Nuevos conceptos en la fisiopatología del hiperaldosteronismo primario con

implicancias diagnósticas

Carrera de Médico Especialista en

Endocrinología
Universidad de Buenos Aires
Nuevos conceptos en la fisiopatología del
hiperaldosteronismo primario con implicancias
diagnósticas

AUTOR: Andrade Alberto Daniel

E-MAIL: andradea050@gmail.com

TUTORA: Dra. Servidio Marisa

JEFE DE LA UNIDAD:

Hospital General de Agudos Dr. Teodoro Álvarez

UNIDAD DE ENDOCRONOLOGIA
Buenos Aires – Argentina

Xx septiembre de 2022
CONTENIDO

1. Introducción

2. Epidemiología

3. Fisiopatología clásica del hiperaldosteronismo.

4. Clusters de células de aldosterona: una nueva visión sobre la

fisiopatología

5. Screening y sus limitaciones

6. Nuevas propuestas de screening y diagnóstico

7. Conclusiones

8. Literatura consultada
1. I N T RO D U C C I Ó N

La historia del aldosteronismo primario (AP) inicia en 1954, Conn, estudió a una mujer
de 34 años con presión arterial alta, hipopotasemia severa e hipernatremia leve, y
descubrió una actividad mineral corticoide promedio 22 veces mayor por día en
comparación con los controles normotensos: esta condición clínica se revirtió después
de la eliminación de un masa suprarrenal derecha, operación que originalmente estaba
planeada como adrenalectomía bilateral siendo fortuita el descubrimiento de dicha
masa durante la operación. A partir de entonces, Conn, declaró en un discurso: "Se
cree que estos estudios delinean un nuevo síndrome clínico que se designa como
aldosteronismo primario". [1]

Se creía que el aldosteronismo primario, tal como lo definió Conn en 1955 [1] estaba
presente en aproximadamente el 1% de los pacientes hipertensos [2]. Hoy en día, el
aldosteronismo primario se puede definir como un grupo de diferentes trastornos en
los que la producción de aldosterona es inapropiadamente alta, relativamente
autónoma del sistema renina-angiotensina y no suprimible por la carga de sodio [3].

El AP es la forma más común de hipertensión secundaria (20% de las mismas) sin

embargo se estima que se encuentra subdiagnosticada.

Se caracteriza por:

 Supresión de la secreción de renina

 Incapacidad de estimular la renina frente a estímulos como la sal, Inhibidores
de enzima convertidora de angiotensina (IECA)
 Secreción inapropiada y no suprimida de aldosterona independiente de renina

El diagnóstico es complejo debido múltiples circunstancias que pueden alterar los

resultados [4], lo cual juega un papel importante en el sub diagnóstico. Los pacientes
con AP tienen una alta incidencia de complicaciones cardiovasculares,
cerebrovasculares y renales, por lo que la identificación de estos pacientes tiene un
valor práctico en la terapia, y para el control de las morbilidades derivadas del daño
vascular.
La presuposición de que se trate de una patología poco frecuente durante gran parte
de su historia ha sido cuestionada debido a múltiples líneas de evidencia que apuntan
al hecho de que es mucho más común de lo inicialmente sospechado.

Dichas circunstancias sumadas al hecho de que su tratamiento es relativamente simple

obligan a replantear los procedimientos diagnósticos los cuales llegan a ser demasiado
onerosos, más aún si se considera la ya mencionada magnitud del subdiagnóstico.

El objetivo de la presente monografía consiste en exponer las múltiples líneas de

evidencia que demuestran la magnitud del sub diagnóstico y como la comprensión de
ciertos elementos de la fisiopatología de la enfermedad conllevan a facilitar el
diagnóstico.
2. E P I D E M IO L O G Í A

A principios de la década de 1990, Gordon informara que el 12 % de 52 personas (6

pacientes) inscritas en un ensayo de fármacos antihipertensivos dieron positivo para
AP [5]. El diagnóstico se realizó después de la determinación del cociente
Aldosterona/Renina (ARR) y mediante una prueba de supresión, la administración de
acetato de fludrocortisona más la carga oral de sal. Ninguno de los 6 pacientes en este
estudio presentó hipopotasemia. El estudio concluyó que "la incidencia de
aldosteronismo primario es probablemente mucho más alta que el 1% citado
actualmente en los textos, y las formas normopotasémicas anteriores representan la
mayoría de los casos".

Un año más tarde, en 1994, los mismos autores reportaron en 199 pacientes
remitidos a la Clínica de Hipertensión de Brisbane una prevalencia de 8,5% hasta
probablemente 12% [6]. Las características de estos pacientes fueron hipertensión y
normopotasemia; es decir, el diagnóstico se realizó en pacientes sin sospecha clínica
de aldosteronismo primario. El valor de corte ARR = 40 podría ser un sesgo en el
diagnóstico de AP. Unos años más tarde, Fardella y col [7], utilizaron dos puntos de
corte para la ARR: una relación superior a 25 se definió como un nivel alto, mientras
que una relación superior a 50 correspondió a un nivel muy alto. El diagnóstico de AP
probable se realizó para un ARR > 25 sin otros criterios, mientras que el diagnóstico de
AP altamente probable se estableció para un cociente superior a 50. Para confirmar el
diagnóstico se realizó la prueba de fludrocortisona.

El estudio se basó en 305 pacientes hipertensos esenciales (HE) no seleccionados y

205 controles normotensos. Los pacientes hipertensos mostraron niveles más altos de
Aldosterona (Ald) y ARR que los controles. En los pacientes con HE se realizó el
diagnóstico de aldosteronismo primario a 29 pacientes (9,5%); 13 pacientes tenían una
ARR >50 y la prueba de fludrocortisona confirmó el diagnóstico en todos ellos; los
otros 16 pacientes fueron definidos al inicio como probable AP.

El diagnóstico de AP probable se realizó en un total de 31 pacientes (10,2%) 2

descartándose como casos de hiperaldosteronismo sensible a corticoides.
El AP probable se definió como niveles normales de aldosterona pero una ARR >25 o
niveles elevados de aldosterona y una relación SA/PRA normal. La prueba de
fludrocortisona confirmó el diagnóstico de AP en 16 pacientes.

En los 29 pacientes con AP la potasemia fue normal, lo que demuestra que la

hipopotasemia era una manifestación inusual del AP. En controles normotensos se
diagnosticó AP en 3 casos (1,46%). En resumen este estudio demuestra una
prevalencia del PA de un 9,5% en pacientes con HE derivados a un centro de
referencia.

El Framingham Offspring Study informó una relación de concentración de

aldosterona/renina plasmática superior a 26 ng/l por mU/l en el 7,9 % y el 23,1 % de
hombres y mujeres hipertensos no tratados, respectivamente, y en el 24,6 % y el 31,1
% de hombres y mujeres en β-bloqueadores. En este estudio, la ARR se midió una sola
vez, la ingesta de sodio no se estandarizó y no se realizaron pruebas de supresión; sin
embargo esta investigación se realiza en una población no seleccionada [8].

En una revisión de Käyser y col [9], se informan amplias variaciones en las prevalencias
del PA en casos de HE informados anteriormente, tanto en los estudios realizados en el
ámbito de la atención primaria (3,2-12,7%) como en los realizados en los centros de
referencia (1,0-29,8%), citándose como principales diferencias los punto s de cortes
usados, sin embargo se destaca que la presencia de medicación potencialmente
confundidora no afecta al diagnóstico, se destaca que dichas prevalencias al menos en
una población seleccionada de pacientes hipertensos alcanza niveles similares a los de
la diabetes en la población general, patologías como esta y la apnea del sueño
presentan incluso mayores tasas de PA como comorbilidad (14% y 33%
respectivamente [10, 11].

Se dispone de poca información nuestro país, se reporta una prevalencia de HAP, en

un estudio realizado en hipertensos la misma fue de un 3,2% con un intervalo de
confianza del 95% de 1,4 a 6,2% [12].

Se presenta entre los 20-60 años, siendo el subtipo bilateral el más común. Existe una
ligera tendencia mayor a presentarse en el sexo femenino (54%) [13].
La edad más joven y la edad más avanzada se asociaron con AP unilateral en mujeres y
hombres, respectivamente. Existe una tendencia de disminución y aumento de la
incidencia de AP unilateral con el envejecimiento en mujeres y hombres,
respectivamente.

El sexo masculino fue un predictor de AP unilateral en pacientes de mediana edad y

mayores, pero no en pacientes más jóvenes. La obesidad, un factor conocido asociado
con el hiperaldosteronismo idiopático, se asoció positivamente con la AP bilateral en
pacientes más jóvenes pero no en pacientes mayores [14, 15].

Fig1 Adaptado de Omura y col [22]

La relación entre obesidad e hiperaldosteronismo bilateral estaría relacionada a

sustancias que promueven la secreción de aldosterona secretadas por adipocitos [16].
Las pautas actuales recomiendan la detección del AP mediante la medición de la
relación aldosterona-renina (ARR) en pacientes con hipertensión grave o hipertensión
acompañada de hipopotasemia, apnea del sueño o una masa suprarrenal entre otras
[17].
Se considera que los pacientes con un ARR y un nivel de aldosterona elevados tienen
resultados de detección positivos para el aldosteronismo primario y luego pueden
someterse a una confirmación a través de pruebas dinámicas de referencia (como
sodio oral o carga de solución salina intravenosa, supresión de fludrocortisona o
provocación con captopril). Aunque el PA se ha considerado una causa poco común de
hipertensión, con frecuencia se identifica cuando pacientes hipertensos se someten a
pruebas de detección sistemáticas de un ARR alto y un nivel de aldosterona sin llegar a
valores considerados como diagnóstico [18, 19, 20, 21, 22, 23, 24].

Se añade la dificultad de que múltiples análisis señalan que solo un 3% de los pacientes
con hipertensión resistente (criterio para evaluación de AP) que son en efecto
evaluados en el servicio de veteranos de Estados Unidos y si bien en Alemania se
observan altas tasas de prescripción de bloqueantes de aldosterona empírica dicha
situación no se repite en EEUU incluso cuando dicha prescripción es recomendada en
la hipertensión resistente [25, 26, 27].

Sin embargo, la evidencia acumulada indica que puede existir un espectro mucho más
amplio y clínicamente relevante de producción de aldosterona independiente de la
renina, incluso entre personas que no tienen una ARR arbitrariamente "alta" y que no
son hipertensas ni hipokalemicas [28, 29, 30, 31].

Brown y col realizaron una búsqueda sistemática de la presencia de producción de

aldosterona independiente de renina anormal no suprimible y AP bioquímicamente
evidente mediante pruebas de confirmación dinámicas, independientemente de la
ARR en una población mixta que incluía tanto pacientes sanos como hipertensos para
representar todo el espectro de presión arterial. El espectro de gravedad de la
producción de aldosterona independiente de la renina se evaluó mediante una prueba
de supresión de sodio oral [32].
Se encontraron las siguientes prevalencias de Hiperaldosteronismo (con un punto de
corte de aldosterona > 12 ug/24 h:

 Normotensos 11.3 (IC (5.9% - 16.8%)

 Hipertensión estadio 1: 15,7 % (IC, 8,6 % a 22,9 %),
 Hipertensión estadio 2: 21,6 % (IC, 16,1 % a 27,0 %)
 Hipertensión estadio 3: 22,0 % (IC, 17,2% a 26,8%)

Entre los participantes con AP bioquímicamente confirmado, la sensibilidad (27,6%)

y el valor predictivo negativo (80.9) de la ARR usando un punto de corte de 30
ng/dL . ng/mL. h fueron bajos, lo que resalta las limitaciones de esta relación
diagnóstica en la detección y exclusión de casos verdaderos de aldosteronismo. De
manera similar, entre los participantes con hipertensión resistente, donde la
probabilidad previa a la prueba de aldosteronismo primario es alta, el 24,5 % de los
pacientes con casos confirmados (24 de 98) tenían una concentración sérica de
aldosterona inferior a 277 pmol/L (10 ng/dL), un umbral por debajo de que casi
nunca se considera el diagnóstico de AP [33].

Fig 2 adaptada de Brown y col [32]. Relación lineal entre aldosterona y presión arterial
Se observa una relación directa y continua entre la severidad de los niveles de
aldosterona y TA en los pacientes que presentaban una producción de aldosterona en
presencia de renina suprimida.

Experiencias previas de Monticone y col [34], similares en pacientes hipertensos,

encontraban altas tasas de AP pero usando un ARR > 30 y un nivel de alsterona
superior a 10 ng/dL en plasma como criterio diagnóstico, cumplir con ambos requisitos
probablemente limite la detección del mismo, como ejemplo se observa que de usar
criterio similar para la aldosterona plasmática en el presente estudio un 25% de los
casos de hipertensión resistente no se habrían diagnosticado como
hiperaldosteronismo primario (usando espectrometría de masas).
Estos hallazgos subrayan el hecho de que un enfoque en la aldosterona circulante
"alta" o ARR es insensible para detectar el AP y, lo que es más importante, que el
enfoque excesivo en un diagnóstico binario pasa por alto el continuo de producción de
aldosterona independiente de la renina que trasciende estas categorizaciones. La
insensibilidad de una sola ARR, en comparación con la prueba de supresión dinámica,
puede deberse a la producción variable y pulsátil de aldosterona.

Se han observado tambien asociaciones continuas entre la producción de aldosterona

no fisiológica presión arterial más alta y el riesgo de enfermedad cardiovascular en
personas hipertensas [35, 36, 37].

Sin embargo, el aldosteronismo primario se puede detectar incluso en personas

normotensas aparentemente sanas, y los niveles más altos de aldosterona en el
contexto de la renina suprimida se asocian de forma independiente con un mayor
riesgo de futuras elevaciones de la presión arterial e hipertensión [38, 39, 40].

Estas diversas observaciones epidemiológicas sugieren que la distinción entre

"aldosteronismo primario bioquímicamente manifiesto" (esto es el diagnóstico según
los criterios bioquímicos clásicos) y la "producción de aldosterona independiente de
renina" es una construcción arbitraria que se limita a identificar el aldosteronismo
primario más grave.
Otro hallazgo a destacar es otra experiencia por Brown y col [41], quienes evaluaron
una cohorte prospectiva de 6814 participantes establecida para el estudio de la
enfermedad cardiovascular subclínica y su progresión (MESA).

Tabla xxx: adaptado de Brown et al: se observan los 3 fenotipo definidos en el estudio

Se observa la relación lineal de la severidad de la hipertensión con los niveles de

aldosterona en aquellos con renina suprimida

Fig 4 de Brown [41] : la relación entre incidencia de hipertensión se aprecia

claramente en el fenotipo de renina suprimida

Los niveles más altos de aldosterona se asociaron significativamente con un mayor

riesgo de desarrollar hipertensión, pero solo en el contexto de un fenotipo de renina
suprimido. Las estimaciones del efecto sugieren un riesgo 18 % (3–36 %) más alto de
hipertensión incidente por cada 100 pmol/L de aldosterona cuando la ARP fue ≤ 0,50
μg/L/h incluso al realizar ajustes por factores socioeconómicos y clínicos.

También se observaron las mismas tendencias cuando se analizó la aldosterona como

variable categórica: hubo una relación evidente entre los cuartiles de aldosterona más
altos y la hipertensión cuando se suprimió la renina, pero esto no fue evidente por
fuera de esta situación.

No hubo diferencias notables en el sodio o potasio sérico promedio o la excreción

fraccional urinaria de potasio entre los fenotipos de renina. A pesar de esta similitud
en las medias de los grupos, los participantes con un fenotipo de renina suprimido
mostraron una asociación significativa entre la aldosterona sérica más alta las
concentraciones séricas más bajas de potasio dentro del rango normal (4.0–5.5
mmol/L) y un aumento de la excreción fraccional de potasio.

Esta experiencia informa que el riesgo de una hipertensión mediada por aldosterona
no está dictado por el nivel absoluto de aldosterona sérica, sino por la autonomía de la
aldosterona de sus reguladores dominantes: renina y angiotensina II.

Los niveles más altos de aldosterona se asociaron con niveles más bajos de potasio
sérico y con una mayor excreción urinaria fraccional de potasio, pero solo ante una
renina suprimida. En conjunto, estos hallazgos indican que el espectro del
aldosteronismo primario independiente de renina se encontraría ampliado para incluir
una forma sin clínica relevante y posiblemente por activación del receptor de
mineralocorticoides aumenta el riesgo de hipertensión en una población normotensa
de la que nunca se sospecha que tenga secreción autónoma de aldosterona.

Estos resultados respaldan la noción de que la secreción de aldosterona independiente

de renina no tiene por qué ser un fenotipo patológico exclusivo de los casos graves de
PA; más bien, puede ser un fenotipo común que se asocia con una actividad de
aldosterona sutil e inapropiada y que incluso puede existir entre los normotensos, es
decir que el hiperaldosteronismo se comportaría como una entidad con un espectro
continuo de severidad desde casos leves de normotensión y normokalemia en
presencia de niveles suprimidos de renina y otras anormalidades de la fisiología de la
aldosterona [42] como una mayor excreción urinaria de aldosterona y estimulación de
aldosterona a angiotensina II ante altos niveles de sodio y mayor excreción urinaria de
potasio en relación con la excreción de sodio e incapacidad para estimular la renina.
Con el tiempo (y el envejecimiento), el impacto sostenido de la expansión del volumen
plasmático mediada por Aldosterona y la lesión cardiovascular directa dando como
resultado hipertensión, dichas manifestaciones serian proporcionales a la actividad de
la aldosterona que en última instancia se manifestarían según la descripción clásica de
la enfermedad.

Una proporción sustancial de la hipertensión podría no ser “esencial” (idiopática): ésta

experiencia informa que la hipertensión mediada por Aldosterona puede ser un
mecanismo patogénico común de una porción apreciabl de la denominada
hipertensión esencial.
3. F I S I O PA T O L OG Í A C L Á S I C A D E L H IP E R A LD O S T E R O N I S MO

El PA, caracterizado por una secreción autónoma de aldosterona se manifiesta en los

siguientes subtipos

 Adenoma productor de aldosterona (APA) 30%

 Hiperplasia idiopática bilateral (IHA) 60%
 Hiperplasia suprarrenal primaria (unilateral) 2%
 Carcinoma adrenocortical productor de aldosterona <1%
 Hiperaldosteronismo familiar (HF)

Siendo las hiperplasias causadas por proliferaciones micro o macronodulares de la

zona glomerulosa [43].

El sistema renina-angiotensina-aldosterona es un regulador crucial del volúmen

intravascular en animales terrestres que evolucionaron en un medio de escasez de
sodio en la dieta La evolución postulada de la aldosterona y la MR sugieren una
conexión íntima con la transición de la vida oceánica a la terrestre. Los estudios
filogenéticos y de análisis de secuencias sugieren que mucho antes del desarrollo de la
aldosterona como mineralocorticoide, los vertebrados oceánicos probablemente
expresaron un solo receptor ancestral de esteroides que evolucionó gradualmente a
receptores específicos: el MR, el receptor de glucocorticoides, el receptor de
progesterona, el receptor de estrógenos y el receptor de andrógenos [44, 45].
Antes del desarrollo evolutivo de la aldosterona, el cortisol sirvió como un ligando no
específico para los mineralocorticoides [46].

El pez pulmonado, una especie primitiva de peces de agua dulce es una de las primeras
criaturas conocidas en sintetizar aldosterona. Dicha criatura tiene branquias y un
conjunto maduro de pulmones, lo que le confiere la capacidad de respirar bajo el agua
y respirar aire. Por lo tanto, se hipotetiza que para hacer la transición de un mundo
oceánico a un mundo terrestre que es escaso en sodio en la dieta, un organismo debe
desarrollar la capacidad de mantener y proteger su volumen intravascular y
osmolalidad. La aparición de la aldosterona, el MR y la 11β-hidroxiesteroide
deshidrogenasa tipo 2 (11βHSD2) (que permite mantener la relación de alta afinidad
entre el receptor de mineralocorticoides y la aldosterona bajo una regulación estrecha,
en lugar de usar el cortisol) desempeñó un papel crucial en la evolución de mamíferos
terrestres [47, 48, 49].

La secreción de aldosterona está regulada por tres actores dominantes: angiotensina

II, hiperpotasemia extracelular y ACTH [50]. Una disminución en el volumen
intravascular y la filtración glomerular se detecta por una reducción en el suministro
de sodio y cloruro a la mácula densa, y da como resultado Una retroalimentación
tubuloglomerular adaptativa y la liberación de renina por las células
yuxtaglomerulares. La renina cataliza el clivaje del angiotensinógeno a angiotensina I,
que se modifica aún más por la enzima convertidora de angiotensina a angiotensina II.
La angiotensina II es un péptido importante para la homeostasis de la presión arterial y
el volumen porque induce una serie de acciones vitales: (1) vasoconstricción para
mantener la presión arterial; (2) marcados aumentos en la reabsorción de sodio en el
túbulo contorneado proximal (que se combina con la reabsorción de agua isotónica), el
asa de Henle y el túbulo contorneado distal, de modo que el la mayor parte del sodio
filtrado (y el agua) se reabsorbe antes de la nefrona distal, lo que da como resultado
una disminución del suministro de sodio a la nefrona distal; (3) estimulación de la
liberación de vasopresina, que a su vez funciona como un vasopresor arterial que
aumenta la reabsorción de agua en la nefrona distal; y (4) estimulación de la síntesis y
secreción de aldosterona suprarrenal. El hiperaldosteronismo "secundario" inducido
por la contracción del volumen intravascular es un "aldosteronismo dependiente de
renina" fisiológico que sirve para expandir isotónicamente el volumen intravascular y
mantener la homeostasis de la presión arterial.

Se definen dos estados:

a) Aldosteronismo normal y fisiológico dependiente de renina secundario a

depleción del volumen intravascular. En el contexto de hipovolemia e
hipoperfusión renal, las células yuxtaglomerulares secretan renina, que inicia la
activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona. La angiotensina II
aumenta la reabsorción de sodio en el túbulo contorneado proximal. , asa de
Henle y túbulo contorneado distal de manera que se reduce el suministro de
 sodio a la nefrona distal. La angiotensina II estimula la secreción de aldosterona
de las células de la zona glomerulosa, que luego activa el MR en las células
principales. La activación del MR en las células principales da como resultado La
reabsorción de sodio mediada por ENaC y, para mantener la electroneutralidad
en la luz urinaria, la excreción de iones de potasio e hidrógeno La excreción de
potasio se minimiza limitando el suministro de sodio y por las acciones
antagonistas directas de la angiotensina II en la célula principal. De esta
manera, el efecto neto de este aldosteronismo fisiológico dependiente de
renina es maximizar la reabsorción de sodio (y el agua se reabsorbe
isotónicamente) para expandir el volumen mientras se minimiza la excreción
de potasio. Es importante señalar que la ACTH también es un secretagogo
independiente de aldosterona y estimula la secreción de cortisol, un corticoide
potenciotensino que se metaboliza a la cortisona inactiva por 11βHSD 2.

b) Aldosteronismo fisiológico normal independiente de la renina secundario a

hiperpotasemia extracelular (suponiendo un estado) La hiperpotasemia
extracelular es un secretagogo independiente de la secreción de aldosterona.
Las altas concentraciones extracelulares de potasio dan como resultado la
despolarización de las células de la zona glomerulosa y la consiguiente
secreción de aldosterona, que activa el MR y estimula la reabsorción de sodio
mediada por ENaC en la célula principal. Esto en el marco de la expansión de
volumen, se suprime la angiotensina II y disminuye la reabsorción de sodio en
el túbulo proximal. Por lo tanto, aumenta el suministro de sodio a la nefrona
distal y permite la excreción de más potasio. El efecto neto es un aumento de la
excreción de potasio urinario mientras se minimiza la reabsorción de sodio
AngII, angiotensina II.

La interacción de la aldosterona con el MR en la célula principal de la nefrona distal (o

nefrona distal sensible a la aldosterona) da como resultado un aumento de los canales
de sodio epiteliales luminales (ENaC) y el consiguiente aumento de la reabsorción de
sodio (35). es neutralizado por la excreción de potasio a través de los canales de
potasio de la médula externa renal (ROMK) o iones de hidrógeno de las células
intercaladas α Sin embargo, las acciones fisiológicas de la angiotensina II mitigan la
excreción epitelial al minimizar la cantidad de sodio que llega a la célula principal, al
disminuyendo la secreción de potasio mediada por ROMK y desfosforilando el MR en
células intercaladas α para promover la secreción de hidrógeno, en lugar de potasio
[Fig. 1 (a)] Por lo tanto, el efecto neto de la renina fisiológica dependiente el
aldosteronismo en el marco de la depleción del volumen intravascular es máxima
reabsorción de sodio y expansión de volumen, mientras que minimiza el potasio
urinario excreción de m: una solución sensata y adecuada a la hipovolemia sin inducir
una hipopotasemia innecesaria. Hay otros ligandos para el MR, tal vez ninguno tan
dominante como el cortisol. El cortisol es un mineralocorticoide que puede unirse y
activar el MR renal con una potencia similar a la aldosterona y circula en casi 1000
veces la concentración de aldosterona. Sin embargo, la coexpresión de 11 βHSD2 Con
la RM renal se asegura que la gran mayoría de este cortisol se convierta en la cortisona
inactiva [Fig. 4 (a)]. Finalmente, es importante recordar que existen otros secretagogos
de aldosterona. La hiperpotasemia extracelular y la ACTH pueden estimular la
secreción. de aldosterona independientemente de la angiotensina I. Debido a que la
respuesta de la aldosterona a la hiperpotasemia es independiente de la renina y la
angiotensina II, representa un hiperaldosteronismo fisiológico e independiente de la
renina [Fig. 4 (b)] En estados de expansión de volumen, cuando la renina y la
angiotensina II están suprimidas, el potasio extracelular aumentado puede En ausencia
de angiotensina II, la reabsorción de sodio en el túbulo proximal y la expansión de
volumen disminuyen y aumenta el suministro de sodio a la nefrona distal sensible a la
aldosterona. En las células principales, el potasio se excreta a través de ROMK en
respuesta a las interacciones aldosterona-MR hasta que la Se neutraliza el estímulo de
potasio para la secreción de aldosterona [Fig. 4(b)], una solución fisiológica sensata
para excretar una gran carga de potasio en la dieta sin expandir el volumen
innecesariamente (35). La diferencia en el manejo del potasio entre el aldosteronismo
dependiente de la renina en la hipovolemia y el aldosteronismo independiente de la
renina en la hiperpotasemia a menudo se denomina "paradoja de la aldosterona" y se
explica en gran medida por los cambios en el suministro de sodio a la nefrona distal.
En entornos de depleción de volumen, el hiperaldosteronismo dependiente de renina
y angiotensina II da como resultado una expansión de volumen máxima, un suministro
distal de sodio disminuido y una excreción mínima de potasio. Por el contrario, en
entornos de expansión de volumen e hiperpotasemia, la renina y angiotensina II– el
hiperaldosteronismo independiente da como resultado una disminución de la
reabsorción de sodio en el túbulo proximal y de la expansión del volumen, aumento
del suministro distal de sodio y excreción máxima de potasio. Así, diferentes formas de
hiperaldosteronismo fisiológico sirven para abordar perturbaciones fisiológicas
específicas.
Fig 4 Vaidya A, Mulatero P, Baudrand R, Adler GK. The Expanding Spectrum of Primary
Aldosteronism: Implications for Diagnosis, Pathogenesis, and Treatment. Endocr Rev. 2018 Dec
1;39(6):1057-1088. doi: 10.1210/er.2018-00139. PMID: 30124805; PMCID: PMC6260247.

De acuerdo a Conn y colaboradores [51], el AP se caracteriza por los siguientes puntos:

1. Supresión de la secreción de renina basal: El aldosteronismo primario es un

estado de expansión del volumen de líquido extracelular (específicamente
expansión del volumen efectivo de sangre arterial) que da como resultado la
 supresión de la secreción de renina y, por lo tanto, la disminución de la
generación de angiotensina II.
2. Incapacidad para estimular la secreción de renina normalmente: El grado de
supresión de la renina por la expansión del volumen debido al exceso de
actividad mineralocorticoide se puede cuantificar por un aumento inadecuado
de la renina en respuesta a estímulos fisiológicos comunes, incluida la postura
erguida, la contracción de sodio/volumen con diuresis o restricción dietética de
sodio, o el efecto de la angiotensina - inhibidor de la enzima convertidora Los
pacientes con aldosteronismo primario tienen un aumento moderado de la
renina ante estos estímulos.
3. Producción de aldosterona inapropiada y no suprimible: La producción de
aldosterona en el aldosteronismo primario es independiente de la renina y es
relativamente no suprimible a pesar de la expansión del volumen, la inhibición
de la angiotensina II y la hipopotasemia.

A destacar: la hipertensión y la hipopotasemia no son características fundamentales

del AP, sino que son características dependientes que se manifiestan cuando la
expansión del volumen intraarterial excede la capacidad vascular para mantener la
presión arterial normal y/o cuando el suministro de sodio a la nefrona distal conduce a
un intercambio acelerado de sodio-potasio y kaliuresis que excede la ingesta de
potasio.

Por lo tanto, cuanto más grave y prolongada sea la exposición a la producción de

aldosterona independiente de la renina y un estado de retención de sodio, mayor será
el riesgo de hipertensión grave e hipopotasemia.

Para ejemplificar la naturaleza de la fisiología de la aldosterona y su íntima relación con

la ingesta dietética de sodio y potasio en humanos se puede citar las observaciones
sobe las poblaciones nativas de Papúa Nueva Guinea y la tribu Yanomami del
Amazonas, en comparación con los humanos que viven en Sociedades industrializadas
[52, 53].
Los yanomami son una población indígena que vive en las selvas tropicales de Brasil y
Venezuela que fueron estudiados en la década de 1970 nunca expuestos a las
cantidades de sodio de la dieta en sociedades industrializadas.

Su estilo de vida de cazadores-recolectores y su dieta, por lo tanto, su fisiología en ese

momento caracterizó un ejemplo para comprender la fisiología nativa de la
aldosterona de los mamíferos terrestres, particularmente los humanos [54].

La cantidad de sodio excretada fue simplemente de 1 mmol [54]; en contraste, la

excreción urinaria de sodio estimada en 24 horas del estadounidense normotenso
sano promedio l libre de enfermedades cardiovasculares en el año 2000 fue ~ 180
mmol. Por lo tanto, la fisiología de los Yanomami (y presumiblemente la mayoría de los
mamíferos terrestres salvajes) estaba perfectamente adaptada para estimular al
máximo la secreción de aldosterona para hacer frente a la escasa ingesta de sodio en
la dieta, la consecuente reducción del volumen intravascular y la alta ingesta de
potasio. Su tasa de excreción urinaria de aldosterona por hora > 70 μg [54] contrasta
marcadamente con las poblaciones estadounidenses y europeas modernas, donde la
renina y la aldosterona son relativamente bajas, debido a la alta ingesta crónica de
sodio en la dieta y a un estado de volumen intravascular crónicamente expandido [55].

A pesar de este nivel elevado de aldosterona, su presión arterial media es

notablemente más baja que la de los estadounidenses sanos normotensos que
consumen una dieta rica en sodio [56].

De hecho, su presión arterial media es notablemente más baja que la de los

estadounidenses sanos normotensos que consumen una dieta rica en sodio citándose
como ejemplo cifras promedio de presión sistólica de 95mm HG y diastólica de 63
mmHg siendo -ésta- estable durante su vida adulta a diferencia de otras poblaciones
expuestas a las influencias de la civilización.
 Fig 6. Adaptado de Mueller y col [57]. Valores de presión arterial en las tribus Yekuana
y Yanomami, se aprecia que la misma es constante durante toda la vida adulta
en el caso de los ultimos.

Aldosterona

La activación de la aldosterona y/o MR promueven la inflamación al estimular la

generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) como el superóxido y el peróxido de
quinasa, que activan la proteína activadora de los factores de transcripción
proinflamatorios (AP) -1 y el factor nuclear kappa B (NFκB) [58]. En el corazón, la
generación de ROS inducida por la aldosterona también activa la proteína quinasa II
dependiente de Ca2+/calmodulina (CaM) (CaMKII) [59], que contribuye a la
remodelación del ventrículo izquierdo después de un infarto de miocardio.

La aldosterona estimula la formación de ROS a través de varios mecanismos

destacados en la figura xxxx: La aldosterona aumenta la actividad de la nicotinamida
adenina dinucleótido fosfato [NADP (H)] oxidasa y el estrés oxidativo en macrófagos
[60], células endoteliales [61], el corazón [62], aorta [60, 62], podocitos [63] y células
mesangiales [64].

La activación del RM también contribuye a la activación de la NADPH oxidasa mediada

por angiotensina-II en el corazón y la aorta [65, 66, 67]. mediated by EGF receptor
transactivation. Am J Physiol Renal Physiol. 2009; 296:F1323–F1333.
Además, la aldosterona disminuye la expresión vascular de la glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa, que reduce el NADP+ a NADPH.38 La generación de ROS por la
aldosterona conduce además a la disfunción endotelial a través de la formación de
peroxinitrito y la oxidación de 5,6,7, 8 -tetrahidrobiopterina, un importante cofactor de
la óxido nítrico sintasa (NOS) [68]. La aldosterona provoca la desfosforilación de la
Ser1177 de la proteína fosfatasa 2A, lo que conduce a un "desacoplamiento" de la
NOS.39. La aldosterona puede contribuir aún más a la disfunción endotelial al inducir
edema y rigidez de las células endoteliales a través del RM y la activación de ENaC [69,
70]. El aumento de sodio ambiental exacerba este efecto.

Adaptado de Brown NJ [71].

La aldosterona estimula la expresión de moléculas profibróticas, como el factor de
crecimiento transformante-β1 (TGF-β1), el inhibidor del activador del plasminógeno 1
(PAI-1), la endotelina 1 (ET-1), el factor de crecimiento placentario (PGF), el factor de
crecimiento del tejido conectivo (CTGF), osteopontina y galectina-3. El TGF-β1
promueve la fibrosis al estimular la transformación celular de muchas células en
fibroblastos, al aumentar la síntesis de proteínas de matriz e integrinas y al disminuir la
producción de MMP [72]. La aldosterona aumenta la expresión de TGF-β1 en
cardiomiocitos cultivados y el tratamiento con aldosterona más la sal aumenta el TGF-
β1 cardíaco en el corazón en la mayoría de los estudios [73]. La aldosterona induce la
expresión de TGF-β1 a través de la vía ERK1/2 en las células mesangiales [74]. El
tratamiento con aldosterona más sal aumenta la expresión renal de TGF-β1 en
modelos de ratas hipertensas y aumenta la excreción urinaria de TGF-β1 en ratas
normales a través de un efecto postranscripcional dependiente de RM 54.

La aldosterona aumenta la expresión de PAI-1 en células endoteliales cultivadas,

VSMC, cardiomiocitos y monocitos [75, 76, 77]. En células mesangiales de rata y
fibroblastos renales, el TGF-β1 y la aldosterona actúan sinérgicamente para aumentar
la expresión de PAI-1 y disminuir la degradación extracelular.57 PAI-1, un miembro de
la superfamilia serpina (inhibidor de proteasa de serina) inhibe la activación del
plasminógeno a plasmina por el activador del plasminógeno tisular PAI-1 promueve la
fibrosis y la remodelación al prevenir la activación de MMP mediada por plasmina y la
degradación de la matriz extracelular.

El aumento de la expresión de ET-1 puede contribuir a la fibrosis e hipertrofia

cardiovascular estimulada por la aldosterona y la sal. La ET-1 aumenta la síntesis de
colágeno por parte de los fibroblastos cardíacos, en parte a través de un mecanismo
dependiente de TGF-β1.64. El tratamiento con mineralocorticoides más sal aumenta la
expresión de ET-1 en el corazón y la vasculatura, particularmente el tratamiento con
un bloqueador del receptor de endotelina A previene la fibrosis cardíaca y vascular
inducida por aldosterona [78, 79].[80].

Los efectos deletéreos del Hiperaldosteronismo debido a los ya expuestos mecanismos

se traducen clínicamente se traduce en el aumento de “stiffness” o rigidez arterial,
precursor y promotor de la hipertensión, aumento del score coronario de calcio,
insuficiencia cardiaca, hipertrofia ventricular, insuficiencia renal, en comparación con
los controles hipertensos con presión arterial pareada sin exceso de aldosterona, los
pacientes con AP tienen una mayor masa ventricular izquierda y una relajación
diastólica más gravemente alterada [81, 82, 83].

Este hallazgo argumenta a favor de los efectos específicos de la aldosterona sobre la

función ventricular izquierda independientemente de la presión arterial. El exceso de
aldosterona produce hiperfiltración glomerular y microalbuminuria y, después de un
período prolongado, pérdida de la función glomerular [84].

EL AP provoca cambios ateroscleróticos en las arterias de resistencia en las biopsias de

tejido subcutáneo [85].

Los pacientes con AP tienen un mayor riesgo de eventos cerebrovasculares son más
propensos a experimentar fibrilación auricular e infarto de miocardio, presentan un
aumento del grosor de la pared del ventrículo izquierdo y una función diastólica
reducida incluso en ausencia de hipertensión arterial [86, 87, 88, 89].

Fig 6 de Reincke y col [90], Curvas de supervivencia de una cohorte de pacientes con
PA comparados con normotensos y sanos

De acuerdo a la cohorte de pacientes con PA tratado estudiada por Reincke y col [90],
las causas cardiovasculares fueron la principal causa de muerte en todos los grupo
pero fueron más frecuentes en AP que en controles (50% versus 34% en controles
hipertensos [P<0,05] versus 38% en controles normotensos). Sin embargo la
mortalidad por todas las causas fue similar entre pacientes con AP y los hipertensos; la
edad, la diabetes mellitus y la angina de pecho se asociaron con una mayor mortalidad
por todas las causas, Por el contrario, la adrenalectomía (en comparación con el
tratamiento médico de la AP) se asoció con una mortalidad por todas las causas
reducida y demostró ser protectora, aunque se observa un aumento de la misma luego
de 10 años de seguimiento con la salvedad de un elevado número de pacientes
perdidos durante el seguimiento [91].

Fig 7 Hundemer y col [92,]Riesgo incrementado de mortalidad en pacientes con AP

Según la experiencia de Hundemer y col [92, 93], los pacientes con PA presentan un
riesgo incrementado para eventos cardiovasculares mayores incluso bajo tratamiento
con bloqueantes de mineralocorticoides, dicho riesgo es superior a pacientes con
hipertensión esencial incluso a similares niveles de presión arterial HR=1,91 (CI 1.63-
2.25), también se observa un incremento del riesgo para fibrilación arterial y
nefropatía.

Sin embargo el riesgo para dichas patologías disminuye a niveles similares a los de la
hipertensión esencial bajo tratamiento con bloqueantes de mineralocorticodes si la
renina se encuentra no suprimida, el tratamiento quirúrgico siendo superior [94].
 Fig 8 Hundemer y col [92,]Riesgo incrementado de mortalidad en pacientes con AP
tratados medicamente vs quirurgico vs tratados medicamente hasta incrementar el
valor de la renina
Fig 8 y 9 de Kobayashi y col [95] , se destaca la caída acelerada de la función renal en PA aun en
presencia de niveles similares de tensión arterial y una mejoría de esta ante tratamiento
quirúrgico con resultados, se atribuye la mejora a la disminución de la actividad de la
aldosterona al mantenerse la tensión arterial constante .
4. C LUSTERS DE CÉLULAS DE ALDOSTERONA : UNA NUEVA VISIÓN SOBRE LA FISIOPATOLOGÍA

Recientemente, la secuenciación de última generación reveló mutaciones somáticas

recurrentes en Adenomas productores de aldosterona (APA) [96, 97].

KCNJ5, miembro 5 de la subfamilia J de canales dependientes de voltaje de potasio, es

el gen mutado con mayor frecuencia y representa aproximadamente el 40 % y el 70 %
de APA en pacientes caucásicos y de Asia oriental [98, 99].

Además, CACNA1D, ATP1A1 y ATP2B3 (subunidad alfa1 D del canal activado por voltaje
de calcio, subunidad alfa 1 transportadora de ATPasa Na+/K+, transportador 3 de
ATPasa de membrana plasmática Ca2+, respectivamente) representan cada uno hasta
el 10% de APA, para caucásicos y orientales con PA. Mecánicamente, las mutaciones
en estos genes parecen converger en una elevación del calcio intracelular en las células
suprarrenales. Se cree que este aumento en el calcio causa la expresión de CYP11B2 y
la sobreproducción de aldosterona. Las mutaciones de CTNNB1 también se informan
en APA y su participación en la tumorogénesis y la sobreproducción de aldosterona es
un campo activo de investigación [100].
Prevalencia de mutaciones somáticas en adenomas productores de aldosterona (APA)
y grupos de células productoras de aldosterona

Se muestra el patrón de mutación distinto en APA (cohortes europeas) y APCC. KCNJ5

es el gen mutado con mayor frecuencia en APA, mientras que las mutaciones
CACNA1D son más comunes en APCC (22/84, 26 %). Las mutaciones de CTNNB1
también se describen en APA, mientras que ningún APCC las alberga.

Se sabe que las células productoras de aldosterona expresan la enzima aldosterona

sintasa (CYP11B2), esta enzima lleva a cabo los pasos finales en la síntesis de
aldosterona y, en situaciones normales, no se expresa fuera de la zona glomerulosa
suprarrenal. En 2010, Nishimoto y col informaron sobre una población de células que
expresan CYP11B2 que aparecían como grupos debajo de la cápsula suprarrenal y las
denominaron clusters productores de aldosterona (APCC) [101].

Estas células se diferenciaban de las células normales de la zona glomerulosa en que

los APCC se extendía hacia la zona fasciculada. Boulkroun et al. al también observaron
estructuras positivas para CYP11B2 en regiones subcapsulares y usando IHC para el
marcador de glomerulosa, Dab2, pudieron distinguir tres estructuras que denominaron
focos, megafocos y APCC dichos focos son menores a 1,5 mm y solo detectables
mediante histoquímica [102].

En una serie de autopsias [103], se puede apreciar que los APCC presentan además las
siguientes características: son altamente prevalentes encontrándose hasta en el 50%
de las adrenales morfológicamente sanas y son proporcionales a la edad,
encontrándose desde los 12 años con cierta predilección al sexo masculino (60%) Con
el envejecimiento hay una disminución en la producción general de aldosterona que se
asocia con una pérdida de la clásica Zona glomerular (ZG) subescapular positiva para
CYP11B2. Curiosamente, a medida que la ZG positiva para CYP11B2 se vuelve
discontinuo, hay un aumento en el APCC positivo para CYP11B2, dichos APCC pueden
distorsionar la arquitectura microscópica de la glándula adrenal al penetrar en la zona
fasciculata. Sumado a esto se identifican mutaciones que se conocen como
productoras de aldosterona, hecho que debe de considerarse en el contexto de un
incremento en la falta de regulación de secreción de aldosterona manifestándose
como falta de incremento de la aldosterona frente a estímulos como la posición supina
o la carga salina y un aumento en el cociente renina/aldosterona, todos estos siendo
propocionales a la edad SAL SODIO [104].

A-C Hallazgos histológicos representativos de suprarrenales jóvenes (niño de 9 años,

varón) que muestran expresión continua de CYP11B2 en la zona glomerulosa
(CYP11B2, marrón en A y C). El área encuadrada en A indica la región capturada para la
vista de gran aumento. D-F. Hallazgos histológicos representativos de suprarrenales de
mayor edad (53 años, mujer) que muestran una expresión discontinua de CYP11B2 en
la zona glomerulosa con APCC (CYP11B2, marrón en D y F) [105].
Un APCC representativo de un paciente normotenso se muestra en A–D. A. La tinción
con hematoxilina y eosina (H&E) muestra que las células de la zona glomerulosa (ZG) y
la zona fasciculada (ZF) en APCC no se distinguen de las células ZG y ZF circundantes, y
la zonación suprarrenal se conserva sin atipia celular o capsulización evidentes. B. La
inmunohistoquímica (IHC) de CYP11B2 muestra un grupo de células positivo distinto
(APCC). CD. Tinción APCC negativa para CYP17A y CYP11B1.

Dichos APCC también estaban presentes en las glándulas suprarrenales PA extirpadas

quirúrgicamente adyacentes a un APA [20,21], lo que sugiere que los APCC tuvo
producción autónoma de CYP11B2 y aldosterona en presencia del sistema renina-
angiotensina-aldosterona suprimido sistémicamente en pacientes con AP.
Dichos APCC poseen comúnmente mutaciones somáticas en CACNA1D pero no KCNJ5,
siendo estos más similares fenotípicamente a la zona glomerulosa [106, 107, 108].

Estudiando glándulas adrenales extirpadas de hiperplasias unilaterales identificadas

por cateterismo venoso se observaron múltiples nódulos positivos para CYP11B2 pero
sin adenomas identificables, lo que podría sugerir que estos micronódulos eran la
fuente del exceso de aldosterona en estos pacientes con AP, dichos micronódulos
tenían un espectro de mutación similar a APCC (CACNA1D≫KCNJ5), similar a los
hallados en riñones donados [109].

Comparando las glándulas adrenales de pacientes normotensos se puede observar un

aumento del número de APCC proporcional a la edad teniendo estas mutaciones
predominantemente en CACNA1D fue similar al de hiperplasias unilaterales carentes
de imagen identificable [23], lo que implica que las glándulas suprarrenales normales
pueden progresar a una AP indetectable por técnicas de imágenes a través de un
aumento en el número de APCC [110].

Sin embargo se han descripto lesiones que contienen elementos de ambos APCC y AP
siendo el elemento de APCC subcapsular a la lesión similar a un AP, dichas lesiones se
han caracterizado tentativamente como “lesiones transicionales APCC a AP” (pAATL)
las cuales posee mutaciones productores de aldosterona en las porciones más
similares a AP, dichas lesiones al superar los 3 presentan frecuentemente mutaciones
KCNJ5 , sin embargo estas no promueven la proliferación celular in vitro y se
encuentran ausentes en casos de PA por hiperplasia unilateral siendo esto compatible
con que la mutación KCNJ5 sea secundaria y no causal, sin embargo no sea ha podido
demostrar fehacientemente una transición desde APCC a AP [111].

Se ha reportado una asociación en una serie de autopsias en pacientes a mayores a 50

años donde la prevalencia de APCC y adenomas alcanza un pico a los 50 años
disminuyendo notablemente luego de los 60 (especialmente los adenomas) Se
interpreta de manera tentativa que la producción autónoma de aldosterona puede dar
lugar a comorbilidades y mortalidad de modo que una menor actividad de las mismas
estaría relacionada con una mayor longevidad al encontrarse la mayor cantidad de
autonomía en autopsias de pacientes más jóvenes [112].

Tomando en conjunto las observaciones del espectro de las manifestaciones del

hiperaldosteronismo y los descubrimientos de las APCC Brown y col [113] proponen el
siguiente esquema para unificar dichos puntos.

A) Las guías de práctica clínica de la Endocrine Society recomiendan la detección del

aldosteronismo primario (AP) utilizando una ARR en hipertensión grave o resistente.
Esta práctica de detección de una ARR muy alta (>20–30 ng/dL por ng/dL/h es muy
sensible para detectar pacientes con PA hipertensiva severa: pacientes con un
síndrome clínico obvio de activación excesiva del receptor de mineralocorticoides (MR)
(hipertensión y/o hipopotasemia) que se ha confirmado bioquímicamente como "PA
manifiesta" y probablemente tienen un adenoma productor de aldosterona (APA) o
hiperplasia suprarrenal (HAB) como causa de su enfermedad.

B) Utilizando los umbrales de prueba de confirmación recomendados por la Endocrine

Society (como la carga de sodio oral o intravenosa, la supresión de flurdrocortisona o
la provocación con captopril), se ha observado que una parte sustancial de los
normotensos y los hipertensos leves, poblaciones en las que la detección de PA no se
recomienda realizar de forma rutinaria, tienen un PA bioquímicamente manifiesto.

Estos pacientes tienen “AP no reconocido pero bioquímicamente manifiesto”.

C) Incluso por debajo de los umbrales de lo que actualmente se considera

confirmación bioquímica de AP, existe un continuo de aldosteronismo independiente
de renina entre normotensos sanos e hipertensos leves, en quienes no se manifiesta
un síndrome clínico evidente de sobreactivación de mineralocorticoies. Estos
individuos tienen evidencia sutil de aldosteronismo independiente de la renina
(supresión de renina con niveles de aldosterona inapropiadamente "normales" o altos)
y un mayor riesgo de desarrollar hipertensión incidente Este fenotipo se puede
describir mejor como "aldosteronismo primario subclínico". La histopatología
prevalente y recientemente descrita de los APCC puede proporcionar una explicación
para este continuo expandido de aldosteronismo autónomo el cual puede ser un
contribuyente patogénico común a la hipertensión.
5. S C R E E N I N G Y SUS LIMITACIONES

La falta de un gold standrad diagnóstico y los múltiples elementos que alteran los
valores de renina y aldosterona como ser ingesta de sodio influencias del ciclo
menstrual y medicaciones llevan a múltiples puntos de corte diagnósticos que varían
según la región y se carecen de estudios que validen valores específicos sobre otros ,
del mismo modo las recomendaciones pre analíticas de interrupción de medicamentos
suplementación de potasio e interpretación de los resultados llevan a procedimientos
que son dificultosos para ambos pacientes y médicos citándose promedios de retraso
diagnóstico de hasta 8-10,5 años [114, 115].

Se recomienda el cribado de la enfermedad en los siguientes casos

1. Presión arterial > 150/100 mmHg en tres mediciones consecutivas en días

diferentes
a. Presión arterial > 140/90 mmHg resistente a tres medicamentos
antihipertensivos convencionales, incluido un diurético
b. Presión arterial < 140/90 mmHg con cuatro o más medicamentos
antihipertensivos
2. Hipertensión e hipopotasemia (espontánea o inducida por diuréticos)
3. Hipertensión e incidentaloma suprarrenal
4. Hipertensión y apnea del sueño
5. Hipertensión y antecedentes familiares de hipertensión o accidente
cerebrovascular antes de los 40 años
6. Hipertensión y familiar de primer grado con aldosteronismo primario
7. Fibrilación auricular

Además, aunque estas son recomendaciones hechas por consenso y opinión de

expertos, se debe tener en cuenta que es probable que estas indicaciones identifiquen
a personas con formas más graves y evidentes de aldosteronismo primario donde ya
puede haber ocurrido un grado importante de órgano blanco el cual puede
presentarse aun en normotensión, que por otra parte no se recomienda el cribado en
casos menos severos de hipertensión [116, 117, 118, 119, 120].

El consenso internacional más ampliamente aceptado para una detección positiva de

aldosteronismo primario es una ARR >30 ng/dL o ng/mL/h en el contexto de una
concentración de renina suprimida y aldosterona >15 ng/dL (97, 102); sin embargo, los
estudios han demostrado que en el contexto de una RRA elevada, umbrales menos
conservadores para una actividad de renina suprimida, <1,0 ng/mL/h (103), y niveles
de aldosterona en plasma, >6 ng/dL (104, 105) o >9 ng/dL (97, 106), puede mejorar la
detección de formas más leves de aldosteronismo primario. Debido a que uno de los
objetivos de una prueba de detección tradicionalmente es tener una sensibilidad lo
más cercana posible al 100%, para no perder ningún caso real, parece deseable el uso
de criterios de detección menos conservadores. Por supuesto, si bien el uso de
criterios de detección más permisivos aumentará la detección de casos verdaderos de
aldosteronismo primario, también aumentará la cantidad de falsos positivos
(disminución de la especificidad), lo que aumentará el costo, la mano de obra, el
tiempo y el riesgo para el paciente.

Debe destacarse el hecho de que originalmente el ARR fue concebido para el

diagnóstico de APA, su adopción para el diagnóstico de otros tipos de
hiperaldosteronismo fue gradual con el tiempo así como también la arbitrariedad de
los valores de corte estipulados, los llamados “hipertensos con renina baja” se
presentaban como un grupo de pacientes con características similares a las de aquellos
con adenomas productores de aldosterona (renina suprimida y falta de respuesta de la
aldsoterona estímulos) sin que existiera una clara división bioquímica entre ambos
fenotipos [121, 122, 123].

Por el contrario, el uso de criterios de detección más conservadores puede limitar el

riesgo de detección de casos falsos positivos a expensas de perder casos verdaderos
(disminución de la sensibilidad) y detectar enfermedades tratables [124, 126, 126,
127].

Sumándose a esto nuevas metodologías de laboratorio como medición de

concentración de renina en vez de actividad de renina y el uso de espectrometría de
masa en lugar de radioinmunoensayos para la medición de aldosterona llevaran al
replanteo de los puntos de corte [128, 129].

Se plantea que ambos componentes aldosterona y renina deben ser interpretados

cuidadosamente y evitar basar el diagnostico ARR arbitrarios, ambos valores como ser
el numerador (aldosterona) puede variar sustancialmente y, en ocasiones, puede no
ser lo suficientemente "alto" para llamar la atención. Los niveles de aldosterona
circulante varían considerablemente a lo largo del día debido a la variación diurna, así
como a picos y valles aleatorios que pueden estar influenciados por factores como la
liberación de ACTH/estrés (está teniendo un efecto sobre la aldosterona mucho mayor
que en sobre el cortisol) la dieta, la postura y el momento de la dosificación del
medicamento y lo mismo aplica para valores de renina [130, 131, 132].

Muchos pacientes con aldosteronismo primario a veces pueden tener valores de

aldosterona circulante muy por debajo de lo que convencionalmente se considera
"alto" o consistente con "hiper" aldosteronismo, lo que aumenta el riesgo de excluir
erróneamente el diagnóstico y una oportunidad perdida de instituir una terapia. Por
ejemplo, los pacientes con aldosteronismo primario confirmado con frecuencia
pueden tener concentraciones de aldosterona circulante inferiores a 15 ng/dL o
incluso inferiores a 10 ng/dL, y rara vez tan bajas como 5 ng/dL (79), niveles que
generalmente se interpretan como excluyentes de la posibilidad de aldosteronismo
primario [133, 134, 135, 136, 137].

Yozamp y col [138], verificaron la variabilidad intraindividual de los diagnósticos de

detección de aldosteronismo primario al demostrar que un porcentaje relativamente
alto de pacientes genuino puede tener uno o más valores de aldosterona y ARR por
debajo de los umbrales de diagnóstico comúnmente aceptados, según se reporta en
esta experiencia:

 Casi el 30% de los pacientes con aldosteronismo primario llegan a tener al

menos una aldosterona entre 5 y 10 ng/dL.
 24% de los pacientes tenían al menos una ARR <20 ng/dL / ng/mL·hora. más de
la mitad de los pacientes (57%) tenía al menos una RRA < 30 ng/dL / ng/mL/h y
  Más de una cuarta parte (27%) tenía al menos dos valores por debajo de este
umbral24 % de los pacientes tenía al menos un valor de ARR y el 8 % de los
pacientes tenía al menos dos valores de ARR, que eran < 20 ng/dL por ng/mL/h,
que es el umbral más permisivo que normalmente se recomienda.
 La variabilidad intraindividual media, expresada como coeficientes de variación,
fue del 31 % para la aldosterona y del 45 % para el ARR.

Fig 10 Yozamp y col [138], variabiliadad de Aldosterona y ARR intrapacientes

Sobre los elementos que interfieren en el diagnóstico:

 Ingesta de sal compatibles con las recomendaciones dietarias para hipertensos

(<1500 mg Na/ dia) pueden ser suficientes para elevar la actividad de la renina
a niveles que “normalizan” un cociente Aldosterona/Renina convirtiendo casos
leves de PA en falsos negativos, la misma [139].
 Los bloqueantes de aldosterona o ahorradores de potasio en presencia de
renina suprimida no interfieren con la interpretación del resultado incluso
pudiéndose localizar la enfermedad con éxito en muestreos venosos [140, 141].
 Inhibidores de enzima convertidora de angiotensina o bloqueantes de la misma
no elevan la renina significativamente en casos de AP verdadero sin embargo
pueden disminuir la concentración de aldosterona ligeramente [142, 143]; sin
embargo se observa que en algunos casos la aldosterona puede elevarse en
pacientes bajo un largo tratamiento con inhibidores independientemente de la
concentración pudiendo tratarse de un fenómeno de escape de la aldosterona.
 Los bloqueadores de calcio no interfieren significativamente con los valores de
aldosterona o renina.
 El uso de gliflozinas (inhibidores de la proteína transportadora de sodio-glucosa
2) puede contraer el volumen intravascular y aumentar la renina en fisiología
normal (87, 88); sin embargo, no se ha informado si este efecto no se ha
demostrado que este efecto se observable en pacientes con aldosteronismo
primario ni que contribuya a posibles falsos negativos [144].
 Los beta bloqueantes pueden disminuir la renina y la aldosterona, sin embargo
frente a casos de hiperaldosteronismo primario no hay cambios significativos
en caso de una renina suprimida, sin embargo estos cambios pueden alterar el
vARR [145], fisiológicamente, un beta bloqueante disminuiría ambos renina y
aldosterona, valores suprimidos de renina en presencia de una aldosterona
elevada no son compatibles con una fisiología normal [146].
 La muestra debe tomarse sentado para evitar alteraciones de la renina sin
embargo los tiempos estrictos en cada posición no serían necesarios [147].
Si la renina permanece suprimida a pesar de estos medicamentos, la renina, la
aldosterona y la ARR siguen siendo válidas e interpretables y, por lo tanto, es
razonable realizar pruebas mientras se toman estos medicamentos. Sin embargo, si un
paciente está tomando uno de estos medicamentos que pueden interferir y la renina
no está suprimida, puede ser necesario un período de lavado (que puede tomar hasta
4 a 6 semanas) antes de repetir la prueba. Durante este período de lavado, se pueden
utilizar agentes antihipertensivos que no afectarán las mediciones de renina (por
ejemplo, bloqueadores alfa y/o hidralazina) y suplementos de potasio puesto que la
aldosterona es suprimida ante bajos niveles del mismo [148].
6. N UE VA S P R OP U E S TA S D E S C R E E N I N G Y D I A G NÓ S T I C O .

Con vista a los nuevos descubrimientos sobre la enfermedad se ha propuesto la

siguiente estrategia para incrementar la detección de casos a lo largo de espectro de la
enfermedad para poder facilitar el diagnostico e iniciar una terapéutica temprana, sus
puntos son los siguientes:

 Además de los casos ya establecidos para el cribado del PA en el capítulo

anterior, es decir la población con mayor probabilidad de padecerlo no es
impensable ampliar este a poblaciones como hipertensión grado 2 ≥140/90
mmHg e incluso en grado 1 >130-139/80-89 mmHg con vista a la mayor
prevalencia de la enfermedad de lo que se considera clásicamente,
destacándose un incremento en la prevalencia de la enfermedad entre
hipertensos de Grado 1 que si bien fueron la población estudiada con mayor
prevalencia de hiperaldosteronismo el número absoluto de pacientes es el
mayor. Sin embargo no se han realizado estudios sobre coste efectividad de
dicha recomendación [149, 150].

Sin embargo, esta estrategia de tamizaje universal en pacientes hipertensos es

aplicada en Japón [151] encontrándose prevalencias de hiperaldosteronismo de
hasta un 10% en hipertensos comparable a los inclusive hasta 15% [151].
Comparable con estudios occidentales [149]
 Usar los componentes del ARR para identificar aquellos fenotipos con una
renina suprimida que sugiere una secreción de aldosterona independiente de la
misma, No retirar medicamentos ni tiempos específicos para las pruebas para
minimizar la carga sobre los pacientes y los médicos, y para maximizar la
oportunidad de realizar la prueba antes de perder el seguimiento. En el
momento del encuentro con el paciente, la prueba debe realizarse sin demora,
con el paciente en posición sentada. Si se suprime la renina, la influencia de los
medicamentos no es suficiente para interferir con la toma de decisiones
diagnósticas y el nivel de aldosterona es interpretable en estos casos. En otras
palabras, si la renina se encuentra suprimida, no se necesita interrumpir los
medicamentos para interpretar los resultados de laboratorio iniciales, las
 pruebas de confirmación posteriores e incluso los resultados del muestreo
venoso suprarrenal.
 Si no se suprime la renina, y la sospecha clinica de AP es alta, se debe
considerar un lavado de medicamentos (mínimo de 4 semanas) para los
antagonistas de los receptores de mineralocorticoides y los inhibidores
epiteliales de los canales de sodio, repitiendo las pruebas después del cambio
Los bloqueadores de los receptores de angiotensina no elevan
significativamente la renina en el aldosteronismo primario citándose el caso de
la prueba de captoril.

Casos positivos

 Aunque no existe una definición única de lo que constituye una renina

suprimida, se puede considerar una actividad de renina plasmática de menos
de 0,6 ng/mL/h o una concentración de renina plasmática de menos de 5 mU/L;
sin embargo, se pueden usar umbrales más liberales de menos de 1,0 ng/mL/h
y menos de 8,2 mU/L [153].
 En este contexto, una concentración de aldosterona en plasma de más de 15
ng/dl se debe considerar como un “indudablemente positivo”. Cuando la
probabilidad previa a la prueba de aldosteronismo primario es alta (p. ej., en un
paciente con hipertensión resistente y/o hipopotasemia), estos resultados
deben interpretarse como una confirmación explícita del diagnóstico (no se
necesitan más pruebas dinámicas). La presencia de hipopotasemia con estos
parámetros confirma el diagnóstico y no se requieren más pruebas diagnósticas
salvo una confirmación de los resultados por duplicado.

Casos negativos excluyentes

 La detección de renina no suprimida, que es incompatible con la fisiopatología

requerida. Las excepciones a esta regla incluyen factores que pueden inducir
una contracción sustancial del volumen en un paciente con aldosteronismo
primario verdadero, como una restricción dietética extrema de sodio, diuresis
continua y agresiva (generalmente con diuréticos de asa) y el uso de dosis
terapéuticas de receptores de mineralocorticoides. antagonistas y/o
 inhibidores epiteliales de los canales de sodio. Cuando la probabilidad previa a
la prueba de aldosteronismo primario es razonablemente alta, se puede
realizar un lavado de medicamentos para evaluar la respuesta de la renina.
 La otra vía para excluir el aldosteronismo primario es una concentración de
aldosterona muy baja en el contexto de renina suprimida. Se recomienda un
umbral de menos de 5 ng/dL para minimizar el riesgo de falsos negativos dada
la variabilidad de los niveles circulantes de aldosterona y los datos que sugieren
que incluso los niveles circulantes de aldosterona relativamente bajos en el
contexto de la supresión de la renina pueden ser una manifestación del
hiperaldosteronismo primario, especialmente cuando se mide usando
cromatografía líquida moderna- espectrometría de masas en tándem.

Casos intermedios

 Cuando niveles de aldosterona no son ni abiertamente altos ni muy bajos (5-15

ng/dL), puede considerarse estos valores como un "cribado positvo" para el
aldosteronismo primario
 Es probable que estos pacientes tengan aldosteronismo primario manifiesto o
un fenotipo clínicamente relevante de producción de aldosterona
independiente de la renina (es decir, aldosteronismo primario leve) que
probablemente responda a los antagonistas de los receptores de
mineralocorticoides con una reducción sustancial de la presión arterial.
 Si no se dispone de acceso a especialistas y recursos de atención médica
avanzados, como mínimo, se debe recomendar la terapia empírica con
antagonistas de los receptores de mineralocorticoides para estos pacientes, a
menos que tengan una tasa de filtración glomerular estimada de menos de 30
ml/min/1,73 m2 y/o hiperpotasemia o de poder realizarse, efectuar las pruebas
confirmatorias clásicas (captopril, fludrocortisona o carga salina) [154].
7. C O N C L U S I O N E S

“El hiperaldosteronismo primario es una patología común y frecuente pobrebremente

comprendida incluso por especialistas en hipertensión” [Anand Vaidya. Com personal]

Las implicaciones de este espectro en expansión de AP son que nuestras definiciones y

prácticas diagnósticas actuales pueden ser subóptimas para detectar formas leves y no
clásicas de aldosteronismo primario y, en consecuencia, perder oportunidades para
mitigar las interacciones patológicas del exceso aldosterona independientes de la
renina que aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular. Esto fue subrayado
recientemente por el Dr. Funder (67), quien sugirió que "la definición estricta de
aldosteronismo primario ya no es sostenible" y que el progreso requerirá que
"reconozcamos la verdadera prevalencia del aldosteronismo primario para incluir la
secreción desregulada de aldosterona y la producción inadecuada de aldosterona".

Debido a que el aldosteronismo primario y la activación de los receptores de

mineralocorticoides son mecanismos modificables de riesgo cardiovascular reformular
la terminología para indicar que el aldosteronismo primario es un síndrome de
producción de aldosterona independiente de la renina que prevalece en todo el
continuo de la presión arterial humana y será necesario crear conciencia, aumentar las
tasas de diagnóstico y promover intervenciones de tratamiento específicas [155].
8. L I T E RA T U RA C O N S U L TA D A

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