidad especializados. Hay una serie de estudios que indican que la presentación cru-
Las DC portadoras de antígenos tienen varias propiedades que zada depende de TAP y del proteosoma porque, en muchos casos,
no comparten con la mayoría de las células del anfitrión dentro del la presentación del epítopo es sensible a los inhibidores de estas
ganglio linfático, propiedades que son esenciales para la activación proteínas. Debido a cofactores celulares compartidos involucrados
de los linfocitos T específicos frente al antígeno. En primer lugar, los en la generación y carga de péptidos, se vislumbra que los mismos
subconjuntos de DC se localizan en los sitios del anfitrión de posible péptidos se presentarían mediante la ruta endógena y la presentación
contacto con el antígeno, como por ejemplo la piel, las mucosas y los cruzada. Esta conclusión parece ser más beneficiosa para la vigilancia
pulmones. Aquí pueden recibir señales moleculares de microbios y protección eficaces mediante el reconocimiento de la célula diana
patógenos que activan a las DC y promueven la interiorización y el que sintetiza el antígeno vírico o tumoral. Esta ruta de presentación
procesamiento de antígenos. Estas señales procedentes de microbios cruzada citosólica necesita que las proteínas interiorizadas o fago-
patógenos inician la movilización de la DC, su salida del tejido y su citadas de células infectadas o transformadas por microorganismos
tránsito hacia los órganos linfáticos secundarios. Otros subconjun- patógenos obtengan acceso al citosol. Por lo tanto, es necesario un
tos de DC son las células residentes dentro del ganglio linfático que mecanismo que permita el transporte de una proteína intacta o
encuentran antígenos administrados a través de los vasos linfáticos o parcialmente desplegada o degradada de la luz de los compartimentos
de otros tipos de células que se mueven desde el lugar en que encuen- lisosómicos al citosol. Se ha formulado la hipótesis de que la expor-
tran el antígeno hasta el tejido linfático. tación involucra a un canal transmembranario o un mecanismo de
Las DC acceden al tejido linfático secundario a través de la expre- extracción directa. Muchos estudios han relacionado a proteínas
sión de receptores para quimiocinas y se localizan en regiones que como las que participan en la degradación asociada al RE (ERAD),
permiten su encuentro con los linfocitos T recirculantes que ingresan al igual que al translocón Sec61. También se ha demostrado que la
en el tejido linfático para sondear las posibles células portadoras de presentación cruzada necesita una reductasa endosómica dependiente
antígenos. Las DC también expresan moléculas coestimuladoras del pH (GILT), lo que indica que el desdoblamiento de proteínas
clave, como CD80 y CD86, y citocinas, como IL-12, que son esenciales puede ser necesario para la transferencia de proteínas antigénicas.
para acondicionar los linfocitos T vírgenes para su proliferación Después de cruzar la membrana lisosómica, las proteínas locali-
y diferenciación en linfocitos efectores (v. capítulo 12). zadas en el citosol ya pueden ingresar en la vía clásica o endógena de
Los acontecimientos intracelulares asociados con la adquisición presentación restringida por la clase I: proteólisis por el proteosoma,
y presentación de antígenos por las DC son fáciles de prever en los importación de péptidos derivados en el RE a través de TAP y unión
linfocitos CD4 porque los antígenos que necesitan acceder a las del péptido facilitada/editada por los componentes del PLC. El com-
moléculas de la clase II pueden interiorizarse en los compartimentos plejo clase I-péptido se exportaría desde el RE a la superficie de la
endosómicos clave. En la presentación de antígenos restringida por célula a través de la vía secretora predeterminada normal (v. fig. 6.9).
el MHC de la clase I, particularmente en las respuestas a microor- La vía vacuolar es un medio alternativo para la presentación
ganismos patógenos que no infectan DC o se vuelven sistémicos, cruzada. En esta vía, el microorganismo patógeno interiorizado o las
y en las respuestas a tumores que están secuestrados en sitios dis- proteínas derivadas del tumor permanecen en los compartimentos
tantes del organismo, esta presentación exógena plantea un desafío endosómicos, donde son degradadas por proteasas lisosómicas. Las
porque el sitio de unión del péptido a la clase I se sitúa en el RE, que moléculas de la clase I de la superficie celular se encuentran con los
generalmente no se considera fácilmente accesible a las proteínas antígenos durante la interiorización y el reciclaje. Algunas prue-
interiorizadas. bas también señalan que los componentes del PLC asociado al RE
En las últimas décadas se ha descubierto una vía auxiliar de pueden localizarse en los compartimentos endosómicos y cruzarse
presentación de antígenos, denominada presentación cruzada. Esta con el MHC de la clase I, permitiendo el ensamblaje del complejo
dentro de estos compartimentos por un mecanismo similar al del CONCEPTOS CLAVE

RE. Quedan por definir las condiciones, dentro de qué células in vivo
y los antígenos en los que estas dos posibles vías de presentación Antagonistas víricos de la presentación de antígenos
exógena son funcionales. • Numerosos virus, especialmente aquellos que provocan infecciones
Ambas vías de presentación cruzada necesitan que el antígeno crónicas, codifican múltiples proteínas que antagonizan la presentación
interiorizado esté protegido contra la degradación rápida y final. de antígenos restringida por el MHC.
La alcalinización del compartimento disminuye el reclutamiento de • La mayor parte de las proteínas de evasión vírica inhiben las vías del MHC
las enzimas responsables de la acidificación de los compartimentos de la clase I necesarias para el reconocimiento de los linfocitos T CD8.
lisosómicos, como la dinucleótido de nicotinamida y adenina fosfato • Algunas proteínas codificadas por el virus de la inmunodeficiencia huma-
na (VIH) antagonizan también la presentación restringida por la clase II.
(NADPH) oxidasa 2 (NOX-2). La mayoría de las enzimas lisosómicas • Los antagonistas víricos generalmente se dirigen contra las proteínas
dependen del pH y necesitan un pH ácido para una actividad óptima. más cruciales para la presentación, como el transportador TAP (trans-
Se ha demostrado que las estrategias para modificar esta acidificación, portador asociado con el procesamiento del antígeno), la tapasina y la
ya sea por medios genéticos o por abordajes farmacológicos, facilitan propia molécula del MHC.
la presentación cruzada.
Péptidos crípticos de virus o de tumores presentados
PEPTIDOMA PRESENTADO POR EL MHC por moléculas del MHC de la clase I
El aislamiento y la secuenciación de los péptidos del anfitrión unidos El transcriptoma consiste en la secuencia traducida conocida de un
de forma constitutiva y presentados por las moléculas del MHC ha antígeno vírico o endógeno. Se ha identificado un número creciente de
dado lugar a una nueva percepción importante con respecto a la péptidos derivados de tumores y virus que no están representados en el
diversidad, abundancia y fuente de péptidos que normalmente se transcriptoma. Estos péptidos crípticos proceden de muchos mecanis-
muestran.39,40 El avance técnico clave fue el desarrollo y uso de la mos moleculares diferentes,40,42 como marcos de lectura alternativos,
espectroscopia de masas en tándem para secuenciar péptidos muy traducción de intrones, péptidos codificados por transcritos en sentido
poco abundantes.41 En este enfoque, las moléculas de interés del contrario, regiones 5’ no traducidas y ARN largos no codificadores. En
MHC de las clases I o II se aíslan por cromatografía de afinidad de muchos casos, se han identificado linfocitos T CD8 citotóxicos que
anticuerpos. Luego se extraen los péptidos unidos y el material de reconocen estos péptidos. Por ejemplo, casi el 25% de los epítopos
masa molecular baja, incluidos los péptidos, se separa del anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia simia en macacos rhesus parecen
y de la clase I y luego se secuencia. proceder de la traducción de marcos de lectura alternativos. Quizás lo
A partir de estos estudios, ahora se calcula que unos 10.000 pép- más sorprendente es el descubrimiento de que el proteosoma puede
tidos propios diferentes están asociados a una molécula dada de la ligar péptidos distales mediante una transpeptidación, creando nuevos
clase II en la superficie celular. Para las APC humanas que pueden epítopos a partir de segmentos no contiguos.
expresar 6-10 especies de la clase II diferentes (HLA-DR, HLA-DQ y Además del interés en comprender el mecanismo exacto respon-
HLA-DP en múltiples formas alélicas), no se esperaba esta diversidad sable de la generación de estos epítopos, está la repercusión práctica
de diferentes complejos de péptido-clase II mostrada por las APC. de estos acontecimientos. La identificación de epítopos a menudo
Esta nueva tecnología ha revelado varias características clave de implica la derivación y el estudio de bibliotecas de péptidos que se
la biología y la bioquímica del MHC. En primer lugar, los péptidos solapan del microorganismo patógeno o de proteínas procedentes de
procedentes de alelos alternativos de proteínas del MHC dan lugar a tumores fundamentadas en bases de datos de proteínas conocidas.
conjuntos de péptidos no superpuestos. Esto permite la asignación Los epítopos crípticos no estarían representados en estas bibliotecas
de preferencias o secuencias de unión de péptidos a diferentes formas y, por consiguiente, no se identificarían los epítopos reconocidos por
alélicas e isotípicas de moléculas del MHC (en los seres humanos, muchos posibles linfocitos T CD8 efectores. Por lo tanto, las futuras
HLA-A, HLA-B y HLA-C para la clase I, y HLA-DR, HLA-DQ estrategias de vacunación tendrán que considerar la probabilidad
y HLA-DP para la clase II). Este avance ha permitido el desarrollo y de que algunos de los linfocitos T CD8 del anfitrión posiblemente
la depuración de algoritmos que predicen epítopos asociados a protectores puedan reconocer péptidos imprevistos procedentes de
microorganismos patógenos, así como la definición de las preferen- microorganismos patógenos o de la transformación.
cias de unión a péptidos de las proteínas del MHC que están asocia-
das a la predisposición a enfermedades autoinmunes o infecciones. IMPORTANCIA CLÍNICA
La secuenciación del peptidoma presentado por las moléculas del Características de la presentación restringida por
MHC de la clase II también modificó nuestra visión de los péptidos el MHC que son importantes para los estudios clínicos
presentados por la clase II, al indicar que los péptidos unidos se
y de investigación aplicada
extienden mucho más allá de la vía exógena del acceso del antígeno.
Se sabe que muchos epítopos peptídicos presentados por moléculas • Muchos péptidos derivados de virus y tumores reconocidos por linfo-
de la clase II proceden de proteínas citosólicas, nucleares y asociadas citos T CD8 proceden de secuencias no codificadas, marcos de lectura
a la membrana sintetizadas dentro de la APC. alternativos y segmentos codificadores en sentido contrario.
El descubrimiento de que los péptidos antigénicos procedentes de • Las estrategias de vacunación deben tener en cuenta la necesidad del
reconocimiento vinculado de epítopos de linfocitos B y linfocitos T CD4
vacunas, microorganismos patógenos o células transformadas cons- y también la selectividad de las respuestas de los linfocitos T CD4 que
tituyen solamente algunos de los cientos o miles de péptidos propios se centran solamente en péptidos que se unen con una afinidad muy
presentados en la superficie de la APC respalda la opinión actual de alta a la molécula de la clase II.
que el TCR debe tener un gran poder discriminatorio y comportarse • La autotolerancia dentro del timo es selectiva de los péptidos que
más como una proteína generadora de señales que como una proteína sobreviven a la edición con tapasina para ser presentados por la clase
que se une a ligandos. Con la aclaración de la naturaleza diversa de I y a la edición de DM para ser presentados por la clase II.
• Los péptidos antigénicos propios que escapan a la inducción de
los péptidos utilizados para la inducción de tolerancia central, se autotolerancia en el timo tienen a menudo interacciones de muy baja
han identificado antígenos y péptidos específicos de tumores que afinidad con las moléculas del MHC de la clase II. Esto puede dificultar
pueden usarse para la inmunoterapia específica. Y la metodología la identificación o el estudio con tetrámeros de péptido-MHC.
para permitir la secuenciación de péptidos procedentes de solo unos • Las infecciones víricas crónicas con frecuencia conducen a una inhibi-
pocos millones de células del aparato respiratorio ha llevado a la ción de la expresión de los complejos péptido-MHC de la clase I. Esto
identificación de péptidos respiratorios víricos presentados por el da lugar a la evasión de la detección inmunitaria y a la destrucción de
las células infectadas por los linfocitos T CD8.
HLA, lo que ofrece nuevas estrategias para el diseño de vacunas.
Estrategias de evasión de los microorganismos anfitrión dentro del timo (v. capítulo 8). Esto se denomina tolerancia
patógenos central. En consecuencia, la tolerancia central solo puede ser funcional
si se expone un péptido propio sobre la superficie celular de la APC
Los virus y las bacterias patógenas emplean amplias estrategias de en el timo. Las APC que expresan el MHC de la clase II y el MHC de
evasión para evitar el reconocimiento inmunitario43-45 (v. capítu- la clase I derivados de la médula ósea responsables de la eliminación
los 24-26). Varias proteínas víricas, particularmente las involucradas de células autorreactivas expresan las proteínas HLA-DM y tapasina
en las infecciones víricas crónicas, interfieren en los componentes y, por lo tanto, solo expresan péptidos que se unen con alta afinidad
de la vía de presentación del antígeno. Muchas impiden el acceso de a las moléculas del MHC de la clase II. Por lo tanto, el anfitrión
los péptidos a las moléculas del MHC de la clase I, lo que da como tolera solo los péptidos del anfitrión que sobreviven a esta edición
resultado tanto la evasión inmunitaria como la expresión en gran intracelular durante la biosíntesis de las proteínas del MHC. Los
parte disminuida de las moléculas de la clase I sobre la superficie péptidos propios eliminados de las moléculas del MHC durante la
celular. edición de la DM endosómica o la edición de tapasina asociada al RE
Por ejemplo, tanto las proteínas codificadas por el virus del herpes son esencialmente invisibles para los linfocitos T en desarrollo. Los
simple (VHS) como por el VEB interfieren en la unión del péptido al linfocitos T que no han sido eliminados en el timo serán la semilla del
transportador TAP localizado en el RE. Esto bloquea el transporte del grupo periférico de linfocitos T circulantes. El repertorio de linfocitos
péptido a las moléculas de la clase I desde el lugar en que se generan T CD4 y CD8 maduros mantiene, por lo tanto, la reactividad frente
en el citosol hasta el RE. El cambio de estructura tridimensional de a algunos péptidos propios. Los acontecimientos de la periferia que
TAP dependiente del ATP necesario para la translocación del péptido modifican la presentación de este subconjunto de péptidos de menor
desde el citosol hasta el RE también es un objetivo de los antagonistas afinidad por las moléculas del MHC permitirán su visualización sobre
víricos. La actividad de la ATP es bloqueada por el citomegalovirus la superficie celular y conducirán posiblemente a su reconocimiento
humano (CMVh) US6 y el BNLF2a derivado del VEB. La importancia por los linfocitos T CD8 o CD4 del anfitrión y, por lo tanto, al inicio
de la tapasina en la inmunidad protectora de los linfocitos T CD8 se o propagación de la autorreactividad.
hace evidente por la capacidad del CMVh US3 de unirse directamente
a ella y evitar la carga de péptidos antigénicos dependiente de la
tapasina. También hay numerosas proteínas víricas que se dirigen RESUMEN
directamente al MHC de la clase I para ser retenidas en el RE, como Los acontecimientos intracelulares involucrados en la presentación
el adenovirus E3-E19, o a ser degradadas directamente en el sitio de del antígeno restringida por el MHC de las clases I y II tienen muchas
síntesis en el RE. Finalmente, las proteínas víricas que actúan sobre la características en común, aunque difieren en los detalles. Ambas
poliubicuitinación y tienen como objetivo la degradación lisosómica pueden considerarse proteínas con tres cadenas, donde la tercera
(Kk3/MIR1 y Kk5/MIR2 del virus del herpes asociados al sarcoma de cadena es el péptido unido. La unión del péptido es necesaria para
Kaposi y BILF1 del VEB) promueven la degradación de las moléculas la integridad tridimensional de la proteína, y, por consiguiente, los
del MHC de la clase I que se han mostrado con éxito en la superficie péptidos propios o antigénicos deben estar presentes durante toda
celular. En conjunto, estos y otros mecanismos impiden la detección la biosíntesis. Ambas tienen un sitio primario de adquisición de
por parte de los linfocitos T CD4 y CD8 y la consiguiente respuesta péptidos: para las moléculas de la clase I surge pronto en la biosíntesis
inmunitaria protectora. en el RE, y para la clase II está dentro de los compartimentos endo-
Escape del tumor a la vigilancia inmunitaria sómicos ácidos a los que accede más tarde durante la biosíntesis de
la proteína del MHC. Dentro de cada uno de estos compartimentos
La progresión tumoral a menudo se asocia a alteraciones en la expre- reside un conjunto de proteínas que dirigen y actúan sobre la carga
sión o función de las moléculas del MHC de la clase I.46 La pérdida de péptidos. Las moléculas de las clases I y II adquieren péptidos
de los factores de unión al ADN necesarios para activar al promotor de forma ineficiente, y en consecuencia ambas necesitan cofactores
puede conducir a una transcripción alterada de la clase I. La pérdida proteínicos cruciales que preparen a la proteína del MHC para cap-
de la expresión del gen β2m puede conducir a un defecto global en turar al péptido. La presentación también es similar en cuanto a que
la expresión de la proteína de la clase I sobre la superficie celular. Se solamente permite la presentación de un subconjunto de los posi-
ha identificado la inhibición de los componentes del proteosoma bles péptidos propios o de microorganismos patógenos. La edición
constitutivo e inmunitario en varios tumores. Se han identificado de péptidos del repertorio de péptidos presentado por las proteínas
concentraciones bajas de los componentes del transportador TAP del MHC se basa principalmente en la capacidad para interactuar de
y de los aminopéptidos del RE (ERAAP) en otros. La pérdida o dis- forma estable con la proteína del MHC.
minución de la presentación de péptidos de la clase I a menudo se
asocia a la progresión de la enfermedad, metástasis y un resultado
clínico malo en parte debido a la evasión de la detección inmunitaria PERSPECTIVAS FUTURAS
y a una peor eliminación de las células transformadas. • Los nuevos medios para regular la presentación de antígenos de la
clase II podrían provenir del mejor conocimiento de los mecanismos
Posible función de la «edición de péptidos»
por los cuales el HLA-DO regula el HLA-DM o del esclarecimiento de

de los péptidos presentados en la autotolerancia nuevos mecanismos por los cuales los productos víricos o bacterianos
antagonizan la vía de presentación del MHC de la clase II.
y la autoinmunidad • Los nuevos medios para regular la presentación de antígenos de la clase
El HLA-DM edita el repertorio de péptidos presentado por las molé- I podrían provenir del mejor conocimiento de los mecanismos utilizados
culas del HLA de la clase II en la superficie celular. Estos son los únicos por los péptidos del citosol generados por el proteosoma y su trans-
péptidos que están disponibles para interactuar con los linfocitos T porte por TAP (transportador asociado al procesamiento de antígenos)
a las moléculas del MHC de la clase I y de un mayor conocimiento de
CD4 circulantes. La tapasina parece tener una función similar sobre la la presentación cruzada.
unión del péptido al MHC de la clase I, al enriquecer la presentación • La mejor comprensión de las similitudes y diferencias en la presentación
de péptidos que se unen con alta afinidad a la molécula del MHC de de antígenos por los diversos subconjuntos de APC podría conducir a
la clase I. Esta visualización selectiva de péptidos por las moléculas nuevos métodos de vacunación.
del MHC tiene repercusiones importantes en la autotolerancia y la • La mejor comprensión de la función de los péptidos crípticos en los
autoinmunidad. La tolerancia de lo propio surge como consecuencia acontecimientos de selección de linfocitos T CD8 podría conducir a la
manipulación de las respuestas de los linfocitos T CD8 frente a tumores,
de la eliminación de los linfocitos T en desarrollo cuyo TCR reconoce virus y antígenos propios.
los péptidos propios presentados por las moléculas del MHC del
Debido al polimorfismo del MHC, los péptidos seleccionados para 18. Unanue ER, Turk V, Neefjes J. Variations in MHC Class II Antigen
la protección, la autotolerancia y la autoinmunidad variarán de un Processing and Presentation in Health and Disease. Annu Rev Immunol
individuo a otro. Muchos microorganismos patógenos han desarro- 2016;. doi:10.1146/annurev-immunol-041015-055420.
llado proteínas específicas que degradan o interfieren en las funciones 19. Roche PA, Furuta K. The ins and outs of MHC class II-mediated antigen
esenciales de los cofactores proteínicos que regulan la presentación processing and presentation. Nat Rev Immunol 2015;15:203-16.
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21. ten Broeke T, Wubbolts R, Stoorvogel W. MHC class II antigen presentation
y destruida por los linfocitos T CD8 y CD4. La interferencia en la
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anfitrión de la vigilancia específica del tumor y permite el crecimiento 22. Denzin LK. Inhibition of HLA-DM Mediated MHC Class II Peptide
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En el futuro, esta comprensión se utilizará para estrategias de diseño 24. Pos W, Sethi DK, Wucherpfennig KW. Mechanisms of peptide repertoire
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Con autorización de los autores J. Rodgers y R. Rich, la sección de 27. Caminschi I, Shortman K. Boosting antibody responses by targeting
este capítulo que trataba sobre la naturaleza de los antígenos fue antigens to dendritic cells. Trends Immunol 2012;33:71-7.
reproducida, con modificaciones, a partir del capítulo 6 de la cuarta 28. McGreal EP, Miller JL, Gordon S. Ligand recognition by antigen-presenting
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