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HIPOGLUCEMIA EN EL
INDIVIDUO NO DIABÉTICO

1. INTRODUCCIÓN dicho episodio ocurra en presencia de personal

sanitario. Sin embargo, esto no es posible en
La hipoglucemia es una entidad clínica poco muchas ocasiones, por lo que el test más utili-
_ frecuente si excluimos la que puede aparecer zado en el diagnóstico de los síndromes hipo-
en pacientes diabéticos en tratamiento con giucémicos es el test de ayuno de hasta.72
hipoglucemiantes orales o insulina. Entre las horas de duración. Sin embargo, es un test —
causas de hipoglucemia en el individuo no dia- complicado y caro, que precisa de ingreso hos-
bético se encuentran patologías muy dispares, “pitalario, y que debe reservarse para aquellos
como la insuficiencia renal terminal, sepsis, pacientes que no han podido ser dingnasticados
déficits hormonales, grandes tumores mesen- por otros medios.
quimales, el insulinoma, enfermedades meta-
bólicas congénitas, etc. A pesar de su rareza,
A continuación, se revisará cuál es la respues-
su importancia radica en la morbilidad a la que
ta fisiológica a la hipoglucemia,
cuáles son las
causas de aparición de hipbglucemia en el
está asociada y a que en casos graves y pro-
paciente no diabético, cuáles son los síntomas,
longados puede ilegar a ser letal. Por ello, debe
cómo diagnosticaria y cómo "— esta enti-
ser tenida en cuenta ante cualquier paciente
dad. a a =-
con confusión, alteración del nivel de concien-
_ciao convulsiones.

La defi nición más: extendida de- hipoglucemia

ivel de glucosa plasmática inferior a 2. RESPUESTA FISIOLÓGICA A LA
: Sin embargo, el umbral hipoglu- HIPOGLUCEMIA
.cémico que: desencadena la respuesta fisioló-
gica a la hipoglucemia y los síntomas hipoglu- Los niveles plasmáticos de glucosa se mantie-
nen en un estrecho rango, generalmente entre
cémicos, varía ampliamente. Por ello, su
- diagnóstico: sigue basándose en la tríada de 60-150 mg/dl, a pesar de amplias variaciones -
en la ingesta y en la actividad física. Este deli-
— Whipple:
cado balance requiere uña dinámica regulación
1. Síntomas consistentes con hipoglucemia. de la glucemia que se explica detalladamente
en el capítulo ”Homeostasis glucídicaen el
2 ; Una baja concentración de aluase. individuo sano” por lo que sere lectora.
dicho capítulo si desea profundiza ucono---
3. Mejoría de los" 'sfomas una vez que se noF- cimiento.
malizan los bajos niveles de glucemia.
Conviene recordar, sin embargo, algu
En cualquier situación de hipoglucemia, inclu- ceptos. En ayunas, la producción
de insulina es
yendo la hipoglucemia facticia, el diagnóstico suprimida, permitiendo la gluconeogénesis
puede establecerse fácilmente mediante la hepática y renal y favoreciendo la generación
obtención de muestras de sangre en el momen- de glucosa mediante la glucogenolísis hepática.
to del episodio hipoglucémico, siempre que Este estado de hipoinsulinemia también reduce

ÁREA Il. do aja 567

 la captación y utilización de glucosa en tejidos tico y renal de glucosa; aumenta la captación y
periféricos y permite la lipolisis y la proteolisis, utilización periférica de glucosa; se frenan la
originando precursores de la gluconeogénesis lipólisis y la proteolisis; y se promueve el alma-
y suministrando fuentes alternativas de energía. cenamiento energético mediante la conversión
La liberación de glucosa a la circulación proce- de sustratos a glucógeno, triglicéridos y protef-
dente de la glucogenalisis o la neoglucogénesis nas. Otras hormonas, como glucagón, epinetri-
, está más regulada que el consumo de glucosa. na, hormona de crecimiento, y cortisol juegan
Sólo el hígado y el riñón producen cantidades papeles menos importantes en el contro! glu-
significativas de glucosa libre para su liberación, cémico durante circunstancias fisiológicas. Sin
aunque muchos tejidos poseen la maquinaria “embargo, estas hormonas son críticas en la
enzimática necesaria para estos procesos. El respuesta a la hipoglucemia.
hígado es responsable del 80-85%, y la mitad
Cuando los niveles plasmáticos de glucosa des-
de la glucosa liberada procede de la glucoge-
cienden por debajo de los niveles normales, se
nolisis. Tras 48 horas de ayuno, cuando las
pone en marcha la respuesta hormonal contra-
reservas hepáticas de glucógeno han disminui-
reguladora, con una secuencia bien definida
do, aumenta la importancia de la gluconeogé-
(Figura 1): >
nesis, que se convierte en responsable del 80%
de la producción de glucosa, siendo de casi el 1. La secreción de insulina disminuye cuando
100% a las 72 horas. Los riñones son capaces la concentración plasmática de glucosa dis-
sólo de gluconeogénesis, ya que no tienen minuye por debajo del nivel postabsortivo,
depósitos significativos de glucógeno. que es de alrededor de 80 mg/d.

Tras la ingesta, se libera insulina desde las célu- 2. La secreción de. glucagón y epinefrina au- .
las 8 pancreáticas y se revierte este proceso. - menta cuando la glucosa plasmática es in-
La glucogenolisis y la gluconeogénesis son ferior a 65-70 mg/di. Ambos promueven la
inhibidas, par lo que disminuye el aporte hepá- glucogenolisis y la glucangogénesis.
Figura 1. Secuericia hormonal contrarreguladora ante la hipoglucemia

Glucemia mg/dl

Disminuye la secreción de insulina cuando la concentración

plasmática de glucosa cae por debajo del nivel postabsortivo
C0 E

Aumenta la secreción de Na y epinefrina

Co <65-70 mg/d!) -

e crecimiento

menta la secreci
jucemia <60 mg/dl)

a 56s ÁREA II. ETE

 3. La secreción de hormona de crecimiento dl. Estos síntomas ¡incluyen confusión y can-
aumenta cuando la glucosa plasmática es sancio. El descenso por debajo de 40 mg/
inferior a 60-65 mg/d!. “di produce somnolencia y alteraciones del
comportamiento, como beligerancia, y con-
4. La secreción de cortisol aumenta cuando la centraciones prolongadas por debajo de 30
glucosa plasmática
es inferior a 60 mg/d!. mg/dl ilevan al coma, convulsiones, déficits
neurológicos permanentes y muerte. La hi
Todas estas respuestas hormonales se activan poglucemia grave puede ocasionar también
mucho antes de que la hipoglucemia sea sinto-
arritmias, infarto de miocardio e ictus en
mática. “pacientes con enfermedad cardiovascular
subyacente.

3. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Los síntomas de hipoglucemia pueden dividirse 4. CAUSAS
en dos categorías, adrenérgicos y neurogluco-
La hipoglucemia se clasifica tradicionalmente
pénicos (Tabla 1). como hipoglucemia postprandial ó como hipo-
1, Los síntomas iniciales de sudoración, ansie- glucemia en ayunas
dad, palpitaciones, hambre y temblor se de-
“beña la respuesta autonómica secundaria 4.1, Hipoglucemia reactiva
a la hipoglueemia que da lugar a síntomas
adrenérgicos. Apareten cuando las concen- La hipoglucemia postprandial (reactiva) ocurre
traciones de glucosa son menores de 55 sólo después de comer y es autolimitada. Ocu- -
“mg/al- Los síntomas adrenérgicos están rre en niños con determinados y raros defectos
“mediados -por norepinefrina liberada desde enzimáticos del metabolismo hidrocarbonado,
las neuronas simpáticas postganglionares tales como la intolerancia héréditaria a la fruc- f
y por epinefrina procedente de la médula _tosa y la galactosemia. La hipoglucemia reacti-
“adrenal. El aumento de sudoración está va también ocurre en algunos individuos que
“mediado. por fibras nerviosas “simpáticas _han sido sometidos a cirugía gástrica, lo que
_colinérgicas. Los pacientes con DM apren- permite un rápido paso de comida desde el
“den a reconocer los síntomas de hipogluce- estómago al intestino delgado, Este tipo de
mia, pero esto es más difícil para pacientes hipoglucemia alimentaria viene mediada por un
con hipoglucemias de otro origen. Los sín- rápido aumento postprandial de las concentra-
tomas, además, pueden ser menos pronun- ciones de glucosa plasmática y a la liberación
ciadas tras hipoglucemias de repetición, de incretinas intestinales, que van a dar lugar
“a una respuesta insulínica exuberante y subse-
2. Los síntomas neuroglucopénicos son eln re- cuentemente, a una hipoglucemia.
sultado de la falta de glucosa para el siste-
ma nervioso central, Aparecen síntomas de Si los síntomas postprandiales ocurren como
disfunción cognitiva cuando las concentra- una entidad idiopática, debe tenerse cuidado
.- ciones glucémicas son inferiores. a 50 mg/ con etiquetar a una persona con el diagnóstico

Tabla 1. ñ cación de los síntomas de hipoglucemia

| Adrenérgicos Neurcalucopénicos
Sudoración Alteraciones visuales -
Hambre Confusión -
Hormigueos | Comportamiento anormal
Temblor | Debilidad
Palpitaciones | Letargia
Ansiedad | Mareo
Convulsiones
| Coma

ÁREA li. £::46%Z5 85 MEL "- 569

 —————Ñ%;
de hipoglucemia. En esta situación no debería tras la administración de placebo en lugar de
utilizarse la sobrecarga ora! de glucosa, puesto glucosa.
que la glucemia plasmática puede caer a valores
tan bajos como 43 mg/di después de una sobre- Las concentraciones séricas de cortiso! o epi-
carga oral de 100 gramos de glucosa en el 5% de
nefrina generalmente no aumentan cuando la
individuos normales asintomáticos, lo que hace glucemia está baja 0 existen síntomas, lo que
difícil identificar la hipoglucemia si nos basamos “ sugiere que Ja caída de la glucemia no es su-
ficiente para activar el sistema hormonal de
en los resultados de este test. El diagnóstico de
hipoglucemia postprandial requiere documentar
contrarregulación, y hace difícil relacionar los
la tríada de Whipple tras la ingesta de una comida
síntomas con la activación autonómica.
mixta. En un estudio en el que la respuesta glucémi-
ca tras una comida mixta fue comparada con
La causa de la aparición repetitiva de síntomas
la obtenida tras glucosa oral, ninguno de los
postprandiales en determinados pacientes es
pacientes que tenía glucemias menores de
desconocida, pero una de las explicaciones que
50 my/a! tras la sobrecarga de glucosa tuvo
Se barajan es que estos pacientes són particular
hipoglucemia tras la comida mixta ni ninguna
_mente sensibles a las respuestas autonómicas
evidencia electroencefalográfica de hipoglu-
normales que se producen tras la ingesta de una
cemia. Estos datos refuerzan la idea de que
- comida. Los pacientes con síntomas de hiperac-
tividad simpática (ansiedad, debilidad, temblor,
la sobrecarga
oral de glucosa no debería rea-
lizarse en pacientes con síntomas de hipoglu-
sudoración o palpitaciones) compatible con con-
cemia en el periodo postprandial.
centraciones bajas de glucosa tras las comidas
han sido considerados como pacientes con hipe- Pocos pacientes que presentan síntomas
rinsulinismo funcional o con hipoglucemia funcio- sugestivos de hipoglucemia postprandial du-
nal (o reactiva). El diagnóstico se basaba en la rante actividades ordinarias tienen bajas con-
- reproducción de los síntomas postprandiales jun- centraciones de glucosa an esos momentos,
to-con glueemias menores de 50 mg/dl tras la según determinaciones réalizadas en mues-
administración de una sobrecarga oral de glucosa; tres capilares y analizadas en laboratorios
estas observaciones parecían confirmar la.pre- centrales. -
sencia de una hipoglucemia postprandial o esti-
mulada por la ingesta. En resumen, la gran mayoría de pacientes con
síntomas autonómicos postprandiales, no tienen
Argumentos en contra de la hipoglucemia pos- hipoglucemia. Los pocos que pueden tenerla han
tprandia!: existe poca evidencia fisiopatológica sido clasificados de la siguiente forma.
que apoye la existencia de este fenómeno como
una entidad nosológica, y hay suficientes datos Tipos de hipogluearia postprandial
que demuestran que la realización de una sobre-
carga oral de glucosa es inválida en este contex- Se han descrito3 tipos:
to. Estas conclusiones se apoyan en los siguien-
1.Hipoglucemia alimentaria: pacientes que
tes datos:
han sido sometidos a modificación guirúrgi-
* Al menos el 10% de la población normal.tiene ca del tracto gastrointestinal superior. Se han
concentraciones de glucemia menores de 50 — descrito síntomas atribuidos a hipoglucemia,
mg/d! durante una sobrecarga oral de glal Ucosa pero nunca confirmados, en el 5 al 37% de
_de4a6 hores de duración. n. “pacientes que han sido sometidos a cirugía
gastrointestinal superior tgastrectomía, gas-
* No existe onrele entre la concentración “troenterostomía o vagotomía y piloroplastia).
de glucosa plasmática y la aparición de sínto- Estos síntomas eran de origen autonómico y
mas con este test, y cualquier anomalía es ocurrían unas dos horas tras la ingesta.
difícimente reproducible.
Hipoglucemia en pacientes con altera-
>

* Muchos pacientes con síntomas adrenérgi- ción de la tolerancia a la glucosa inci-

cos postprandiales tienen síntomas similares piente: pacientes con una o dos glucemias

aja 570 ÁREA !l.

 elevadas tras la sobrecarga oral de glucosa Drogas-fármacos (Tabla 2). Si excluimos los
_ y valores tardíos menores de 50 mg/dl. fármacos hipoglucemiantes y la insulina, el eta-
nol es una de las causas más frecuentes de
3. Otros: pacientes que no tienen hipogluce- hipoglucemia. El etanol! bloquea la gluconeoagé-
“mia alimentaria ni alteración de la tolerancia nesis, alterando la respuesta contrarreguladora,
a la glucosa incipiente. “reduciendo la captación de precursores gluco-
neogénicos e inhibiendo la oxidación de lactato
De cualquier forma, en caso de diagnosticar a y glutamato
en el hígado y el riñón.
un paciente de hipoglucemia reactiva, las opcio-
nes terapéuticas son la ingesta frecuente y La concentración plasmática de insulina es ade-
; fraccionada de hidratos de carbono de absor- cuadamente baja, pero los mecanismos contra-
ción lenta, evitando los de absorción rápida. La — rreguladores no funcionan de forma adecuada,
administración de un inhibidor de a-glucosidasa, por lo que es necesaria la ingesta de glucosa o
incluso su infusión intravenosa. Es por ello que
que retrasa la digestión de los carbohidratos y
la hipoglucemia inducida por alcohol ocurre típi-
por tanto la absorción de glucosa desde el intes-
camente después de varios días de ingesta etí-
tino, puede considerarse en el tratamiento de
lica y de escasa ingesta de comida, lo que pro-
la hipoglucemia reactiva, aunquesu eficacia no duce una depieción de glucógeno. La
ha sido demostrada en ensayos clínicos con- hipoglucemia puede ser grave, con índices de
trolados. mortalidad de hasta el 10%. Los niveles sanguií-
neos de etanol se correlacionan mal con la glu-
4.2. Hipoglucemia de ayuno cemia plasmática en el momento del diagnósti-
co, puesto que la hipoglucemia aparece .
Hay muchas causas de hipoglucemia de ayuno tardíamente y su presencia impide una posterior .
en el paciente no diabético. De ellas, la ingesta == elfica.
de etanol es una causa relativamente frecuen-
te. La sepsis, la insuficiencia renal, algunos
déficits hormonales, tumores de células no-B,
y la hiperinsulinemia endógena (incluyendo el parnsierias, es 5 tóxica para la célula 8 pancreáti-
ca. Inicialmente induce liberación de insulina, con
insulinoma) son causas raras de Pene
hipoglucemias en alrededor del 10% de los
mia.
pacientes, y predispone posteriormente al desa-
En niños pueden diagnosticarse errores meta- rrollo de DM.
bólicos enzimáticos, como causa también rara C Ta guinina) también estimula la secreción de
de hipoglucemias.
“insulina. Sin embargo, es discutida la contribu-
Tabla 2. Fármacos que pueden inducir hipoglucemia ción relativa de la hiperinsulinemia en la patogé- .
“-nesis de la hipoglucemia que aparece en pacien-
Acetaminofen T Litio tes críticamente enfermos de malaría, tratados
Acetazolamida Metopralol -
Acetohexamida “Nadolo! con quiniña.
Ácido Acetilsalicílico - | Oxitetraciclina
Aluminio (hidróxido) Pentamidina Del resto de fármacos inductores de hipogluce-
Claroguina Pincialah - mia, es preciso recordar el propanolollos sali-
Clorpromazina Propoxifina
Clorpropamida | Propranolol — cilatos y las sulfonamidas. Los f-bloqueantes no
Gimetidina —— “Quinina “selectivos, como el.propanolol, inhiben la libera-
Difenhidramina —..— Ranitidina —. - -_ción hepática y renal de glucosa, aumentarla
Disopiramida | Sultadiazina
| Doxepina Sulfametoxazó!
— sensibilidad de los tejidos periféricos a la ínsuli-
+ Glimepirida Sulfisoxazol na, y fundamentalmente, enmascaran los signos...
Giipizida | Terbutalina y síntomas de hipoglucemia. El mecanismo exac-
Glibenciamida Tolaezamida to por el que los salicilatos causan hipoglucemia
Haloperido! Tobutamida
Imipramina Trimetoprim-sulfametoxazo! no-está claro, pero ésta puede ser secundaria a
insulina Warfarina la inhibición de la liberación hepática de glucosa
| Lidocana y a la estimulación de la secreción de insulina.

A
ÁREA l.
 Las sulfonamidas pueden aumentar la liberación do, un exceso de utilización de glucosa (ejercicio,
de insulina como hacen las sulfonilureas. embarazo) o una baja producción de glucosa (tras
ingesta de alcohol) pueden precipitar una hipo-
Enfermedades críticas.
Una destrucción hepá- glucemia en adultos con hipopituitarismo. La
tica rápida y extensa (hepatitis tóxica severa) secreción de cortisol y hormona de crecimiento
produce hipoglucemia de ayuno porque el híga- debería evaluarse en pacientes con hipoglucemia
do es el principal sitio de producción de glucosa de ayuno cuando la historia clínica sugiere enfer
endógena, El mecanismo de la hipoglucemia medad adrenal o hipofisaria y cuando no se
descrita en pacientes con insuficiencia cardíaca encuentran otras causas de hipoglucemia.
es desconocido, pero puede influir la congestión
hepática. Aunque el riñón es una fuente de pro- La hipoglucemia no es-una característica del
ducción de glucosa, parece demasiado simplis- deficit de epinefrina, que puede existir tras una
ta atribuir una hipoglucemia a este único meca- adrenalectomía bilateral -cuando la sustitución
hismo en pacientes con insuficiencia renal. El glucocorticaidea es adecuada, ni tampoco ocu-
aclaramiento de insulina está reducido en la insu- rre durante el bloqueo farmacológico adrenérgico
ficiencia renal, y también se ha comunicado una cuando otros sistemas glucorreguladores están
“ disminución en la movilización de precursores intactos. Hay casos publicados de hipoglucemia
gluconeogénicos. atribuidos a déficit de glucagón o de epinefrina,
aunque no se había excluido adecuadamente el
La sepsis a veces se complica con hipogluce- hiperinsulinismo en casos de neonatos y otros
mias, que son de origen multifactorial. Existe defectos contrarreguladores podían haber con-
- una alteración de la producción endógena de tribuido en adultos. Así pues, no se justifica la
glucosa, quizás como resultado de hipoperfusión _valoración sistemática de la secreción de gluca-
hepática, y una mayor utilización de glucosa, que _gón ni epinefrina.
es inducida por citoquinas en tejidos ricos en
macrófagos tales como el hígado, bazo, íleon y Tumores de células no of. - hipoglucemia de
músculo. La nutrición es generalmente inade- ayuno puede aparecer en algupos pacientes por
cuada en esta situación. La hipoglucemia puede tadores de grandes tumores, generalmente
“aparecer tras un ayuno prolongado, quizá debido mesenquimales (por ejemplo, hematoma, carci-
a una pérdida de las reservas de grasa corporal noides, tumores adrenocorticales). Su compor
y la subsecuente depleción de precursores glu- tamiento recuerda al del hiperinsulinismo, pero
- coneogénicas (por ejemplo, aminoácidos). la secreción de insulina está suprimida durante .
la hipoglucemia. La mayoría de las veces, la hipo-.
Déficits hormonales. Ni el cortisol ni la hormo- glucemia se debe a un J ¡
na de crecimiento son críticos en la prevención “forma incompleta de factor de crecimiento simi
de la hipoglucemia aguda, al menos en el adulto. er a la insulina ll (EF-1). Aunque. los niveles
Sin embargo, puede aparecer hipoglucemia tras “totales de IGEII no están consistentemente ele-
un ayuno prolongado en pacientes con insufi- vados, los niveles libres circulantes son altos. La
“ciencia suprarrenal primaria (enfermedad de hipoglucemia se debe a las acciones de ¡GF-1l
- Addison) o hipopituitarismo. sobre el receptor - insulina o: =D el —
—de IGF.
La anorexia y la pérdida de peso son caracterís-
-—_ticas típicas del deficit de cortisol y probable- Hiperinsulinismo - La hipoglucemia
mente originen uña depleción de glucógeno y causada por una excesiva secreción de insulina
- de una excesiva dependencia de la gluconengé- .. puede ser causada por:1) una patología primaria
- nesis. El déficit de cortisol.se asocia con niveles - de la célula B pancreática, tipicemente un tumor
bajos de precursores gluconengénicos, lo que de la célulaB (insulinoma), que a veces es múl-
sugiere la limitación
en sustratos gluconeogéni- tiple, o por una patelogía funcional de la célula
cos en el seno de una depleción de glucógeno _B, que es más frecuente en niños y jóvenes, sin
es la causa de la incapacidad para tolerar el ayu- — correlato anatómico; 2) un: secretagogo que
no en pacientes con déficit de cortisol. El déficit actúa sobre la célula B, generalmente una sulfo-
de hormona de crecimiento puede causar hipo- nilurea, y teóricamente, un autoanticuerpo esti-
glucemia en niños. Además del ayuno prolonga- mulador de la célula B; 3) un autoanticuerpo f

ga 57 ÁREA |.
/ contra la insulina; o 4) secreción ectópica de Insulinoma. Aunque raros en la población gene-
insulina. Ninguna de estas causas es frecuente. ral, con una incidencia anual de 1 caso por cada
El hiperinsulinismo endógeno es más probable 250000 habitantes, el insulinoma es la causa
que ocurra en pacientes aparentemente sanos más frecuente de hipoglucemia hiperinsulinémi-
sin otras causas aparentes de hipoglucemia tales ca en la población adulta. El insulinoma debe de
como una historia relevante de ingesta de fár- “ser tenido en cuenta en un paciente hipoglucé-
macos, enfermedades críticas, déficits hormo- 4 mico joven y aparentemente sano. La edad
nales, o tumor de células B pancreáticas. La media al diagnóstico es de 47 años en los casos
administración accidental, subrepticia o incluso esporádicos, pero en el caso de la neoplasia
— maliciosa de una sulfonilurea o de insulina tam- endocrina múltiple tipo 1 (NEM 1) suele aparecer
bién debe ser tenida en cuenta. en la tercera década de la vida. Hay un ligero
predominio del sexo femenino (59%). En la
La principal característica fisiopatológica del “mayoría de los casos son de pequeño tamaño
hiperinsulinismo endógeno es la no supresión (1a2 cm), sólo el 6% de los insulinomas son
“de la secreción de insulina durante
la hipoglu- malignos, y! un 8% están “asociados a la NEM 1.
“cemia. Esto puede evidenciarse midiendo insu- “Los insuliñomas esporádicos son habitualmente
lina, proinsulina y péptido C, que es derivado únicos, excepto cuando aparecen en el contexto
del procesamiento de la proinsulina. de la NEM 1.(85% de insulinomas múltiples). La
Mayoría de los insulinomas son susceptibles de
Los hallazgos diagnósticos críticos son una con-
curación quirúrgica.
centración plasmática de insulina > 6 pU/m! y
una concentración plasmática de péptido C > 0,2 El test diagnóstico clásico es el ayuno de 72.
7 mmaol/L (> 0,6 ng/mi) cuando la concentración horas, aunque hay autores que defienden no
plasmática de glucosa es < 45 mg/dl en situa- “sobrepasar el límite de 48 horas. Durante este
ción de ayuno con síntomas de hipoglucemia. tiempo, el paciente permanece en ayunas, sin
Las concentraciones de insulina y péptido € no restricción de actividad física, c= mi únicamen-
precisan estar elevadas en términos absolutos, te permitida la ingesta de líquidos no calóricos.
pero sí inapropisdamente altas en presencia de Se obtienen muestras de sangre cada 4-6 horas
hipoglucemia. Las concentraciones plasmáticas para la determinación de glucemia; insulina, pép-
de proinsulina también están inapropiadamente tido C, proin: lina y anticuerpos antiinsulina;
elevadas, particularmente en pacientes con msu- “determinaci 1 que sólo se lleva a cabo en la
linoma. Las sulfonilureas, fármacos que estimu- muestra enla que se detecte glucemia < 45 mg/
lan la secreción de insulina, originan.un patrón de dl. El test continúa hasta que se produce una
glucosa, insulina y péptido C indistinguible del glueemia de < 45 mg/dl (< 40 mg/dl para otros
producido por una patología primaria de la célula autores) junto con clínica de hipoglucemia, o si
B panereática. La determinación de sulfonilureas se cumplen las 72 horas de ayuno. Al finalizar el
en plasma u'orina distingue estas condiciónes. est, se recoge muestra sanguínea para deter
Los anticuerpos anti-insulina producen hipoglu- minar sulfonilureas y B-hidroxibutirato, y se admi-
cemia autoinmune tras la transición del estado : nistra 1 mg de glucagón intravenoso para deter
postprandial al postabsortivo, cuando
la insulina minar glucemia a les 10, 20 y 30 minutos
A se disocia del anticuerpo. Las concentraciones postglucagón. El diagnóstico se basa en la pre-
“plasmáticas de insulina total y libre son inapro- sencia de concentraciones inadecuadamente
piadamente altas. La característica diferencial elevadas de insulina y péptido C en el momento
es la presencia dde anticuerpos antiinsulina cir de una hipoglucemia sintornática en un paciente
—culantes, pero es discutida la necesidad de su con sulfonilureas negativas. Se consideran diag-
“determinación, por su rareza. Otra causa rara de “ nósticos de insulinoma los siguientes valores,
hipoglucemia es la presencia de autoanticuerpos.. en presencia de una concentración de glucosa
/ contra el receptor de insulina, que generalmente < 45 mgj/di en ayunas (Tabla 3):
- ocurre en el contexto de otras enfermedades
autoinmunes. También se han publicado unos * Insuliriemia >6 pU/mL (U/) (medida por
pocos casos de secreción ectópica de insulina RIA) o insulinemia >3 uU/mL (UA) (medida
(tumores de células no B). por ICMA)
.

ÁREA |. A 573
 * Péptido C >0,2 mmal/L (0,6 ng/dl) lización preoperatoria puede permitir el abor-
daje laparoscópico en algunos casos. Por otra
* Proinsulina sérica >5 pmol/L parte, la mayoría coincide en la necesidad de
dichos estudios en el caso de reintervenciones.
Cuando las concentraciones de insulina y pép-
Sin embargo, dentro de las pruebas disponibles
tido C son menores, pueden ser informativos los
para la localización del insulinoma (arteriografía,
marcadores de acción de la insulina, como el
estimulación selectiva intraarterial con calcio,
Z B-hidroxibutirato sérico, y la respuesta glucémica
muestreo venoso portal transhepático, reso-
a glucagón intravenoso al final del test de ayu-
nancia magnética, gammagrafía con octreótido,
no. En pacientes sanos que ayunan durante 72
sonda gammagráfica intraoperatoria, tomogra-
horas, las concentraciones de B-hidroxibutirato
fía computerizada, ecografía), la ecografía
aumentan y se mavilizan las reservas hepáticas
intraoperatoria tiene una alta sensibilidad y
de glucógeno. Por el contrario, en pacientes con
puede localizar tumores no identificados por
insulinoma que siguen secretando insulina, las
palpación (Tabla 4). Se han comunicado sen-
concentraciones de B-hidroxibutirato se mantie-
nen bajas (<2,7 mmol/I) y la glucemia aumenta
sibilidades del 86-100% en manos experimen-
tadas, lo que puede suponer una menor nece-
más de 25 mg/dl a los 30 minutos de la admi-
nistración de 1 mg de glucagón subcutáneo. sidad de estudios de localización preoperatorios
en primeras operaciones. La ecografía intrao-
La localización preoperatoria del insulinoma peratoría es especialmente útil en tumores de
también es objeto de controversia. Mientras “cabeza de páncreas, donde la palpación de
algunos autores evitan estudios de localización tumores pequeños está limitada por el grosor
preoperatorios,otros los justifican puesto que -de la glándula. Por el contrario, identifica peor.
un 10-27% de los tumores pueden ser indetec- los tumores de cola de páncreas cercanos al
- tables intraoperatoriamente. Además, la loca- hilio esplénico.

"3
Tabla 3. Interpretación. del test de ayuno de 72 horas. Diagnóstico olferencial entre insulitoma y la administración
sn. de insulina £ sultonitureas

3 Insulina exógena e

65-05%
123%
5-39%

- 1 18-57% ...
30-93%
Gammagr: ña con octreótido : 60% ND
Ecografía intreoperetoria 88-100% ND

1C: Intervalo de confianza; AD: no disponible; ARNM: resonancia nuclear madnélica; TC: tomografía compuierizada.
* Según Doppman y cols

ge 574 ÁREA Il.

 Los pacientes con diagnóstico de insulinoma son senta efectos secundarios como retención de
candidatos a exploración quirúrgica. Se administra líquidos, hipotensión, hipertricosis y depresión de
glucosa intravenosa durante el tiempo de ayuno la médula ósea.
necesario para la cirugía. Generalmente, la con-
centración plasmática de glucosa sube tras la En pacientes no candidatos a cirugía el tratamien-
resección del insulinoma, pero puede tardar 60 to se basa en medidas dietéticas y farmacológi-
minutos o más, especialmente en pacientes del- cas. Los consejos dietéticos pueden ser útiles en
gados. Tras la apertura de la cavidad abdominal, casos leves, mediante ingesta de comidas fre-
debe de inspeccionarse el hígado para descartar cuentes, evitando periodos prolongados de ayu-
presencia de metástasis, y posteriormente movi- no. Se debe tener a mano alimentos con alto
_lizar y palpar cuidadosamente el páncreas, lo que contenido en azúcar para resolver la aparición de
identificará el 42-88% de los tumores, comple- hipoglucemias. En caso de metástasis funciona-
tando la exploración si es preciso, con ecografía les, el tratamiento de las hipoglucemias refracta-
_intreoperatoría. La enucleación es la técnica de rias puede requerir tratamiento con digzóxido o
_ elección. La resección pancreática debe realizar la administración continua de glucosa mediante
—se si existen sospechas de malignidad, incluyen- bombas de infusión. El tratamiento con adriami-
do consistencia dura, metástasis ganglionares o cina y estreptozotocina pueden conseguir regre-
hepáticas o dilatación ductal proximal. En los sión de la enfermedad en el 70% de los pacien-
casos en los que sea precisa la resección pan- tes, por períodos de hasta 18 meses, pero los
creática, debe preservarse el bazo cuando sea efectos tóxicos limitan su utilidad.
posible. El éxito del tratamiento quirúrgico es del
77-100% según la literatura, siendo mayor cuan- El diazóxido es útil en pacientes con enfermedad
do se utiliza la ecografía-intraoperatoria. Cuando iresecable, cuando la cirugía no ha sido curativa
no se encuentra tumor en la cirugía inicial es pre-
o en aquellos que no sean candidatos a cirugía
cisa una segunda cirugía. Antes de ello, es reco- por otros motivos. Este compuesto suprime la
mendable derivar a estos pacientes a centros secreción de insulina por acción directa sobre la
célula B y por acciones extrapancreáticas como
experimentados en cirugía pancreática. La palpa-
ción intraoperatoria será más difícil por las cica- la estimulación de la glucogenoli isis. La dosis oral
trices y adherencias postoperatorias. Algunos es de 200-600 my/día. La mitad de los pacientes
autores recomiendan tratamiento con diazóxido conseguirán él control de la hipoglucemia, pero
— mientras se realizan los estudios de localización, alrededor del 50% desarrollarán efectos secun-
aunque la ecografía. intraoperatoria de buenos darios, como edema, aumento de peso e hirsu-
resultados. tismo y más del 10% sufrirá náuseas.

La vigilancia postoperatoria se centra en el trata- Otras opciones farmacológicas son los antago-
miento de la hiperglucemia. Las concentraciones nistas de los canales de calcio, especialmente
plasmáticas de glucosa pueden sobrepasar los útiles en nesidioblastosis y los análogos de soma-
200 mg/dl, según la extensión de la resección —tostatina (octeátrido). Este último se administra
pancreática. Se deben administrar líquidos sin en dosis de 100-1500 microgramosvía subcuté-
glucosa, y si es preciso, insulina. En caso de dre- nea divididos en 3-4 dosis, aunque las prepara-
najes con concentraciones elevadas de amilasa clones LAR pueden administrarse mensualmen-
_ puede ser necesaria la utilización de somatosta-. te. La proporción de pacientes que responden a
tina. Los pacientes esplenectomizados deben este fármaco es de alrededor del 50%.
recibir vacunación
y para Hemophilus influenza B,
meningocnco y neumocóco antes del alta hospi- Nesidioblastosis. Esla causa más frecuente de
talaría. E hiperinsulinemia neonatal. En adultos solo supo-
ne el-0,5-0,7% de todos lo casos de hipogluce-
La resección quirúrgica de un insulinoma solitario mia hiperinsulinémica, e incluso se ha cuestiona-
generalmente es curativa. El diazóxido, que inhi- do su diagnóstico. Se cree que se debe a una
be la secreción de insulina, y el análogo de soma- proliferación anormal.de las células B pancreáti-
tostatina, octreótido, pueden ser utilizados para cas, y en neonatos está asociada a mutaciones
tratar hipoglucemias en pacientes con insulino- “genéticas, que no se han detectado en adultos.
mas irresecables. El diazóxido, sin embargo, pre- La diferenciación preoperatoria con el insulinoma

—— ÁREA Il.
 puede ser muy difícil. Los tests radiográficos con- por la presencia de altos niveles de insulina junto
vencionales son no diagnósticos, ya que los insu- con bajas concentraciones de péptido C,.que es
linomas pequeños de menos de 1 em pueden ser suprimido por la administración de insulina exó-
no visibles. La sospecha es mayor si la ecografía gena.
transgástrica no identifica una lesión compatible
con insulinoma. La estimulación arterial selectiva La ingesta de sulfonilureas sólo puede demos-
con calcio con muestreo venoso hepático puede trarse midiendo sulfonilureas en plasma u orina.
ayudar en el diagnóstico. Esta técnica requiere El diagnóstico de hipoglucemia facticia debería
también de la inserción de un catéter dentro de siempre considerarse en cualquier paciente que
la arteria gastroduodenal, mesentérica superior y precise un test de ayuno.
esplénica, con un segundo catéter dentro de la
vena cava inferior y en la vena hepática derecha; Además de los tests de laboratorio y de la docu-
la probabilidad diagnóstica de nesidioblastosis mentación de la hipoglucemia, es crítico el diag-
aumenta (en ausencia de NEM 1) cuando se obje- nóstico del mecanismo de hipoglucemia.
tiven concentraciones elevadas de insulina desde
todas las zonas de estimulación. El tratamiento
quirúrgico es controvertido en cuanto a su exten-
sión, puesto que algunos autores recomiendan 5. DIAGNÓSTICO DEL MECANISMO
pancreatectomía distal, mientras que otros pro- HIPOGLUCÉMICO
ponen una resección casi total. En este último
caso, aunque se alcanza la cureción en un por- Ema figura 2 se muestra un algoritmo diagnós-
centaje alto.de pacientes, hasta un 40% de los tico ynte la presencia de hipoglucemia en un
mismos se convierten'en diabéticos dependien- paciente no diabético.
. tes de la insulina, ya sea inmediatamente o enla
En un pañiente adulto con hipoglucemia docu-
adolescencia, y un número significativo también
desarrolla insuficiencia panereática exocrina. La
mentada, N mecanismo de la hipoglucemia pue-
resección del 60-80% del parénquima pantreáti- de derivarsade la historia exploración física y
co consigue la curación sólo en el 50% de los datos de laborgtorio.
pacientes, pero hasta el 19% pueden alcanzar la
En ausencia de Npoglucemia documentada, el
normoglucemia con fármacos, con una incidencia
ayuno nociumo o layprivación de comida durante
de DM dependiente de la insulina de sólo el 8%.
— la observación de un aciente ambulatorio, podrá
El control de la hipoglucemia, preoperatorio o tras
desencadenar la hipo cemia y permitirá una
el fracaso de la cirugía, puede conseguirse con
evaluación diagnóstica.
diazóxido. Otras opciones farmacológicas son los
análogos de somatostatina, glucocorticoides y los Si el grado de sospecha clínkga va en aumento,
a smapons de los canales del calcio: Estos últi- se requiere un test de ayuno deY8-72 horas. Este
izado con éxito rrsn efectos adver procedimiento debe realizarse en al hospital y corn
sos significativos.
una supervisión adecuada. El tesNi ih
glucemia cae por debajo de 45 mg/d!
Hno facticía. Es la hipoglucemia cau-
te tiene síntomas de hipoglucemia, Esi
sada porla administración maliciosa o por la
dible extraer muestras de sangre para loáests
autoadministración de insulina o la ingesta de una
apropiados
5 antes de administrar glucosa o permi-
: sulfonilurea, y muestra muchas características
insulinoma. Es más frecuente entre fir que el a coma.

Tamiliares, y personas con historia de otras enter -

medades facticias.
6. REC OCIMIENTO
Y
Cuando se sospecha el discreenes +es Útil inves-
tigar en informes previos que puedan revelar
episodios similaresal actual. Cuando la causa es
la administración de insulina exógena, la hipoglu-
cemia facticia se puede diferenciar del insulinoma mia.

je 576 ÁREA II. — a TES PS US

REVISION BIBLIOGRÁFICA PARA ESTUDIANTES DE SEGUNDO AÑO DE
DOCTORADO EN MEDICINA 22-08-23 CICLO II-2023

Material bibliográfico para fines educativos, NO comerciales.

BIOQUIMICA DE LAS COMPLICACIONES DE LA DIABETES MELLITUS

Dra. Sofía Parada
Departamento de Bioquímica
Facultad de Medicina
Universidad de El Salvador

Las manifestaciones clínicas de la DM son variadas y en muchas ocasiones inespecíficas, aunque la mayoría de los
signos y de los síntomas están relacionados con la hiperglucemia sostenida o con la resistencia a la insulina. Las primeras
manifestaciones de la diabetes tipo 2 tienden a aparecer durante la edad adulta, después de la tercera década de la vida,
y son mucho más discretas que las que se presentan en la tipo 1; de hecho, un alto porcentaje de pacientes son
asintomáticos y tan sólo exhiben altas concentraciones de glucosa en el plasma.

Las complicaciones en los pacientes con diabetes pueden ser agudas o crónicas. La cetoacidosis diabética y el estado
hiperglicémico hiperosmolar constituyen las emergencias hiperglicémicas más temidas, agudas y potencialmente fatales
en los pacientes diabéticos con enfermedad mal controlada. Ambas complicaciones metabólicas agudas y crónicas,
pueden llevar a morbilidad neurológica significativa y muerte, con peor pronóstico cuando se presentan de forma
simultánea en aproximadamente un tercio de los casos.

Cetoacidosis diabética:

Para que se dé la DKA se necesita una combinación de un déficit de insulina y un exceso de hormonas contrarreguladoras
específicamente un exceso de glucagon. Esto resulta en el incremento de la gluconeogénesis, glucogenólisis y formación
de cuerpos cetónicos en el hígado. El descenso de los valores de insulina combinado con las elevaciones de
catecolaminas y hormona del crecimiento aumenta la lipólisis y la liberación de ácidos grasos libres. Normalmente estos
FFA son convertidos en TAG y VLDL en el hígado pero en la DKA la hiperglucagonemia altera el metabolismo hepático
favoreciendo la cetogénesis a través de la activación de CPT1. Bajo estas condiciones los niveles de malonil-CoA caen
(el material de partida para la síntesis de ácidos grasos), y la inhibición de la carnitina aciltransferasa I disminuye, y los
ácidos grasos entran a la mitocondria para ser degradados a acetil-CoA, estos ácidos grasos no pueden entrar
eficientemente a través del ciclo del ácido cítrico, primero porque los intermediarios del CK han sido utilizados como
sustratos en la gluconeogénesis, además el acetil CoA producido por beta-oxidación no puede ser completamente
oxidado por el ciclo del ácido cítrico, ya que la elevada relación [NADH]/[NAD] producido por la beta-oxidación inhibe el
ciclo de krebs. La resultante acumulación de acetil-CoA acelera la formación de cuerpos cetónicos más allá de la
capacidad de los tejidos extrahepáticos para oxidarlos. En sangre el aumento de acetoacetato y beta-Hidroxibutirato
bajan el pH de la sangre, una condición conocida como causante de la acidosis. Además del beta-hidroxibutirato y
acetoacetato, la sangre de los individuos con diabetes descompensada contiene acetona, que resulta de la
descarboxilación espontánea del acetoacetato. La acetona es volátil y es exhalada y una persona con DM no controlada
tiene un aliento con olor característico que a veces es confundido con etanol, pero que es referido como “olor a frutillas”.
La Acidosis extrema puede conducir al coma y a la muerte en algunos casos. Los cuerpos cetónicos en la sangre y la
orina de las personas con diabetes no tratada pueden llegar a niveles extraordinarios, con concentraciones en sangre de
90 mg/100 ml (en comparación con un nivel normal de <3 mg/100 ml) y una excreción ur inaria de 5.000 mg/24 h
(Comparado con una tasa normal de <125 mg/24 h). A pH fisiológico los cuerpos cetónicos existen como cetoácidos los
cuales son neutralizados por el bicarbonato, al agotarse los niveles de bicarbonato se produce una acidosis metabólica,
a la cual contribuye también el aumento de la producción de ácido láctico.

Otro punto a recalcar es que estos cetoácidos tienen un bajo umbral de excreción renal, por lo tanto cuando sus niveles
aumentan exageradamente en la DM, pueden eliminarse por la orina de 100 a 200 gramos de cetoácidos al día, y debido
a que tienen un pKa de ±4,0, solo una pequeña parte de ellos puede ser excretada en forma de ácido, por lo tanto se
excretan combinados con sodio procedente del LEC, lo que al final nos puede llevar a una disminución de la
concentración de sodio plasmático. Parte de este sodio tiene que ser reemplazado por el aumento de la cantidad de
hidrogeniones al LEC, lo que empeora aún más a la acidosis metabólica. Tal disminución del pH sanguíneo provoca en
nuestro cuerpo una respiración excesiva para eliminar el ácido en forma de dióxido de carbono, esta respiración tiene
como característica ser “rápida y profunda” a la cual se le ha denominado respiración de “Kussmaul”.
 Estado hiperosmolar hiperglicémico (HHS)

El EHH se caracteriza por hiperosmolaridad plasmática, la cual es consecuencia de la deshidratación grave secundaria
a la diuresis osmótica inducida por el aumento sostenido de las cifras de glucemia, usualmente ≥ 600 mg/dl. El défici t
relativo de insulina y el aporte insuficiente de líquidos son las causas que subyacen al HHS. El déficit de insulina aumenta
la producción hepática de glucosa. La hiperglicemia induce una diurésis osmótica que provoca disminución del volumen
intravascular, que se agrava aún más por el aporte insuficiente de líquidos. La cetosis en el HHS no se desarrolla
probablemente debido a que el déficit de insulina es relativo y menos grave que la DKA. Algunos autores plantean que
la cetosis no se desarrolla debido a que existe suficiente insulina (aunque en mínimas concentraciones) para suprimir la
cetogénesis. En estos casos no se presentan los síntomas clásicos de la DKA, náuseas, vómitos, dolor abdominal,
respiración de kussmaul.

Es poco frecuente que la primera manifestación sea un cuadro agudo de descompensación (cetoacidosis o coma
hiperosmolar). Al paciente diabético se le identifica cuando manifiesta alguna complicación crónica de la enfermedad,
como la neuropatía diabética. En la actualidad las complicaciones agudas han dejado de ser causa de muerte, por lo que
el enfermo con DM tipo 2 tiene una vida más larga, pero debe enfrentarse a las complicaciones crónicas de la
enfermedad. Estas complicaciones, dependiendo de si afectan los vasos capilares sanguíneos, pequeños o de mayor
calibre, se clasifican en micro y macrovasculares, respectivamente. Las primeras se relacionan principalmente con daño
al endotelio y músculo liso de microvasculatura y se manifiesta como nefropatía, retinopatía y neuropatía diabética. Este
tipo de complicaciones emerge por influencias genéticas sobre las cuales se yuxtaponen trastornos metabólicos y
hemodinámicos, que tiene como característica anatómica el engrasamiento de las membranas basales de los vasos
capilares, que posteriormente conduce a angiopatía oclusiva, hipoxia y daño del tejido. El aumento de estas
complicaciones se correlaciona en la mayoría de los casos con la severidad y duración de la hiperglucemia crónica. Por
ejemplo, niveles posprandiales de glucosa superiores a 11 mM, se asocian frecuentemente con las complicaciones
renales, de retina y neurologias, las que se pueden iniciar cinco o diez años después de manifestarse la enfermedad.

En gran medida las complicaciones de la diabetes inducida por la hipergiucemia, se originan por cambios químicos y
funcionales de las proteínas, alteración en la expresión de los genes y daño del endotelio. Al parecer la disfunción del
endotelio es la causa principal de las complicaciones vasculares, porque en este tejido se presenta un desequilibrio en
la producción de sustancias vasoactivas, que consiste en la disminución de la producción de vasodilatadores como el
óxido nítrico, y en el aumento de la liberación de vasoconstrictores como la endotelina–1 (ET–1). Asimismo, hay aumento
en la liberación de factores procoagulantes. En conjunto estas alteraciones pueden explicar, en parte, la mayor incidencia
de ateroesclerosis e hipertensión en este tipo de pacientes. Pero, además, en el endotelio y en otras células se incrementa
la expresión del inhibidor del activador del plasminógeno–1 (PAI–1), de proteínas de la matriz extracelular, citocinas y
factores del crecimiento [entre los que se encuentran: el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), el factor de
crecimiento transformante β (TGF β) y el factor de necrosis tumoral α (TNF α)]. Lo anterior provoca alteraciones celulares
y orgánicas, dependiendo del lugar donde se producen.

Así, la sobreproducción del VEGF en la retina facilita la ruptura de la barrera de permeabilidad vascular, migración de
leucocitos, inflamación y la neovascularización patológica, lo que propicia la aparición de la retinopatía diabética
proliferativa, una de las causas principales de ceguera en los países industrializados.

El aumento en la expresión de proteínas de la matriz extracelular (fibronectina, laminina y colágena tipo IV) y de PAI –1 está
involucrado en el engrosamiento de la membrana basal de vasos capilares sanguíneos en glomérulos y retina, y en la
expansión de la matriz mesangial en riñon, responsables en parte de la retinopatía y nefropatía diabéticas. Estas
anormalidades son resultado de la acumulación de componentes de matriz extracelular, ya s ea por aumento en su
producción, por alteraciones en su degradación o por incremento de factores de crecimiento como el TGF. La disminución
en la degradación de la matriz extracelular en el paciente diabético se debe en gran medida a la sobreproducción del
PAI–1, el cual inhibe la activación de las metaloproteinasas.

Mecanismos de daños inducidos por la hiperglucemia

Cuatro hipótesis se han formulado sobre cómo la hiperglucemia causa las complicaciones en las personas con DM:
Incremento de la vía del poliol; aumento de productos finales de glicosilación avanzada (AGEs); activación de las isoformas
de la proteína quinasa C (PKC) y aumento de la vía de la hexosamina.

Acumulación y acción de productos de glicación avanzada

Louis–Camille Maillard, en 1912, fue el primero en señalar la importancia de las modificaciones de las proteínas inducidas
por carbohidratos en la patología humana. Estas modificaciones son producidas durante la hiperglucemia crónica y son
causadas por la interacción de la glucosa y de otros carbohidratos —como la fructosa y la glucosa–6–fosfato o sus
derivados— con las proteínas, ácidos nucleicos, y lípidos, para formar productos de glicación avanzada, conocidos como
AGE o AGEs (por sus siglas en inglés, advanced glycalion end products).
Este proceso, es conocido como glicación y está asociado con el envejecimiento que se acelera con la diabetes, y se
inicia con la reacción de los grupos carbonilos de los carbohidratos con los grupos amino de las proteínas, en especial
con el amino terminal y el ε–amino de residuos de lisina, dando origen a los productos tempranos de glicación, también
llamados de Ámadori o fructosamina. A partir de ellos y por cambios o transposiones moleculares y oxidaciones, se
forman compuestos α–dicarbonilos (α–oxoaldehídos) como la 3–desoxiglucosona, el metilglioxal y el glioxal, los que son
conocidos como recursores de los AGEs; éstos son más reactivos que sus predecesores y al combinarse
simultáneamente con dos grupos reactivos de las proteínas, forman puentes cruzados entre ellas muy estables;
produciendo su agregación, y pérdida en sus funciones biológicas. Las proteínas ricas en aminoácidos básicos (L –lisina
y L–arginina) son especialmente susceptibles a la glicación.

La 3–desoxiglucosona se puede formar también directamente por la autooxidación de la glucosa catalizada por metales,
en este proceso se produce el radical superóxido, precursor de otras especies reactivas de oxígeno. El metilglioxal y el
glioxal derivan principalmente de intermediarios de la glucólisis como el gliceraldehído–3–fosfato y la dihidroxiacetona
fosfato, que se acumulan a consecuencia de la hiperglucemia. Las concentraciones de metilglioxal y 3 –desoxiglucosona
se elevan en el plasma del modelo animal con hiperglucemia y en el paciente diabético. La formación intracelular de
AGEs es más rápida que la extracelular, por lo que se ha propuesto que la alta concentración intracelular de glucosa
desencadena la producción de AGEs intra y extracelularmente.

Diversos estudios han constatado que la formación de los AGEs aumenta en una proporción mayor a la de la glucemia,
este hecho sugiere que incluso elevaciones moderadas resultarían en la acumulación substancial de estos productos de
glicación avanzada en los pacientes diabéticos. De igual manera, períodos cortos de hiperglucemia, como ocurre con las
alteraciones de la tolerancia a la glucosa, pueden ser suficientes para fomentar su formación. Este proceso se encontró
en la hemoglobina de los pacientes. No obstante, a partir de los productos de Amadori, la glicación puede proceder
independientemente de la glucemia. Estas reacciones son irreversibles y las modificaciones sólo desaparecen con la
degradación de la proteína modificada. Los AGEs son compuestos muy variados estructuralmente, entre otros podemos
encontrar a la hidroximidazolona, puentes cruzados de bis (lisina)imidazolio, derivados de monolisina (N –ε–
(carboximetil)–lisina), argipirimidina y pentosidina.

Las proteínas modificadas por los AGEs pueden encontrarse en el plasma, en el compartimiento intracelular y en la matriz
extracelular; especialmente en la pared arterial, el mesangio glomerular, las membranas básales glomerulares, los vasos
capilares sanguíneos, la vasculatura retiniana, el cristalino, el perineurum y las fibras nerviosas mielínbas y amielínicas.
La acumulación de los AGEs ocurre más frecuentemente en proteínas de larga vida. Además, se han encontrado AGEs
en diversas proteínas, entre ellas la colágena de distintos tipos, las del citoesqueleto, la mielina y las histonas. De esta
manera modifican al ensamble del citoesqueleto y a la función reguladora de la matriz extracelular sobre las células.

Los AGEs afectan no sólo por alterar la estructura y función de las proteínas, sino también por su acción con receptores
específicos. Se han descrito receptores para los AGEs en numerosas células, incluyendo a los monocitos, a los
macrófagos, a las células endoteliales, a las células mesangiales, a los pericitos, a los podocitos, a las neuronas
periféricas y a la microglía. La lista de las moléculas capaces de ligar a los AGEs incluye a los receptores I y II, al receptor
de AGEs (RAGE), a la oligosacaril transferasa (AGE–RI), a. la fosfoproteína 80K–H (AGE–R2) y la galectina–3 (AGE–
R3). Las proteínas gibadas que se unen a estos receptores inducen diversos eventos como la producción de especies
reactivas de oxígeno (ERO), estado proinflamatorio; proliferación de células (como los macrófagos) y las del endotelio y
músculo liso arterial; la activación de factores de transcripción como el NFκB; así como la expresión de diversos péptidos
y proteínas (incluyendo a factores de crecimiento, citocinas, proteínas de matriz extracelular y PAI–1). En los macrófagos
estimulan la producción de la interleucina–1, el factor de crecimiento–1, el factor de crecimiento tumoral α y el factor
estimulante de colonias de granulocitos (IL–1, GF–1, TNF α y GC–SF, respectivamente, por sus siglas en inglés), en
tanto en los glomérulos inducen el aumento de la síntesis de la colágeno tipo IV.

La respuesta inducida por la unión de los AGEs a su receptor RAGE es mediada a través de la producción de ERO, que
a su vez, activan in vivo e in vitro al factor de transcripción sensible al estado óxido–reductivo el NFκB. De acuerdo con
b anterior se ha encontrado que las células mononucleares de sangre periférico provenientes de pacientes con mal
control de la glucemia o con nefropatía diabética aumenta la activación de este factor, 31 mientras que el control de la
hipergiucemia o el uso de antioxidantes como el ácido α–lipoico disminuye su activación.

Durante algunos años se pensó que los AGEs se formaban solamente en las macromoléculas extracelulares de larga
vida; debido a que la velocidad de formación de los AGEs por la glucemia es lenta, y las proteínas intracelulares con una
velocidad de recambio de minutos u horas no tendrían tiempo suficiente para acumularse después de ser modificadas.
Sin embargo, se ha demostrado in vivo, que los AGEs aparecen y se pueden acumular en las histonas de los hepatocitos.
Resultados análogos se han encontrado en las células β de los islotes de Langerhans, las que comparten con los
hepatocitos el mismo transportador de glucosa (GLUT 2) independiente de insulina. Esta glicación intracelular refleja el
aumento de metabolitos intermediarios (glucosa–6–fosfato y gliceraldehído–3–fosfato) inducido por la hiperglucemia, que
son mucho más reactivos que la glucosa. De esta manera la formación de los AGEs en los ácidos nucleicos puede
producir efectos dañinos en la proliferación celular y en la expresión génica. En resumen, la glicación es un fenómeno
importante en el desgaste del tejido del paciente diabético.
Incremento en la actividad de la vía del sorbitol

La glucosa intracelular tiene varias alternativas metabólicas dependiendo de los requerimientos de la célula. En los
órganos y tejidos que no requieren insulina para la captación de glucosa y en los cuales se presentan principalmente las
complicaciones crónicas en condiciones de hiperglucemia (riñón, retina, cristalino, corazón y sistema nervioso central).
La ruta preferencial de conversión de la glucosa es la vía del sorbitol, también conocida como la vía de los polioles. En
ella, la glucosa es transformada por la acción secuencial de dos enzimas: la aldosa reductasa (AR) y la sorbitol
deshidrogenasa (SDH). La primera es la responsable de la reducción irreversible de la glucosa en sorbitol y requiere
como coenzima a la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reducido (NADPH). Esta enzima controla la vía, y se activa
al estar en contacto con altos niveles de glucosa. Debido a lo anterior aumenta la concentración de sorbitol y disminuye
la disponibilidad de NADPH.

La SDH, segunda enzima, cataliza la transformación del sorbitol en fructosa con la concomitante formación de
nicotinamida adenina dinucleótido reducido (NADH). Esta reacción es el punto crítico de la vía, con repercusión en las
complicaciones diabéticas, tanto por la acumulación de los productos formados (NADH y fructosa), como por su
reversibilidad.

A continuación, analizaremos las consecuencias de las alteraciones en la concentración de metabolitos causadas por la
activación del sorbitol.
Consecuencias del consumo de NADPH
La caída en la concentración de NADPH afecta negativamente la actividad de otras enzimas que también lo requieren,
como la óxido nítrico sintasa (NOS), la glutatión reductasa (GR), la catalasa y la NADPH oxidasa. Algunas de ellas
participan en los mecanismos antioxidantes; por lo tanto, el agotamiento de NADPH explicaría, en parte, la deficiencia
de los sistemas antioxidantes en el paciente diabético como el dependiente del glutatión y de la catalasa.

Para que el glutatión realice su acción como principal antioxidante intracelular en respuesta a especies reactivas de
oxígeno (anión superóxido, radical hidróxilo y peróxidos orgánicos e inorgánicos) es requisito indispensable que mantenga
su forma reducida (GSH), por acción de la glutatión reductasa, sobre la forma oxidada (GSSG), lo que requiere del consumo
de NADPH. Por otra parte, la activación de la catalasa también depende de NADPH (Figura 1).

Efectos de la acumulación de la fructosa

La transformación bioquímica de la fructosa que afecta al organismo inicia en la mayoría de los tejidos, excepto en el
hígado, con su fosforilación por una hexocinasa específica, dando lugar a la fructosa–6–fosfato que se metaboliza en la
ruta glucolítica (Figura 2). De esta manera, la vía de los polioles y la glucólisis se acoplan; como ha sido descrito durante
la isquemia y la perfusión del tejido cardiaco, así como de los glomérulos
en ratas diabéticas.

La glucólisis es uno de las principales rutas que propicia la oxidación de la

glucosa, que convierte una molécula de azúcar en dos moléculas de
piruvato, dos de ATP y dos equivalentes reductores en forma de NADH.
Este proceso implica 10 reacciones catalíticas, desde la activación de la
glucosa hasta la formación del piruvato. Las cinco primeras constituyen
una fase de consumo de energía donde se sintetizan azúcares fosfato
a expensas de la conversión de ATP en ADP, y el sustrato se rompe en
dos carbohidratos fosforilados de tres carbonos (triosas fosfato). Las
cinco últimas reacciones generan energía; porque las triosas–fosfato se
convierten en compuestos ricos en ella y donan grupos fosfato para la
síntesis de ATP a partir de ADP.

La oxidación del gliceraldehído–3–fosfato (G3P) catalizada por la

enzima gliceraldehido–3–fosfato deshidrogenasa (G3PDH) es de las
reacciones más importantes de la glucólisis, por que en ella se forma el
primer intermediario de alta energía y un par de equivalentes reductores
en forma de NADH.
El acoplamiento entre la glucólisis y la vía del sorbitol conduce a diversas alteraciones metabólicas, entre ellas:

a) Acumulación de intermediarios de la glucólisis, principalmente el G3P y la dihidroxiacetona fosfato (DHAP), ambos

altamente reactivos con la capacidad de glicar proteínas y generar estrés oxidativo. Como se mencionó anteriormente
originan precursores de productos de glicación avanzada.

b) Aumento de la relación NADH/NAD +. El aumento de esta relación se explica por dos mecanismos: por la actividad de
la segunda enzima de la vía del sorbitol (SDH) y el desequilibrio entre la velocidad de oxidación del G3P a 1,3 b is –fosfo–
glicerato (1,3BPG) y la velocidad de reducción del piruvato a lactato. La primera reacción produce NADH y la segunda lo
consume; sin embargo, durante la hiperglucemia la primera es favorecida.

c) Inhibición de la G3PDH. Esta enzima desempeña un papel fundamental en la génesis de las complicaciones diabéticas.
Cuando la concentración intracelular de la glucosa es alta su actividad es inhibida, razón por la cual se acumulan las
triosas fosfato con las consecuencias descritas. Son múltiples las causas que reducen su actividad entre ellas:

Aumento en su degradación debido a la disociación de sus cuatro subunidades, causado por las concentraciones altas
de NADH generadas en la vía del sorbitol.

• Oxidación de sus grupos tiol (SH) necesarios para su actividad, como consecuencia del estrés oxidativo.

• Disminución de su expresión debido a la reducción de insulina, hormona que regula la transcripción del gen de la
enzima.

• La acumulación de aldehidos que inhiben a la enzima.

• Decremento de NAD + necesario para que actúe.

• Glicación de la enzima.

De este análisis se puede especular que la G3PDH está involucrada en el estrés oxidativo de las células durante la
diabetes.

En el hígado la fosforilación de la fructosa depende de otra enzima, la fructocinasa, la cual la convierte en fructosa –1–
fosfato, que cuando es fragmentada por una enzima específica, la aldolasa B da origen a la DHAP y al glicerol. La
presencia de la aldolasa B explica la facilidad con que la fructosa administrada por vía oral se convierte en l ípidos, ya que
sus productos DHAP y glicerol, se transforman en sn glicerol–3–fosfato, a partir del cual se sintetizan triacilgliceroles
(síntesis de novo). La acumulación de triacilgliceroles conduce a la activación de la proteína cinasa C.

Otro compuesto derivado de la fructosa es la fructosa–3–fosfato, la cual se acumula en los cristalinos y eritrocitos de
ratas diabéticas."Este producto cuando se hidroliza produce 3–desoxiglucosona", ambos tienen la propiedad de glicar
proteínas. Es evidente que el aumento de la fructosa–3–fosfato y su hidrólisis contribuye a la glicación de proteínas,
efecto que depende de la concentración de la 3–desoxiglucosona, de la velocidad de hidrólisis de la fructosa–3–fosfato
y de la eficiencia de algún mecanismo de desintoxicación para la 3–desoxiglucosona. La depuración de fructosa–3–
fosfato en el cristalino y el eritrocito es a través de 3–desoxifructosa o del ácido 2–ceto–3–desoxiglucónico.

Efectos de la acumulación del sorbitol

Las células animales tienden a mantener su volumen normal, inicialmente acumulando sales de sodio y potasio,
posteriormente captando agua. Sin embargo, esta fase de osmorregulación es temporal, debido a que después de un
tiempo prolongado las células en general y, en particular, las de la médula renal, necesitan mecanismos adicionales para
regular su osmolaridad; por lo que acumulan osmolitos orgánicos que provienen del medio o de la síntesis intracelular.
Los solutos orgánicos osmóticamente activos se conocen como solutos compatibles o solutos no perturbadores. El
sorbitol, la glicerofosforilcolina y el inositol (polioles) pertenecen a este grupo de compuestos que tienden a acumularse
en una gran variedad de organismos expuestos a un ambiente alto en sales. Si bien, la acumulación de sorbitol puede
ser benéfica en la médula renal, éste y otros polioles normalmente no se concentran en otros tejidos y cuando esto ocurre
puede producir daño celular. Así, la acumulación de sorbitol debido a su incapacidad para difundir con facilidad al exterior,
conduce a un aumento de estrés osmótico en las células, y esto es especialmente importante para explicar el daño a
nivel de cristalino. Además, los estudios realizados en ratas diabéticas han asociado el exceso de sorbitol en los
cristalinos con el desarrollo de cataratas.

El estrés osmótico en los cristalinos se origina debido a que la acumulación del sorbitol provoca que la célula se hinche,
alterando la permeabilidad de la membrana y promoviendo cambios bioquímicos asociados con la formación de la
catarata. Con base en estas observaciones y en estudios de células en cultivo y modelos experimentales, se ha postulado que
el estrés osmótico es iniciado por la AR. Esta hipótesis se ve apoyada por el hecho de que el uso de inhibidores de la
AR previenen o retardan significativamente la formación de cataratas. Sin embargo, la acumulación de sorbitol no es
suficiente para explicar el origen de la neuropatía, retinopatía y nefropatía diabéticas, porque la concentración de sorbitol
en estos órganos es mucho menor que la observada en los cristalinos, a menos que la acumulación del sorbitol sea muy
alta en pequeños compartimientos de estas células.
La inhibición de las dos enzimas de la vía de los polioles podría ser una alternativa terapéutica para el tratamiento de las
complicaciones diabéticas. Sin embargo, Tilton y colaboradores han considerado que podría ser más importante inhibir
a la SDH que a la AR, dado que esto evitaría la acumulación de fructosa, de NADH y de metabolitos que favorecen el
aumento de productos de glicosilación avanzada relacionados con el estrés oxidativo, la resistencia a la insulina y
alteraciones enzimáticas. También proponen que el estrés osmótico ocasionado por el aumento de sorbitol, podría
contrarrestarse por la disminución de bs desequilibrios redox y metabólico que resultan de la oxidación del sorbitol a
fructosa.

Activación de la vía de las hexosaminas

La fructosa vía sorbitol contribuye en la activación de la vía de las hexosaminas, debido a que la formación de la
glucosamina–6–fosfato proviene exclusivamente de la fructosa–6–fosfato y la glutamina, mediante una reacción
irreversible catalizada por la glutamina: fructosa–6–fosfato amidotransferasa (GFA), enzima que regula la vía. La
glucosamina–6–fosfato a través de tres reacciones subsecuentes, finalmente da origen a la UDP–N–acetilglucosamina
y a la UDP–N– acetilgalactosamina, que se utilizan en la formación de las glicoproteínas y los proteoglicanos. El aumento
del flujo a través de esta vía está relacionado con algunos efectos de la diabetes, contribuye en parte a la estimulación
de la expresión de genes como los del TGF, y del inhibidor del activador del plasminógeno–1 (PAI–1). También participa
en la inducción de la resistencia a la insulina por lípidos o por hiperglucemia.

La resistencia de ciertos tejidos a responder a la acción de la insulina es una característica distintiva de ciertas patologías como
la DM tipo 2. No obstante que los mecanismos celulares y moleculares responsables de este fenómeno no son del todo
entendidos, se ha asociado a la activación de vía de las hexosaminas con el desarrollo de la resistencia a la insulina.

Mediante el uso de infusbnes de glucosamina, se ha podido demostrar que hay una correlación entre los incrementos
tanto de la UDP–N– acetilglucosamina como de la actividad de la GFA, y la insuficiencia de la captación de glucosa en
los tejidos adiposo y muscular. Quizá la evidencia más contundente al respecto provenga del modelo transgénico, ya que
cuando se sobreexpresa la enzima GFA, se propicia el aumento de intermediarios de esta vía y disminuye la inducción
por la insulina de la traslocación de los transportadores de glucosa (GLUT 4) a la membrana celular.

Se han propuesto varias hipótesis para explicar el mecanismo por el cual la activación de las hexosaminas induce
resistencia a la insulina. Una de ellas gira en torno a la glucosamina como responsable de impedir la acción de la insulina,
al inhibir la fosforilación y la activación para el sustrato del receptor de insulina–1 (IRS–1), proteína de señalización
postreceptor de insulina. Otra propuesta más compleja, sugiere que algunas de las proteínas que participan en la acción
de la insulina, como los IRS y el transportador GLUT4, pueden ser modificadas a nivel postraduccbnal por la adición de
la N–acetilglucosamina. Estos residuos de serina y/o treonina requieren de ser fosforilados para que la insulina ejerza su
acción; sin embargo, al unirse la N–acetilgiucosamina, el proceso de fosforilación no se realiza y con ello la acción de la
insulina disminuye. El enlace que se forma entre las proteínas de señalización y la N–acetilglucosamina es del tipo "O–
"glicosídico (O–NaGlc). Existen evidencias de que la incorporación de N –acetilglucosamina en residuos de serina
ytreonina puede afectar varios procesos celulares al inhibir la fosforilación de proteínas en estos residuos. En apoyo a lo
anterior, Patti y colaboradores observaron que las infusiones de glucosamina producían un aumento de las uniones O –
NaGlc en IRS–1 e IRS–2 en músculo esquelético. Es factible que a consecuencia de ello se alteren eventos tempranos
en la vía de señalización de la insulina, ya sea en forma global o en sitios específicos, disminuyendo finalmente la
fosforilación de IRS y el transporte de glucosa dependiente de la hormona. La glucosaminilación del transportador GLUT4 altera
su afinidad a la glucosa, disminuye su actividad y estabilidad, y modifica su distribución celular; lo cual puede conducir a
la falla o al desarreglo del sistema de transporte de la glucosa (Figura 3).
Activación de la proteína cinasa C

La acumulación de DHAP y G3P promueve la producción de diacilgliceroles (DAG), y la subsecuente activación de la

proteína cinasa C (PKC), mismos que también afectan la homeostasis vascular.

La PKC pertenece a la familia de las serinas/treoninas fosfocinasas, y presenta por lo menos 11 isoformas (α β1, β2, γ δ
ε ζ η, θ λ μ), codificadas por 10 genes diferentes. Estas proteínas se clasifican en cuatro clases: las convencionales o
clásicas (α β1, β2 y γ), las dependientes de Ca2+ y fosfolípidos; las nuevas isoformas independientes de Ca2+ (ε, η, θ, μ)
las atípicas ( ζ y λ) y las independientes de Ca2+ y fosfolípidos (μ).

El DAG es un activador natural de la PKC y su producción aumenta en las células del endotelio, la retina y los glomérulos
renales durante las complicaciones diabéticas en modelos animales y en el humano. En células vasculares en cultivo,
concentraciones altas de glucosa (22 mM) causan el aumento en el contenido de DAG, alcanzando un máximo al tercer
y quinto día de inicio del tratamiento. Además, los niveles elevados de DAG se mantienen de manera crónica en animales
diabéticos.

El DAG puede formarse también a partir de fosfoinosítidos por la acción de la fosfolipasa C. Sin embargo, durante la
diabetes su aumento es principalmente por la síntesis de novo a partir de intermediarios glucolíticos, en particular de la
dehidroxiacetona fosfato. Otros posibles activadores de la PKC son el metilglioxal, la glucosamina, y las ERO. Todos
ellos se generan debido a alteraciones metabólicas que se presentan en la diabetes.

Las alteraciones celulares y funcionales atribuidas a la activación de la PKC son muy variadas, y dependen de la función
de esta enzima en los mecanismos de transducción de señales y en su participación en la regulación de la expresión de
diversos genes, incluyendo a los de proteínas de matriz extracelular (fibronectina y colágeno tipo IV), del PAI –1 y del
TGF p y su receptor. Su activación induce la expresión de los genes antes señalados en células mesangiales en cultivo
o en glomérulos de ratas diabéticas. Además, afecta la producción de sustancias vasoactivas, por una parte deprime la
producción de óxido nítrico y por otra estimula la expresión de la ET–1, lo que conduce a la disminución del flujo
sanguíneo de la retina, los nervios periféricos y el riñon, en el modelo de diabetes experimental.

En la retina, el decremento del flujo sanguíneo puede llevar a una hipoxia local, que induce la expresión del VEGF, que
a su vez aumenta la permeabilidad del endotelio y la formación de microaneurismas. In vitro, la interacción de ET–1 y
VEGF incremento la permeabilidad vascular debido a un desarreglo de la actina F y a un desajuste en las uniones de los
endotelios, pudiendo ser esto una posible explicación de la patología ocular.

Se piensa que los genes de las proteínas de matriz extracelular tienen secuencia consenso en su región promotora, la
que interactúa con factores transcripcionales modulados por la PKC. Uno de estos factores es el activador de proteínas
(AP–1), que media la inducción de la transcripción en respuesta a activadores de la PKC, como son los esteres de forbol
y el DAG, uniéndose a elementos conservados del DNA conocidos como elementos de respuesta. Los genes para la
fibronectina y la laminina contienen esta secuencia de unión para el AP–1 en su promotor. La activación de la PKC por
la hiperglucemia disminuye la degradación de la matriz extracelular al causar la sobreexpresión del inhibidor del PAI–1.

Aumento del estrés oxidativo

Muchos de los cambios metabólicos causados por la hipergluc emia producen estrés oxidativo debido al aumento en la
formación de ERO y a la disminución de los sistemas de defensa antioxidantes. En condiciones de hiperglucemia las
ERO se generan principalmente durante la autooxidación de la glucosa y en diferentes reacciones oxidativas que
acompañan a la glicación de proteínas, lípidos y ácidos nucleicos. Existen resultados contradictorios cuando se analizan
metabolites o enzimas antioxidantes, dependiendo de los tejidos o sistemas que se estudien; sin embargo, en general se
ha observado un declive en ellos, lo que es consecuencia de la disminución en la disponibilidad del NADPH y del glutatión
reducido; así como del daño oxidativo de las enzimas involucradas.

El estrés oxidativo está íntimamente vinculado a la glicación, por lo cual la acción combinada de estos dos procesos se
conoce como glucooxidación. Las ERO conducen también a modificaciones estructurales de las proteínas, originando
compuestos en ocasiones similares a los productos de glicación. Además, los compuestos resultantes de la
lipoperoxidación, como el malondialdehído, se pueden unir a las proteínas y amplificar el daño inducido por la
glucooxidación.

La generación de las ERO se encuentra aumentada tanto en la diabetes tipo 1 como en la 2, y en modelos
experimentales, aun antes de que las complicaciones diabéticas sean evidentes; por ello, se ha sugerido que el
surgimiento de la diabetes, el desarrollo de resistencia a la insulina y de las complicaciones tardías de la diabetes, están
estrechamente asociados al estrés oxidativo. Las ERO contribuyen a la resistencia a la insulina, debido a que interfiere
con las vías de señalización inducida por esta hormona y evitan la traslocación del transportador de glucosa GLUT 4 a
la membrana plasmática. El mecanismo por el que contribuyen a las complicaciones de la diabetes es parcialmente
conocido y se piensa que actúan por la modificación oxidativa de macromoléculas y por la activación del factor de
transcripción NFkB, lo que conduce a la expresión alterada de genes. En concordancia con esta hipótesis, se ha
encontrado que en pacientes diabéticos el empleo de antioxidantes como el ácido lipoico reduce la activación del NFκB.
LA RETINOPATÍA DIABÉTICA: La DM es la primera causa de ceguera que afecta entre la tercera y octava década de
la vida en algunos países desarrollados. Las personas con DM tienen 25 veces más probabilidad de parecer de ceguera
que las personas no diabéticas. La retinopatía Diabética (RD) se considera la complicación crónica más específica
relacionada a la Diabetes mellitus. El inicio y la severidad de la RD se correlacionan directamente con la duración y grado de
la hiperglicemia. Los factores de riesgo que contribuyen a la RD incluyen la duración de la hiperglicemia, hipertensión,
dislipidemia, pubertad y embarazo. Clásicamente la retinopatía diabética se divide en dos fases: no proliferativa y
proliferativa. La no proliferativa suele observarse hacia el final del primer decenio de la enfermedad o principio del
segundo y se caracteriza por microaneurismas vasculares retinianos, exudados algodonosos, anormalidades
microvasculares intraretinales. La retinopatía diabética proliferativa incluye a la neovascularización, hemorragias vítreas,
y desprendimiento retinal. Clínicamente el edema macular significante se encuentra caracterizado por engrosamiento
retinal y/o exudados duros dentro de 500 µm del centro de la mácula

El edema macular clínicamente significativo, la oclusión de la arteria o vena retinal central, hemorragia vítrea y el
desprendimiento retinal son las causas de pérdida de la visión en una persona con DM. En la histología de la retinopatía
diabética, lo primero que sucede es la muerte de los pericitos, que son células nodrizas, que normalmente rodean a los
capilares retinales. Posteriormente, la pared capilar, cuya membrana basal se ha glicosilado, aumenta su permeabilidad,
permitiendo la salida de plasma rico en lipoproteínas, formándose gotitas de color amarillo brillante, visibles en el examen de
fondo de ojo como “exudados céreos”, ya que tienen el aspecto de gotitas de cera derretida. Aunque estos exudados
céreos pueden ser asintomáticos y sólo visibles con el oftalmoscopio, a veces pueden disminuir la agudeza visual si es
que están cerca de la mácula. (ver figura 6 )
Posteriormente la pared capilar debilitada por la pérdida de los pericitos, puede agrietarse y producir microhemorragias,
las que no causan síntomas porque no afectan a la mácula que carece de capilares. El debilitamiento de la pared capilar
puede llegar al extremo de causar dilataciones llamadas “microaneurismas”. Aunque éstos tampoco comprometen la
agudeza visual, en su interior pueden formarse microtrombos, con la consiguiente oclusión capilar e isquemia retinal. Al
sumarse esta última con otros factores que reducen el flujo capilar, se producen microinfartos de retina, que aunque son
indoloros y asintomáticos, destruyen fibras nerviosas y producen en el examen oftalmoscópico, manchas pálidas de
bordes difusos, llamadas “exudados algodonosos”. En esta etapa, los tejidos retinales tratan de defenderse de la
isquemia, produciendo substancias que estimulan el crecimiento de nuevos capilares (VEGF, ver más adelante). Cuando,
efectivamente estos “vasos de neoformación” crecen e invaden silenciosamente el cuerpo vítreo (retinopatía
proliferativa), si no son fotocoagulados a tiempo con láser por el oftalmólogo, se rompen, inundan de sangre el cuerpo
vítreo, causando ceguera súbita por “hemorragia vítrea” (ver figura 7, 8).

La neovascularización en respuesta a la hipoxia retiniana constituye el sello de la retinopatía proliferativa diabética. Estos
vasos pueden aparecer en el nervio óptico, la mácula o ambos y se rompen con facilidad provocando hemorragia vítrea,
fibrosis y en último término, desprendimiento de la retina.

La vía de la aldosa reductasa en el vaso capilar y la patogénesis de la retinopatía diabética, puede dividirse en dos fases:
la fase del pericito y la fase del endotelio. La fase del pericito: la enzima aldosa reductasa (ALR) produce sorbitol a partir
de glucosa, y otra enzima, la sorbitol deshidrogenasa, transforma el sorbitol en fructosa. El NADP+ y el NADH
procedentes de estas reacciones, desvían el metabolismo de la glucosa hacia una vía aparte, llamada “síntesis de novo
de diacilglicerol (DAG)”.

El DAG es un activador natural de la proteín-kinasa C (PKC-ß). Esta última aumenta la expresión de endotelina-1,
citoquina que hace disminuir el flujo capilar, causando “isquemia retinal de la fase del pericito”. La respuesta del pericito
es la producción de factor endotelial de crecimiento vascular (VEGF por sus siglas en inglés), que es reforzado por la
proteína HuR, que estabiliza el ARN mensajero (ARNm) del VEGF. Ahora bien, el VEGF recién producido por el pericito
estimula receptores en la célula endotelial subyacente, y justo cuando está comenzando a ejercer sus dos efectos, el
pericito muere silenciosamente, destruido por los efectos combinados del sorbitol y de los AGEs. Fase del endotelio: la
occludin fosforilada en la fase previa, permite la apertura de las uniones intercelulares, con salida de plasma rico en
lipoproteínas, generando así los exudados céreos que mencionamos anteriormente. La mitosis de las células endoteliales
(estimulada por la PKC-ß de la fase previa), sumada al debilitamiento estructural de la pared capilar (por la muerte de los
pericitos) no sólo permite la salida de glóbulos rojos, formando microhemorragias, sino que también favorece la formación
de dilataciones revestidas de células endoteliales, los microaneurismas. Con los años, tanto los capilares debilitados
como los microaneurismas forman microtrombos, que causan microinfartos de retina (los exudados algodonosos
mencionados más arriba), y la resultante “isquemia endotelio-dependiente” genera aún más VEGF, el cual estimula el
crecimiento de vasos de neoformación y de paso fosforila más ocludina, lo que incrementa la permeabilidad capilar aún
más. Tal como se mencionó anteriormente, los vasos de neoformación son frágiles y causan hemorragia vítrea y ceguera.
La glicosilación de las proteínas de la membrana basal capilar juega también un papel importante, ya que al alterarse la
estructura terciaria y cuaternaria del colágeno, aumenta la permeabilidad de ésta a las lipoproteínas y otras proteínas del
plasma.

NEFROPATÍA DIABÉTICA: La nefropatía diabética (ND) es una grave complicación microvascular que se desarrolla
tanto en la DM1 como en la tipo 2, afectando notablemente la calidad de vida y supervivencia de los pacientes, llevándolos
hacia el fallo renal. Las características de la ND incluyen a la albuminuria y la disminución de la tasa de filtración
glomerular. Algunos autores prefieren el uso de Enfermedad diabética renal en lugar de Nefropatía diabética, debido a
que el término ND es un diagnóstico histológico y la biopsia renal no es un estudio de rutina en las personas con DB.
Aproximadamente 5-40% de personas con DMT2 desarrollan ND; 25%-40% de pacientes con DMT1 desarrollan ND
posterior a los 5 años de duración de la enfermedad. Los indicadores de nefropatía diabética precoz incluyen aumento
de la tasa de filtración glomerular, aumento de la prorenina sérica (debido a la glucosilación de la proteasa que convierte
la prorenina en renina), aumento de la actividad de contratransporte de sodio y litio y la presencia de microalbuminuria
inducida por el ejercicio.

Clásicamente la ND se define como la presencia de microalbuminuria (20-200 µg/min) o macroalbuminuria o proteinuria

(>300 µg/min) en un paciente con DM, en ausencia de otras causas de enfermedad renal y que se acompaña de otras
complicaciones microvasculares asociadas a la DM. La proteinuria en pacientes con ND es debida a alteraciones
hemodinámicas intrarrenales y a anormalidades estructurales glomerulotubulares. La hipertensión intraglomerular,
pérdidas de las cargas negativas en la membrana basal glomerular y la alteración de la función de los podocitos con
incremento en el tamaño del poro glomerular, resultan en proteinuria. La presión intraglomerular normal es de 30-50
mmHg y esto es requerido para una óptima filtración a través de la membrana basal glomerular. La hipertensión
intraglomerular es la anormalidad más temprana en la patogénesis de la ND y es causada por un incremento en el flujo
plasmático renal (hiperperfusión), constricción diferencial arteriolar eferente exagerada y proliferación mesangial.

Este incremento del flujo plasmático renal es debido a la hiperglicemia y a los niveles altos de GH/IGF1, glucagón,
angiotensina II y óxido nítrico. A esto se le suma la proliferación mesangial que ocurre debido a citosinas como TGF-β y
VEGF-A que produce un incremento en el depósito de matriz mitocondrial y también contribuye a la hipertensión
intraglomerular. La podocitopatía, el engrosamiento de la membrana basal glomerular (GBM) y la proliferación mesangial
son las anormalidades estructurales tempranas asociadas con la proteinuria en pacientes con ND. La resistencia a la
insulina/hiperinsulinemia se ha implicado como uno de los principales mecanismos patogénicos en el desarrollo de la
hipertensión esencial. El mecanismo similar también opera en la mayoría de los pacientes con DM2. La resistencia a la
insulina/hiperinsulinemia aumenta la presión arterial al promover la reabsorción de sodio y agua en el túbulo contorneado
proximal, una mayor actividad del contratransporte de sodio-litio (facilitando la entrada de sodio en la célula), un mayor
movimiento intracelular de calcio (aumento del tono vascular), disfunción endotelial y pérdida del efecto vasodilatador de
la insulina en un estado de resistencia a la insulina.

Los podocitos son las células epiteliales viscerales presentes en el espacio de Bowman y determinan el tamaño de la
hendidura de filtración. El aumento local de la angiotensina II causa daño a los podocitos (borramiento de los podocitos
y desprendimiento) y apoptosis, lo que resulta en un mayor tamaño de la hendidura de filtración y, en consecuencia,
proteinuria. Además, la angiotensina II regula negativamente a la nefrina, una proteína clave requerida para la integridad
de los podocitos. Sumado a lo anterior, la sobreexpresión de VEGF-A en los podocitos aumenta la permeabilidad vascular
y empeora la proteinuria. El aumento de la expresión de angiotensina II conduce a una expresión reducida de los
proteoglicanos de heparán sulfato en GBM. Esto da como resultado la pérdida de las cargas negativas en GBM, lo que
facilita el paso libre de albúmina cargada negativamente a través de GBM (proteinuria selectiva). Agregado a lo anterior,
existe un engrosamiento de GBM debido al aumento de la síntesis de proteínas (colágeno IV) y la degradación de las
proteínas como resultado de la glicosilación no enzimática, y en consecuencia conduce al empeoramiento de la
proteinuria y la función renal. El aumento de angiotensina II conduce a la expresión de varios factores de crecimiento,
incluido el TGF-β; Esto da como resultado un aumento de la deposición de la matriz extracelular (colágeno IV y
fibronectina) en el mesangio y la hipertrofia de las células mesangiales.

La proliferación mesangial produce hipertensión intraglomerular y, en consecuencia, proteinuria. En etapas posteriores

de DKD, la inflamación tubulointersticial, la fibrosis y la atrofia provocan un mayor deterioro de la función renal. Capilar
normal: en la figura 10 se muestra un glomérulo normal con sus arteriolas aferentes y eferentes y las células mesangiales.
La célula mesangial, montada “a caballo” entre los capilares del asa glomerular, es en realidad una célula muscular lisa
modificada. En efecto, cuando ésta se contrae mediante la angiotensina-II actuando en receptores AT1–tracciona la
lámina densa y la lámina rara interna de la membrana basal, reduciendo así el diámetro del capilar, con lo que la
resistencia intrarrenal aumenta, y la presión hidrostática disminuye, reduciendo la filtración glomerular. Cuando la
angiotensina-II actúa sobre receptores AT2, ocurre relajación de la célula mesangial, con efe ctos opuestos. Una segunda
función de la célula mesangial es sintetizar la matriz mesangial, compuesta de colágeno tipo IV. Esta matriz es empujada
entremedio de las láminas rara interna y externa, formando y renovando la lámina densa de la membrana basal
glomerular. Finalmente, la célula mesangial degrada la matriz y la lámina densa envejecidas.

La patogénesis de la ND se considera multifactorial, implicando factores genéticos y ambientales que determinan su

evolución y suceptibilidad. La hiperglicemia se asocia estrechamente con el desarrollo y evolución de la NF induciendo
directamente el daño renal. Como es bien conocido la hiperglicemia altera muchos tipos celulares susceptibles a ésta
(músculo liso, endotelio, plaquetas, pericitos, célula mesangial, etc...). Una característica fundamental de estas células
susceptibles es el de no poseer un mecanismo que pueda regular estos niveles elevados de glicemia en la DM, lo que al
final produce niveles de glucosa intracelular elevados. Durante una hiperglicemia persistente, el exceso de glucosa
extracelular induce a un aumento de la expresión de los GLUT1 en el riñón, lo que aumenta la captación intr acelular de glucosa,
creando un círculo vicioso proporcional a la hiperglicemia.

Esto produce reacciones no enzimáticas entre la glucosa y grupos aminos de las proteínas plasmáticas y tisulares, que
forman la base del daño renal en la ND. Se han descrito muchos mecanismos por los cuales los AGE producen lesión
renal, entre los que destaca el efecto citotóxico sobre las células endoteliales y mesangiales del glomérulo y las
modificaciones estructurales y funcionales del colágeno tipo IV, con aumento de su síntesis a nivel renal. Los niveles de
AGEs aumentan a nivel renal con la evolución de la DM, especialmente en la fase de insuficiencia renal crónica, dado
que son excretados habitualmente por la orina. En los pacientes diabéticos también se observa un incremento de la
actividad de la ruta de los polioles, activada para reducir el exceso de glucosa a sorbitol a tr avés de la actividad de la
aldosa-reductasa, esto disminuye el NADPH lo cual incrementa el estrés oxidativo (ya comentado anteriormente). Fase
de hiperfiltración/microalbuminuria: En condiciones de hiperglicemia, disminuye la contractilidad de la célula
mesangial, debido a la despolimerización por glicosilación de las fibras de F-actina. El aumento consiguiente del diámetro capilar
se suma a la vasoconstricción (dependiente de angiotensina-II) de la arteriola eferente, resultando en hipertensión capilar
intraglomerular, la que no sólo explica la hiperfiltración que se ve frecuentemente en los primeros años de diabetes, sino
que también produce daño mecánico directo en el glomérulo y un aumento de la permeabilidad de la membrana basal.
En este contexto, en los años recientes se ha acumulado una sólida base de investigación en los mecanismos de
microalbuminuria, es decir, en la excreción urinaria de albúmina entre 30- 299 mg/24 h (20 a 200 µg/min) detectada por lo
menos en 2 a 3 determinaciones consecutivas realizadas durante 3-6 meses, descartadas otras causas como infección
vaginal o urinaria, enfermedades agudas intercurrentes, insuficiencia cardíaca, dieta y cambios agudos de la tensión
arterial o del control glucémico.

Muchos autores han encontrado una mejor correlación entre la excreción urinaria de albúmina de 24 horas y el cociente
albúmina/creatinina urinaria determinado en una muestra de orina puntual, la cual define la microalbuminuria como el
cociente entre albúmina/creatinina de 30-299 µg/mg. Se ha usado a la microalbuminuria como un marcador de nefropatía
diabética precoz. En esta fase ya ha comenzado la acumulación de matriz mesangial y lámina densa (ambos compuestos
de colágeno-IV). A pesar de esto, la permeabilidad capilar no sólo no disminuye sino que aumenta debido a la suma de
la alta presión hidrostática ya mencionada, más la glicosilación no enzimática del colágeno-IV. Como resultado, comienza
la microalbuminuria. Hasta este momento, se considera que el daño glomerular es reversible, siempre y cuando se
corrijan tanto la hiperglicemia como la hipertensión arterial. Fase de macroalbuminuria/insuficiencia renal: si la
hiperglicemia persiste por años, la célula mesangial expande su citoplasma mucho más de lo que cabría esperar sólo por
la disminución en la contractilidad mencionada arriba. También la matriz mesangial y la lámina densa se acumulan aún
más. Tomados en su conjunto, estos cambios constituyen la “expansión mesangial”, que primero elevan la albuminuria
por sobre los 300 mg/24 h (macroalbuminuria), y pasando muchas veces por una etapa de síndrome nefrótico, llevan al
estrangulamiento capilar y finalmente a la insuficiencia renal.

La expansión mesangial se considera como el sello característico de la nefropatía diabética avanzada. ¿Cómo es posible que
la hiperglicemia sea tan tóxica para el glomérulo renal? En la célula mesangial, una parte significativa del metabolismo
de la glucosa se desvía hacia la síntesis de novo de diacilglicerol (DG), un activador de la proteína-kinasa C (PKC). En
el núcleo de esta célula, la PKC (y las MAP-kinasas activadas por ésta) estimulan la expresión de los genes de proteínas
de matriz mesangial y también del Transforming Growth Factor Beta (TGF-ß). Lo primero contribuye a la acumulación de
matriz mesangial ya mencionada. En cambio, el TGF-ß activa dos proteínas reguladoras (p21 y p27), las que “detienen”
el ciclo reproductivo de la célula mesangial en la transición G1/S. Se bloquea así la síntesis de ADN, y la célula mesangial
duplica una y otra vez su volumen citoplasmático, en preparación para una mitosis que nunca ocurre. Así entonces, esta
hipertrofia celular se suma a la acumulación de matriz mesangial, resultando en la “expansión mesangial” que, si no es detenida
a tiempo, termina estrangulando los capilares glomerulares y llevando a la insuficiencia renal.
NEUROPATIA DIABETICA: La neuropatía diabética es definida como cualquier síntoma y/o signo de disfunción nerviosa
en una persona con DM, después de excluir otras causas. La neuropatía diabética se considera un conjunto de síndromes
con diferentes distribuciones anatómicas, manifestaciones clínicas y cursos evolutivos. Afecta tanto a la DMT1 y DMT2,
y su prevalencia se encuentra relacionada estrechamente con la gravedad y duración de la hiperglicemia. Su morbilidad
aumenta con la aparición de infecciones recurrentes de extremidades inferiores, ulceraciones y amputaciones. La
neuropatía autonómica es un indicador de menor expectativa de vida, la mortalidad se acerca al 25-50% en los próximos
10 años cuando es detectada. La neuropatía diabética puede ser subclínica o presentar manifestaciones clínicas y los
síntomas y signos dependen del componente del sistema nervioso afectado. Las neuropatías clínicas más frecuentes
son (ver figura 11):

• Polineuropatía simétrica distal

• Mononeuropatía focal con afectación de nervios periféricos o craneales. Siendo los nervios más afectados el III nervio
craneal y el nervio mediano

• Mononeuropatía múltiple con afectación asimétrica de varios nervios periféricos

• Polirradiculopatías

• Neuropatía autonómica

Características anatómicas: La neuropatía diabética es una complicación muy común de la diabetes, afectando
aproximadamente al 50% de los pacientes durante el curso de la enfermedad. La mayoría de personas con neuropatía
diabética desarrollan una polineuropatía simétrica distal que inicia en los pies y progresa proximalmente. Suele
presentarse con dolor, insensibilidad, parestesias, debilidad y dificultad para el balance. La típica neuropatía periférica
sensorial diabética se encuentra caracterizada patológicamente como una axonopatía predominantemente distal,
afectando en un inicio los axones largos, los cuales inervan el pie, con el tiempo los síntomas pueden alcanzar a las
rodillas, y a menudo los dedos son afectados. Los cambios axonales se encuentran presentes en fibras mielinizadas y
no mielinizadas. Diversos estudios han demostrado que el pobre control glic émico se encuentra claramente asociado a
la neuropatía diabética, tanto los niveles de glucosa como la hemoglobina glicosilada se correlacionan directamente con
la ocurrencia de la neuropatía diabética. Aunque se encuentra muy claro que la neuropatía involucra diversos
mecanismos más que la simple elevación de la glucosa (estrés oxidativo, acumulación de sorbitol, activación de la
lipooxigenasa, etc...). Las características anatómicas del sistema nervioso periférico pueden explicar por qué la
patogénesis de esta neuropatía es diferente a otras complicaciones micro vasculares. Los nervios periféricos se
encuentran cubiertos por perineuro, donde solo unas pocas arteriolas transperineurales pueden penetrar hacia el
endoneuro. El suministro vascular en los nervios periféricos es escaso y el flujo sanguíneo puede llegar a ser
comprometido ya que carece de autorregulación. Este sistema hace que los nervios periféricos sean vulnerables a la
isquemia. Los microvasos endoneurales se encuentran fuertemente conectados con las células endoteliales en su
superficie interna, pero cuando son destruidos pueden dar lugar a fuga y afectar los componentes tisulares. La
invervación de los microvasos epineurales se encuentra involucrada en la DM, resultando en el deterioro del suministro
sanguíneo en estos nervios. Los microvasos endoneurales muestran engrosamiento y membranas basales multicapa,
detritos celulares de los pericitos, así como alteración de las células endoteliales, constituyendo notables cambios
estructurales en nervios diabéticos. Otra consideración que se debe tomar en cuenta e independiente del suministro
sanguíneo, es el hecho que la estructura tridimensional del sistema nervioso periférico puede hacerle más susceptible a
los daños vistos en la DM. Las células ganglionares tienen axones largos cubiertos por células de schwann. Los cuerpos
celulares son relativamente pequeños comparados con las prolongaciones axonales, y por lo tanto más débiles para
soportar el largo transporte de nutrientes, factores tróficos, así como otras señales. Otra de las complicaiones nerviosas
a considerar en una persona con DM es la neuritis por insulina, la cual consiste en una neuropatía dolorosa grave que
se observa en pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2 no controlada, después de un control glucémico intensivo. Esto
generalmente ocurre después del inicio de la insulina, aunque también se ha descrito con medicamentos antidiabéticos
orales. La "neuritis por insulina" suele ser reversible. Los mecanismos propuestos incluyen isquemia endoneurial (como
parte del fenómeno de robo sanguíneo), daño neuronal microvascular inducido por hipoglucemia y descargas anormales
de los nervios en regeneración. Algunos autores resumen la patogenia de la neuropatía diabética en cinco aspectos:
microangiopatía (daño de capilares y arteriolas) de los vasa nervorum, junto con edema axonal, deterioro del transporte
axonal y destrucción de la vaina de mielina, lo que en su conjunto produce la pérdida de axonal. Esta explicación fue muy
útil por mucho tiempo, pero actualmente se han elucidado diversos mecanismos moleculares que involucran a más
factores en la patogenia de la neuropatía diabética.

CARACTERISTICAS BIOQUIMICAS En forma general los aspectos metabólicos que se relacionan a la neuropatía
diabética incluyen el daño oxidante, daño osmótico y la inflamación. Diversos estudios preclínicos y clínicos han
demostrado que en la DM el estrés oxidativo se encuentra incrementado a nivel plasmático y tisular. En estos es tudios
se ha demostrado que existen mecanismos de daño celular inducido por la hiperglicemia sobre el endotelio vascular, los
cuales son observados en neuronas periféricas sensoriales. Tomando en cuenta que la regulación de la captación de
glucosa es menor en las neuronas que en las células endoteliales, las hace más susceptibles al daño inducido por la
hiperglicemia. Como sabemos la glucosa intracelular se elimina principalmente por el proceso de glicólisis, el cual genera
piruvato para el catabolismo mitocondrial para formar ATP. El exceso de piruvato a partir de la glucólisis se cree que
daña a las neuronas a través de dos mecanismos. En primer lugar, la sobrecarga de metabolitos a la cadena de
transportadora de electrones mitocondrial conduce a un aumento de la generación de especies reactivas de oxígeno
(ROS), que inhiben las actividades de los componentes mitocondriales clave como la aconitato hidratasa (aconitasa) y
al complejo I, dando lugar a la disfunción mitocondrial. En segundo lugar, el exceso de piruvato se desvía a la vía de
lactato cuando el oxígeno es limitado, ya que esta vía produce NAD+ , que se requiere para continuar la glucólisis. Sin
embargo, la vía de lactato es una respuesta temporal a bajos niveles de oxígeno: el lactato no puede ser metabolizado
más y se debe convertir de nuevo a piruvato cuando los niveles de oxígeno se recuperan. Si el lactato se acumula y el
NAD+ se agota, la glucólisis se inhibe y las funciones neuronales son deterioradas. Si la glucólisis no dispone
adecuadamente de la glucosa intracelular, una serie de vías alternativas se activan. La Aldosa reductasa reduce la
glucosa a sorbitol, y la sorbitol deshidrogenasa oxida sorbitol a fructosa. Estas actividades aumentan la osmolaridad
celular y agotan el NADPH, ambos de los cuales conducen al estrés oxidativo. La activación de esta vía de estrés
osmótico, que implica aumento de la expresión del transportador de taurina, es evidente en las células de Schwann
humanas cultivadas expuestas a hiperglicemia.

La mayor cantidad de NADH desvía el metabolismo glucídico hacia el diacialglicerol (DAG), el cual activa a la protein
kinasa C (PKC), ésta última induce la producción de TGF-β1 (transforming-growth factor beta 1) y de NF-κβ (nuclear
factor kappa beta) lo que estimula a vías de inflamación y fibrosis. El exceso de glucosa también puede ser desviada a
la vía de la hexosamina, en la que el intermediario glucolítico fructosa-6-fosfato se convierte, a través de glucosamina6-
fosfato, a uridindifosfato-N-acetilglucosamina. Esta molécula modifica residuos de serina y treonina de factores de
transcripción específicos, tales como Sp1. Estos factores de transcripción están implicados en la lesión inflamatoria
producida por la hiperglucemia en membranas basales endotelialy en células β pancreáticas.

Formación de productos finales de glicosilación avanzada (AGEs) y neuropatía diabética

Como ya hemos discutido anteriormente, la glicosilación avanzada es una modificación química no enzimática de
proteínas, lípidos y ácidos nucleicos a través de la unión de grupos carbohidratos reactivos a sitios expuestos. En la
Diabetes Mellitus, el medio ambiente oxidante y el aumento de la acumulación de hidratos de carbono aceleran la
formación de productos finales de glicosilación avanzada (AGEs). Las proteínas AGEs producen neuropatía diabética a
través de dos mecanismos principales: en primer lugar, la glicosilación avanzada tiende a disminuir la función biológica
de las proteínas, por lo tanto, inhiben la actividad neuronal. En segundo lugar, los AGEs con lípidos y proteínas
extracelulares se unen a los receptores de superficie celular, en particular el receptor de AGE (RAGE), iniciando una
cascada de señalización inflamatoria que incrementa el estrés oxidativo y la lesión celular neuronal a través de la actividad
de NAD(P)H oxidasa, sumado al aumento del stress nitrosativo. En animales de experimenta c ión con DM, la expresión de
RAGE es elevada en los axones periféricos epidérmicos, axones surales, células de Schwann y neuronas de los ganglios
dorsales, siguiendo el patrón de anormalidades electrofisiológicas y estructurales asociados con la neuropatía. Otro punto
a tomar en cuenta es la lipotoxicidad causada por los ácidos grasos libre en las células de Schwann. Esta toxicidad se
encuentra mediada por la disfunción lisosomal por mecanismos todavía no bien comprendidos, pero que involucra la
permeabilización de la membrana lisosomal por la catepsina L, llevando al estrés oxidativo y daño mitocondrial.

Las neuronas, al igual que las células endoteliales, expresan receptores “basureros” (scavenger) para las LDL oxidadas
(oxLDL) incluyendo los receptores 1 de LDL oxidadas (LOX1) y el “Toll-like receptor 4”. Estas neuronas también expresan
RAGE, al cual se unen las LDL glicosiladas. Los receptores internalizan a las oxLDL y a las LDL glicosiladas, liberando
triglicéridos y ácidos grasos potencialmente dañinos e inician vía de señalización inflamatoria generando radicales
superóxido y disminuyendo los niveles de NADPH. El estrés oxidativo lleva a un incremento de la expresión de oxLDL y
de RAGE produciendo un mecanismo de retroalimentación positivo y dañino para la neurona. Este ambiente oxidante
incrementa la oxidación del colesterol a oxiesteroles. Los oxiesteroles se conoce que se acumulan en enfermedades
neurodegenerativas, como la el Alzheimer. Diversos estudios han demostrado que los oxiesteroles derivados del
colesterol causan neurotoxicidad a través de vías apoptóticas mediadas por la mitocondria
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