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OTORRI-838; No. of Pages 8 ARTICLE IN PRESS

Acta Otorrinolaringol Esp. 2018;xxx(xx):xxx---xxx
www.elsevier.es/otorrino
ARTÍCULO ORIGINAL
La azatioprina reduce el riesgo de recaída

audiométrica en hipoacusia inmunomediada
Nieves Mata-Castro a,∗ , Javier Gavilanes-Plasencia b , Rafael Ramírez-Camacho c ,
Alfredo García-Fernández b y José Ramón García-Berrocal c
a
Servicio de Otorrinolaringología, Hospital Universitario de Torrejón, Torrejón de Ardoz, Madrid, España
b
Servicio de Otorrinolaringología, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España
c
Servicio de Otorrinolaringología, Hospital Universitario Puerta de Hierro-Majadahonda, Majadahonda, Madrid, España
Recibido el 12 de junio de 2017; aceptado el 18 de agosto de 2017
PALABRAS CLAVE Resumen

Enfermedad Introducción: Los esquemas actuales de tratamiento de la hipoacusia inmunomediada con cor-
autoinmune; ticoides, a dosis baja y pauta corta, son insuficientes.
Hipoacusia Métodos: Para determinar el papel de la azatioprina en el control del deterioro auditivo se ha
neurosensorial; llevado a cabo un estudio observacional descriptivo longitudinal con 20 pacientes tratados con
Recaída; azatioprina por vía oral (1,5-2,5 mg/kg/día en dos dosis) durante 1 año. Se consideró recaída la
Análisis de pérdida de 10 dB en dos frecuencias consecutivas o de 15 dB en una frecuencia aislada.
supervivencia Resultados: La edad media de los pacientes fue de 52,50 años (IC 95%: 46,91-58,17), y la mitad
fueron mujeres. La afectación bilateral fue del 65%. Un 75% presentaban enfermedad orga-
noespecífica y un 25%, enfermedad autoinmune sistémica. La diferencia entre la PTA basal
(46,49 dB; DE 18,90) y la PTA a los 12 meses (45,47 dB; DE 18,88) no alcanzó significación esta-
dística (p = 0,799). Existía una correlación positiva moderada entre sexo femenino y presencia
de enfermedad sistémica (R = 0,577). Aplicando t de Student para datos apareados se obtuvo
una diferencia significativa (p = 0,042) entre el descenso de la PTA en frecuencias hasta 1.000 Hz
(PTA 125-1.000 Hz). La tasa relativa de incidencia de recaída por año fue de 0,52 recaídas/año
(IC 95%: 0,19-1,14). El tiempo medio de supervivencia libre de recaída audiométrica fue de
9,70 meses (DE 1,03).
Conclusiones: La azatioprina mantiene el umbral de audición, disminuye el riesgo de recaída
y frena la velocidad con la que los pacientes recaen, alterando el curso de la enfermedad
inmunomediada del oído interno.
© 2018 Sociedad Española de Otorrinolaringologı́a y Cirugı́a de Cabeza y Cuello. Publicado por
Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
∗ Autor para correspondencia.

Correo electrónico: nmata@cirujanoscyc.com (N. Mata-Castro).
https://doi.org/10.1016/j.otorri.2017.08.006
0001-6519/© 2018 Sociedad Española de Otorrinolaringologı́a y Cirugı́a de Cabeza y Cuello. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los
derechos reservados.
Cómo citar este artículo: Mata-Castro N, et al. La azatioprina reduce el riesgo de recaída audiométrica en hipoacusia
inmunomediada. Acta Otorrinolaringol Esp. 2018. https://doi.org/10.1016/j.otorri.2017.08.006
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2 N. Mata-Castro et al.
KEYWORDS Azathioprine reduces the risk of audiometric relapse in immune-mediated hearing

Autoimmune disease; loss
Sensorineural hearing
Abstract
loss;
Introduction: Current schemes for treatment of immune-mediated hearing loss with sporadic
Recurrence;
short-course, low-dose corticosteroids, are insufficient.
Survival analysis
Methods: To determine the role of azathioprine in the control of auditory impairment, a
longitudinal, observational, descriptive study was performed with 20 patients treated with azat-
hioprine (1.5-2.5 mg/kg/day into two doses) for 1 year. The loss of 10 dB on two consecutive
frequencies or 15 dB on an isolated frequency was considered as relapse.
Results: The mean age of the patients was 52.50 years (95% CI: 46.91-58.17), half were women.
Bilateral affectation was 65%. 75% had organ specific disease and 25% had systemic autoim-
mune disease. The difference between baseline PTA (46.49 dB; DS 18.90) and PTA at 12 months
(45.47 dB; DS 18.88) did not reach statistical significance (P = .799). There was a moderate posi-
tive correlation between female sex and the presence of systemic disease (R = .577). By applying
Student’s t for paired data, a significant difference (P = .042) was obtained between the PTA in
frequencies up to 1000 Hz (PTA 125-1000 Hz). The relative incidence rate of relapse per year
was .52 relapses/year (95% CI: .19-1.14]). The median time to audiometric relapse-free was
9.70 months (DS 1.03).
Conclusions: Azathioprine maintains the hearing threshold, decreases the risk of relapse, and
slows down the rate at which patients relapse, altering the course of immune-mediated inner
ear disease.
© 2018 Sociedad Española de Otorrinolaringologı́a y Cirugı́a de Cabeza y Cuello. Published by
Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.
Introducción Métodos
El tratamiento de la hipoacusia inmunomediada es una Este estudio se basa en los datos recogidos en un solo centro,
carrera contra el tiempo con el único objetivo de cambiar dentro del Proyecto EMHA: Azatioprina para el tratamiento
el curso de la enfermedad. Sin tratamiento, todo paciente de la hipoacusia autoinmune con respuesta a corticoides
con hipoacusia inmunomediada está abocado a la pérdida de orales: estudio multicéntrico (Código de protocolo: INV-
audición progresiva de uno o ambos oídos1 . AZA-2014-01, de fecha 15 de abril de 2013), clasificado
Al igual que ocurre en otras enfermedades autoinmu- por el Departamento de Medicamentos de Uso Humano de
nes, cuanto antes comience el tratamiento, mayor es la la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sani-
probabilidad de controlar el proceso inflamatorio y reducir tarios como un estudio postautorización de seguimiento
el daño estructural. Por tanto, la hipoacusia neurosensorial prospectivo (EPA-SP), autorizado por el Servicio de Control
progresiva de reciente comienzo debe ser considerada una Farmacéutico y Productos Sanitarios --- Área de Investigación
prioridad diagnóstica. La respuesta auditiva a corticoides Clínica y EPAS de la Comunidad de Madrid y por el Comité
es el criterio clínico fundamental para el diagnóstico. Dicha Ético de Investigación Clínica del Hospital de Referencia.
respuesta, aunque suele ser transitoria, refuerza el diagnós-
tico de sospecha. El seguimiento de este tipo de pacientes Diseño
también es incompleto, ya que los controles audiométricos
se reservan para las pérdidas agudas de la audición. Estudio observacional descriptivo longitudinal.
Este deterioro, que es clínicamente evidente, no ha sido
suficientemente parametrizado, a pesar de las recomen-
daciones de algunos autores2 . En el momento actual, los Población
criterios de respuesta y recaída no están extendidos sufi-
cientemente y no son comunes, lo que no permite comparar Pacientes con hipoacusia inmunomediada seleccionados de
resultados. Los esquemas actuales de tratamiento con corti- forma consecutiva en la consulta externa desde junio de
coides esporádicos, a bajas dosis y con pautas cortas, no se 2013 hasta junio de 2016, recogiendo datos hasta abril de
ajustan al carácter crónico de la enfermedad. La utilización 2017.
de dosis efectivas precozmente y durante el tiempo ade-
cuado hace más probable la recuperación auditiva, ya que Criterios de inclusión
existe una ventana terapéutica de oportunidad. La respuesta
auditiva a los corticoides debería considerarse, más que un Pacientes con hipoacusia neurosensorial con respuesta a
tratamiento puntual, una oportunidad para el paciente, ya prednisona oral a dosis de 1 mg/kg/día durante 15 días. Se
que abre las puertas para el tratamiento inmunosupresor. definió respuesta como una mejoría de la audición respecto
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La azatioprina reduce el riesgo de recaída audiométrica en hipoacusia inmunomediada 3
de la audición basal, en al menos un oído, de 15 decibelios Resultados

(dB) o más en el umbral de audición en cualquiera de las
frecuencias, o 10 dB en dos frecuencias consecutivas. Se analizaron los datos recogidos de 20 pacientes tratados
Se especificó el tipo de hipoacusia de cada paciente: con azatioprina (tabla 1) y las audiometrías de 31 oídos
afectos. La mitad de los pacientes eran mujeres y la otra
• Progresiva, si el deterioro del umbral de audición de 10 dB mitad hombres. La edad media de los pacientes fue de
en dos frecuencias consecutivas o 15 dB en una sola fre- 52,50 años (intervalo de confianza [IC] del 95%: 46,91-58,17;
cuencia se producía en menos de 3 meses. rango: 20,8-70,5 años). La afectación bilateral fue del 65%.
• Fluctuante, si la fluctuación se constataba en 3 audiome- El 75% presentaban enfermedad organoespecífica y el 25%,
trías en menos de 12 meses. enfermedad autoinmune sistémica. El 40% de los pacientes
• Sordera súbita de repetición, si el paciente presentaba presentaron hipoacusia fluctuante (8), el 10% progresiva (2)
más de 3 episodios. y el 50% más de 3 episodios de sordera brusca (10). Dos
pacientes con enfermedad autoinmune sistémica presenta-
Por seguridad en el uso de los medicamentos se estableció ron hipoacusia fluctuante (40%), dos pacientes hipoacusia
los 18 años como límite de edad inferior para la inclusión en progresiva (40%) y un paciente sordera súbita de repeti-
el estudio. A todos los pacientes se les realizó una resonancia ción. En la anamnesis, los pacientes referían hipoacusia con
magnética para descartar patología retrococlear. una mediana de 7 meses (rango: 2 semanas y 480 meses).
Una vez abierta la historia clínica, considerando el tiempo
Criterios de exclusión de seguimiento antes de iniciar el tratamiento con aza-
tioprina, la mediana fue de 15,67 meses. Para el estudio
• Toma de glucocorticoides orales a dosis terapéuticas del umbral auditivo medio se consideró cada oído con
(1 mg/kg/día) los 3 meses anteriores al inicio del estudio. hipoacusia por separado. Se descartaron 2 oídos cofóticos
• Enfermedad psiquiátrica grave que comprometa el cum- (PTA125-8.000 Hz = 120 dB).
plimiento del tratamiento. Dos pacientes suspendieron el tratamiento de forma
• Antecedentes de reacción psiquiátrica a la toma de glu- voluntaria tras 1,77 y 10,77 meses de tratamiento. Cuatro
cocorticoides. pacientes lo suspendieron por malestar general o molestias
• Contraindicaciones médicas de uso de azatioprina y/o cor- gastrointestinales. Un paciente lo suspendió por una crisis
ticoides. vértigo en el seno de su enfermedad cocleovestibular y otro
• Enfermedad hepática. por hipertransaminasemia leve (valores inferiores al doble
• Pancreatitis aguda o crónica. de sus niveles basales).
• Patología retrococlear demostrada por prueba de imagen. La media de la PTA basal antes de la administración de
• Otosclerosis coclear sospechada por audiometría tonal. azatioprina fue de 46,49 dB, desviación estándar (DE) 18,90.
• Historia familiar de hipoacusia genética. La PTA final de los 20 oídos con datos evolutivos a los
• Hipoacusia en el seno de un síndrome malformativo. 12 meses fue de 45,47 dB, DE 18,88. La diferencia entre
• Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. ambos umbrales medios no alcanzó significación estadís-
• No cumplimentación del consentimiento informado. tica (p = 0,799). Existía una correlación positiva moderada
entre sexo femenino y presencia de enfermedad sistémica
Todos los pacientes fueron tratados con azatioprina vía (R = 0,577). También existía correlación, aunque débil, entre
oral (1,5-2,5 mg/kg/día repartida en dos dosis) durante la afectación bilateral y un tiempo de evolución de hipoa-
12 meses. Se realizó una audiometría con el equipo Intera- cusia mayor o igual al año (R = 0,453) y entre las PTA basales
coustic AD33 antes de iniciar el tratamiento y a los 3, 6, 9 y mayores de 60 dB y el tiempo de evolución de hipoacu-
12 meses. Se realizó analítica de control (hemograma, perfil sia mayor de 1 año (R = 0,506). No existía correlación entre
hepático y renal) a las 3 semanas de tratamiento y poste- afectación bilateral y enfermedad sistémica (R = 0,182).
riormente cada 4-6 semanas y a criterio del reumatólogo en Realizando el mismo estudio con la PTA basal y final, con-
su práctica clínica habitual. tabilizando solo 500-1.000-3.000 Hz, se encontraron datos
similares sin diferencia significativa (p = 0,219).
Análisis de los datos Analizando la PTA en cada una de las frecuencias y en
cada uno de los periodos de corte (3, 6, 9 y 12 meses) se
Se calculó el umbral auditivo medio (pure tone average observó una mejoría significativa en frecuencias graves y
[PTA]) en cada control audiométrico. Para el cálculo de esta un empeoramiento no significativo en frecuencias agudas
tasa relativa de incidencia de recaída se tuvo en cuenta (fig. 1). En la figura 2 se representa la media de la PTA
el día de la recidiva (diferencia en días entre la fecha en cada frecuencia basal y a los 12 meses de tratamiento.
de inicio y la fecha de recaída), el número recaídas en La diferencia entre las PTA es más evidente en frecuencias
ese día de la recidiva y el producto entre ambos valores. graves en los tres primeros meses (fig. 3).
Para la estimación de la probabilidad de aparición de la Aplicando t de Student para datos apareados se obtuvo
recaída audiométrica se realizó un análisis de la supervi- una diferencia significativa entre el descenso de la PTA de
vencia mediante el método de Kaplan-Meyer. Para analizar 125 a 1.000 Hz (p = 0,042), mientras que si se consideraban
la relación entre sexo, tipo de hipoacusia y presencia de también las frecuencias agudas (PTA500-8.000 Hz) no se obtenían
enfermedad sistémica con la probabilidad de recaer, se utili- diferencias significativas (p = 0,139).
zaron el modelo de regresión de Cox y el modelo de regresión La tasa relativa de incidencia de recaída por año (número
logística. de recaídas/sumatorio de días que contribuye cada recaída
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Tabla 1 Datos demográficos de los 20 pacientes con hipoacusia inmunomediada tratados con azatioprina durante 12 meses
N E S Tipo hipoacusia Evolución (meses) Afectación Enf. Tiempo hasta Dosis mant.
sistémica aza (meses) Aza
1 52 V Hipoacusia fluctuante 60 Bilateral No 1,20 100
2 42 V Sordera súbita de repetición 1 Unilateral No 18,00 100
3 56 V Sordera súbita de repetición 480 Bilateral No 0,13 175
6 67 V Sordera súbita de repetición 0,3 Bilateral No 1,77 100
7 44 M Hipoacusia fluctuante 7 Unilateral No 28,50 100
8 71 V Hipoacusia fluctuante 1,5 Unilateral No 27,47 100
9 52 V Sordera súbita de repetición 0,75 Unilateral No 8,60 50
10 40 M Hipoacusia progresiva 24 Bilateral LES 123,13 50
11 54 M Sordera súbita de repetición 144 Bilateral No 5,90 150
12 45 M Hipoacusia fluctuante 0,5 Bilateral No 4,77 100
13 43 M Hipoacusia progresiva 12 Bilateral Hipotiroidismo 45,00 100
autoinmune
14 65 V Sordera súbita de repetición 0,25 Unilateral No 24,70 100
15 61 M Hipoacusia fluctuante 1 Bilateral Sjogren 6,43 100
16 64 M Hipoacusia fluctuante 7 Unilateral Hashimoto 31,87 100
17 56 M Sordera súbita de repetición 312 Bilateral No 40,10 50
18 67 M Sordera súbita de repetición 0,5 Bilateral Graves 5,13 100
19 59 M Hipoacusia fluctuante 1 Bilateral No 47,37 150
20 41 V Hipoacusia fluctuante 120 Unilateral No 38,33 100
Aza: azatioprina; E: edad; enf.: enfermedad; LES: lupus eritematoso sistémico; M: mujer; mant: mantenimiento; N: número; S: sexo; V:
varón.
time time
basal basal
20,00 3m 20 12m
6m
9m basal
12m 12m
basal
40,00 3m
6m
9m 40
12m
Mean dB
Mean dB
60,0
80,00 60
100,00
80
0,00
125,00 250,00 500,00 1000,00 2000,00 4000,00 8000,00
freq 125 250 500 1000 2000 4000 8000

Error Bars: 95% Cl freq
Error Bars: 95% Cl
Figura 1 Evolución de la PTA media en el primer año: análisis
por frecuencia (Hz). Figura 2 Evolución de la PTA media a los 12 meses: análisis
Representación gráfica por frecuencias de las PTA medias en por frecuencia (Hz).
cada periodo de corte. PTA media en decibelios (eje de orde- Representación gráfica por frecuencias de las PTA media en
nadas): basal, a los 3 meses (3 m), a los 6 meses (6 m), a los 9 decibelios (eje de ordenadas): error bars de audiometría basal
meses (9 m) y a los 12 meses (12m) con sus desviaciones estándar (azul) y a los 12 meses (verde) con sus desviaciones estándar
correspondientes, en 125-250-500-1.000-2.000-4.000-8.000 Hz correspondientes, en 125-250-500-1.000-2.000-4.000-8.000 Hz
(eje de abscisas). (eje de abscisas).
× 365) fue de 0,52 recaídas/año (IC 95%: 0,19-,14). El tiempo ninguna variable (edad, sexo, enfermedad autoinmune sisté-
medio de supervivencia libre de recaída audiométrica fue mica ausente) se correlacionó con la probabilidad de recaer
de 9,70 meses; DE 1,03 (fig. 4). En el análisis multivariante, (tabla 2).
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time estudio de Harris et al.3 . En nuestro trabajo, como en el

20
basal de otros autores3,4 , se han utilizado dosis altas de corti-
3m
basal
coides en pauta larga. La parametrización de la respuesta
3m audiométrica se realizó siguiendo las recomendaciones de
Niparko et al.2 para hacer comparables los estudios. No
se han realizado pruebas de discriminación verbal antes y
después del tratamiento, por lo que no se ha podido demos-
40
trar un incremento del speech discrimination score (SDS) en
Mean dB
los pacientes tratados con inmunosupresores, como sugieren

otros autores4 .
La dosis de azatioprina se calculó por peso para evitar
la falta de respuesta por infratratamiento y se ajustó en
60 función de los niveles de tiopurina metiltransferasa para
reducir al mínimo los efectos secundarios. No se dispone
de audiómetros de alta frecuencia para la detección de
enfermedad subclínica como describen los estudios de Lasso
et al., en pacientes con lupus eritematoso sistémico5,6 y
80 artritis reumatoide7 y de Ziavra et al. en la enfermedad de
125 250 500 1000 2000 4000 8000
Sjögren8 .
freq
Error Bars: 95% Cl
Tasa de reclutamiento y efectos adversos
Figura 3 Evolución de la PTA media a los 3 meses: análisis por
frecuencia (Hz). Nuestro estudio ha reclutado un número de pacientes/año
Representación gráfica por frecuencias de las PTA media en similar al de Salley et al.9 .
decibelios (eje de ordenadas): error bars de audiometría basal El número de pacientes reclutados por año descritos en
(azul) y a los 3 meses (verde) con sus desviaciones estándar la literatura (tabla 3) oscila entre un máximo conseguido en
correspondientes, en 125-250-500-1.000-2.000-4.000-8.000 Hz el estudio prospectivo de Harris et al.3 , con 22,33 pacientes
(eje de abscisas). reclutados por año, y un mínimo de 1,29 pacientes/año del
propio Harris et al.10 . Broughton et al.4 consiguen reclu-
Función de supervivencia acumulada tar 4,67 pacientes por año y Loveman et al.11 reclutan 10
pacientes por año.
1
La tasa de suspensión de tratamiento con azatioprina ha
0,9 sido alta, quizá debido a la información que reciben los
0,8 pacientes por utilizar el fármaco en un uso fuera de ficha
0,7 técnica y la falta de mejoría inmediata, que contrasta con
0,6 la inmediatez en la respuesta obtenida con los corticoides.
0,5
Todos los efectos adversos fueron menores: la mayoría
por intolerancia gástrica y malestar general. En ficha téc-
0,4
nica se describen reacciones de hipersensibilidad en un 2%
0,3
de los casos, depresión de médula ósea en un 2% (rever-
0,2 sible, dosis-dependiente y expresada habitualmente como
0,1 leucopenia), susceptibilidad a infecciones virales, bacteria-
0 nas y micóticas (7,4%), afectando tanto a piel como a otros
0 2 4 6 8 10 12 14 sistemas, diarrea grave, recurrente con la reintroducción,
Tiempo (MESES) pancreatitis (3,3%), colestasis y deterioro de función hepá-
tica reversible, neumonitis reversible y pérdida de cabello
Figura 4 Análisis de supervivencia de recaída audiométrica
autolimitada.
según el método de Kaplan Meier para los pacientes tratados
En nuestro estudio no hubo ningún caso de leucopenia
con azatioprina.
o de aplasia medular que obligara a la suspensión de la
Con un círculo se representan los pacientes censurados por
medicación, lo que confirma la seguridad de la azatioprina
abandono o por no presentar recaída al final del seguimiento.
como fármaco inmunosupresor. Una información más deta-
La curva de supervivencia está limitada por los intervalos de
llada de los síntomas iniciales puede disminuir el número de
confianza. En el eje de abscisas, el tiempo en meses.
suspensiones por este motivo.
Discusión Azatioprina como tratamiento de mantenimiento
Al ser una patología infrecuente y probablemente infradiag- El primer estudio de hipoacusia inmunomediada en el que
nosticada debido a la ausencia de marcadores específicos, se utilizó la azatioprina12 es de 1993. Se trataron 12
los estudios son de enorme complejidad. Para limitar la pacientes con prednisona 30 mg/día 4 semanas y azatioprina
inclusión de pacientes con hipoacusia progresiva bilateral 1 mg/kg/día, con respuesta en 10 de ellos. En este estu-
idiopática se utilizaron criterios de inclusión y exclusión del dio se utilizó una pauta larga de prednisona a dosis medias
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Tabla 2 Tiempo medio de supervivencia libre de recaída audiométrica (en meses) de los pacientes con hipoacusia inmunome-
diada tratados con azatioprina
Tiempo de supervivencia medio (primer año) Desviación típica Límite inferior (95%) Límite superior (95%)
9,70 1,03 7,67 11,71
Tabla 3 Reclutamiento de pacientes por año en estudios de hipoacusia inmunomediada

Autor Año pub. n Año inicio Año fin Periodo (años) Pacientes/año
Salley 2001 53 1991 1999 8 6,63
Harris 2003 67 1998 2001 3 22,33
Brougthon 2004 42 1990 1999 9 4,67
Loveman 2004 30 1998 2001 3 10,00
Harris 2013 9 2004 2011 7 1,29
Mata 2017 20 2013 2016 3 6,67
Año fin: año de finalización del estudio; Año inicio: año de inicio del estudio; n: número de pacientes; pub: publicación.
combinada con azatioprina a dosis baja durante un periodo presente (R = 0,577). Esta correlación también se encontró
corto. Debido a que efecto inmunosupresor de la azatioprina en el estudio del autor para el grupo de pacientes tra-
comienza a las 3 semanas de tratamiento, es posible que la tados exclusivamente con corticoides (R = 0,356). En otras
respuesta sea debida al efecto del corticoide. Otros estudios enfermedades autoinmunes también se describe un predo-
posteriores13,14 combinan prednisona y azatioprina con res- minio por el sexo femenino. Las mujeres responden con una
puesta inicial y recaída al suspender corticoides. Broughton mayor producción de anticuerpos y de células T helper 2
et al.4 hacen referencia a un paciente, de cinco tratados (Th2), mientras que en los hombres predominan los Th1.
con azatioprina, con estabilización de la enfermedad sin Las enfermedades autoinmunes más prevalentes en hom-
fluctuaciones durante los 30 meses de tratamiento. bres se manifiestan clínicamente antes de los 50 años y se
La azatioprina también se ha utilizado en la hipoacusia caracterizan por inflamación aguda y una predominancia
neurosensorial asociada a algunas enfermedades autoinmu- de la respuesta celular Th1. Las enfermedades autoinmu-
nes sistémicas: lupus eritematoso sistémico14 , panarteritis nes más prevalentes en mujeres (enfermedad de Graves y
nodosa15 , síndrome de Cogan16-18 y granulomatosis con lupus eritematoso sistémico) son patologías mediadas por
poliangeítis, una vez controlada la enfermedad sistémica anticuerpos. Las enfermedades autoinmunes con una mayor
grave con prednisona y ciclofosfamida. incidencia en mujeres mayores de 50 años se asocian a fibro-
En nuestro estudio, el porcentaje de pacientes con afec- sis crónica mediada por Th225 .
tación sistémica tratados con azatioprina (25%) coincide con Dentro del espectro de enfermedades sistémicas, la res-
lo publicado en la literatura (15-30% de los casos)19 . puesta al tratamiento de la hipoacusia no es similar en todas.
No se encontró correlación de la hipoacusia con el sexo La hipoacusia de la granulomatosis con poliangeítis suele
ni con la edad, y las recaídas no coincidieron con bro- responder al tratamiento, mientras que la hipoacusia del
tes de enfermedad sistémica asociada. En el trabajo de síndrome de Susac o de Cogan se caracteriza por una baja
Bowman et al.20 , con 30 pacientes con hipoacusia y lupus respuesta al mismo. Del mismo modo, la enfermedad inmu-
eritematoso sistémico, tampoco se encontró correlación con nomediada del oído interno puede incluir un espectro de
la edad, el sexo o la actividad de la enfermedad. A dife- enfermedades con distinto mecanismo patogénico que res-
rencia de este autor, Roverano et al.21 , con una muestra pondan a distintos tipos de tratamiento y no del mismo modo
similar, y Abbasi et al.22 , con 45 pacientes, sí encontraron a todos ellos.
una correlación con la duración de la sintomatología y la Analizamos también la respuesta en cada frecuencia
actividad de la enfermedad. En la enfermedad de Sjögren explorada audiométricamente y en cada periodo de corte
no se ha encontrado relación de la hipoacusia con la edad, (3, 6, 9 y 12 meses) y observamos que en el grupo tra-
aunque sí con la duración de la enfermedad8 . En la artri- tado con azatioprina la mejoría era mayor a los 3 meses
tis reumatoide tampoco se ha encontrado relación con el de tratamiento y en las frecuencias graves. Teniendo en
sexo, la edad ni la duración de la enfermedad23 . Sí puede cuenta que la mayoría de las pérdidas auditivas en enfer-
haber correlación de la hipoacusia en la artritis reumatoide medad sistémica afectan a frecuencias agudas, a partir
con la velocidad de sedimentación globular, las concentra- de 4.000 Hz, quizá habría que buscar un inmunosupresor
ciones de interleucina y la actividad de la enfermedad24 . frecuencia-específico.
No se encontró, sin embargo, correlación entre afecta- En cuanto a afectación sistémica y aparición de recidivas,
ción bilateral y enfermedad sistémica (R = 0,182), lo que en nuestro estudio existe una clara tendencia entre la ausen-
puede apoyar el carácter asincrónico de la afectación bila- cia de enfermedad sistémica y la velocidad de aparición
teral. de la recidiva. Los resultados sugirieron que la azatioprina
Se encontró una correlación positiva moderada entre retrasaba la evolución de la enfermedad en los pacientes
la variable sexo (mujer) y la variable afectación sistémica sin enfermedad sistémica, ya que tardaban más en recaer,
+Model
Tabla 4 Modelo Cox de riesgos proporcionales para analizar el efecto de las variables edad, sexo y ausencia de enfermedad
sistémica en la probabilidad de recaer
Modelo de Cox
B SE Wald df Sig. Exp(B) 95,0% CI for Exp(B)
Inf. Sup.
Edad 0,018 0,035 0,251 1 0,616 1,018 0,950 1,090
Sexo 1,282 1,054 1,478 1 0,224 3,604 0,456 28,465
Ausencia de enfermedad sistémica 2,307 1,341 2,958 1 0,085 10,039 0,725 139,093
aunque al final lo hicieran en la misma proporción que los Estas recaídas se han descrito incluso tras largos periodos
pacientes con enfermedad sistémica. de tratamiento al suspender la medicación con respuesta al
La respuesta inicial transitoria (los tres primeros meses) reintroducirla33,34 . Las recaídas pueden rescatarse con infli-
puede ser debida al efecto sumatorio de la pauta descen- ximab intratimpánico35 . En un estudio clínico realizado por
dente de corticoides solapada al inicio del tratamiento en Vambutas et al. en pacientes con hipoacusia inmunomediada
algunos pacientes. Este efecto transitorio también está en corticoide-resistente, se ha empleado anakinra36 subcutá-
consonancia con los estudios que hablan de una pérdida nea, a dosis de 100 mg, durante un periodo de 84 días. Siete
del efecto inmunosupresor con el tiempo, incluso para los de 10 pacientes demostraron mejoría audiométrica (PTA y
corticoides. La pérdida del efecto en el tiempo puede suge- SDS), recayendo con posterioridad 3 de los 7 tratados al
rir un tratamiento de base a largo plazo combinado, con suspender el tratamiento.
corticoides orales a bajas dosis y azatioprina, o con dos En nuestro estudio, el tiempo en el que el 50% de
inmunosupresores. los pacientes recayeron fue de 9,70 meses; DE 1,03 (tabla
La asociación de inmunosupresores se ha descrito en la 4). Este tiempo medio de supervivencia libre de recaída
literatura de forma extensa, en relación siempre con la seve- audiométrica es mayor que el encontrado por el autor en
ridad de la enfermedad (granulomatosis con poliangeítis, un grupo de pacientes tratados exclusivamente corticoides
Cogan, Susac), reservando el implante coclear para aquellos (5,25 meses; DE 0,76)32 .
que no han respondido al tratamiento médico.
Khalidi et al.14 ya sugieren la asociación de prednisona
y azatioprina a altas dosis para el tratamiento de pacientes Conclusiones
con lupus eritematoso sistémico y pérdida auditiva.
Según nuestros resultados, se podría recomendar el Los pacientes con hipoacusia inmunomediada tratados con
uso de azatioprina para las hipoacusias que comprometan azatioprina mantienen el umbral de audición. La azatioprina
preferentemente las frecuencias graves asociadas a corti- disminuye el riesgo de recaída y frena la velocidad con que
coides orales, con pauta descendente más lenta en un año, los pacientes recaen, alterando el curso de la enfermedad
como proponen Noguchi et al.26 para tratar a los pacientes inmunomediada del oído interno. Nuestro estudio apoya que
con hipoacusia y enfermedad de Beçhet. La corticotera- el tratamiento inmunosupresor se instaure más precozmente
pia intratimpánica se reservaría para las recaídas en caso y se mantenga a largo plazo. Se necesitan unidades espe-
de afectación de frecuencias graves y medias (250, 500, cíficas de referencia con valoración multidisciplinar donde
1.000 Hz) y los corticoides orales para las recaídas bilate- tratar este tipo de pacientes y estudios multicéntricos que
rales y de frecuencias agudas (4.000-8.000 Hz)27 . permitan, por un lado, agrupar pacientes con cursos evo-
En relación con las enfermedades sistémicas y la hipoacu- lutivos distintos y que requieran tratamientos diferentes y,
sia subclínica, apoyamos la propuesta de utilizar la pérdida por otro, comparar la efectividad de los tratamientos admi-
auditiva como monitorización en enfermedades graves como nistrados para así preservar la función, antes de que se
el síndrome de Susac28 y las recomendaciones de realizar produzca un daño estructural definitivo.
audiometrías de cribado en enfermedades comunes, como
el lupus eritematoso sistémico o la artritis reumatoide, en
aquellas en que la hipoacusia puede aparecer incluso años
Conflicto de intereses
antes de desarrollarse la enfermedad, como ocurre en la
granulomatosis con poliangeítis29,30 o en el síndrome de No existe ningún conflicto de intereses por parte de los auto-
Sjögren31 , antes de descartar afectación de pares craneales. res.
Los pacientes con historia de hipoacusia mayor de un año
tenían más afectación bilateral y umbrales de audición peo- Bibliografía
res, lo que apoya la indicación de actuar antes de que la
enfermedad progrese y afecte a ambos oídos.
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El ritmo de recaídas de los pacientes tratados con aza- steroid-dependent sensorineural hearing loss. Audiol Neurootol.
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con un grupo de pacientes tratados exclusivamente con cor- 2. Niparko JK, Wang NY, Rauch SD, Russell GB, Espeland MA, Pierce
ticoides, la tasa relativa de incidencia de recaída por año JJ, et al. Serial audiometry in a clinical trial of AIED treatment.
fue mayor, concretamente de 2,01 recaídas/año32 . Otol Neurotol. 2005;26:908---17.
+Model
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OTORRI-838; No. of Pages 8 ARTICLE IN PRESS

La azatioprina reduce el riesgo de recaída

Recibido el 12 de junio de 2017; aceptado el 18 de agosto de 2017

PALABRAS CLAVE Resumen

∗ Autor para correspondencia.

KEYWORDS Azathioprine reduces the risk of audiometric relapse in immune-mediated hearing

de la audición basal, en al menos un oído, de 15 decibelios Resultados

freq 125 250 500 1000 2000 4000 8000

time estudio de Harris et al.3 . En nuestro trabajo, como en el

los pacientes tratados con inmunosupresores, como sugieren

Discusión Azatioprina como tratamiento de mantenimiento

Tabla 3 Reclutamiento de pacientes por año en estudios de hipoacusia inmunomediada

B SE Wald df Sig. Exp(B) 95,0% CI for Exp(B)

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