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Actas Dermosifiliogr. 2013;104(1):61---66

ORIGINAL

Tasa de recaída y factores pronóstico de recaída después del

tratamiento con isotretinoína oral en pacientes con acné quístico
C.A. Morales-Cardona ∗ y G. Sánchez-Vanegas

Oficina de Docencia e Investigación, Centro Dermatológico Federico Lleras Acosta Empresa Social del Estado Bogotá D.C.,
Colombia

Recibido el 26 de septiembre de 2011; aceptado el 1 de mayo de 2012

Disponible en Internet el 13 de julio de 2012

PALABRAS CLAVE Resumen

Isotretinoína; Introducción: Las recaídas después del tratamiento con isotretinoína oral varían entre el 10
Acné; y el 60% según los esquemas utilizados, el tiempo de seguimiento y las características de la
Recurrencia; población estudiada. El objetivo de este estudio fue establecer la tasa de recaída durante los
Pronóstico 2 primeros años de seguimiento postratamiento e identificar los factores pronóstico asociados
con la recaída.
Material y método: Se realizó un estudio de seguimiento a una cohorte de pacientes con acné
quístico que completaron una dosis terapéutica total de mínimo 120 mg/kg de isotretinoína oral.
Se analizaron los datos utilizando herramientas de estadística descriptiva y analítica. Se calculó
la tasa de recaída empleando el número de eventos sobre el denominador persona tiempo. Los
factores pronóstico se establecieron a través del método de análisis multivariado de regresión
de Cox.
Resultados: Se siguieron 142 pacientes durante 24 meses o hasta la ocurrencia del evento. La
tasa de incidencia de recaída fue de 15 eventos por 100 personas/año de seguimiento. El riesgo
de recaer fue el doble en los pacientes de sexo masculino. El tratamiento de mantenimiento
con retinoides tópicos brindó una protección del 32% por cada mes de uso. Las mujeres que
no tomaron tratamiento antiandrógeno tuvieron un riesgo de sufrir recaída 3,5 veces mayor.
Conclusiones: La tasa de recaída en nuestra población es alta y similar a la comunicada en otros
estudios. El tratamiento de mantenimiento con retinoides tópicos en hombres y mujeres, y el
tratamiento antiandrógeno en mujeres, ayudan a evitar recaídas.
© 2011 Elsevier España, S.L. y AEDV. Todos los derechos reservados.

KEYWORDS Acne Relapse Rate and Predictors of Relapse Following Treatment with Oral
Isotretinoin; Isotretinoin
Acne;
Relapse; Abstract
Prognosis Background: Relapse rates in patients with acne after treatment with oral isotretinoin vary
between 10% and 60% depending on the dosage regimen used, the length of follow-up, and the

∗ Autor para correspondencia.

Correo electrónico: camiderm@yahoo.com (C.A. Morales-Cardona).

0001-7310/$ – see front matter © 2011 Elsevier España, S.L. y AEDV. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.ad.2012.05.004
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characteristics of the study population. The aim of this study was to determine the acne relapse
rate within 2 years of completion of isotretinoin therapy and to identify the prognostic factors
associated with relapse.
Material and methods: We studied a series of patients with cystic acne who had received a
cumulative therapeutic dose of at least 120 mg/kg of oral isotretinoin. Data were analyzed using
descriptive and analytical statistical methods. The relapse rate was expressed as the number of
events divided by the amount of person-time. Factors predicting relapse were identified using
multivariate Cox regression analysis.
Results: A total of 142 patients were followed up for 24 months or until relapse occurred. The
relapse rate was 15 events per 100 person-years of follow-up. The risk of relapse was twice as
high among men. The protective effect of maintenance treatment with topical retinoids was
32% for each month of use. The risk of relapse was 3.5 times higher among women not receiving
antiandrogen therapy.
Conclusions: The relapse rate in our study was high and similar to that reported in the literature,
Maintenance treatment with topical retinoids in men and women and androgen treatment in
women helped to prevent relapse.
© 2011 Elsevier España, S.L. and AEDV. All rights reserved.

Introducción El objetivo de este trabajo es establecer la tasa de

recaída durante los 2 primeros años de seguimiento des-
La isotretinoína oral es el tratamiento más efectivo para pués del tratamiento con isotretinoína oral en pacientes con
el acné quístico. A partir de su introducción, hace más de acné quístico y determinar si existen factores pronóstico de
30 años1 , el medicamento se volvió cada vez más popular recaída.
entre pacientes y dermatólogos de todo el mundo.
La efectividad del tratamiento, así como el conoci-
miento y la experiencia en el manejo del medicamento Material y método
permitieron que su uso se extendiera de forma progre-
siva. Entre 1992 y 2000, por ejemplo, la prescripción Se siguió una cohorte de pacientes con acné quístico mode-
de isotretinoína oral en Estados Unidos se incrementó en rado y grave a quienes se les prescribió isotretinoína oral.
250%2 . La enfermedad se definió como moderada o grave según la
La isotretinoína no se puede considerar curativa para el clasificación utilizada en la institución donde se realizó el
acné quístico a pesar de su efectividad, porque en muchos estudio, que permite clasificar el acné según el número de
casos la suspensión del medicamento es seguida por la rea- lesiones inflamatorias7 (tabla 2). Se calculó un tamaño
parición de nuevas lesiones (recaída). Las tasas de recaída de muestra con una confianza del 95% y un poder del 80%.
comunicadas en diferentes estudios realizados en todo el El tamaño de muestra calculado fue de 130 pacientes, con
mundo varían del 10 al 60% según los esquemas de tra- un incremento del 5% por pérdidas, para un total de 137
tamiento utilizados y el tiempo de seguimiento (tabla 1). pacientes.
Aunque se han identificado factores pronóstico que sugieren
algún riesgo. Los resultados de estos estudios son confusos
y muchas veces contradictorios. Tabla 1 Tasas de recaída después de tratamiento con iso-
En 1982 se informaron los primeros casos de recaída en tretinoína oral según la literatura internacional
pacientes con acné tras realizar un ciclo de tratamiento con
isotretinoína oral a dosis altas (1 mg/kg/día), con recupera- Autores Número de Recaída (%)
ción de la capacidad de la glándula sebácea para producir pacientes
sebo 16 semanas después de suspender el tratamiento3 . Pos- Coloe J, et al.18 102 45
teriormente se planteó que el tipo de acné, la localización Borghi A, et al.17 150 9
de las lesiones, la edad, el sexo masculino y la dosis diaria de Liu A, et al.23 405 23
isotretinoína podrían tener relación con las recaídas y que la Azoulay L, et al.10 17351 41
tasa de recaída era mayor cuando el tiempo de seguimiento Quéreux G, et al.14 52 52
se incrementaba3---5 . A partir del año 2000 se empezaron a Al-Mutairi N, et al.24 117 49
conocer nuevos estudios realizados en diferentes países que Lehucher-Ceyrac D, et al.5 237 14 - 48
alertaron sobre el incremento en las tasas de recaída, ade- White GM, et al.13 179 61
más se empezaron a considerar otros factores de riesgo para Layton AM, et al.15 88 30 - 39
la recaída como la dosis terapéutica total de isotretinoína, Stainforth JM, et al.16 299 17 - 23
el tiempo de evolución de la enfermedad, los antecedentes Harms M, et al.4 86 15
familiares de acné y el tratamiento previo con retinoides Jones DH, et al.20 76 55
tópicos, entre otros6 .
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Tabla 2 Clasificación de la gravedad del acné quístico ser comparados con los que no recayeron. De esta forma, se
según el número de lesiones inflamatorias: estableció el porcentaje y la tasa de recaída, se determi-
naron las características individuales de quienes recayeron,
Clasificación Papulo-pústulas Nódulos las diferencias con los pacientes que no recayeron y se ana-
Leve Escasas (< 15) Menos de 5 lizaron las variables incluidas en la tabla 3.
Moderado Escasas (< 15) o Escasos (5-10) La incidencia de recaída se calculó como densidad de
numerosas (15-30) incidencia (número de casos nuevos de recaída/persona
Grave Numerosas (15-30) o Numerosos (> 10) tiempo) para establecer el periodo de seguimiento indivi-
incontables (> 30) dual y aproximar el fenómeno dinámico que representa la
verdadera tasa de recaída. Este cálculo se acompañó de su
respectivo intervalo de confianza.
Para las variables nominales se utilizaron proporciones y
la prueba exacta de Fisher para establecer o no indepen-
Se incluyeron pacientes residentes en el área urbana dencia. En el caso de las variables ordinales se utilizaron
de la ciudad de Bogotá D.C., en Colombia, que asistie- proporciones y medianas cuando fue necesario. Cuando las
ron a los controles médicos programados durante el tiempo variables continuas se distribuyeron normalmente se utilizó
de tratamiento, siguieron las indicaciones y suspendie- la prueba de la t de Student; en caso contrario se empleó
ron el medicamento después de haber completado una la prueba no paramétrica de suma de rangos. Para la com-
dosis terapéutica total de mínimo 120 mg/kg. Todos los paración entre pacientes con y sin recaída se calcularon
pacientes dieron su consentimiento informado para parti- medidas de asociación (riesgo relativo y hazard ratio) con
cipar. su respectivo intervalo de confianza y valor p.
Los pacientes que cumplieron con los criterios de inclu- Se realizaron descripciones de cada una de las variables,
sión fueron reclutados entre el 31 de julio de 2006 y el análisis bivariado y multivariado utilizando la regresión de
31 de enero de 2008, y fueron citados a controles tri- Cox. El valor de significación para el contraste de hipóte-
mestrales a partir del momento en el que se les ordenó sis fue de 0,05, es decir, que se consideró una asociación
suspender el medicamento. En cada control, el dermatólogo estadística significativa cuando se establecieron valores
tratante indicó a todos los pacientes empezar un trata- p ≤ 0,05.
miento de mantenimiento con retinoides tópicos (adapaleno El estudio fue aprobado por el Comité de Ética en Investi-
0,1%; tretinoína 0,025% o ácido retinoico 0,025%) inicial- gación (institucional). Se trató de una investigación de riesgo
mente 2 noches a la semana, con incremento progresivo mínimo, de acuerdo a la Resolución 8430/93 del Ministerio
en la frecuencia de aplicación según la tolerancia al reti- de Salud y Protección Social y que aplica para Colombia8 . Se
noide en cada caso, y con anticonceptivos orales (acetato de respetaron los principios éticos para investigaciones médicas
ciproterona 2,5 mg y etinilestradiol 0,035 mg o acetato en seres humanos descritos en la declaración de Helsinki9 .
de clormadinona 2 mg y etinilestradiol 0,03 mg) o espirono-
lactona (100 mg/día) solo a las mujeres.
Durante cada control se seleccionaron los pacientes que
Resultados
sufrieron recaída según la definición utilizada (tabla 3) para
Se incluyeron 142 pacientes que fueron seguidos hasta que
presentaron recaída o completaron 24 meses de seguimiento
Tabla 3 Variables tras la suspensión del tratamiento con isotretinoína oral. El
56% de los sujetos del estudio fueron hombres (79/142). La
Variable Definición edad promedio fue 20 años (DE: 4,7 años), con un rango
Recaída Más de 15 comedones entre 13 y 37 años. El 50% de la muestra tenía entre 18 y 23
abiertos o cerrados o una años.
combinación de ambos, o Se registraron 37 eventos de recaída, y teniendo en
más de 15 papulo-pústulas, cuenta el aporte individual de cada sujeto al tiempo de
o 2 o más nódulo-quistes seguimiento se obtuvieron 242 personas/año de segui-
Sexo Femenino y masculino miento. Se realizó seguimiento durante 24 meses al 90% de
Edad Años los pacientes que no presentaron el evento recaída (94/105),
Antecedentes familiares Primer grado de el 10% restante (11/105) completó seguimientos entre 16 y
consanguinidad 23 meses. El grupo de 37 pacientes con recaída completó
Gravedad del acné Leve, moderado, grave seguimientos entre 3 y 24 meses.
Antecedente de tratamiento Con tretinoína tópica La tasa de recaída fue de 15 recaídas por 100 perso-
previo nas/año. Es decir, por cada 100 personas/año de seguimiento
Dosis diaria 0,5-1 mg/kg se pueden esperar 15 nuevas recaídas (IC 95%: 11-21).
Dosis terapéutica total 120-150 mg/kg La función de supervivencia se calculó por el método de
Terapia de mantenimiento Retinoides tópicos (hombres Kaplan Meier, que permite conocer la probabilidad de pre-
y mujeres) sentar un evento en relación al tiempo transcurrido en el
Anticonceptivos orales o seguimiento. La tabla 4 presenta los resultados de la fun-
espironolactona (mujeres) ción de supervivencia y la figura 1 ilustra la probabilidad de
recaer en función del tiempo.
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Tabla 4 Función de supervivencia de Kaplan-Meier

Periodo de Sujetos en Evento: Perdidos Probabilidad de Probabilidad de Probabilidad de

seguimiento seguimiento (n) recaída no recaer en recaer en este recaer en este
(meses) este periodo periodo periodo (IC 95%)
1-3 142 1 1 0,992 0,007 0,001-0,049
4-6 140 8 0 0,936 0,063 0,033-0,119
7-9 132 9 0 0,872 0,127 0,082-0,194
10-12 123 8 0 0,815 0,184 0,1290,258
13-16 115 0 1 0,815 0,184 0,129-0,258
17 114 0 1 0,815 0,184 0,129-0,258
18 113 7 2 0,765 0,234 0,173-0,314
19 104 0 1 0,765 0,234 0,173-0,314
20-21 103 0 2 0,765 0,234 0,173-0,314
22 101 0 2 0,765 0,234 0,173-0,314
23 99 0 1 0,765 0,234 0,173-0,314
24 98 4 - 0,733 0,266 0,200-0,348

IC: intervalo de confianza; n: número.

Análisis bivariado Construcción de un modelo con factores

pronósticos de recaída
Recaída contra edad
El promedio de edad (21 años) fue el mismo entre los pacien- Se construyó un modelo de predicción de recaída con el
tes que sufrieron recaída y los que no (valor p diferencia de cual se obtuvieron resultados significativos para las variables
medias: 0,7 y valor p diferencia de medianas: 0,9). sexo (hazard ratio: 2,3; IC 95%: 1,02-5,2; valor p: 0,043) y
tratamiento tópico de mantenimiento (hazard tatio: 0,68;
IC 95%: 0,6-0,77; valor p: 0,001) (tabla 6).
Recaída contra dosis diaria (mg/kg/día)
La dosis diaria promedio utilizada en la cohorte fue de
0,41 mg/kg/día; en los pacientes que sufrieron recaída fue Discusión
de 0,39 mg/kg/día.
Después de la publicación de los primeros estudios que
comunicaron recaídas asociadas al tratamiento del acné con
Recaída contra dosis terapéutica total (mg/kg) isotretinoína oral3 se generó la duda de si existían o no facto-
La dosis terapéutica total promedio fue de 138 mg/kg; en res individuales o asociados al esquema de tratamiento que
los pacientes que sufrieron recaída fue de 144 mg/kg. favorecieran la aparición de una recaída. Hasta el momento,
En la tabla 5 se presenta el análisis bivariado de las demás la información disponible es contradictoria y una explicación
variables tenidas en cuenta. para este fenómeno es que los estudios no son compara-
bles, porque los criterios de inclusión son tan variables como
los esquemas de tratamiento, la definición de recaída y el
tiempo de seguimiento de cada trabajo.
1 La cohorte de este estudio fue una cohorte dinámica con
entradas y salidas en diferentes puntos del tiempo. En fun-
ción de lo anterior, es posible afirmar que de 100 pacientes
Probabilidad de recaída

.75 seguidos durante un año se puede esperar un número de

15 recaídas, lo cual coincide con algunas de las tasas de
recaída comunicadas en la literatura (tabla 1).
.5 El 32% (26/79) de los hombres del estudio sufrieron
recaída, frente al 17% (11/63) de las mujeres. El sexo mas-
culino es un factor pronóstico de recaída que ya había sido
.25 informado en otros trabajos4,5,10 y podría tener relación con
el tratamiento antiandrógeno prescrito a las mujeres de esta
cohorte. La presencia de hiperandrogenismo, al igual que
0 otros trastornos endocrinológicos11 , también se ha relacio-
0 5 10 15 20 25 nado con fallo terapéutico a la isotretinoína oral12 .
Tiempo al momento de la recaída (Meses) La edad del paciente al momento de iniciar el tra-
tamiento con isotretinoína oral también se ha descrito
Figura 1 Probabilidad de recaída con el tiempo. Método como un factor pronóstico de recaída, encontrando mayor
Kaplan-Meier. riesgo en menores de 15, 16, 18 y 20 años4,10,13,14 . En este
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Tabla 5 Factores de riesgo de recaída. Análisis bivariado

Variable Total n Recaída n Recaída % Riesgo relativo IC 95% Valor p

Sexo masculino 79 26 32 1,8 1,01-3,50 0,037
Antecedentes familiares 109 30 27 1,29 0,62-2,67 0,46
Acné severo 98 26 26 0,94 0,51-1,73 0,84
Tretinoína tópica previa 14 6 42 1,7 0,89-3,48 0,13
Dosis diaria < 0,5 mg/kg 111 30 27 1,2 0,6-2,4 0,6
Tto tópico (mantenimiento) 131 26 19 0,19 0,14-0,27 0,001
Antiandrógeno (mantenimiento) 57 8 14 0,28 0,1-0,78 0,027

IC: intervalo de confianza; n: número; Tto: tratamiento.

trabajo la edad no fue un factor pronóstico estadísticamente es un factor protector que ayuda a evitar la recaída, con
significativo. resultados significativos desde el punto de vista estadístico
Quéreux et al. concluyeron que los antecedentes (tabla 6).
familiares de acné son un factor pronóstico para recaída14 . El tratamiento de mantenimiento con anticonceptivos
En esta cohorte no encontramos asociación o diferencia sig- orales o espironolactona también ayuda a evitar la recaída
nificativa entre la recaída y el antecedente familiar de acné en las mujeres. Se ha informado que no controlar las
(tabla 5). alteraciones hormonales en las mujeres con acné puede pre-
La gravedad del acné es otro factor pronóstico informado disponer al fallo terapéutico durante el tratamiento con
con frecuencia5,15,16 . Sin embargo, tampoco fue posible isotretinoína oral5 , pero hasta la actualidad, el tratamiento
establecer asociación estadística o epidemiológica entre la antiandrógeno no se había considerado un factor protec-
gravedad y la recaída en esta cohorte. Un sesgo a tener en tor. En esta cohorte, el riesgo relativo de recaída para las
cuenta en el análisis de esta variable es que no se utilizó pacientes que tomaron tratamiento antiandrógeno después
una escala validada para clasificar la gravedad del acné. de terminar el ciclo con isotretinoína oral fue de 0,28 y
El antecedente de tratamiento previo con tretinoína las mujeres que no tomaron este tratamiento tuvieron 3,5
tópica, sugerido por Quéreux et al. como un factor pro- veces más riesgo de sufrir recaída. Esto sugiere que tomar
nóstico para recaída14 , puede relacionarse con variables el tratamiento antiandrógeno de mantenimiento es un fac-
de confusión como la gravedad del acné, ya que es probable tor protector para la recaída en las mujeres, con resultados
que los pacientes con acné grave tengan antecedentes de significativos desde el punto de vista estadístico.
consultas previas y prescripción de retinoides tópicos antes En 1993, Layton et al. establecieron que tomar una
de haber iniciado el tratamiento con isotretinoína oral. dosis subterapéutica, menor de 120 mg/kg, es un factor
El tratamiento tópico de mantenimiento con retinoides pronóstico de recaída15 . En este trabajo se excluyeron los
tópicos fue el factor protector más importante en esta pacientes que no alcanzaron esa dosis mínima, sin embargo
cohorte. Un estudio reciente que tuvo en cuenta la tera- la diferencia de promedios entre la dosis terapéutica total
pia de mantenimiento con un retinoide tópico, durante el tomada por los pacientes que recayeron no fue estadísti-
primer año siguiente a la suspensión del tratamiento con camente significativa cuando se comparó con la dosis total
isotretinoína oral, comunicó una tasa de recaída muy baja tomada por aquellos que recayeron. Coloe et al. también
(9%) a pesar de haber utilizado dosis bajas de isotretinoína consideran que la dosis terapéutica total de isotretinoína
oral17 . Los resultados obtenidos en este trabajo indican que no tiene relación con las recaídas que se presentan después
el porcentaje de recaída en los pacientes que continua- del primer año de haber finalizado el tratamiento18 .
ron el tratamiento tópico de mantenimiento con retinoides La asociación entre dosis diarias bajas de isotretinoína
fue del 19% (26/131) y en los pacientes que no lo hicieron oral y recaídas ya había sido planteada por White et al.13
fue del 100% (11/11). Por lo tanto, la terapia de manteni- en pacientes que recibieron menos de 1 mg/kg/día y por
miento con un retinoide tópico es un factor protector. Cada Layton et al.15 , Leyden19 , Jones y Cunliffe20 en pacientes
mes adicional con la terapia tópica de mantenimiento evitó que recibieron menos de 0,5 mg/kg/día. Aunque la dosis dia-
la recaída en un 32% (IC 95%: 23-40). Así, el uso regular ria promedio tomada por los pacientes de esta cohorte fue
de retinoides tópicos durante los 2 primeros años posterio- de 0,41 mg/kg/día, el porcentaje de recaída entre quienes
res a la suspensión del tratamiento con isotretinoína oral recibieron tratamiento con dosis inferior a 0,5 mg/kg/día
fue similar al de los pacientes que recibieron dosis
mayores de 0,5 mg/kg/día (tabla 5). No encontramos aso-
Tabla 6 Factores pronóstico de recaída. Análisis multiva- ciación entre tomar una dosis inferior a 0,5 mg/kg/día y
riado. Regresión de Cox la recaída; esto coincide con 3 estudios recientes donde
el porcentaje de recaída fue similar en los pacientes
Variable Hazard ratio IC 95% Valor p que tomaron dosis altas (> 0,5 mg/kg/día) y dosis bajas
Sexo 2,3 1,03-5,23 0,043 (0,25---0,4 mg/kg/día)17,21,22 .
Tratamiento de 0,68 0,60-0,77 0,001 Finalmente, podemos concluir que la tasa de inciden-
mantenimiento con cia de recaída en pacientes con acné quístico después del
retinoides tópicos primer ciclo de tratamiento con isotretinoína oral es de
15 eventos por 100 personas/año de seguimiento, la cual se
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considera alta para nuestra población y similar a la comuni- 7. Pochi PE, Shalita AR, Strauss JS, Webster SB, Cunliffe WJ,
cada en otras cohortes. Los 142 pacientes de esta cohorte Katz HI, et al. Report of the Consensus Conference on Acne
podrán ser seguidos durante un periodo superior a 2 años Classification, Washington, D.C., March 24 and 25, 1990. J Am
para comparar los resultados actuales con los que se obten- Acad Dermatol. 1991;24:495---500.
8. Ministerio de Salud de Colombia. Normas científicas, técnicas
gan después de 5 o más años de seguimiento.
y administrativas para la investigación en salud. Resolución
De todas las variables analizadas aquí, solo el sexo mas-
N◦ 008430 de 1993 (consultado Jun 2006). Disponible en:
culino se puede considerar un claro factor pronóstico para http://www.urosario.edu.co/urosario files/a2/a24fb07a-f561-
la recaída. Estos resultados sugieren que podría existir 4fcc-b611-affff4374bb7.pdf
una susceptibilidad individual que aún desconocemos y que 9. World Medical Association, World Medical Association Declara-
determinaría la respuesta al tratamiento y la predisposición tion of Helsinki: ethical principles for medical research involving
a sufrir una recaída, independiente de las variables estudia- human subjects; 2001 (consultado 19 Julio 2010). Disponible en:
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La terapia de mantenimiento con un retinoide tópico, pdf
aplicado en forma regular durante los 2 primeros años des- 10. Azoulay L, Oraichi D, Bérard A. Isotretinoin therapy and the
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