INMUNOLOGÍA

PRECURSORES DE LA INMUNOLOGÍA
 Antonie van Leeuwenhoek
 Un vendedor de telas en Ámsterdam, gracias a su “hobby”,
el pulir lentes, terminó inventando el microscopio con el
cual observó por primera vez células y microbios. Pasaron
casi 200 años antes de que científicos, no vendedores de
telas, descubrieran con el microscopio que la causa de
enfermedades infecciosas no era castigo de los dioses o
maldad de los demonios, sino seres microscópicos.
 Edward Jenner
 Un médico rural de un pueblo de Inglaterra, observó que
los ordeñadores de vacas que tenían contacto con ubres que
tenían pústulas de “vacuna” en las tetas, al contagiarse de
esta leve enfermedad, quedaban protegidos contra la
terrible viruela de los humanos, observación que los llevó a
iniciar la vacunación, que 170 años más tarde logra la
erradicación de esta enfermedad.
FUNDADORES DE LA INMUNOLOGÍA
 Un grupo de hombres extraordinarios: Louis
Pasteur, Gregor Mendel, Robert Koch, Charles
Richet, Iliá Méchnikov, Emil Adolf von Behring,
Paul Ehrlich, que fueron contemporáneos en la
segunda mitad del siglo XIX, establecieron las
bases de la inmunología. A cinco de ellos les
fueron otorgados cinco de los primeros siete
premios Nobel en Medicina. De no haber muerto
Pasteur y Mendel antes de 1900, seguramente les
hubiera sido otorgado este galardón.
GENERALIDADES Y
DEFINICIONES
 La inmunología nació grande. En 1796 Edward
Jenner, inició la vacunación contra la viruela,
enfermedad que afectaba al 50% de los seres humanos
y mataba al 20% de ellos y con ella, logró la
eliminación de esta aterradora enfermedad. Las bases
de la inmunología moderna se dieron en la segunda
mitad del siglo XIX cuando un grupo de siete sabios,
que fueron contemporáneos, aportaron
descubrimientos trascendentales para el desarrollo de
la inmunología en genética, microbiología, patología y
química y las principales ciencias a fines. La
importancia de la inmunología, cuyo estudio es el
objetivo de este texto se resalta por el hecho de que la
mitad de los premios nobel otorgados en la primera
década del siglo XX fueron otorgados por aportes a la
inmunología.
 La importancia del sistema inmune es tal que
nuestro genoma dedica mil genes a su regulación.
Algunas de sus células, los linfocitos, “aprenden”
en su encuentro con microorganismos patógenos
cómo desarrollar mecanismos de defensa, de los
cuales guardan “memoria”, para emplearlos
posteriormente con el fin de poder iniciar una
respuesta más rápida, potente y específica,
contra los patógenos que ingresan al organismo
por segunda vez. Los linfocitos “enseñan” a otras
células, los macrófagos, a activar procesos
enzimáticos para “destruir” a los patógenos o
células anormales.
RESPUESTA INMUNE
 Definición. Es la acción conjunta de células y
moléculas que nos defienden de las agresiones
externas por agentes infecciosos y de las internas
producidas por infecciones virales y por
alteraciones celulares ocasionadas por el
desarrollo de tumores malignos.
 La respuesta inmune que se inicia de inmediato
al primer contacto con un patógeno se conoce
como innata y la que se desarrolla cuando no se
logra eliminar el agente agresor, o este ingresa
por segunda vez, se llama adquirida.
INMUNIDAD INNATA
 Es el conjunto de mecanismos que
constitutivamente actúan contra todos los
microorganismos patógenos desde el primer
contacto con ellos. Es inmediata y no específica
por cuanto no diferencia la clase o especie del
agresor y no deja memoria del encuentro con él.
INMUNIDAD ADQUIRIDA
 Se inicia con la presentación a los linfocitos (Ls)
de moléculas extraídas de un patógeno para
estimularlos a que inicien una respuesta de
defensa específica contra este. Los Ls “aprenden”
a reconocer y atacar lo extraño en un proceso que
toma de siete a 10 días y gracias al cual
desarrollan mecanismos para destruir el
patógeno. El L guarda memoria de cómo activar
esos mecanismos para lograr responder de una
manera más rápida, eficiente y específica contra
el patógeno que entre por segunda vez al
organismo. Este tipo de inmunidad se conoce
también como específica. En este texto usaremos
la denominación de “inmunidad adquirida”.
Hacen parte de esta clase de inmunidad:
• Las células que presentan a los Ls las moléculas
conocidas como antígenos (Ag), que tienen la capacidad
de activarlos.
• Una clase de L conocidos como LT, que se
originan en la médula ósea, maduran en el timo y se
convierten en células productoras de moléculas
conocidas como citoquinas.
• Otra clase de L que maduran en la médula se
conocen como LB; al ser activados producen anticuerpos
(Ac), moléculas que ayudan a la destrucción de los
patógenos.
• L de memoria que guardan información del
primer encuentro con un microorganismo. La
inmunidad adquirida puede ser activa o pasiva
INMUNIDAD ACTIVA
 Es la que se desarrolla en el curso de una enfermedad
infecciosa y de la cual se guarda memoria. Este tipo
de inmunidad explica la resistencia que se adquiere
contra enfermedades infecciosas, gracias a la cual la
persona que sufre la infección queda protegida de por
vida contra el mismo germen. La inmunidad activa
contra determinada infección, se puede adquirir sin
sufrir la enfermedad, por medio de la vacunación
contra ella, que “enseña” al sistema inmune a
defenderse del microorganismo. Las vacunas están
compuestas por microorganismos muertos o
inactivados o por toxinas que estimulan al sistema
inmune, pero que no producen enfermedad o si lo
hacen, esta es subclínica.
INMUNIDAD PASIVA
 Es el proceso de defensa que se logra contra
enfermedades infecciosas mediante el empleo de
anticuerpos protectores producidos en otro
individuo de la misma especie o de una especie
diferente. Por este método es posible evitar el
desarrollo de una enfermedad en una persona
infectada cuyo sistema inmune no ha tenido
tiempo de desarrollar mecanismos de defensa o
que carece de la posibilidad de hacerlo. También
posibilita tratar una infección en curso para
hacerla menos fuerte o duradera.
ALERGIA Y AUTOINMUNIDAD
 El estudio de los mecanismos inmunológicos ha
permitido esclarecer la fisiopatología de
afecciones que no ocurrirían si el sistema inmune
funcionara siempre en forma adecuada. Cuando
este reacciona contra agentes externos no
patógenos como pólenes de flores o caspas de
animales, se generan las alergias. Cuando por
defecto reacciona contra componentes propios del
organismo da origen a las afecciones
autoinmunes
ÓRGANOS Y CÉLULAS DEL SISTEMA
INMUNE
 Los órganos del sistema inmune son aquellos en
los que se generan, maduran e interactúan las
células que lo conforman. Se dividen en
primarios, secundarios y terciarios. Los primarios
son la médula ósea, en donde se producen casi
todas las células del sistema inmune, y el timo,
en donde maduran y se seleccionan diversas
subpoblaciones de LsT.
 Los órganos linfoides secundarios son los ganglios
linfáticos, el bazo, las amígdalas y las placas de
Peyer. Por los canales linfáticos y por la sangre
llegan a los ganglios las células que traen la
información captada por las células fagocíticas en
la piel o en las mucosas. En ellos los Ls reciben la
información de la llegada de un microorganismo a
la interfaz con el medio externo. Al ser activados
inician su transformación en células productoras
de citoquinas o de Acs.
CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE
 El origen y maduración de las células del sistema
inmune está coordinado por la interacción de unas
moléculas, las citoquinas, con sus receptores. Al salir
de la medula ósea, donde se originan todas ellas,
entran a la circulación en la sangre, para pasar luego
a los tejidos y órganos linfoides secundarios, a donde
ingresan atraídas por moléculas especiales,
lasquimioquinas, que se unen a receptores específicos
presentes en sus membranas. Varias células
especializadas participan en los diferentes
mecanismos de defensa. De la célula madre o
pluripotencial de la médula ósea, bajo el influjo de
diferentes factores de maduración y transformación,
se originan dos líneas especiales: la mieloide y la
linfoide.
OTRAS CÉLULAS QUE PARTICIPAN EN ALGUNOS
DE LOS MECANISMOS DE DEFENSA

 Eritrocitos. Capturan complejos inmunes,

compuestos por la unión de antígenos y
anticuerpos y los transportan al hígado y al bazo
en donde son catabolizados y desactivados para
evitar que ejerzan efectos nocivos
 Células epiteliales. Son el componente
estructural de las barreras externas, piel y
mucosas. Son productoras de moléculas que
atacan microorganismos y estimulan las células
específicas del sistema inmune.
 Células endoteliales. Forman el recubrimiento
interno de los vasos y participan en el control de
la circulación de los leucocitos por medio de la
expresión de moléculas de adherencia que al
interactuar con sus ligandos, presentes en los
leucocitos, permiten el tránsito de estos de la
sangre a los tejidos
 Plaquetas. Participan activamente en los
mecanismos de coagulación e inflamación y en la
producción de diferentes citoquinas que ayudan a
la regulación de la inmunidad innata.
COMPONENTES CELULARES Y
TISULARES DE LA RESPUESTA INMUNE
 Citoesqueleto. Es la estructura
intracitoplasmática responsable de los
movimientos de traslación de los leucocitos y de
las moléculas y estructuras dentro del
citoplasma. Está constituido por una serie de
proteínas que forman fibras y microtúbulos
 Matriz extracelular. Constituye una parte
importante de todos los tejidos y sirve de soporte
a las células que los integran. Está formada por
polisacáridos y fibras proteicas como colágeno,
elastina, laminina y fibronectina. Algunas de
estas generan los proteoglucanos a los cuales se
anclan las células por medio de las integrinas,
moléculas que interactúan con el citoesqueleto y
que serán estudiadas más adelante
 Membranas basales. Son estructuras
especializadas de la matriz extracelular que
permiten la compartimentalización de los tejidos
y que captan mensajes para transmitirlos al
endotelio vascular o a las células que tienen
contacto con ellas. Las integran fibras de
colágeno IV, laminina y proteoglucanos.
UNIONES CELULARES.
 Las células pueden estar unidas entre sí o a las
láminas basales por medio de alguna de las siguientes
estructuras:
 1. uniones estrechas. Están presentes entre las
células epiteliales que separan compartimientos que
contienen líquidos e impiden el paso de estos y el de
moléculas de gran tamaño (figura 1-6).
 2. Desmosomas. Estructuras que unen fuertemente
las células entre sí pero dejan espacios entre ellas.
Las estructuras de unión están formadas por varias
moléculas proteicas que pasan de una célula a la
vecina y en el citoplasma de esta se anudan con otras
moléculas que forman placas intracitoplasmáticas.
Sus defectos son responsables de varias
manifestaciones de enfermedad cutánea como la
formación de bulas (figura 1-6).
 3. uniones de conexión. Constituidas por
moléculas de conectinas que forman tubos que
van de una célula a otra vecina y que permiten el
paso de iones y moléculas de pequeño tamaño
(figura 1-6).
 4. Nanotúbulos. Estructuras de un diámetro de
50 a 200 nm cuya longitud puede superar varias
veces el diámetro de una célula. Permiten el paso
activo de algunos organelos de una célula a otra,
pero no de moléculas (figura 1-7).
INMUNOLOGÍA
INTRODUCCIÓN

GENERALIDADES Y DEFINICIONES
II
MOLÉCULAS QUE PARTICIPAN EN
LOS MECANISMOS DE DEFENSA INMUNE

 PRR (pattern-recognition receptors). Receptores

presentes en la membrana de los fagocitos,
PMNs, Møs y NKs que reconocen moléculas que
se expresan solo en los microorganismos
patógenos, conocidas como PAMPs
(pathogenassociated molecular patterns).
 Antígenos de histocompatibilidad. MHC
(major histocompatibility complex). Moléculas
que presentan a los Ls los Ags proteicos.
 CD. Son muy numerosas las moléculas de
membrana que facilitan la comunicación entre
las células, se identifican con la sigla CD (cluster
of diferentiation) seguida de un número. Se
conocen más de 300 diferentes. Las principales
moléculas que “llevan mensajes a las células” se
conocen como interleuquinas, cuya sigla IL está
seguida igualmente por un número, se han
descrito 38 diferentes.
 Antígeno (Ag). Es toda molécula proteica
presente en microorganismos o células, que tiene
la capacidad de inducir la producción de un
anticuerpo.
 Anticuerpos (Ac). Son proteínas producidas por
las células plasmáticas derivadas de los LsB. El
organismo produce un Ac distinto para cada Ag,
lo que hace que la reacción antígeno-anticuerpo,
AgAc, sea específica.
 Citoquinas. Son moléculas proteicas secretadas
por diversas células y que actúan como
reguladoras del funcionamiento de otras. Varias
son producidas por células del sistema inmune y
actúan sobre otras células del mismo sistema por
lo cual se conocen como interleuquinas (ILs).
 Quimioquinas. Son un grupo de citoquinas
responsables de atraer las diferentes células del
sistema inmune al lugar requerido para asegurar
una adecuada respuesta de defensa.
 Moléculas de adherencia. Tienen la función de
favorecer la unión de los diferentes leucocitos a
las células del endotelio vascular y a la matriz
extracelular para facilitar su migración de la
sangre al lugar de una agresión por un patógeno
 Inmunógeno. Es toda molécula extraña al
hospedero con capacidad de generar una
respuesta inmune de defensa.
SISTEMAS ENZIMÁTICOS

 Sistema del complemento. Está constituido

por un conjunto de proteínas del plasma, que se
activan enzimáticamente y en cascada y que
amplifican la respuesta inmune al aumentar la
fagocitosis, iniciar un proceso inflamatorio y
destruir por acción directa gérmenes y células
 Sistema de la coagulación. Es el conjunto de
proteínas cuya principal función es la hemostasis
para evitar la pérdida de sangre por la ruptura
de un vaso. Además, la fibrina forma un gel
alrededor de lo extraño, para aislarlo y evitar su
propagación si es un microorganismo.
 Sistema de las kininas. Es un complejo
enzimático que interactúa con los dos sistemas
anteriores para incrementar la respuesta
inflamatoria al aumentar la permeabilidad
capilar.
MECANISMOS ESPECIALES

 El sistema inmune emplea múltiples mecanismos

de defensa. Los principales son: unos encargados
de llevar al interior de las células moléculas que
porten un mensaje y otros que complementan y
amplían la respuesta inmune como el sistema del
complemento y el proceso de inflamación.
 Endocitosis El ingreso a las células de
microorganismos, macromoléculas y moléculas
pequeñas puede ocurrir por tres mecanismos
diferentes: fagocitosis, macropinocitosis y
endocitosis mediada por moléculas de clatrina.
 Fagocitosis. Es el mecanismo por el cual los
PMNs, Møs y DCs capturan e ingieren
microorganismos y moléculas extrañas para
destruirlos
 Macropinocitosis. Es el proceso por el cual las
células dendríticas interiorizan macromoléculas
para poder procesarlas y acoplarlas a otras
encargadas de presentarlas a los Ls. Este proceso
se inicia con la protrusión de un velo que al
doblarse sobre la membrana celular forma una
cavidad en la cual queda atrapada la molécula
que va a ser interiorizada.
 Endocitosis por la formación de caveolas.
Por este proceso la célula obtiene las proteínas y
lípidos que requiere mediante la formación de
pequeñas vesículas. Una vez que la molécula que
va a ser ingerida ha establecido contacto con su
receptor específico, una molécula, la ampifisina,
presente en la cara interna de la membrana,
inicia la invaginación de la misma en un proceso
en que participan otras moléculas para formar
una bolsa dentro de la cual se ubica la molécula
que se requiere en el interior de la célula. Una de
estas moléculas, la clatrina, forma, al
polimerizarse, un polihedro que es cerrado por
otra proteína, la dinamina
 Inflamación. Es el conjunto de mecanismos por
los cuales los tejidos vivos se defienden contra
moléculas, gérmenes y factores físicos, para
aislarlos, excluirlos o destruirlos y reparar los
daños ocasionados por el factor agresor. Se
acompaña del reclutamiento de células y
moléculas del sistema inmune en el lugar de la
agresión
 Tolerancia. Mecanismo por el cual se eliminan o
inactivan Ls que conservan la capacidad de
reaccionar contra lo propio. Este mecanismo evita
el desarrollo de procesos autoinmunes.
 Presentación de Ags. Es el mecanismo por el
cual los Møs, DCs, LsB y células dendríticas
foliculares, conocidos como células presentadoras
de Ags, los exponen por medio de moléculas
especiales a los Ls para inducir en ellos una
respuesta específica contra esos Ags.
SEÑALIZACIÓN

 Cuando una molécula que lleva un mensaje se

une a su receptor, promueve en el citoplasma una
vía de señalización que lleva al citoplasma
instrucciones para cambiar el comportamiento de
la célula, como incrementar su movilidad o
inducir la degranulación para expulsar moléculas
previamente fabricadas y almacenadas por la
célula. El mensaje puede llegar al núcleo para
activar o reprimir determinados genes.
 La señalización tiene los pasos que aparecen:
 1. Unión de una molécula mensajera a un
receptor de membrana.
 2. Activación de moléculas intracitoplasmáticas
conocidas como quinasas de proteínas, PK, que
generan cascadas de señalización.
 3. La activación de las PK permite el
acoplamiento a ellas de una de las varias STAT
(signal transduction and transcription), que se
encargan de llevar al núcleo el mensaje para
activar genes productores de citoquinas,
quimioquinas o anticuerpos, según la célula que
sea activada.
EXPRESIÓN DE GENES.
 Se creyó hasta el año 2000 que el genoma
humano poseía más de 100.000 genes. Hoy se
sabe que solo cuenta con unos 20.000, pero que
estos pueden generar más de 90.000 proteínas
diferentes gracias a un mecanismo especial de
edición del RNA, y generar moléculas ARNm
(RNA mensajero) cada una de las cuales inducirá
la producción de una proteína. Por este
mecanismo un solo gen puede generar hasta tres
proteínas diferentes.
 Apoptosis. Conocida también como muerte
programada. Ocurre normalmente cuando una
célula ha cumplido su ciclo vital o es inducida a
morir prematuramente por diferentes
mecanismos.
MÉTODOS PARA EL ESTUDIO DEL
SISTEMA INMUNE

 Ratones “knock-out”. Son aquellos en los que se

produce artificialmente la deleción de un gen
para estudiar las consecuencias de la carencia de
determinada proteína. Con este procedimiento se
ha logrado establecer, por ejemplo, la función de
una citoquina o de un receptor determinado.
 Organismos transgénicos o “knock-in”. Son
aquellos en los que se ha introducido un gen
específico. El gen en estudio se aísla y se inserta
en una bacteria o levadura, para que produzca
una citoquina o cualquiera otra proteína de los
centenares de moléculas que participan en la
respuesta inmune.
 Moléculas de RNA. Recientemente se ha
identificado una gran diversidad de moléculas de
ARN,(RNA en inglés), scnRNA, snRNA, snoRNA,
rasi RNA, tasiRNA, natsirRNA y pirRNA. Unas
de estas controlan la expresión de diferentes
genes, así como el nivel de las proteínas que ellos
generan. Cada vez se encuentran más
asociaciones entre ellas y el desarrollo de
diferentes tipos de cáncer y enfermedades
autoinmunes.
 Microarreglos o “biochips”. Los avances en el
descubrimiento del mapa genético del ser
humano, de animales y de microorganismos, han
permitido el desarrollo de un nuevo y poderoso
instrumento que permite definir qué genes se
activan y cuáles se desactivan en los diferentes
procesos inmunes y diseñar la manera de
controlar esos procesos. Estan disponibles
microarreglos para aplicaciones clínicas.
 Asociaciones en el genoma, GWA (genome-wide
association). Es un proyecto internacional que ha
catalogado los haplotipos a lo largo del genoma
humano, después de analizar más de tres
millones de SNAP (single nucleotide
polymorphisms) ha permitido crear el “Hap Map”
disponible en la web y que está permitiendo
detectar los factores de riesgo para muchas
enfermedades.
 Proyecto para el estudio del sistema inmune del
humano. (Human Immunology Project). Está
orientado a lograr un adecuado conocimiento de
cómo funciona el sistema inmune del humano en
condiciones normales y en las enfermedades.
Bienvenido este proyecto. Gran parte del estudio
de la respuesta inmune se ha hecho en
investigaciones en ratones.
 Proyecto ENCODE, (The Encyclopedia of DNA
Elements), es uno multicéntrico orientado a
elaborar un mapa de las regiones de trascripción,
factores asociados a la transcripción, estructura
de la cromatina y modificación de histonas.
 Anticuerpos monoclonales (AcMc). Son Acs contra
Ags específicos, producidos en hibridomas,
conjuntos de células que se originan de la fusión
de una célula plasmática productora de un Ac
determinado con células de un mieloma de ratón.
Se pueden cultivar en el laboratorio lo que
permite “cosechar” las Acs que producen.
 Proteómica. Es el estudio de las diferentes
proteínas para establecer cuál es su participación
en el funcionamiento de determinado mecanismo
de defensa. Se abren así las puertas para
antagonizar algunas de ellas o bloquear su
receptor, con AcsMcs, para modificar el curso de
una enfermedad.
 Microscopía intravital. Su empleo está
permitiendo la observación in vivo de las células
del sistema inmune y sus movimientos dentro de
los tejidos. Además con la reciente incorporación
de discos giratorios y el microscopio de dos
fotones se está pudiendo observar el
comportamiento de las células dentro de los
órganos.
 La citometría de flujo. Es un excelente sistema
para separar y estudiar las diferentes células del
sistema inmune. Permite identificar el fenotipo y
funcionamiento de las subpoblaciones de Ls, Møs,
Mons y granulocitos.
Doc. Grover López Zabala
 Definición. La inmunidad innata está
conformada por un conjunto de mecanismos de
defensa que actúan contra los microorganismos
patógenos, desde el primer contacto con ellos,
para evitar que ingresen al organismo, o si ya
lo han hecho, destruirlos o controlarlos.
 Cada especie, raza o individuo, tiene
características constitutivas y mecanismos
especiales de defensa, que explican las
diferencias de susceptibilidad o resistencia a
determinados microorganismos patógenos
 La rata es muy resistente a la difteria, en tanto
que el ser humano y el cobayo son muy
susceptibles. Los estafilococos atacan al hombre
y al chimpancé, mientras que la mayor parte de
las demás especies animales son resistentes a
ellos. El perro es muy susceptible a la rabia, en
cambio la rata lo es en muy bajo grado.
 Los individuos de raza negra son más
susceptibles que los blancos a la
coccidioidomicosis y a la tuberculosis. Por el
contrario, son mas resistentes a la infección por
Plasmodium vivax, en tanto que los blancos son
muy susceptibles a infecciones por este parásito
gracias a que la membrana de sus eritrocitos
expresan moléculas del grupo sanguíneo
Duffy, que sirven de receptores para el P. vivax
y el cual está ausente en los eritrocitos de los
individuos de raza negra.
 La piel.- La piel está formada por dos capas, la
dermis y la epidermis. Esta última es la más
superficial y consta de una lámina basal sobre
la cual se apoyan los queratinocitos.
 Mucosa del tracto gastrointestinal.- Varias de
las bacterias comensales ayudan en la digestión
y absorción de nutrientes porque producen
enzimas que digieren almidones no absorbibles
y extraen de ellos monosacáridos necesarios en
la alimentación.
 El epitelio intestinal tiene un mecanismo
adicional de defensa que está a cargo de las
células de Paneth, ubicadas en la base de las
criptas de Lieberkühn y qu almacenan en su
citoplasma gránulos preformados de
defensinas conocidas como criptidinas, que
son secretadas ante la presencia de patógenos,
varios de los cuales son destruidos por ellas.
 El tejido linfoide asociado a las mucosas,
MALT (mucosa associated lymphoid tissue), tiene
varios componentes que participan en la
defensa.
 El árbol respiratorio tiene una superficie
equivalente a 500 m2 y está defendido por una
barrera mecánica similar a la del tracto
digestivo. En condiciones de reposo, pasan por
el pulmón 10.000 litros de aire cada día, aire
que lleva microorganismos que deben ser
atrapados y eliminados o destruidos.
 Las células ciliadas están presentes en la
mucosa desde la nariz hasta la decimoséptima
división bronquial. Cada una de ellas tiene 200
cilios cuyo extremo distal se ancla en la capa
mucosa, Sus movimientos son rápidos hacia el
exterior del árbol respiratorio y lento en su
retroceso.
 Está protegido por un epitelio plano y por
mucus rico en Acs y enzimas. Además, tanto el
pH ácido de la orina como su hipertonicidad
son bactericidas. Ante la presencia de bacterias
se producen defensinas y citoquinas pro-
inflamatorias.
 En el glomérulo renal se secreta uromodulina,
sustancia que bloquea o dificulta la adherencia
de patógenos.
 PRRs (patterns recognition receptors). Reconocen
y capturan los distintos PAMPs (patogens
associated molecular patterns) (que son las moléculas
asociados a patógenos y muy conservadas
evolutivamente, son lipopolisacáridos,
peptidoglucanos, ácidos lipoteicoicos, mananes,
ADN, ARN y glucanes, que se expresan solo en la
membrana de los microorganismos patógenos. Los
PAMPS no se encuentran en las células del ser
humano, lo cual facilita a las células del sistema
inmune que expresen PRR, poder distinguir lo
extraño de lo propio.
 TLRs (Toll like receptor) que se encuentran en la
membrana de células fagocíticas presentadoras
de antígenos, asesinas naturales, epitelio
intestinal y células linfoides.
 Sistema del complemento. Es un grupo de
enzimas proteolíticas que circulan en el plasma
en forma inactiva, y que al ser activadas,
cumplen una serie de funciones de defensa
como atraer y activar a los fagocitos, inducir un
proceso inflamatorio localizado en el lugar de
la agresión o lisar directamente a varios
patógenos. Por su importancia dedicamos a su
estudio el capítulo quinto.
 Defensinas. Son péptidos pequeños, de 15 a 50
aminoácidos cargados positivamente por ser
ricos en arginina. En el reino animal se han
descubierto más de 600 diferentes. Se
encuentran en la hemolinfa de los insectos, la
piel de las ranas y en la piel, mucosas y
gránulos de los PMNs de los vertebrados.
 Catilicidinas. Forman una familia de péptidos
antimicrobianos compuesta por mas de 35
moléculas diferentes. Se almacenan en forma
inactiva en los gránulos de los PMNs y se
expresan constitutivamente en médula ósea,
hígado, timo, bazo, queratinocitos, células NK
y Ls Tγδ.
 Lactoferrina. Secuestran el hierro libre en los
líquidos orgánicos para impedir la
reproducción de las bacterias que necesitan de
este elemento para su reproducción.
 Lisozima. Es una enzima que se encuentra en
líquidos como lágrimas y moco nasal. Destruye
bacterias grampositivas, gramnegativas y
micobacterias
 Citoquinas. Son moléculas secretadas por las
diferentes células de los sistemas inmune
innato y adquirido. No tienen actividad
microbicida directa, pero activan las diferentes
células para que puedan cumplir sus funciones
de defensa. Son muchas, tienen funciones muy
variadas.
 Quitinasas. Grupo de enzimas que digieren la
quitina, componente de la pared celular de
hongos y del exoesqueleto de helmintos,
insectos y crustáceos.
 Estas sustancias son potentes inductoras de la
producción de ciertas citoquinas que inducen
acumulación de eosinófilos, Eos, y basófilos,
Bas.
 Los PMNs y los Møs fagocitan y matan
microorganismos. Las células asesinas
naturales (NKs), los LsTγδ, los linfocitos T
asesinos naturales iNKT contribuyen a la
destrucción de gérmenes patógenos.
https://www.youtube.com/watch?v=TQG3ccyK
Zk4
Por qué, a dónde, y cómo
circulan los leucocitos
 El sistema inmune dispone de un excelente
“sistema de comunicaciones” que
oportunamente informa a los leucocitos el
ingreso de un patógeno y cómo llegar al
lugar de la agresión. Un “código de barras”
conformado por varias moléculas, controla
cuales leucocitos y en qué orden deben pasar
de la sangre al órgano o tejido afectado.
Una sola capa de células endoteliales recubre el
interior del sistema vascular y forma una barrera
que separa el torrente circulatorio de los tejidos.
En el adulto el número de estas células alcanza a
formar un “órgano” de 1 kg de peso, con diez
trillones de células. La morfología de estas
células varía según el tipo de vaso, (arteria, vena,
capilar) y el tamaño del mismo. Los capilares
venosos proximales están compuesto por tres
tipos de células; i) células endoteliales dispuestas
en una capa continua y que expresan moléculas
HLA-I y HLA-II. ii) podocitos que se asientan en
forma discontinua sobre el endotelio, y iii) células
musculares lisas que forman una capa externa.
 El endotelio es dinámico y cumple las siguientes funciones:
1) Actuar como barrera física que separa la sangre de los tejidos,
2) Permitir el intercambio gaseoso
3) Facilitar el paso de nutrientes y de residuos metabólicos,
4) Secretar citoquinas y quimioquinas que actúan sobre los
leucocitos circulantes,
5) Facilitar el paso de células del sistema inmune desde el torrente
circulatorio hacia los tejidos,
6) Mantener la interfaz sangre-tejidos en estado fluido, pero
permitir la iniciación de la coagulación de la sangre cuando hay
ruptura en la continuidad del endotelio por herida o trauma,
7) Regular la fibrinólisis para disolver el trombo cuando el
endotelio ha sido reparado,
8) Producir moléculas vasoconstrictoras y vasodilatadores,
9) Inducir angiogénesis o formación de nuevos vasos sanguíneos,
10) Iniciar la reparación de heridas.
Las quimioquinas son moléculas especializadas
que atraen células del sistema inmune que
expresen receptores para ellas. Refuerzan la
acción quimiotractante de factores del
complemento, C3a, C5a y del leucotrieno B4. A
medida que fueron descubiertas recibieron
diferentes nombres y para evitar confusión, se
acordó adaptar una denominación basada en la
configuración de los cuatro residuos de cisteína
que las conforman y que permite su clasificación
en cuatro grupos diferentes, CC, CXC, XCL y
CX3CL. Las CCL1 a CCL28 pertenecen a la familia
CC.
 Combinación anormales de quimioquinas y sus
receptores permiten “la visita no deseada” de
distintos leucocitos a diferentes tejidos en donde
pueden causar daño, como veremos al estudiar
enfermedades autoinmunes.
 El conocimiento de cómo operan las
quimioquinas ha abierto nuevas oportunidades
para el desarrollo de estrategias terapéuticas. El
control en la producción de algunas de ellas, o el
bloqueo de sus receptores, puede controlar la
circulación de determinadas células del sistema
inmune y frenar procesos inflamatorios
prolongados e innecesarios.
El paso de los leucocitos de la sangre a los
tejidos requiere de la interacción de moléculas
especiales que se expresan unas en las células
endoteliales, y otras en los diferentes leucocitos
y que al interactuar con sus respectivos
receptores, facilitan la adherencia de los
leucocitos al endotelio, primer paso para poder
migrar a los tejidos. Estas moléculas son
gluoproteínas que se conocen con la sigla CAMs
(cell adhesion moleculs). Se agrupan en cinco
familias: selectinas, mucinas, integrinas, ICAMs y
JAMs.
Son lectinas que interactúa con cadenas de
monosacáridos presentes en la membrana de
otras células. Se conocen tres diferentes, P, L
yE.
Se encuentra prefabricada y almacenada en
las células endoteliales. A los pocos minutos
de que estas células reciban el estímulo de
las diferentes moléculas originadas en la
inflamación generada por el ingreso de un
patógeno, la selectina P se traslada a la
membrana de la célula endotelial y hace
contacto con la molécula PSGL-1 (P selectin
ligand 1) presente en la membrana celular de
varios leucocitos.
Se expresa en la membrana de las células
endoteliales a los 30 minutos de iniciado el
proceso inflamatorio y de haber recibido
estas el estímulo de la IL-1, IFNγ y TNF. La
interacción de esta selectina con la P propicia
el acercamiento al endotelio vascular de
PMNs, Eos, y Mons al que se unen de una
manera intermitente por medio del ácido
siálico o del antígeno Lewis X presentes en
los leucocitos.
Se expresa en los leucocitos y por un
segmento terminal, tipo lectina, reconoce e
interactúa con una de las mucinas que se
expresan en el endotelio de los capilares,
conocidas como adresinas porque indican al
leucocito, la “dirección” a donde deben
ingresar. Las principales adresinas son
GlyCAM-1 y MAdCAM-1.
Son un grupo de moléculas presentes en la
membrana de los leucocitos y que, bajo la
influencia de diferentes quimioquinas,
modifican su estructura tridimensional para
unirse ávidamente a otras moléculas del
endotelio vascular conocidas como ICAMs,
(intercellular adhesion moleculs)
responsables de propiciar la unión de célula a
célula. Hay más de 30 integrinas diferentes.
Hacen parte de un grupo de moléculas de
reconocimiento que por tener una estructura que se
asemejan a la de los Acs hace parte de la llamada
superfamilia de las inmunoglobulinas (ver 11- XX).
Las principales son: ICAM-1, (CD54), que se
encuentran en el citoplasma de las células
endoteliales y se expresan 16 a 24 horas después del
estímulo dado por citoquinas. Interactúan con la
integrina LFA-1, presente en los PMNs; ICAM-2,
(CD102), que se expresa espontáneamente en las
células endoteliales y en la membrana de los LsT y
LsB e interactúa con LFA-1; VCAM-1 se expresa en el
endotelio por acción de la IL-1 y se une a la integrina
VLA-4 de los Ls activados. El ICAM-2 no se expresa
en los Møs
Las JAMs (joind adhesion moleculs), son
moléculas cuya función es mantener una unión
estrecha entre las células endoteliales para evitar
que en condiciones normales, los leucocitos
pasen a los tejidos. Cuando hay una agresión en
algún sitio, dejan de expresarse en los capilares
de la región afectada para permitir la diapedesis
de los leucocitos que son llamados a enfrentar al
agresor. Se conocen dos, JAM-1 y JAM-2. Otra
molécula de las células endoteliales, la CD31
interactúa con la PECAM-1 presente en los PMNs
Son moléculas que controlan el
comportamiento social de las células fijas.
Aseguran la unión entre ellas. La E forma una
especie de cremallera entre las caras laterales
de las células endoteliales y es importante en
el control de la diapedesis de los leucocitos.
Las N y P adquieren importancia en varias
enfermedades de la piel en las que hay
anormalidades en los desmosomas
Los leucocitos circulan libremente en el torrente
circulatorio. Unas subpoblaciones de Mons y NKs
pasan constantemente hacia los tejidos, en pequeñas
cantidades, para patrullarlos en busca de posibles
patógenos. Cuando detectan algo anormal, piden
“refuerzo” a otras células que llegan oportunamente
al lugar donde son requeridas, gracias al efecto
coordinado de cuatro sistemas moleculares: las
citoquinas IL-1 y TNF; mediadores de la inflamación
como histamina, trombina, prostaglandinas y
leucotrienos; factores del sistema del complemento
como el C5a; quimioquinas que atraen a los
diferentes leucocitos; y las CAMs, que regulan su
paso a los tejidos a través del endotelio vascular.
Cuando estudiemos la fagocitosis,
inflamación e inmunidad adquirida, veremos
que moléculas interactúan y con cuales
receptores de los distintos leucocitos, para
permitirles ingresar a diferentes territorios y
órganos. A continuación y como ejemplo,
veamos como lo hacen los monocitos.
Estos al pasar a los tejidos se convierten en
Møs que es su forma activa.
En la sangre los leucocitos nadan, en los tejidos
se arrastran adhiriéndose a moléculas de la
matriz extracelular. La IL-1 induce la producción
de metaloproteinasas, enzimas que disuelven el
tejido conectivo y las membranas basales para
facilitar el tránsito de los leucocitos. Por medio
de unas integrinas conocidas como VLA-1, VLA-
2 y VLA- 5 se unen a fracciones de moléculas
fragmentadas por metaloproteinasas. Las
fragmentadas hacen parte de las membranas
basales, y son la laminina, capa densa no porosa
que posee receptores para las integrinas
presentes en las membranas de los diferentes
leucocitos;
Las fibronectinas, familia de glucoproteínas
multifuncionales Que son producidas por el
hígado, fibroblastos, endotelio vascular y
queratinocitos, y que se encuentran en forma
soluble en la sangre y secreciones, y en forma
sólida en la superficie de las células de las
matrices tisulares; y la vitronectina,
glucoproteína producida por Møs, células
endoteliales y células de Schwann.
 En 1880 Elie Metchnikov descubrió que la
función de las células fagocíticas era esencial
para la supervivencia de todas las especies
del reino animal.
 Cuando un agente agresor sobrepasa las
barreras naturales constituidas por la piel y
las mucosas, un segundo mecanismo de
defensa entra en acción, la fagocitosis.
La fagocitosis es el proceso por el cual células
especializadas buscan, localizan, identifican e
introducen a su citoplasma partículas, gérmenes
o células extrañas para destruirlas y extraer de
ellas los inmunógenos que deben presentar a los
Ls. Esta función es ejercida principalmente por
PMNs, Møs y DCs conocidas como células
fagocíticas profesionales, así como por las
células fijas, que integran el sistema llamado
monocito-macrófagos o reticuloendotelial,
ubicado en hígado, bazo, ganglios linfáticos y
médula ósea. Las DCs, por su importancia, se
estudian en detalle en el capítulo ocho de la
sección de inmunidad adquirida.
 Origen y distribución. Los Mons se originan en la
médula ósea a partir de la célula madre o
pluripotencial por efecto de las citoquinas GM-
CSF, M-CSF e IL-3, secretadas por diversas
células, pero especialmente por los LsT. Una vez
que se han multiplicado en la medula ósea, salen
a la circulación para pasar luego a los tejidos.
Son los leucocitos de mayor tamaño, 10 a 15 μm,
con un núcleo en forma de riñón y un citoplasma
granular rico en lisosomas, vacuolas fagocíticas y
filamentos de citoesqueleto.
 1. Fagocitar y destruir microorganismos.
 2. Producir quimioquinas para atraer Mons y PMNs al lugar en donde
sean requeridos.
 3. Producir varias citoquinas (figura 4-6).
 4. Presentar Ags a los LsT por medio de las moléculas HLA-I y HLA-II
como primer paso para inducir la respuesta inmune específica.
 5. Producir factores de crecimiento para fibroblastos y células
endoteliales necesarios para reparar heridas y formar nuevos vasos.
 6. Activar procesos metabólicos para destruir gérmenes que no logren
controlar en la etapa de fagocitosis.
 7. Producir citoquinas antinflamatoria como IL-10 para frenar el proceso
cuando ya no sea necesario.
 8. Producir factores de la coagulación V, VII, IX, X y factor activador del
plasminógeno.
 9. Producir varios de los factores del sistema del complemento.
 Detectan, ingieren y destruyen
microorganismos y extraen de ellos la
partícula más antigénica para presentarla a
los LsT que genética mente estén
programados para reconocer ese Ag. Inducen
por este mecanismo una respuesta inmune
específica tanto humoral como celular
 Hay dos subpoblaciones diferentes de Mons, una de ellas
está integrada por los que expresan en su membrana la
molécula CXCR1 y que, en condiciones normales, pasan
continuamente del torrente circulatorio a los tejidos a
cumplir la función de patrullaje en búsqueda permanente
de algo anormal.
 Estos tienen una vida media de 60 días, pasados los
cuales, si no han encontrado un patógeno o algo anormal
de origen externo o interno, mueren por apoptosis.
Además pueden convertirse en células fagocíticas fijas en
diferentes tejidos. Se conocen como Mons1. La otra
subpoblación está integrada por los que expresan la
molécula CCR2 y se conocen como Mons inflamatorios o
Mon-2 y solo pasan a los tejidos cuando son llamados por
moléculas quimiotácticas específicas producidas en el
tejido afectado por una infección.
 Møs1, que atacan bacterias, protozoos y
virus, y actúan en la defensa contra tumores.
Además, por medio de la producción de TNF,
IL-18, IL-12 e IL-23 participan en los
procesos autoinmunes como artritis
reumatoide, enfermedad de Crohn y
esclerosis múltiple.
 Møs2, que cumplen diferentes funciones: actúan
como antinflamatorios gracias a la producción de
IL-10; promueven la cicatrización de heridas por
la producción de los factores de crecimiento
TGFβ-1 y PDGF inductores de proliferación de
células endoteliales y de fibroblastos; frenan la
producción de metaloproteinasas para detener la
degradación de los tejidos; actúan sobre el tejido
adiposo generando diferentes acciones
metabólicas como la inducción de resistencia a la
insulina.
 Møs asociados a tumores, TAMs, suprimen la
inmunidad antitumoral, favoreciendo el
crecimiento de los tumores.
 MDSCs (myeloid-derived suppressor cells)
que parecen ser los precursores de los TAMs.
En el intestino los Møs que expresan la
molécula CD103, promueven la respuesta
inmune por medio de procesos inflamatorios
inducidos por las citoquinas de los LsTh2.
 Møs de la zona marginal del bazo,
encargados de reprimir la respuesta inmune
contra células apoptóticas. La carencia o
eliminación de este tipo de Møs conduce a la
generación de auto-Acs contra ADN lo que
genera lupus eritematoso sistémico.
 Møs subcapsulares de los ganglios linfáticos,
atrapan los virus y Ags libres que lleguen por
los canales linfáticos.
 Sistema retículoendotelial
 Los Mon-1 que poseen el receptor CXCR1 se convierten en
células fagocíticas fijas para conformar el sistema
reticuloendotelial. El hígado es el órgano con más Møs
fijos, pero en relación con su peso, el bazo lo supera. De
acuerdo con su morfología y con el sitio donde se
localizan, reciben nombres diferentes, cumplen funciones
distintas y tienen procesos metabólicos especializados.
Las distintas variedades son: macrófagos peritoneales que
tienen gran tamaño, el doble de los monocitos en
circulación y un metabolismo anaerobio; células de
Kupffer del hígado que se adheridas a las células
endoteliales de los senos del sistema porta y tienen la
función de “limpiar” la sangre que llega por la porta de las
partículas o gérmenes procedentes del tracto
gastrointestinal
 Regulación de la homeostasis. El sistema
reticuloendotelial
 es responsable de la remoción de 20 mililitros de
eritrocitos cada 24 horas. Los eritrocitos viejos
pierden el ácido siálico de su membrana, y expresan
nuevos Ags que estimulan la producción de
autoanticuerpos para facilitar el ser atrapados y
destruidos por el sistema reticuloendotelial.
 Por otra parte, en el árbol respiratorio, los Møs
remueven diariamente gran cantidad
 De surfactante de la superficie de los alvéolos. En el
hígado, las células de Kupffer estimulan la
producción de fibrinógeno. Los osteoclastos, por su
parte, intervienen en forma activa en el metabolismo
y reestructuración del hueso.
 El Mø en inmunopatología. Si el Mø no logra
eliminar un microorganismo, o la presencia
de éste lo activa en forma prolongada, se
genera una hiperproducción de citoquinas
proinflamatorias que puede conducir a un
proceso inflamatorio agudo o sepsis, o a uno
crónico con la formación de granulomas.
 Origen y distribución. Los PMNs se derivan de la
célula madre de la médula ósea, luego de un
proceso progresivo de multiplicación y
diferenciación, gracias al cual se generan
mieloblastos, que pasan luego a promielocitos y
mielocitos.
 La médula ósea produce siete millones de PMNs
por minuto, gran parte de los cuales se acumulan
como reserva para entrar en circulación cuando
un proceso infeccioso o inflamatorio lo demande.
La reserva de granulocitos se calcula en 10 veces
la cantidad normal diaria requerida, o sea, 2,5 x
109 por kg. de peso.
 Estructura. Paul Ehrlich fue el primero en describir la
morfología de estas células. Desarrolló tinciones que
le permitieron diferenciar a los PMNs, de los Eos y
Bas.
 Los PMNs son células esféricas, de 12 a 15 μm de
díametro, tienen un núcleo segmentado y citoplasma
rico en gránulos (figura 4-10). Poseen la capacidad
de desarrollar movimientos activos de traslación, y de
deformarse para pasar, por diapédesis, entre los
intersticios de las células endoteliales y salir de los
vasos sanguíneos hacia los tejidos.
 El PMN maduro es una célula terminal, que muere por
lisis una vez cumple su función o por apoptosis si
pasados siete días no ha encontrado qué fagocitar.
 Membrana. Los neutrófilos tienen en su membrana
fuertes cargas electronegativas que los mantienen
separados entre sí y del endotelio vascular.
 No obstante, los factores quimiotácticos que
Antagonizan estas cargas, les permiten marginarse
dentro de los vasos.
 Los lípidos de membrana del PMN son una fuente
importante de mediadores de la inflamación.
 De ellos se origina parte de los leucotrienos y
prostaglandinas que veremos en detalle en el capítulo
de inflamación. A partir de ellos se origina
igualmente el factor activador de las plaquetas (PAF),
que participa en varios de los mecanismos de defensa
y en la inmunopatología de afecciones autoinmunes.
 Citoesqueleto. Los PMNs poseen un citoesqueleto
muy desarrollado que les permite cumplir las
funciones de migración a los tejidos, patrullaje,
fagocitosis y degranulación. Un 10% de sus
proteínas intracitoplasmáticas son de actina y
otro tanto de miosina y además son ricos en
microtúbulos y microfibrillas; este conjunto de
moléculas los dotan de una gran capacidad de
movilidad y les facilitan la degranulación interna,
proceso por el cual las enzimas de los gránulos
lisosomales se vierten a la vacuola fagocitaria
para iniciar la digestión del germen fagocitado.
 Movilidad y circulación
Los PMNs son atraídos al sitio donde son
requeridos por péptidos bacterianos como f-
MLP, subfactores del complemento como el
C5a, quimioquinas como como IL-8, el factor
atrayente y activador de los neutrófilos (NAP-
1) conocido también y el leucotrieno B4, otros
leucotrienos producidos por Møs y Mas y
moléculas derivadas del sistema de las
kininas y de la fibrinólisis.
 Arsenal microbicida. Para su acción
bactericida poseen un extraordinario arsenal
antimicrobiano, que los hace muy efectivos
pero que es potencialmente peligrosos si hay
una degranulación externa porque daña los
tejidos. Este arsenal está almacenado en tres
tipos de gránulos y conformado por enzimas
prefabricadas. Como veremos al final del
capítulo, varios microorganismos han
desarrollado estrategias de evasión para
lograr sobrevivir al ataque de los fagocitos.
 Extravasación de PMNs. Las células endoteliales
son alertadas de la presencia de patógenos por
medio de moléculas generadas en el lugar de
ingreso de un patógeno y en minutos inician la
expresión de las moléculas de adherencia que les
permiten atrapar a los PMNs y propiciar su paso a
los tejidos en donde identifican gradientes
quimiotácticos que los llevan hasta el epicentro
de producción de los mismos para detenerse
justo en el lugar de la invasión del patógeno a
destruir.
 Trasmigración de los PMNs. Atravesar la
pared del capilar les toma a los neutrófilos 2
a 5 minutos, y la membrana basal de 5 a 15
minutos. Los gránulos de gelatinasa (MMP9)
liberan proteasas que digieren las
membranas basales y la matriz extracelular
para facilitar la trasmigración de estas
células.
 Efectos de los PMNS en los tejidos. La llegada
de PMNs “llamados” ante el ingreso de un
patógeno es útil, pero su presencia en
procesos inflamatorios estériles, puede ser
perjudicial por la liberación innecesaria de
radicales del oxígeno que ocasionan daño
tisular. Algo similar ocurre en el tejido
adiposo de los obesos en donde suele
presentarse un grado moderado pero
sostenido de inflamación con presencia de
PMNs.
 Generación de quimioquinas. Los PMNs activados
generan:
 1) quimioquinas, por medio de las cuales atraen
otras células del sistema inmune:
 2) factores formadores de colonias de PMNs y de
Møs para incrementar la producción de estas
células a nivel de la médula ósea:
 3) citoquinas proin-flamatorias:
 4) factores angiogénicos y
 5) citoquinas inmunoreguladoras y
antiinflamatorias.
 Funciones. La función primordial de los PMN
es la fagocitosis pero participan activamente
en los procesos inflamatorios. Recientemente
se ha establecido que los PMNs producen TNF
e IL-12 y que en colaboración con los Møs,
participan en la inducción de la respuesta
inmune específica, función que hasta hace
poco se atribuía exclusivamente a los Møs y a
la DCs.
 Mecanismos bactericidas. Los PMNs son muy activos
como fagocitos y poseen varios mecanismos para
matar microorganismos. La unión de las moléculas
quimiotácticas con sus receptores en la membrana
del granulocito, inducen una cascada de señalización
dominada por la vía MAPK/ERK.
 La activación de varias de las moléculas de esta vía
“encienden” la explosión oxidativa, un distintivo de la
acción microbicida de los PMNs que es reforzada por
el estímulo de LPS sobre el sistema enzimático
NADPH, con lo cual se da el primer paso en la “lucha”
contra el agresor, al cual, según el protocolo de
lucha, sigue la fagocitosis, degranulación y NETOSIS.
Interacción de los PMNs con otras células. Los
Møs secretan quimioquinas que atraen PMNs,
estos a su vez producen CL19 y CCL20 para
atraer Møs inflamatorios y activan a las DCs
para que produzcan varias citoquinas como
TNF. En un menage a trois con Dcs y NKs
generan IFNγ, IL-18 e IL-12, especialmente
útiles en eliminar patógenos como Legionella
pneumophila.
Fin de la inflamación. La apoptosis de los
PMNs es determinante para suspender y
resolver el proceso de inflamación que se
desarrolla en el lugar de lucha contra el
patógeno agresor. Durante ella se liberan
moléculas que dicen “encuéntrame” dirigidas
a los Møs llamándolos a fagocitar los cuerpos
apoptóticos. Por medio de moléculas que les
dicen “cómeme” inducen la fagocitosis de
estos cuerpos apoptóticos.
 Subpoblaciones de PMNs. Hay dos
poblaciones diferentes de PMNs, los
circulantes en sangre y tejidos y los que se
ubican en la zona marginal de pulpa blanca
del bazo. Estos últimos tienen un fenotipo
diferente y actúan como ayudadores de los
LsB. Otra subpoblación de PMNs tiene
actividad antiinflamatoria y de reparación
tisular que participan cuando la agresión ha
sido controlada.
 1. Paso del torrente circulatorio a los tejidos. Se inicia
con la atracción y adherencia del fagocito al endotelio
vascular, proceso que como vimos en el capítulo
anterior, está controlado por diferentes
quimioquinas.
 2. Búsqueda de microorganismos. En ausencia de
factores quimiotácticos, los movimientos de los Møs
son de patrullaje, es decir, sin dirección fija.
 3. Respuesta quimiotáctica. La interacción entre los
factores quimiotácticos y sus receptores en las
células fagocíticas no solo dan inicio a la migración
dirigida de estas células, sino que además induce la
movilización de enzimas y la generación de
metabolitos del oxígeno.
 4. Reconocimiento del microorganismo. Una vez
que la célula fagocítica llega al sitio de mayor
concentración de factores quimiotácticos, debe
identificar la partícula extraña o el germen que
debe ser fagocitado, proceso que se facilita y
acelera si el microorganismo está recubierto por
opsoninas como Acs o factores del complemento.
 5. Adherencia e ingestión. Los fagocitos se
adhieren a los microorganismos por: TLRs,
receptores para factores del complemento, o por
Acs.
 6. Degranulación. A poco de formarse el
fagosoma hay una activación del citoesqueleto
que lleva a los lisosomas hacia el fagosoma y a
fusionarse con el para verter su contenido
enzimático e iniciar el procesos de destrucción y
digestión del germen o molécula fagocitada
 7. Muerte y destrucción del microorganismo. Los
procesos químicos que llevan a la muerte del
germen, una vez que se ha producido la
degranulación interna, se dividen en dos grandes
grupos: oxígeno-independientes y oxígeno-
dependientes.
8. Selección y presentación de moléculas
antigénicas. Los Møs y DCs, no así los PMNN,
cumplen la función adicional de presentar a
los LsT las moléculas antigénicas que se
generan con la muerte y procesamiento del
patógeno fagocitado, dando inicio a la
respuesta inmune específica o adquirida
La muerte del microorganismo fagocitado se
debe a la acción de las enzimas que se
encuentran en los gránulos lisosomales. En
los Møs el IFNγ activa la producción del factor
de necrosis tumoral (TNF), el cual puede
ocasionar la muerte de microorganismos por
la generación de radicales del sistema del
óxido nítrico o del oxígeno.
 Mecanismos bactericidas que dependen del
nitrógeno A partir de la L-arginina y por
acción de la iNOS (inducible nitrogen oxido
sintetase) se generan radicales tóxicos que se
conocen como RNIs (reactive nitrogen
intermediates), siendo los principales el NO
(óxido nítrico) y la L-citrulina.
Mecanismos bactericidas que dependen del
oxígeno Es indispensable un metabolismo
adecuado de la glucosa para que los procesos
bactericidas producto del metabolismo del
oxígeno se cumplan adecuadamente. Por lo cual,
la deficiencia genética de algunas de las enzimas
que se mencionarán a continuación, ocasiona
alteraciones funcionales responsables de
afecciones que se verán en detalle en el capítulo
30 sobre inmunodeficiencias de los sistemas no
específicos de inmunidad.
 1. Singletes de oxígeno. El oxígeno al ser
oxidado produce singletes por la pérdida de un
electrón, lo que genera una gran inestabilidad a
la molécula e incrementa el movimiento de los
otros electrones, uno de los cuales se desplaza a
una órbita superior con inversión de la rotación.
 2. Superóxido. Se forma cuando la molécula de
O2 recibe un electrón adicional. El superóxido
tiene importante poder bactericida. Algunas
bacterias aerobias contienen dismutasa de
superóxido, que las protege contra la acción de
este radical.
3. Peróxido de hidrógeno. El peróxido de
hidrógeno se origina por acción de la
mieloperoxidasa. Tiene actividad bactericida. Sin
embargo, varias bacterias poseen catalasas que
lo desactivan.
4. Radicales hidroxílicos. Por reducción adicional
el peróxido de hidrógeno se generan radicales
hidroxílicos. No está suficientemente esclarecido
cómo se forman, pero se sabe que son muy
inestables y reaccionan rápidamente con
cualquier material orgánico lo que les confieren
actividad bactericida importante.
 5. Halógenos activados. Al fusionarse los
lisosomas con el fagosoma se libera
mieloperoxidasa, que hace que los distintos
halógenos como el cloro y el yodo, sean
activados en presencia de peróxido de
hidrógeno y generen hipo-halógenos los que
tienen gran poder bactericida.
 6. Aminoácidos descarboxilados. Una
reacción controlada en parte por la
mieloperoxidasa da lugar a la degradación de
aminoácidos de la membrana bacteriana que
produce la muerte del germen.
 Proteína bactericida incrementadora de la
permeabilidad. Es una proteína de 58 kDa
presente en los gránulos azurófilos y que
tiene un efecto especial sobre las bacterias
gramnegativas.
 Cambio de pH. El metabolismo anaerobio
dentro del fagosoma lleva a la rápida
producción de ácidos láctico y carbónico,
bajando el pH a cifras que fluctúan entre 6,5
y 4, que por sí solo es suficiente para destruir
muchos microorganismos y detener el
crecimiento de otros.
 Liberación de enzimas hidrolíticas. En el
citoplasma de los PMNs hay gránulos que
contienen proteasas, enzimas hidrolíticas,
lisozima y otra serie de enzimas que
destruyen varios microorganismos al
alterarles su estructura.
 Lactoferrina. Esta proteína tiene la capacidad
de ligar ávidamente el hierro para privar a las
bacterias de este elemento necesario para su
reproducción y metabolismo normal.
 Defensinas. Llamadas también proteínas
antibióticas por su actividad microbicida.
 Catepsina G. Constituye el 18% de los
gránulos azurófilos. Tiene especial actividad
contra el gonococo.
 Azurocidina. Es una molécula bactericida
cuya acción es máxima a pH 5,7.
 Colectinas. Son proteínas solubles que
además de reaccionar con los
microorganismos, pueden interactuar con
receptores de las células del hospedero,
facilitando la agregación de los
microorganismos y la activación del
complemento que, al opsonizar microbios,
facilita el que sean fagocitados.
 Regulación de la fagocitosis
 Tanto los PMNNs como los Møs cumplen su
acción Fagocitaria en forma directa y
espontánea No obstante, muchos gérmenes
solo son fagocitados cuando moléculas de
inmunoglobulinas o factores derivados del
complemento sirven de puente entre el
germen y la célula fagocitaria (opsoninas).
 El neumococo es más exigente y requiere
para ser fagocitado, la participación
simultáneamente de Acs y complemento.
 Diferentes patógenos emplean distintos mecanismos de evasión para evitar el ser
fagocitados: acidificación del fagosoma, evitar la fusión de este a los lisosomas,
frenar la activación de moléculas microbicidas, o desarrollan mecanismo para salir
del fagosoma y pasar al citoplasma del fagocito. Los siguientes son ejemplos de
esos mecanismos.
 1) Mycobacterium tuberculosis detiene la maduración del fagosoma, impide la
acidificación del mismo y escapa del fagosoma hacia el citoplasma.
 2) Neisseria gonorrhoeae, reduce la generación de radicales del oxígeno, ROS.
 3) Legionella pneumophila, manipula el fagosoma y logra replicarse en su interior.
 4) Histoplasma capsulatum, mantiene el pH de la vacuola en 6.5 y bloque la fusión
con los lisosomas.
 5) Clostridium botulinum y C. tetanus inhiben la formación de vacuolas
fagocitarias,
 6) E. coli, evita el ser fagocitada,
 7) Cryptococcus neoformans, logra no solo evitar el ser destruido en el fagosoma,
sino que por un mecanismo especial, vomocytosis, logra escapar de la célula, sin
producir la lisis de la misma.
 Definición. Inflamación es el conjunto de
mecanismos de respuesta del sistema inmune en los
tejidos a una agresión, infecciosa, física, química o
autoinmune, para localizar, aislar y destruir un agente
agresor. Hace parte tanto de la inmunidad Innata
como de la adquirida. En ella participan células,
citoquinas, receptores y componentes de la matriz
extracelular y de los sistemas del complemento,
kininas y coagulación.
Mecanismos de la inflamación
 El proceso de inflamación tiene un componente local y
otro sistémico. En el primero participan células como
Mas y PMNs y el endotelio vascular. El componente
sistémico está a cargo de la activación de los sistemas
del complemento, coagulación y kininas, así como por
la generación de metaloproteinasas, metabolitos del
ácido araquidónico y citoquinas que, actuando
sinérgicamente, producen vasodilatación localizada e
incremento de la permeabilidad capilar para facilitar el
paso a los tejidos de líquidos, células y moléculas
 Localmente, la inflamación genera edema y calor,
que se acompañan de rubor si es en una zona
superficial. La activación del sistema de las kininas
produce dolor. El componente sistémico se
caracteriza por fiebre, leucocitosis y producción por el
hígado de un grupo de proteínas conocidas como de la
fase aguda.
Veamos las etapas del proceso.
 Reconocimiento de lo extraño y de las
alteraciones de lo propio. El reconocimiento de lo
extraño, bien sea de origen externo o interno, genera
“señales de alarma”. Las moléculas de reconocimiento,
TLRs, lectinas, pentraxinas o NLRs
 Degranulación de los mastocitos. Es muy
importante la participación de los Mas, células que al
detectar algo anormal, liberan de inmediato, factores
preformados como histamina y heparina, y luego, en
una segunda etapa, inician la síntesis de factores de la
coagulación, leucotrienos y prostaglandinas
 Activación del complemento. Como vimos en el
capítulo anterior, su activación lleva a la generación de
factores que atraen y activan diferentes células del
sistema inmune innato para ampliar la respuesta
inicial de defensa.
 Producción de citoquinas. La liberación de
eicosanoides y de factores del complemento, induce la
producción de una serie de citoquinas
proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral
(TNF), interleuquinas 1 beta (IL-1β), IL-6, IL-8, IL-17,
IL-18 e IL-33, que actúan sobre diferentes células para
estimularlas a producir otras citoquinas y
quimioquinas encargadas de atraer y activar PMNs y
Mons e inducir la generación de diferentes
subpoblaciones de LsT responsables de la inmunidad
innata y adquirida.
 Activación de inflamasomas. Los inflamasomas con
complejos moleculares intracitoplasmáticos,
compuestos por NLRs, proteínas adaptadoras,
proscapasa 1, que al ser activada promueve el
procesamiento y la secreción de varias de las
citoquinas proinflamatorias.
 Incremento en el paso de leucocitos a los tejidos.
En las células del endotelio vascular de los capilares
próximos al sitio de la agresión, la citoquinas
proinflamatorias, quimioquinas, leucotrienos e
histamina inducen la expresión de moléculas de
adherencia, que al interactuar con sus ligandos
presentes en los diferentes leucocitos, facilitan su
unión al endotelio y posterior paso del torrente
circulatorio a los tejidos
Células que participan en el
proceso inflamatorio
 Cuando hay ingreso de un patógeno, las células fijas de piel
y mucosas participan en la iniciación del proceso
inflamatorio generando mediadores especiales y las
endoteliales, controlando el tráfico de leucocitos hacia los
tejidos.
 Además, participan varias células móviles como basófilos
(Bas) mastocitos (Mas) y eosinófilos (Eos), que por su
importancia las estudiaremos en detalle más adelante. Seis
a ocho horas después de que los PMNs se han hecho
presentes en el sitio de inflamación se inicia una afluencia
de Mons que pronto se trasforman en Møs, células que
amplían el proceso de fagocitosis para capturar y destruir lo
extraño y liberar citoquinas que inducen, en la médula
ósea, un incremento en la producción de PMNs.
Mastocitos (Mas)
 Origen y localización. Los Mas se originan en la médula ósea
a partir de la célula progenitora de la línea mieloide. Su
producción está controlada por la IL-9 reforzada por la IL-3. La
IL-4 actúa como factor regulador de su producción y
maduración.
 Los Mas se ubican primordialmente alrededor de los vasos
sanguíneos y canales linfáticos de la piel y de las mucosas,
interfaz entre el medio ambiente y el interior del organismo.
También se encuentran en abundancia en los órganos ricos en
tejido conectivo como glándula mamaria, lengua, próstata,
pulmones y peritoneo. Su vida se mide en meses o aun en años. A
pesar de ser células muy diferenciadas, conservan la capacidad de
multiplicarse en los tejidos y de reconstruir su arsenal de
mediadores después de expulsarlos al degranularse.
 Funciones. Los Mas ayudan en la defensa contra
parásitos, degrada venenos tóxicos de artrópodos y
facilita la tolerancia a trasplantes de piel. Es el actor
central de la inflamación. Responde rápidamente, en
segundos o minutos, a una agresión física, química,
infecciosa, o traumática con la liberación del mediador
prefabricado más importante, la histamina, que genera
vasodilatación e incremento de la permeabilidad
capilar para facilitar el ingreso a los tejidos de células y
moléculas que inician el proceso de inflamación.
 Basófilos
 Origen y localización. Al igual que los Mas se
originan en la médula ósea a partir de la célula madre.
No proliferan después de madurar. Tienen una vida
media de horas. Se encuentran principalmente en la
sangre, pero pueden migrar a los órganos linfoides y
cooperar en el desarrollo de la respuesta de las
citoquinas del grupo Th2, e infiltrar la piel en
pacientes con algunas patologías que mencionaremos
más adelante.
 Funciones. Participan en las respuestas inmunes
innata y adquirida contra infecciones bacterianas y
parasitarias con actividades efectoras reguladoras.
 Incrementan el proceso inflamatorio, cooperan en la
reparación tisular y en la generación de nuevos
capilares. Participan activamente en la respuesta
alérgica mediada por IgE.
 Eosinófilos
 En la última década se ha avanzado mucho en el
estudio de la inmunobiología de estas células que
históricamente habían sido consideradas solo como
antiparasitarias. Hoy se sabe que cumplen múltiples
funciones y que participa en afecciones alérgicas,
proliferativas y autoinmunes.
 Funciones. Los Eos participan en la defensa
contra parásitos, remodelación de tejidos,
inmunomodulación e interacciones celulares. Estas
funcioneslas cumple el Eos por medio de la producción
de más de 21 citoquinas diferentes, 6 factores de
crecimiento y 7 distintas prostaglandinas y
leucotrienos. Por la producción de 12 quimioquinas
atraen otras células con las cuales interactúan.
 Remodelación de tejidos. Los Eos, en
circunstancias normales, interactúan con endotelio,
epitelios, fibroblastos, células musculares lisas y
ayudan a la conservación y reparación de las barreras
mucosas y a la angiogénesis por medio de VEGF y VPF.
En la pubertad participan en el desarrollo de la
glándula mamaria.
 Función inmunoreguladora. Los Eos participan en
la generación de Ls Th2, productores de IL-5, IL-25 y
CCL11 y por medio de la secreción de citoquinas
inmunoreguladoras, IL-2, IL-4, IL-10, IL-12, activan las
DCs e inhiben a los Ls Th1. Actúan como células
presentadoras de Ags de virus, parásitos y bacterias
para inducir una respuesta inmune específica.
Plaquetas
 Son segmentos de megacariocitos cuya principal
función es la de detectar cualquier daño en el endotelio
vascular, e interactuar con el factor von Willebrand
para iniciar un proceso local de coagulación que
evite una hemorragia hacia los tejidos o hacia el
exterior. Adicionalmente, participan en varios de los
mecanismos de respuesta inmune como inflamación,
angiogénesis, desarro llo de canales linfáticos y en
procesos patológicos como el crecimiento de tumores y
desarrollo de arterioesclerosis.
 Linfocitos
 Son las células responsables de la respuesta inmune
específica, dada su importancia se estudian en detalle
en los capítulos 10 y 11 en donde se describen su
morfología y funciones. Participan activamente en la
inflamación por medio de las moléculas que ellos
producen como anticuerpos y citoquinas. Veremos
igualmente, como varias subpoblaciones de los LsT,
que estudiaremos en el capítulo diez, cumplen un
papel crucial en todos los procesos inflamatorios.
Fibroblastos
 Origen y localización. Son células presentes en casi todos los
tejidos en los que sintetizan colágeno.
 Su proliferación está controlada por citoquinas y factores de
crecimiento de fibroblastos, como la endotelina-I que actúa
sinérgicamente con las IL-6 e IL-4 para estimular la producción de
colágeno, en tanto que el IFNγ, la leucorregulina y la relaxina inhiben
esta producción .
 Funciones. Participan en la fase de resolución de la inflamación y
en la cicatrización de heridas. Colaboran en la producción de la IL-6,
citoquina que induce en el hígado la producción de proteínas
especiales de fase aguda de la inflamación. Además, secretan IL-11 y
GM-CSF. Inducen angiogénesis y fagocitan los gránulos de heparina
liberados por los Mas.
 Hay un subtipo conocido como fibrocito, que es un leucocito
circulante CD34+, productor de colágeno I.
 Histamina. Es uno de los mediadores de
inflamación de más rápida acción, actúa segundos
después de ser liberada por los Mas.
 Tiene bajo peso molecular y una vida media de menos
de un minuto, es rápidamente degradada por la
histaminasa.
 Serotonina. Los Mas de otras especies animales
producen serotonina, responsable de iniciar en ellos,
los mecanismos de inflamación.
 En el humano, la producen las plaquetas y no parece
jugar un papel importante en la inflamación.
 Proteoglucanos. Son proteínas de alto peso
molecular con una o más cadenas de
glucosaminoglucán.
 Los más importantes son los sulfatos de heparán, entre
los cuales está la heparina, que actúa como
antiinflamatoria por un doble mecanismo, bloquean
las selectinas L y P y estímulan, en el hígado, la
producción de histaminasa, para desactivar la
histamina.
 Quimioquinas. Las principales son: eotaxina,
tetrapéptido ácido, cuya principal función es la de
atraer eosinófilos al sitio de la inflamación; factor
quimiotáctico y activador de los neutrófilos, conocido
como IL-8 o CXCL8, que atrae hacia el endotelio
capilar a los PMNs, CCL2, CCL7 y CCL12 que atraen a
los Møs; y la CCL5 que atrae a los Bas.
Mediadores producidos por el
hígado.
 Por acción de las citoquinas, IL-6, IL-1 y TNF, el hígado participa en la
inflamación con la producción de una serie de proteínas que se conocen con el
nombre de proteínas de la fase aguda. Son ellas:
 1. Proteína C reactiva. Proteína pentamérica que en condiciones normales
se encuentra en pequeñas cantidades en el plasma, pero que se incrementa
hasta en 10.000 veces en las primeras 24 horas de un proceso inflamatorio
agudo. Tiene algunas de las funciones de los Acs, pero sin especificidad
antigénica. Se une a la fosfatilcolina presente en la membrana de muchos
microorganismos y, actuando como opsonina, los hace susceptibles a la acción
del complemento y a la fagocitosis.
 2. Fibrinógeno. Genera la fibrina, que rodea y aísla a los microorganismos.
 3. Proteína A sérica del amiloide. Molécula que en los procesos crónicos
autoinmunes se deposita en diferentes órganos.
 4. Lectina ligadora de manosa. Facilita el reconocimiento de la manosa,
uno de los PAMPs de muchos microorganismos.
 5. Otras proteínas. El hígado también produce: antiproteasas alfa-1
inhibidora de la proteinasa y de la alfa-1-antiquimotripsina, factor C3 del
complemento, ceruloplasmina y haptoglobina.
INFLAMACIÓN
II
Mediadores producidos por los LsT.

 La activación de los LsT genera un gran número de

citoquinas, las principales desde el punto de vista de
la inflamación son las IL-2, IL-5, IL-6, IFNγ, IL-17 e IL-23.
La IL-6 es uno de los pirógenos endógenos, que
actúan sobre células del centro termorregulador en el
hipotálamo anterior.
 Mediadores producidos por los
fibroblastos.
 Uno de ellos es la IL-6, que como ya se mencionó, es
producida además por Møs, LsT y células endoteliales,
e induce en el hígado, actuando sinérgicamente con la
IL-1 y el TNF, la producción de las proteínas de fase
aguda. Esta interleuquina es además pro coagulante y
contribuye a la formación de geles para aislar Ags a
nivel de los tejidos. Los fibroblastos también
producen IL-8 e IFNγ.
 Eicosanoides
 Son moléculas que se generan a partir de los lípidos de
membrana de varias células del sistema inmune por acción
de citoquinas, trombina, bradiquinina, C5a y PAF, que
activan la fosfolipasa, enzima que actúa sobre los lípidos
de membrana para generar el ácido araquidónico. A partir
de este, la enzima, la ciclooxigenasa generar las
prostaglandinas (PGs), la 5-lipooxigenasa los leucotrienos
(LTs) y la 15-lipooxigeasa las lipoxinas (LPXs). Todos estos
metabolitos participan en el proceso de la inflamación,
pero no es esta su única función. Algunos intervienen en la
generación y catabolismo del hueso y otros en la
regulación del funcionamiento de los LsT. Veamos a
continuación como es su participación en la inflamación.
 1. Prostaglandinas (PGs).
 Es una familia de moléculas secretadas de novo por casi
todas las células del organismo, como respuesta al
estímulos dado por varias citoquinas. La familia de PG-G2
es la más importante. El sufijo 2 denota la presencia de dos
enlaces dobles en la cadena de carbonos. Son muy
inestables y se metabolizan rápidamente generando prosta
glandinas E2, F2 y D2 (figura 7-10). La PGD2 cumple varias
funciones: estimula la liberación de la histamina a partir de
los Mas por lo cual es vasodilatadora; es broncocostrictora
y quimiotáctica para PMNs en el pulmón y participa
activamente en la fisiopatología del asma por ser 100 veces
más potente como broncocostrictora que la histamina.
 Las PGs G2, E2, D2 y la prostaciclina, son en parte
responsables de la vasodilatación y enrojecimiento que se
presenta en los procesos inflamatorios. Igualmente,
aunque en menor grado, participan en la formación del
edema al potencializar la acción de la histamina y de la
bradiquinina. En el hipotálamo, la PGE2, es una de las
moléculas responsables de la producción de la fiebre.
Varias PGs ayudan en la regulación de la producción de Acs
y de interleuquinas. Por la acción de la tromboxano-
sintetasa y/o de la prostaciclina-sintetasa se genera el
tromboxano A2 (TXA2) y la prostaciclina, moléculas que
participan en la iniciación y control de los procesos de
trombosis. El TXA2 es vasoconstrictor y agregante
plaquetario, en tanto que la prostaciclina es vasodilatadora
y desagregante plaquetario.
 Leucotrienos (LTs).
 Son producidos por acción de la 5-lipooxigenasa sobre el
ácido araquidónico generado en PMNs, Møs y Mas. El LT-
A4 es inestable y de corta vida, sin función conocida, el LT-
B4 es un poderoso quimiotáctico para los PMNs. Los LTs
D4 y E4, tienen acción anafiláctoide y son potentes
constrictores de las fibras musculares lisas. En conjunto
constituyen la que anteriormente se conocía como
sustancia de reacción lenta de la anafilaxis (SRS-A). Su
acción constrictora es tan potente que se manifiesta en
concentraciones tan bajas como 10-9 µg/L y es sinérgica
con la histamina. Los LTs C4, D4 y E4 son los
broncocostrictores más potentes. Incrementan la
producción de las secreciones bronquiales.
 Otros eicosanoides.
 De otro lípido de membrana, el EPA
(eicosapentaenoic acid) se derivan diferentes
moléculas antinflamatorias como las lipoxinas (LPXs),
que frenan la producción de leucotrienos. Su carencia
o producción defectuosa es uno de los factores
responsables del desarrollo de la fibrosis quística,
afección pulmonar que se acompaña de un proceso
inflamatorio crónico en el cual hay una colonización a
nivel bronquial por Pseudomona aeruginosa. La
lipoxina A4, producida por las plaquetas frena el
aflujo de PMNs y activa a los Møs a fagocitar los
restos celulares y reparar los daños causados por la
inflamación.
 Mediadores Primarios de Origen
Humoral
 Se producen por cuatro sistemas que se activan
durante el proceso de la inflamación. Son ellos:
 1) complemento,
 2) kininas,
 3) coagulación y
 4) fibrinólisis.
 Sistema del complemento.
 Ya lo estudiamos en detalle en el capítulo anterior.
Recordemos que su activación da lugar a la producción de
C4a, C3a y C5a, moléculas de gran actividad biológica y que
se conocen como anafilotoxinas. Son “hormonas con
efecto local”. Aumentan la permeabilidad capilar, facilitan
la degranulación de los Mas y la liberación de los
mediadores primarios que ellos tienen almacenados en su
citoplasma. La diversidad de sus acciones biológicas es
consecuencia del gran número de células con las que
pueden interactuar. Todas las células circulantes, con
excepción de los eritrocitos y muchas de las fijas como
Mas, Møs tisulares, fibroblastos y células endoteliales
tienen receptores para todas o algunas de las
anafilotoxinas.
 Las respuestas celulares a las anafilotoxinas se caracterizan
por la inducción de quimiotaxis que induce cambios
morfológi cos, capacidad de adherencia y activación
metabólica de diferentes células. Los PMNs poseen 1-3 x
105 receptores para la C5a. Los demás granulocitos tienen
también receptores pero en menor cuantía. Las
anafilotoxinas incrementan la permeabilidad capilar, que
llega a su máximo, entre los primeros 5 a 10 minutos y
desaparece a la hora. Si bien las anafilotoxinas cumplen
una importante función de defensa, su producción
exagerada o prolongada puede generar daño tisular
importante, especialmente en el pulmón, generando
enfisema o enfermedad obstructiva crónica.
 Sistema de las kininas.
 En condiciones normales se encuentran en el plasma
kininógenos, moléculas que en casos de inflamación,
son activados por la kalicreína, que a su vez es
activada por p ductos derivados de daño tisular, como
colágeno, cartílago, componentes de las membranas
basales, endotoxinas y factor Hageman o XII del
sistema de la coagulación, activación que da origen a
bradikinina y kalicreína, sustancias de gran actividad
biológica que aumentan la permeabilidad vascular,
inducen vasodilatación, producen dolor y en algunas
circunstancias, activan el sistema del complemento
 Sistemas de la coagulación y
fibrinólisis.
 Las citoquinas proinflamatorias, IL-1β, TNF e IL-6,
activan el sistema de la coagulación que de no ser
oportunamente controlado, genera daño vascular y
coagulopatía intravascular diseminada. Cuando el
proceso de la coagulación ha cumplido su función de
evitar la pérdida de sangre, se inicia su desactivación
para evitar que la coagulación se generalice,
desactivación que la inicia una proteína muy potente
como anticoagulante, la proteína C, (diferente a la
proteína C reactiva) que es activada por la trombina.
Simultáneamente se activa el proceso de la fibrinólisis
para destruir el coágulo y normalizar el flujo
sanguíneo.
 Recientemente se ha establecido que la trombosis
intravascular, en vasos pequeños, tanto arteriales
como venosos, cumple importante función de
defensa, y se le conoce como inmunotrombosis.
Dentro del trombo en formación, las plaquetas y los
productos de la cascada de coagulación, regulan la
función de reclutar células del sistema inmune. Los
PARs (proteinase activated receptors) que se
expresan en varias células del sistema inmune y a
través de los cuales se activan las plaquetas por la
proteasa de trombina, y se induce la expresión de
estímulos pro-inflamatorios por parte de las DCs.
 Recordemos que las plaquetas liberan numerosos
mediadores que reclutan leucocitos y activan en ellos
la capacidad microbicida. Otro tanto hacen las CCL1,
CXCL4, CXCL5, CCL3, y los CCR5 y CCR7, así como otros
ligandos que activan receptores presentes en las
células mieloides. Los PMNs tienen mecanismos
específicos para activar el desarrollo de trombosis por
medio de sus NETs que tienen diferentes moléculas
microbicidas como mieloperoxidasa, elastasa,
pentraxina y metaloproteinasa 9. La fibrina tiene
igualmente efecto antimicrobiano al evitar la
dispersión de microorganismos.
 Metaloproteinasas, MMPs
 Son una familia de 28 endopeptidasas cuya actividad
requiere zinc. Son indispensables para la
remodelación de los tejidos. Se generan en los sitios
de inflamación por el acción de las citoquinas
proinflamatorias. Participan en la destrucción,
modificación y reparación de la matriz extracelular y
de las láminas basales. Se agrupan en diferentes
clases según las moléculas sobre las cuales tienen
efecto. Así: las colagenasas, destruyen fibras de
colágeno; las estromelisinas fragmentan a los
proteoglucanos
 y las gelatinasas y la elastina atacan la fibronectina
(figura 7-12). Cuando ya no se requiere de su función,
son desactivadas por factores tisulares inhibidores
conocidos como TIMP. A su vez, ellas desactivan
varias de las quimioquinas cuando estas han cumplido
su función, para evitar la acumulación de células en el
lugar de la inflamación. Participan tanto en la
instauración como en el control del proceso
inflamatorio.
 Las MMPs no se encuentran en tejidos en reposo pero son
secretadas rápidamente ante una invasión bacteriana o un
trauma tisular. Se mantienen ancladas a la membrana
celular y sólo se activan cuando establecen contacto con
un sustrato adecuado y específico. La MMP1 modifica las
fibras de colágeno para permitir el “deslizamiento” sobre
ellas de células, gracias a la disminución de la expresión de
determinadas moléculas de adherencia. Participan además,
en la cicatrización de las heridas, porque facilitan que las
células epiteliales los Møs y los fibroblastos, se desplacen
sobre la matriz extracelular. Las MMP2 y MMP9 modifican
la expresión de integrinas y desactivan varias
quimioquinas.
Factor quimiotáctico de alto peso
molecular (HMW-NCA)
 Este factor aparece en el plasma en algunos procesos
inflamatorios de tipo alérgico o en los
desencadenados por el ejercicio. Atrae PMNs al lecho
pulmonar, e induce en ellos la expresión de
receptores para el C3b lo que facilita la activación del
sistema del complemento e incrementa el daño
tisular.
 Proteínas del choque térmico
 Durante el proceso de la inflamación los PMNs, Møs y
Eos producen este tipo de proteínas de estrés que los
protegen de los radicales tóxicos derivados del
oxígeno, generados para atacar a los
microorganismos que fagocitan. De no ser por estas
proteínas, estos radicales atacarían los componentes
del citoplasma de estas células.
 Neuropéptidos e Inflamación
 El sistema nervioso periférico y sus mediadores
participan en la inflamación. Algunas de las fibras de
nervios periféricos, que carecen de mielina, conocidas
como fibras C, son vasodilatadoras. Se originan en los
ganglios espinales y son responsables del llamado
reflejo axón que explica la reacción de pápula y
eritema cuando se inyecta en la dermis una sustancia
química o se aplica calor. Esta acción la ejercen por
medio de la liberación de neuropéptidos sintetizados
en las células nerviosas de los ganglios espinales y
secretados sobre los vasos próximos al lugar donde
se aplica el estímulo irritante.
 Los principales neuropéptidos son:
 a) Sustancia P, transmisor del estímulo de
vasodilatación conducido por las fibras C, es 100 veces
más poderosa que la histamina en la producción de
pápula y eritema. Parte de su acción se debe a
degranulación de los Mas
 b) Eledoisina, estimulante de la secreción lacrimal
 c) Neuroquinina A, vasodilatador y estimulador de la
degranulación de los Mas
 d) Factor de crecimiento de nervios (NGF) que
estimula el crecimiento de los axones y la producción
de IL-3.
 Síndrome febril
 La fiebre es un proceso fisiológico que en los insectos,
peces y animales de sangre fría tiene gran importancia en
la defensa contra infecciones. En el humano, aun cuando
hace parte de la inflamación, su importancia como
mecanismo de defensa parece ser menor. Es
desencadenada por componentes microbianos, conocidos
como pirógenos externos, que inducen la generación de
los pirógenos endógenos que son la IL-1, IL-6 y TNF
producidos primordialmente por Møs, y células
endoteliales. Los pirógenos endógenos estimulan en las
células endoteliales de los vasos del hipotálamo la
producción de PGE2 que actúa sobre los receptores 3 (EP3)
de las células del centro termorregulador, lo cual genera
fiebre al elevar el punto de control de la temperatura
(figura 7-13).
 Además de la hipertermia, el síndrome febril se acompaña
de cambios neurohormonales como incremento en la
producción de vasopresina, hormona estimulante de
melanocitos, de ACTH, inductora de la producción de
cortisona y hormona liberadora de la tirotrofina. Los tres
pirógenos endógenos mencionados disminuyen las
concentraciones séricas de hierro y zinc e incrementan las
concentraciones de cobre, proteínas de la fase aguda y
fibrinógeno. Hay simultáneamente un estímulo a la
respuesta de inmunidad celular. Se presentan cambios en
el comportamiento como sueño, anorexia, depresión,
astenia e inactividad. La aspirina como inhibidor de la ciclo-
oxigenasa, obrando en el hipotálamo, inhibe la producción
de la prostaglandina E y en consecuencia obra como
antipirético.
 Sepsis
 Es una grave complicación del proceso inflamatorio
desencadenada por infecciones bacterianas graves
que puede culminar en choque, inmunodeficiencia y
muerte. El creciente interés en su estudio y
tratamiento amerita un estudio más a fondo
 Inflamación Crónica
 Si el agente agresor que desencadena el proceso
inflamatorio es un microorganismo que no puede ser
controlado por la fagocitosis o por la inmunidad específica
mediada por los Ls, su presencia dentro de los tejidos
perpetuará la reacción inflamatoria que se acompaña de la
formación de granulomas. La formación del granuloma es
una neogénesis de una estructura similar a un ganglio
linfático, con acúmulo de Møs y una corona de células
gigantes multinucleadas de 40 a 60 micras de diámetro,
con 15 o más núcleos. No se sabe si estas se forman por
división incompleta de un Mø o por fusión de varios de
ellos. Estas células gigantes están rodeadas de Ls,
especialmente CD4, localizados en el centro y rodeados de
LsTCD8. En el interior del granuloma se forman neovasos
con epitelio cuboide, a través del cual se hace el tráfico de
linfocitos.
 Se conocen dos tipos de células gigantes las de
Langhans y las de cuerpo extraño. Las primeras son
frecuentes en infecciones como tuberculosis, sífilis,
linfogranuloma venéreo y fiebre por arañazo de gato.
Las segundas se presentan en los granulomas de
cuerpo extraño, como sarcoidosis y afecciones en las
cuales no es posible identificar el agente etiológico
 Resolución del proceso
Inflamatorio
 El proceso inflamatorio es por lo general limitado, y termina por
resolverse. Las distintas células y sistemas que participan en él
están sometidas a mecanismos que las desactivan cuando su
participación ya no es necesaria. Las células que ya no son
requeridas mueren por apoptosis. Controlada la agresión,
mueren los PMNs y se desactivan los Mas y las células
endoteliales. Los Møs inician la remoción de los restos celulares
o microbianos y activan a los fibroblastos para iniciar la
reparación de los daños que la agresión pueda haber causado en
el tejido. Si el agente responsable no es desactivado o destruido,
se inicia una fase de inflamación crónica que conduce a la
formación de granulomas. Si el proceso se prolonga, la
producción de colágeno por los fibroblastos, conduce a una
cicatrización con formación de fibrosis. Ver 7-VIII. Tanto el
sistema del complemento como el de la coagulación son
desactivados por enzimas reguladoras que evitan que su
activación se prolongue más de lo necesario.
 Los Eos son fuente de fosfolipasa D, enzima que
inactiva el “factor activador de las plaquetas” y de
histaminasa que desactiva la histamina.
Las siguientes moléculas participan
en el control de la inflamación:
 • Citoquina antagonista del receptor para la IL-1 que frena la
acción de la IL-1 por lo cual actúa como antinflamatoria.
 • Los neuropéptidos, sustancias P y K que regulan la
producción de TNF, IL-1 e IL-6 por parte de los Møs.
 • Las ILs 10 y 13 que son antinflamatorias porque frenan la
producción de IL-12 e IFNγ por parte de los LsT-h1
 • IL-27 que induce en los LsT la producción de IL-10,
citoquina antinflamatoria por excelencia.
 • Factor transformador del crecimiento beta, TGFβ, que
frena la hematopoyesis, reduce la producción de las citoquinas
proinflamatorias e inhibe la adherencia de leucocitos al
endotelio vascular.
 • Mediadores lipídicos como lipoxinas, resolvinas y
protectinas, moléculas generadas en células lipoides y que,
actuando como citoquinas, ayudan a frenar el proceso
inflamatorio cuando este ha cumplido su cometido.
 La extravasación de los leucocitos para permitir un proceso
inflamatorio se puede frenar por un grupo de moléculas:
Pentraxin (PTX-3) que bloquea la primera fase o de
rodamiento, estas moléculas están almacenadas en los
PMNs y son liberadas sobre el endotelio; Galectinas, familia
de lectinas que ligan β-galactosidos y bloquen algunas de
las moléculas de adherencia de los PMNs interfiriendo con
su rodamiento sobre el endotelio; Del-1, conocida también
como EGF (epidermal growth factor) que frena la
migración de PMNs; GDF-15 es otro factor que regula
negativamente la migración de leucocitos a nivel del
miocardio en donde se convierte en un factor moderador
de la extensión de los infartos ocasionados por el exceso
de adherencia de PMNs al endotelio en la zona adyacente
el infarto.
 Hay una familia de mediadores de la inflamación que
controlan la magnitud y duración del proceso
inflamatorio agudo y aseguran el retorno a la
homeostasis. Se conocen como SPM (specialized
proresolvin mediators) que incluye lipoxina
resolvinas, protectinas y meresinas. Actúan
controlando el tráfico de leucocitos y la actividad de
los Møs incrementando su capacidad de capturar
cuerpos apoptóticos y residuos microbianos. Son
sintetizadas en los exudados inflamatorios a partir del
ácido graso ω-3. Hay receptores para las resolvinas en
PMNs, Møs, LsT, Mons, Mas, células sinoviales
fibroblastos.
 Reparación de tejidos
 Cuando cesa el proceso inflamatorio se inicia la reparación
o cicatrización de los tejidos. Los Møs participan con la
eliminación de detritos y remoción de restos celulares. Los
fibroblastos, células epiteliales y endoteliales, estimulados
por citoquinas como el factor de crecimiento de la
epidermis (EGF) y el factor de crecimiento del endotelio
(VEGF) inician la cicatrización con el deslizamiento de
células epiteliales para cubrir los espacios que hayan sido
desprovistos de ellas por heridas o trauma. La fibronectina
ayuda a la formación de la matriz tisular. Hay además
neoformación de vasos, proceso conocido como
angionegénesis y que asegura la nutrición de los nuevos
tejidos.
 Fibrosis
 La fibrosis se genera por un exceso en la producción de
tejido conectivo como consecuencia de un proceso
inflamatorio desencadenado por quemaduras, trauma,
infecciones, afecciones autoinmunes, materiales extraños,
como implantes de silicona, algunos tumores o
espontáneamente como en las enfermedades de Payronie
y Depuytren. En las que se generan como consecuencia de
una respuesta inmune innata por la participación de los
PMNs si el proceso es infeccioso y de los Eos si es en
respuesta a infección por un parásitos. Hay dos procesos
fibróticos especiales, en el hígado y pulmones. La fibrosis
hepática generada por alcohol o infecciones virales
constituyen un caso especial. El alcohol afecta la
permeabilidad de la mucosa intestinal y predispone a una
endotoxemia crónica. Los LPS inducen la activación de Møs
y en forma especial de las células de Kupffer del hígado.
 Inflamación y la clínica
 Muchos procesos infecciosos crónicos prolongan el
proceso inflamatorio. Además, este puede presentarse
cuando no es necesario y ser perjudicial como ocurre en las
afecciones autoinmunes y alérgicas. Por otra parte si la
resolución de los procesos inflamatorios que se prolongan
en el tiempo se pueden acompañar de complicaciones
consecuencia de la fibrosis que se genera. Frecuentemente
se hace necesario acudir al empleo de medicamentos
antiinflamatorios que interfieran con la producción o
acción de las PGs y de los Lcts. Los corticoesteroides
inhiben parcialmente la fosfolipasa y la producción de los
eicosanoides, tanto de la vía de la ciclooxigenasa como de
la lipooxigenasa.
 Otro grupo de fármacos conocidos como
antinflamatorios no esteroideos, AINEs, (aspirina,
ibuprofeno, indometacina) inhiben la producción de
prostaglandinas. Un tercer grupo de origen biológico
como los coxibs (celecoxib) y (rofecoxib) y el zileuton
inhibe la 5-LO y evita la producción de Lcts en tanto
que el zafirlukast y el montelukast evitan la unión de
éstos a sus receptores en las células blanco.
 Una nueva entidad es la enfermedad autoinflamatoria
que se caracteriza por manifestaciones de
inflamación en ausencia de evidencia de infección,
títulos altos de Acs o de células T autoreactivas. Se
debe a una mutación del gen IL1RN, que codifica para
el antagonista del receptor de la IL-1 y que se
acompaña de alteraciones en la piel y en los huesos.
Los ataques de exacerbación pueden controlarse con
anakinra, un antagonísta del receptor de la IL-1.
 Avances en el control de la
Inflamación
 El empleo de AcsMcs contra el TNF es de uso
frecuente en el tratamiento de artritis reumatoide.
Desafortunadamente su empleo acarrea la
reactivación de una tuberculosis en quienes tienen
una infección latente, que son muchos millones.
Recientemente se ha incorporado el empleo de un
bloqueo selectivo de las actividades inflamatorias de
la IL-6 con el empleo de AcsMcs parece estar dando
resultados similares o mejores al bloqueo del TNF y
con menos efectos colaterales.
 Definiciones
 Hasta hace poco los conceptos antígenos e
inmunógeno, habían sido tenidos como
sinónimos, y así los hemos tratado nosotros
en las 16 ediciones anteriores de este texto.
Hoy, a medida que se ha ido definiendo cómo
responde el sistema inmune a lo extraño, se
hace, no solo posible sino necesario, precisar
estos conceptos para evitar confusiones.
 Inmunógeno.
Es toda molécula extraña al hospedero,
protéica, lipídica o carbohidratos, capas de
inducir una respuesta inmune.
Adicionalmente encontraremos que hay
grandes vacíos en lo relacionado con el
manejo y respuesta inmune contra los
carbohidratos.
 Antígeno. Es toda molécula proteica que sea
reconocida por los receptores específicos que
para ella se expresa en la membrana de los Ls
y que al unirse a estos receptores, induce la
producción de Acs por parte de los LsB o de
citoquinas por los LsT.
 Casi todos los Ags son inmunogénicos, pero
los inmunógenos no proteicos, no son Ags.
 Origen. Los inmunógenos se originan en las
moléculas presentes en microorganismos y
células.
 Su capacidad de inducir una respuesta
inmune es tanto mayor cuanto más extraño
sea al organismo en el cual penetran. Una
proteína incapaz de producir una respuesta
inmune en un animal de la misma especie
puede actuar como potente inmunógeno
cuando se inyecta en otra especie animal.
 Complejidad de la molécula.
 Mientras más compleja sea la molécula,
mayor será su capacidad de inducir una
respuesta inmune. Los polipéptidos lineales
son más débiles como Ags que los
polipéptidos de igual peso molecular pero
con una estructura tridimensional compleja.
 Tamaño de las moléculas.
 Las moléculas de peso molecular inferior a 5.000
Da (Daltons) rara vez son inmunogénicas, salvo
cuando están unidas a una proteína portadora.
En cambio, las moléculas de 100.000 o más Da
de peso molecular suelen ser potentes
inmunógenos. Las células extrañas al organismo
o los microorganismos, como bacterias, hongos,
virus y parásitos, tienen gran potencial
inmunogénico dada la gran variedad de
moléculas que las integran.
 Características químicas.
Ciertos grupos químicos confieren mayor
capacidad inmunogénica a una molécula. Los
aminoácidos básicos fuertes, como la tirosina
y la fenilalanina, o los grupos aromáticos
como el benceno, incrementan la respuesta
inmune.
 Configuración espacial. Los polipéptidos con
aminoácidos dextrógiros no son
inmunogénicos, por su resistencia a ser
degradados por las proteasas.
 En cambio, los levógiros, que se dejan
degradar fácilmente, son buenos
inmunógenos.
 Carga eléctrica.
Las moléculas cargadas eléctricamente suelen
tener mayor poder inmunogénico que las
neutras. El dextrán es una excepción, porque
a pesar de ser electricamente neutro puede,
en algunos individuos, inducir una respuesta
inmune.
 Vías de ingreso.
La mayoría de los inmunógenos ingresan por vía
aérea o digestiva. Accidentalmente pueden
hacerlo por heridas o por picaduras de insectos,
como ocurre con bacterias saprofitas, algunos
parásitos, hongos y virus.
 Cuando se emplean con fines terapéuticos, como
es el caso de las vacunas, se pueden aplicar
intradérmica, subcutánea o intramuscularmente.
 La vía de ingreso de un inmunógeno puede
modificar la intensidad de la respuesta inmune.
 Haptenos y moléculas portadoras
Se conoce como haptenos a moléculas que por
su naturaleza química o tamaño, no pueden
inducir una respuesta inmune por sí solas, pero
que sí lo hacen cuando se unen a una molécula
proteica llamada portadora. En tal caso la
respuesta inmune produce Acs contra la
molécula conformada por el hapteno y la
molécula proteína portadora. A pesar de su gran
tamaño, el ADN humano no modificado, no es
inmunogénico pero si se comporta como hapteno
puede inducir una respuesta inmune al asociarse
a una molécula proteica.
 Adyuvantes
Son sustancias que inyectadas conjuntamente
con un Ag débil, potencian la actividad
inmunogénica de este. El más conocido
experimentalmente es el adyuvante de
Freund, que consiste en una mezcla de aceite
mineral, cera y micobacterias inactivas. No se
usa en humanos por la fuerte reacción local
que produce.
 En la preparación de vacunas se emplean
como adyuvantes los compuestos de aluminio
que son muy bien tolerados y que aumentan
la capacidad Inmunogénica de un Ag porque
prolongan su permanencia en las DCs y por
lo tanto el estímulo antigénico.
 Proteínas
Son los inmunógenos más estudiados porque
al actuar como antígenos (Ags) para los Ls,
los activan y desencadenan una respuesta
inmune adquirida o específica. Las proteínas
albergan en su estructura epítopes con
potencial inmunogénico. Un epítope o
determinante antigénico es una región o
parte de una proteína que interactúa con los
BCR o TCR o con un Ac preexistente.
 Dentro de una proteína puede haber varios
epítopes y cada uno de ellos generar una
respuesta inmune específica. A las cadenas
lineales de aminoácidos se les conoce como
epítopes de configuración primaria. Una
molécula proteica, pueden tener varios
epítopes ubicados distantes unos de otros,
pero que se aproximan entre sí por la
configuración tridimensional de la molécula.
 Ácidos nucleicos.
El ADN hipometilado y las secuencias CpG
son inmunogénicas. Adquieren especial
importancia en algunos procesos
autoinmunes y tumorales en los cuales la
alteración del ADN propicia la producción de
Acs contra él.
 Lípidos
Son menos abundantes que los inmunógenos
de proteínas o de carbohidratos. Se
encuentran como lípidos independientes o
como lipoproteínas y lipopolisacáridos. Los
primeros son fagocitados y transportados al
interior de las células del sistema inmune, en
donde proteínas conocidas como saponinas
facilitan su degradación.
 Carbohidratos
Son los inmunógenos más complejos, de mayor
diversidad y más abundantes. Se encuentran
como monosacáridos o como moléculas
complejas de polisacáridos en cuya configuración
se presentan cadenas laterales. También los hay
como glucoproteínas y glucolípidos. El
monosacárido más importante es la manosa, que
está presente en la membrana de varios
microrganismos y que es reconocida por un
receptor específico para ella presente en los
fagocitos, MBP (manosa binding protein).
 Varios de los peptidoglucanos de la pared
celular, tanto de bacterias grampositivas
como de gramnegativos, deben su capacidad
antigénica a un pentapéptido compuesto por
los aminoácidos Ala-Gly- Lys-Ala-Ala, que
actúa como molécula portadora. La
asociación de peptidoglucanos con polímeros
como ritol, glicerol y ácido teicoico constituye
la base molecular para la especificidad
inmunogénica de estreptococos, lactobacilos
y estafilococos.
 Xenoantígenos.
Se llaman así los que se originanen una
especie diferente a la inmunizada.
 Aloantígenos.
Son los que provienen de un individuo de la
misma especie pero diferentes
genómicamente
 Autoantígenos.
Son los presentes en las células del mismo
individuo contra los cuales se han
desarrollado Acs o clones de células T
inmunológicamente activas. Como se verá
más adelante, el organismo adquiere durante
la vida fetal y las primeras semanas de vida,
tolerancia a sus propios Ags.
 Ags específicos de especie.
Son los que se encuentran en todos los
individuos de una misma especie y que
difieren de los análogos de otras especies.
Algunos animales tienen gran especificidad
en su respuesta frente a algunos de ellos. El
conejo diferencia con gran exquisitez entre
en suero del ratón y el de la rata, pero es
incapaz de diferenciar el suero del pollo al del
ganso.
 Ags ocultos.
Algunos Ags que están excluidos del contacto
con el sistema inmune, como los del
cristalino, por falta de irrigación sanguínea y
linfática, los del cerebro por la barrera
hematoencefálica y los de testículo por la
barrera conformada por las células de Sertoli
tienen Ags que están excluidos del contacto
con el sistema inmune.
 Ags tumorales.
Muchos tumores presentan en la membrana
de sus células molécula específicas que
pueden ser reconocidas por el sistema
inmune y que permiten, como se verá en el
capítulo de cáncer, su utilización en
procedimientos de diagnóstico e
inmunoterapia
 Ags heterófilos.
Son aquellos presentes en varias especies de
animales y que son compartidos por bacterias,
hongos y vegetales. En la clínica se acude a ellos
para facilitar el diagnóstico de algunas entidades.
Así, por ejemplo, durante el curso clínico de la
mononucleosis infecciosa se producen Acs
heterófilos que reaccionan con Ags presentes en
los glóbulos rojos de carnero y que producen su
aglutinación cuando se ponen en contacto con el
suero del paciente que ha sufrido la infección.
 Antígenos de reacción cruzada.
La reacción Ag- Ac suele ser de gran
especificidad. Sin embargo, ocasionalmente
algunos Acs reaccionan con moléculas que no
han actuado como Ag pero que por ser
semejantes en su estructura confunden al Ac.
Este fenómeno explica algunas reacciones de
autoinmunidad.
 Alergenos.
Son moléculas inocuas para la mayoría de los
individuos, que solo inducen respuesta
inmune en aquellos genéticamente
susceptibles. Por lo general son
glicoproteínas. Las personas genéticamente
predispuestas producen Acs de la clase IgE
contra estos alergenos. La IgE es la
responsable de producir las respuestas
inflamatorias agudas, características de las
reacciones alérgicas
 Ags modificados.
Por manipulaciones especiales se puede alterar
una molécula inmunogénica, para cambiar
algunas de sus propiedades, en tanto que se
conservan otras. La toxina tetánica, por ejemplo,
tratada con formol pierde su efecto tóxico, pero
conserva su antigenicidad. Su empleo induce una
respuesta inmune que protege contra la toxina
producida durante la enfermedad. Estas toxinas
modificadas químicamente se denominan
toxoides y son ideales para procedimientos de
inmunización, porque sin producir enfermedad
“enseñan” al sistema inmune a iniciar una
defensa adecuada contra el Ag original.
 Fotoantigenicidad.
Ya habíamos mencionado que el ADN es
pobre inmunogénicamente, pero que cuando
se le expone a la luz ultravioleta, sufre
alteraciones que lo hacen inmunógeno,
fenómeno que es en parte, responsable del
desarrollo del lupus eritematoso sistémico en
personas genéticamente suseptibles.
Ags de los eritrocitos.
La membrana de los glóbulos rojos presenta
varias glucoproteinas que actúan como
moléculas antigénicas y permiten su clasificación
en distintos grupos y subgrupos. Por otra parte,
la producción de Acs contra estos Ags ocasiona
reacciones transfusionales cuando la sangre
transfundida es de un grupo diferente al del
receptor. Los glóbulos rojos pueden clasificarse
según los Ags, en A, B, O, Rh, Lewis, MN, P, Kell,
Duffy y Kidd.
 Ags de los leucocitos.
Los leucocitos poseen en su membrana Ags
no presentes en lo eritrocitos, que se
conocen como HLA (human leucocyte
antigens) y que tienen una importante
función, la de presentación de Ags proteicos
a los Ls.
 Ags menores estimuladores de Ls (MLs)
La observación de reacciones anormales
cuando se hace un cultivo mixto de Ls
(procedimiento empleado para evaluar la
compatibilidad de los Ls de un donante de
órganos con los del posible receptor)
permitió descubrir otras moléculas cuyos
genes están colocados en loci de diferentes
cromosomas. Estos Ags inducen respuestas
aloinmunes de tipo celular.
 Superantígenos.
Algunas toxinas bacterianas actúan como
mitógenos específicos de LsT a los que
activan al unirse lateralmente a las moléculas
HLA clase II y al TCR (receptor para Ag de los
LsT) estableciendo un puente no específico
que activa simultáneamente muchos clones
de LsT. Normalmente un Ag activa solo
0,0001% de los LsT, pero los superantígenos
al unirse externamente tanto al HLA-II como
al TCR activan hasta un 20% de los LsT
 AgsT-independientes tipo I.
Ingresan por la orofaringe y capturados por las
estructuras linfoides del anillo de Waldeyer, para
ser procesados bien por los LsB-1 o por LsB de
memoria, de la respuesta inmune adquirida.
Cuando son presentados en altas concentración
tienen la capacidad de activar policlonalmente a
varios LsB generando Acs sin especificidad para
determinado Ag. Los LsB-1 cumplen una
importante labor de defensa a nivel del anillo de
Waldeyer en la orofaringe, en donde
inspeccionan todo lo que ingrese en los
alimentos y en el aire inspirado.
 Ags T-independientes tipo 2.
Son Ags lineales que no son degradados y que
tienen determinantes repetitivos y espaciados en
forma uniforme, como ocurre con los
polisacáridos de S.pneumoniae, H. influenzae y
N. meningitidis (Se unirán a una molécula
proteica portadora ?), que generan la producción
de Acs por los LsB-2 sin ayuda de los LsT. Estos
Ags permanecen por largo tiempo en la
superficie de las células dendríticas foliculares de
los ganglios y en la zona marginal del bazo y se
pueden unir a LsB Ag-específicos con gran
avidez por medio de su adhesión multivalente a
los receptores para complemento e Igs.
 Inmunógenos de uso experimental.
Hay lectinas de origen vegetal que actúan
como activadores policlonales de Ls e
inducen en ellos proliferación y expansión
clonal. Se conocen como mitógenos.
 Los Møs que patrullan continuamente los tejidos capturan
y matan a los patógenos que ingresen al organismo y
simultáneamente producen quimioquinas para atraer al
sitio de agresión, PMNs “asesinos” por excelencia y que al
matar a los patógenos los desintegran y liberan moléculas
inmunogénicas inductoras de diferentes mecanismos de
defensa innatos y adquiridos. Los inmunógenos son
reconocidos y capturados por los diferentes receptores
presentes en estas células fagocíticas y en las DCs. Las
principales moléculas que reconocen inmunógenos son:
PRRs para PAMPs y DAMPs; lectinas tipo C para
carbohidratos; moléculas CD1 para lípidos; y, receptores
para Igs y para factores del complemento que permiten
capturar complejos inmunes.
 La captura, procesamiento y presentación de Ags
es la base de la respuesta inmune adquirida. Las
células que cumplen este proceso se conocen
como células profesionales presentadoras de Ags
(APCs) y son DCs, Møs y LsB. Estas tres células
emplean mecanismos diferentes. Las funciones
principales de los Møs las estudiamos en el
capítuo cuatro y las de los LsB en el once. más
importante, si bien no la única, de las DCs, es la
presentación de Ags a diferentes tipos y
subpoblaciones de LsT, las estudiaremos en
detalle a continuación.
 La DC fue descubierta por Steinman en 1973,
(casi 100 años después de que Metchnikoff
descubriera el macrófago en 1884). Es una
célula fundamental en el desarrollo de la
inmunidad adquirida por ser la más potente
como presentadora de Agsa los LsT.
II
 Origen. Las DCs derivan directamente de la
célula madre de la médula, salen al torrente
circulatorio y van a colonizar casi todos los
tejidos, colonización que es controlada por
diferentes quimioquinas y sus respectivos
receptores.
 Subpoblaciones y localización
Se han identificado tres subpoblaciones con
fenotipos diferentes según su origen y el
tejido u órgano en donde se ubiquen.
 1. DCs mieloides, mDCs. Se originan en los
monoblastos o en los monocitos que al pasar
del torrente sanguíneo a los tejidos se
convierten en macrófagos o en DCs. Expresan
marcadores mieloides (CD11c, CD33, CD13) y
moléculas HLA-I y HLA-II. Circulan en la
sangre y en casi todos los tejidos.
 2. Células de Langerhans. Se originan en la
etapa embrionaria y migran a la epidermis en
donde se multiplican localmente para
perpetuarse sin necesidad de que lleguen
remplazos desde la médula ósea.
Representan de un 5% a 8% de las células de
la epidermis. Expresan langerina (CD207),
que es una lectina que permite el
reconocimiento de Ags glucoprotéicos
presentes en algunos virus.
 3. DCs plasmocitoides, pDCs. Se originan en
la médula ósea de la línea linfoide.
Morfológicamente recuerdan a las células
plasmáticas. Están ampliamente distribuidas
en el organismo y ante la presencia de un
virus, capturan sus ácidos nucleicos por
medio de TLR7 y TLR9, producen grandes
cantidades de IFNs tipo I, hasta 1000 veces
más que otras células del sistema inmune.
Participan activamente en la patogénesis de
todas las enfermedades autoinmunes.
 4. Astrocitos. Son las células presentadoras
de Ags el sistema nervioso central y
posiblemente pertenecen al sistema de las
DCs.
 Morfología.
La mayoría de las DCs tienen forma de
estrella, con múltiples prolongaciones, en las
cuales expresan diferentes moléculas para el
reconocimiento de todo tipo de
inmunógenos, incluyendo los proteicos (Ags).
 Captura y procesamiento de inmunógenos. Las
 DCs no matan microorganismos, actúan como
“centinelas” ubicados debajo de los epitelios y hacen
parte de la primera línea de defensa, capturan
péptidos generados por los PMNs y por las moléculas
microbicidas. Los principales receptores de
membrana son: TLR1, TLR2, TLR4 y TLR5; los para
Igs; y los para complemento. Capturan los
inmunógenos por fagocitosis, macropinocitosis o
endocitosis y una vez en el citoplasma los ponen en
contacto con los lisosomas. Las DCs tienen dificultad
para fragmentar proteínas de gran tamaño porque
tienen pocos lisosomas y que además son pobres en
proteasas, a las que no pueden activar porque no
tienen la capacidad para modificar su pH.
 Maduración de las DCs. Cuando una DC de piel o
mucosas captura un Ag, sufre un cambio de
fenotipo y función. Genera ceramida que le frena
la capacidad de capturar otros Ags, deja de
expresar la caderina E, que la mantenía unida a
las células epiteliales de la piel o mucosas, y al
desprenderse del tejido en donde estaba anclada,
inician un viaje por los canales linfáticos, viaje
que la lleva a los ganglios linfáticos. El TNF
producido localmente por los PMNs y Møs, ayuda
en este proceso de maduración.
 Presentación de Ags y activación de LsTCD4. La
 DC al llegar al ganglio con la información de lo que
capturó en la periferia, establece contacto con los
LsTCD4 vírgenes que han ingresado al ganglio con la
esperanza de que una DC les lleve el Ag para el cual
su TCR ha sido generado genéticamente y que es
específico. Como estos expresan también el receptor
CCR7, que indujo el viaje de las DCs de la periferia a
los ganglios, DC y LT son atraídos a establecer
contacto en la periferia de los folículos linfoides. Si el
encuentro es exitoso, es decir, el TCR del LT
reconoce como “suyo” el Ag que le presenta la DC, lo
captura y al hacerlo es activado y se convierte en una
célula muy eficiente inmunológicamente.
 Otras funciones de las DCs
 Además de la presentación de Ags, las DCs
cumplen otras funciones: activan todas las
células de la inmunidad innata; generan en el
timo la tolerancia a los Ags propios; induciendo
la apoptosis de los LsT autoreactivos; en la
periferia activan a los Ls- Treg para frenar los
LsT con capacidad de atacar lo propio, que hayan
podido escapar del timo, es decir, inducen
tolerancia periférica para evitar la aparición de
afeccione autoinmunes; producen diferentes
citoquinas; estimulan a los LsB a transformarse
en células plasmáticas productoras de Acs.
 Macró fago
 Por tener esta célula como función principal
la fagocitosis, ya la hacapítulo cuatro sobre
Fagocitosis. Recordemos que se ubican
estratégicamente en todos los tejidos y que
en la piel y mucosas, sitios de peligro de
ingreso de patógenos, actúan como
patrulleros que vigilan constantemente para
detectar oportunamente el ingreso de algún
patógeno.bíamos estudiado en detalle en el
 Captura de inmunógenos. Lo hacen por
medio de diferentes PRRs como: TLRs;
lectinas; receptores para Igs; y receptores
para factores de complemento.
 Estos dos últimos receptores les facilitan
capturar los microbios que han sido
opsonizados, es decir, a los que se les han
unido Acs o factores del complemento
 Procesamiento.
 El fagosoma formado con el microorganismo
fagocitado se fusiona con lisosomas que vierten
su arsenal bactericida para destruir al agresor
por medio de las proteasas lisosomales,
catepsinas D, L y S, que son endoproteasas
(hidrolizan uniones químicas internas), otras, A,
B y H que son exoproteasas (hidrolizan uno o dos
aminoácidos, bien sea del extremo amino
terminal como del carboxílico). Estas enzimas
son activadas por la simultánea modificación del
Ph del fagosoma que baja a 4 ó 4.4.
 Linfocitos B
 Como la principal función de los LsB es la de
producir Acs contra los Ags que les sean
presentados, los estudiaremos en detalle más
adelante, en el capítulo 11 de Inmunidad
Humoral. Veamos acá como manejan los Ags
y otros inmunógenos.
 Captura de los Ags. Estos pueden ser
presentados a los LsB por DCs pero
especialmente por las FDCs, células especiales de
los ganglios linfáticos o células dendríticas
foliculares, que tienen un origen diferente a las
DCs y que forman un retículo al cual ingresan los
LsB vírgenes que llegan al ganglio a buscar “su”
Ag. El acúmulo de LsB que se forma dentro de
este retículo se conoce como folículo linfoide.
Las FDCs retienen en sus dendritas los Ags que
lleguen a los ganglios por los canales linfáticos,
bien sean libres o más frecuentemente en forma
de complejos inmunes formados por el Ag unido
a un factor del complemento, o a un Ac.
 Procesamiento. Los LsB son menos eficientes
que las DCs y los Møs en el manejo de Ags de
gran tamaño que requieran ser fagocitados y
procesados, pero manejan adecuadamente
los péptidos solubles que les llegan libres o
en los ya mencionados complejos inmunes.
 Presentación. Los LsB vírgenes llegan a los folículos
linfoides a buscar el Ag para el cual tienen su BCR
programado genéticamente y que le ha de llegar de la
periferia llevado por DCs o más frecuentemente en
forma complejos inmunes. El principal componente
del BCR es una molécula de IgM que reconoce solo un
Ag, “su” Ag y no otro. Si este no le es presentado, el
LsB sale del ganglio, ingresa a la circulación y va a
buscar mejor suerte a otro ganglio, operación que
repite hasta lograrlo o hasta morir si pasada una
semana no lo ha logrado. Si tiene suerte y establece
contacto con su Ag, se forman complejos IgM-Ag que
son movilizados en la superficie de la membrana para
ser concentrados en un polo de la célula, proceso
conocido como “caping”.
 Moléculas con las cuales se presentan los Ags a los
linfocitos T
 El sistema inmune dispone de varios sistemas o familias
de moléculas que tienen como función la de presentar a
los Ls los Ags que las APCs han seleccionado y acoplado a
moléculas HLA para llevar a su membrana celular y
presentarlos a los Ls. El más importante de estos sistemas
es el complejo mayor de histocompatibilidad, MHC (Major
Histocompatibility Complex). Los inmunólogos tardaron
varias décadas en descubrirlo y solo lo lograron gracias a
las investigaciones adelantadas para aclarar por qué la
mayoría de los órganos trasplantados, eran rechazados.
Encontraron que las moléculas que integran el sistema se
expresan en todas las células nucleadas del organismo,
incluyendo los leucocitos, que eran muy antigénicas y que
cuando se hacía una transfusión se generaban Acs contra
ellas lo que ocasionaba el rechazo de los injertos.
 Moléculas clase I, HLA -I
 Las moléculas HLA-I están conformadas por dos
cadenas, α y β2 microglobulina, ambas sintetizadas
en el retículo endoplásmico y protegidas por otra
molécula, la calnexina que cumple funciones de
vigilancia y evita que a la cadena α se le una otra
diferente a la β2 microglobulina. La cadena α es
codificada por genes del cromosoma 6 y la
β2microglobulina, por genes del cromosoma 15. El
complejo trimolecular (cadena α, calnexina y β2
microglobulina) recibe en el retículo endoplásmico
fragmentos de las proteínas que se han generado
dentro de la célula por infecciones virales o estrés de
la célula
 Moléculas HLA -II
 Las moléculas HLA-II están conformadas por dos
cadenas, α y β (figura 8-14), se expresan sólo en
los LsB, Møs, y DCs, y en las células de
Langerhans.
 Las demás células del organismo, así como la
casi totalidad de los LsT, carecen de HLA II. Por
acción del IFNγ, células endoteliales o
fibroblastos, pueden expresarlas
transitoriamente. El sistema consta igualmente
de tres loci, HLA-DRB, HLADQB1 y HLA-DPB1 con
1.408, 322 y 180 alelos, respectivamente.
 Origen de las moléculas HLA-II y sus funciones
 Los microorganismos que son fagocitados por las
APCs son ubicados en un fagosoma y degradados
por los lisosomas que vierten sus enzimas
proteolíticas en él. Las moléculas HLA-II se
generan en el retículo endoplásmico en donde la
hendidura para el Ag es cubierta por una
molécula llamada “cadena invariante” que impide
que se unan a ella Ags internos durante su
formación o tránsito por el citoplasma. La
molécula migra al citoplasma, e ingresa al
endosoma o vacuola fagocitaria en donde ha sido
procesada una proteína de origen externo.
 Genes de la Clase III
 Los factores C2, C4 y el B de la vía alterna del
complemento se originan en genes que están entre
los locus HLA-DR y HLA-B. En los haplotipos
extendidos, o sea aquellos en los cuales se estudia la
asociación de un determinado grupo de alelos, los
genes del sistema del complemento adquieren
importancia por su asociación a ciertas enfermedades
como la diabetes. Hay haplotipos en los cuales la
combinación de HLA-A, B, DR, algunos del
complemento y el TNF, pueden indicar no solo la
susceptibilidad a la diabetes, sino que permiten
predecir a qué edad se va a presentar la enfermedad.
 Sistema CD 1 para la presentació n de inmunógenos
lipídicos
 El sistema CD1 está conformado por moléculas que
tienen similitud estructural con las HLA, pero actúan
como receptores específicos para moléculas lipídicas.
No reconocen a las proteicas. El sistema está
integrado por cinco moléculas (CD1a, b, c, d y e), no
son polimórfas, están codificadas fuera del MHC. Se
expresan en distintas células y son reconocidos por
receptores especiales presentes en diferentes
subpoblación de células linfoides y de LsCD4. Las
células más importantes como reconocedoras y
capturadoras de los inmunógenos lipídicos, son las
que tienen en un TCR conformado por las moléculas
γδ en lugar de las αβ de los LsT
 Moléculas HLA no clásicas
 Bajo esta denominación, que creemos
inadecuada, se agrupa a un grupo de moléculas
muy interesantes biológicamente. Decimos que la
denominación es inadecuada porque estas
moléculas no tienen como función la
presentación de Ags o inmunógenos.
 Se han agrupado bajo este título porque tienen
una configuración similar a las moléculas HLA, ya
que forman hendiduras o bolsillos en los cuales
albergan las moléculas que presentan a otras
células, pero que como ya mencionamos son
proteínas con funciones diferentes.
 HLA-F. La función del HLA-F no está clara,
pero su presencia en el trofoblasto
placentario sugiere que cumple alguna
función en proteger al feto de ataque del
sistema inmune de la madre.
 HLA-G. Se encuentran casi exclusivamente en
el tejido placentario, en la interfaz materno-
fetal, en donde no se expresa ninguno de los
otros Ags de las clases HLA-I y HLA-II. Su
papel protector en el embarazo se ejerce
evitando la actividad de las células asesinas
naturales, NKs. (ver capítulo 13). En el adulto
se encuentran en la cámara anterior del ojo.
 MICA y MICB. Se expresan en fibroblastos y
células epiteliales de la mucosa gástrica
sometidas a estrés. Su configuración es
similar a la de las HLAI, pero no se unen a la
β-2 microglobulina. Actúan como ligando
para las NKs para facilitarles la destrucción de
células alteradas físicamente. Se han
identificado 51 alelos MICA y 13 MICB.
 M10. No se expresa en el humano, pero la
mencionamos porque cumplen una función
interesante. Se encuentra en varias especies
de animales y su función es la captura de
ferohormonas para controlar los
comportamientos social y sexual de algunos
animales.
 ZAG. (zinc-α2- glycoprotein), Se encarga de
estimular la degradación de lípidos en los
adipositos
 HFE. Es una proteína que captura hierro y
cuyas alteraciones se asocian con el
desarrollo de hemocromatosis, una
enfermedad caracterizada por incremento en
el almacenamiento de hierro en varios
órganos, especialmente en el hígado.
 Butirofilinas. Son un nuevo grupo de
moléculas codificadas por 9 genes ubicados
en el cromosoma 6, próximos al MHC, que
actúan como inmunoreguladoras para
moderar la respuesta de LsT, modular la
interacción entre queratinocitos y LsT y
atenuar las respuestas inflamatorias.
 FcRn. Es un receptor neonatal para Acs de la
clase IgG que se expresa en el intestino,
hígado y placenta. Ayuda a capturar los Acs
IgG que llegan al recién nacido en la leche
materna y pasarlos, por trancistosis, al
interior del intestino.
 Trasplantes. El éxito de un trasplante de
órganos tiene relación con el número de
moléculas HLA que tengan identidad entre
donante y receptor. El trasplante de médula
ósea, por ejemplo, requiere un grado muy
alto de histocompatibilidad para que tenga
éxito.
 Transfusión de plaquetas y de PMNs. Las
plaquetas son ricas en moléculas HLA y la
tipificación adecuada del donante puede
asegurar una supervivencia mayor al ser
trasfundidas. En los politransfundidos se
producen Acs contra las plaquetas recibidas.
Algo similar ocurre con la transfusión de
granulocitos.
 Estudios antropológicos. La presencia de los
distintos genes del complejo MHC varía en
los diversos grupos étnicos. Así, por ejemplo,
el HLABw54 es frecuente en los japoneses, el
HLA-Bw46 en los chinos y el HLA-A1 en la
raza caucásica. El estudio conjunto de los
diferentes alelos facilita el estudio de
poblaciones y permite establecer su origen y
sus migraciones.
 Determinación de paternidad. El estudio de
los Ags del sistema HLA permite confirmar la
paternidad en el 90% de los casos, y si se
incluye el de los grupos y subgrupos
sanguíneos, la probabilidad se incrementa al
98%.
 Grupos Sanguíneos
 Existen algunas relaciones entre los Ags de
eritrocitos y distiExisten, además, genes que
controlan la expresión de los subgrupos MN, Ss,
Rh, Lewis, Kell, Duffy, Kidd y algunos han
demostrado tener relación con resistencia o
susceptibilidad a ciertas enfermedades. Así la
infección por Plasmodium vivax ocurre
exclusivamente en los individuos cuyos
eritrocitos sean positivos para algunos de los Ag
del sistema Duffy que actúa como receptor para
ese parásito.ntas enfermedades. Parece que el
grupo
Origen de los linfocitos
y órganos en donde actúan
 Los linfocitos, Ls, son las células responsables de la respuesta inmune
adquirida o específica. Se originan en la médula ósea, se subdividen en
dos grupos principales, los LsB que al salir de la médula van al bazo
para su maduración definitiva, y los LsT que necesitan pasar por el timo
para iniciar su maduración que termina en el torrente circulatorio
pocos días después de salir del timo. Ambos migran luego a los órganos
linfoides secundarios, ganglios linfáticos, bazo, y Placas de Peyer, para
ser activados y recibir la información de la función de defensa que
deben cumplir.
 Los Ls están presentes en todos los tejidos, tienen propiedades
extraordinarias como las de aprender nuevos procesos, guardar
memoria de ellos para activarlos cada que sea necesario, enseñar a otras
células mecanismos adicionales de defensa y conservar la capacidad de
reproducirse una vez que han llegado a su total madurez, para generar
clones que amplifican la capacidad de respuesta contra un Ag agresor.
Órganos linfoides primarios
 Médula ósea, MO
 Es un órgano de gran tamaño, 3 a 4 kg en el adulto, que
varía de peso de acuerdo con la edad y necesidades del
organismo. Se encuentra distribuida, en forma dispersa, en
el interior de los huesos. Sirve de albergue a las células
madres o pluripotenciales, HSC,(Hematopoietic stem cell)
de las cuales se originan la mayoría de las células
responsables tanto de la inmunidad innata como de la
adquirida, así como los eritrocitos. Una parte de ella, la
médula ósea roja que es la productora de las células del
sistema inmune, se ubica primordialmente en vértebras,
hueso ilíaco y epífisis de los huesos largos. Pasada la
pubertad, el volumen de médula ósea roja, disminuye en
más de un 50%.
Estructura de la MO
 Está conformada por trabéculas óseas, células
endoteliales de los capilares sanguíneos, tejidos
mesenquimatoso y perivascular, y fibras nerviosas
 Las trabéculas óseas están recubiertas por el
endostio conformado por osteoblastos y osteoclastos.
 Los osteoblastos son fuente defactores formadores de
colonias y expresan receptores para trombopoyetina,
angiopoyetina 1, así como para las moléculas de
adherencia VCAM1, ICAM1, caderina N, CD44 y
CD146. Los osteblastos son además responsables de la
maduración y activación de los osteoclastos. diferentes
 Las células endoteliales secretan factores
formadores de colonias e IL-6 y expresan moléculas
de adherencia como selectinas E y P, y VCAM1 e ICAM1
que facilitan la salida de las células del sistema inmune
de la MO hacia el torrente circulatorio.
 El tejido mesenquimatoso rodea a los capilares y
alberga células encargadas de regenerar el estroma de
la médula y las reticulares productoras de la
quimioquina CXCL12.
 Nichos funcionales
 En la MO hay diferentes nichos que más que espacios
anatómicos aislados, son microambientes formados
por la conjunción de quimioquinas, citoquinas y
factores generados en el estroma, y en los cuales se
producen las diferentes células del sistema inmune.
 Nichos para los LsB.
 Estos se originan por señales que parten del endostio y por
la acción conjunta de osteoblastos, osteoclastos, células
reticulares y mesangiales productoras de la IL-7, así como
de las moléculas APRIL y BAFF, citoquinas indispensables
para el crecimiento, maduración y supervivencia de los LsB.
La producción de estos Ls se inicia con la generación de una
línea que pasa por las siguientes etapas: Ls-pro-B, expresan
las moléculas CD34 y CD19, luego se trasforman en Ls pre-
B al perder la CD34 y adquieren el receptor para el Ag,
BCR, (B cell receptor), que es una molécula de IgM.
Simultáneamente expresa otra inmunoglobulina, la IgD
 Subpoblaciones de LsB. Se han identificado tres:
 1) LsB-2 que se encuentran en: los folículos linfoides, (los
veremos al estudiar los órganos linfoides secundarios), en
circulación, y en varios tejidos. Tienen una vida media de 8
semanas durante los cuales “buscan” tener contacto con el
Ag para el cual su BCR esté programado.
 2) LsB de la zona marginal del bazo, que generan Acs de la
clase IgM contra moléculas de polisacáridos-proteínas
portaportadoras. No necesitan la ayuda de los LsT.
 3) LsB-1 presentes en pleura, peritoneo, y anillo de
Waldeyer que constituyen el 5% de todos los LsB, expresan
la molécula CD5 y no requieren que el Ag les sea
presentado por otra célula.
 Nicho para células plasmáticas en la MO.
 Constituye un microambiente rico en CXCL12, IL-6,
CD44, BAFF y APRIL que atrae y almacena las células
plasmáticas, que como veremos más adelante, se
originan a partir de los LsB activados en los centros
germinales de los ganglios linfáticos. En la formación
de estos nichos participan los Eos con la producción de
APRIL y los megacariocitos, que además de APRIL,
producen IL-6.
 Nichos para Ls de memoria.
 En ellos se albergan tanto LsTCD4 y LsTCD8 como LsB
de memoria. Estos Ls al reconocer el reingreso del Ag
que los generó, se activarán rápidamente y se
trasformarán en células productoras del citoquinas o
de Acs, contra “su” Ag.
Timo
 La función principal del timo es la de “educar” a los LsT
para que toleren lo propio y ataquen lo extraño. No
obstante ser el órgano central de la inmunidad adquirida,
su función solo fue reconocida en 1960, cuando se encontró
que su carencia era responsable de una inmuno-deficiencia
severa. El timo tiene una compleja relación con los sistemas
endocrino y nervioso. Está ricamente inervado tanto con
fibras adrenérgicas como colinérgicas. El timo está ubicado
en la parte superior del mediastino anterior, tiene una gran
actividad en la vida embrionaria y alcanza su mayor tamaño
en el período perinatal, cuando es casi igual al corazón del
recién nacido. A la edad de siete años llega a pesar 40 g.
Estructura
 El timo está formado por dos lóbulos rodeados por una
cápsula de la cual se desprenden tabiques que se dirigen al
interior y que están cubiertos por un epitelio que secreta
una serie de hormonas conocidas como timosinas
(timulina, timosina-α, THF (thymic humoral factor) y
timopoyetina) que participan en la maduración de los LsT
que llegan de la médula ósea. Este epitelio difiere de todos
los demás del organismo porque al igual que las APCs,
expresan simultáneamente moléculas HLA-I y HLA-II con
las que presentan diferentes Ags a los timocitos, nombre
que se da a los Ls que están en proceso de maduración
dentro del timo.
 Maduración de los LsT. Los Ls pre-T que salen de la
medula ósea, destinados a ingresar al timo, expresan el
receptor CCR9 con el cual responden al llamado de la
quimioquina CCL25 producida en la corteza de este
órgano. Entran por la unión córtico-medular, atraídos
por la CXCL-1que interactúa con el CXCR4. Los Ls que
entran al timo son considerados como “desnudos”, por
carecer de las moléculas CD4, CD8 y TCR.
Generación de diferentes subpoblaciones
de LsT
 Para cumplir sus funciones de defensa, los LsT se dividen en una
serie subpoblaciones que se clasifican en centrales, generadas en
el timo, y periféricas que se producen en la circulación y en los
órganos linfoides secundarios. Veamos acá las cinco que se
originan en el timo. En el capítulo 10 sobre Inmunidad Celular,
veremos las otras subpoblaciones que se generan fuera del timo.
Tres de las generadas en el timo participan en la inmunidad
adquirida y dos hacen parte del grupo de células linfoides de la
inmunidad innata que vimos en el capítulo cinco. De las
primeras ya mencionamos dos: las CD4- CD8+, que en adelante
llamaremos CD8, que reconocen Ags presentados por
moléculas HLA-I que tienen la capacidad de inducir muerte por
lisis de las células infectadas por virus o alteradas por tumores; y
la otra, CD4+CD8-, que llamaremos CD4 reconoce los Ags
presentados por moléculas HLA-II.
Linfocitos post-tímicos
 El timo “exporta” varios millones de clones de LsT
diferentes, capaces cada uno de ellos de reconocer
determinado Ag. En el último año se ha establecido
que al salir del timo los LsT se conocen como RTE
(recent thymic emigrants) porque requieren de un
proceso final de maduración que toma 3 semanas y se
desarrolla en los órganos linfoides secundarios con la
ayuda de DCs. Al madurar son células vírgenes, porque
no han tenido contacto con el Ag que “su” TCR puede
reconocer.
Órganos linfoides secundarios
 Como vimos en la sección 5-VI, una de las células
linfoides de la inmunidad innata participa en el desarrollo
de los órganos linfoides secundarios durante la vida
intrauterina. La interacción entre las células del estroma y
las células inductoras de tejido linfoide, una subpoblación
de Ls de la inmunidad innata, es dirigida por señales
neurológicas para generar los órganos linfoides secundarios
(ver 5-VI). Intervienen fibras nerviosas del simpático
que participan en la generación de ácido retinoico,
derivado de la vitamina A, que induce la expresión de varias
quimioquinas, una de las cuales, la CXCL13, atrae al lugar
donde se desarrollan los ganglios linfáticos, células de
origen hematopoyético que interactúan con las células
inductoras de tejido linfoide.
Ganglios linfáticos
 Los ganglios linfáticos del neonato carecen de la organización y
estructura de los del adulto. Hay fibras nerviosas que terminan
en la proximidad de los ganglios linfáticos en desarrollo, y
propician la liberación de ácido retinoico, que estimula a las
células del estroma a liberar CXCL13 que atrae células inductoras
de tejido linfoide, como la Lti (lymphoid tissue inducer), que se
originan durante el desarrollo del ganglio a partir de los
progenitores linfoides comunes (common lymphoid progenitors).
Poco después del nacimiento, la estructura del estroma de los
ganglios en formación es colonizada por LsT que se ubican en
zonas controladas por células reticulares tipo fibroblastos,
(fibroblastic reticular cells) y que producen IL-7 y CCL19 que son
factores de supervivencia y de atracción para los LsT.
Funciones
 1. Intervienen activamente en el desarrollo de órganos linfoides
secundarios y terciarios.
 2. Captura complejos inmunes (ICs) (immune complexes) bien sean
formados por Ag-factores del complemento, o Ag-Igs, o sea, Ags
opsonisados, que lleguen a los ganglios linfáticos en la linfa.
 3. Presenta los ICs a los LsB a los que envía señales de activación.
 4. Produce BAFF para asegurar la supervivencia de los LsB.
 5. Retiene por períodos largos de tiempo los Ics capturados.
 6. Captura lipopolisacáridos por medio de TLR4.
 7. Produce IL-6 que es proinflamatoria y estimuladora a los LsB.
 8. En las amígdalas glosofaríngeas, en donde están presentes,
producen varios eicosanoides.
 9. Induce apoptosis de los LsB de los centros germinales que
hayan cumplido su función.
 10. Promueve la pronta fagocitosis por Møs de los cuerpos
apoptóticos, enviándoles las señales de “cómeme”.
 11. Participan tanto en la prevención como
desarrollo de afecciones autoinmunes según las
señales que reciban.
 12. Capturan priones, los interiorizan y les sirve de
“santuario protector” para inducir luego su ingreso al
SNC.
Bazo
 El bazo es el segundo órgano linfoide en tamaño, mide
12 cm, alberga el 25% de todos los Ls del organismo. El
5% de la sangre expulsada en cada sístole cardíaco pasa
por el bazo, lo que permite que cada media hora,
circule por este órgano la totalidad de la sangre para
ser “inspeccionada”. La cantidad de Ls que pasan por él
en un tiempo determinado, supera a la que circula por
los demás órganos linfoides.
Estructura y funciones
 Está recubierto por una cápsula fibrosa de la cual se
desprenden tabiques hacia el interior del parénquima,
dentro de los cuales hay arteriolas y fibras nerviosas. Al
bazo no llegan canales linfáticos y los Ls entran por ramas
de la arteria esplénica. Sus estructuras principales son:
pulpa blanca, pulpa roja, senos venosos y zona marginal
que estudiaremos a continuación. El bazo cumple
funciones inmunológicas y hematológicas. Las primeras se
inicias filtrando la sangre que pasa por el bazo, para retener
los microorganismos y Ags que escapen de la red linfática o
que ingresen directamente al torrente circulatorio. Las
funciones hematológicas son las de almacenar eritrocitos y
destruir los que han cumplido su ciclo vital de 120 días
 Pulpa blanca. Las ramas de la arteria esplénica
están rodeadas por capas superpuestas de Ls pe
riarteriolares, de Møs y de DCs. Los Ls son
primordialmente LsTCD4 que forman las PALS
(periarteriolar lymphocyte sheath), que a su vez están
rodeadas de LsB que acuden en respuesta al llamado
de la CXCL13, producida por las células dendríticas
foliculares. En la parte más externa se forman los
folículos linfoides ricos en LsB.
 Pulpa roja.
 Está compuesta por una red de cordones ricos en Møs y
células dendríticas reticulares que emiten dendritas
contráctiles. Cuando en la pulpa blanca, los LsB se
trasforman en células plasmáticas productoras de Acs,
migran a la pulpa roja. El intercambio con la pulpa
blanca es de doble vía, la descrita, y la que se genera
cuando las DCs, que llegan en la sangre con un Ag,
migran a las PALS para presentárselos a los LsT.
 Senos venosos.
 Sirven de lugar de almacenamiento de eritrocitos, y
reconocimiento de los seniles que deben ser
eliminados. De las arterias trabeculares salen ramas
terminales que desembocan en los senos venosos que
están recubiertos por una capa de células epiteliales
unidas lateralmente pero que dejan fenestraciones, por
las cuales son forzados a pasar los eritrocitos, que si
son viejos y han perdido su elasticidad, son destruídos.
 Zona Marginal, ZM.
 Está localizada en la proximidadde los senos
marginales, lugar por donde ingresan al bazo los Ls,
Møs y DCs y que separan la pulpa blanca de la roja. En
esta zona residen y actúan dos poblaciones de LsB: Los
LsB que se originan en la MO y viajan al bazo a
terminar su maduración y se convierten en LsB MZ
(Marginal zone) y que hacen parte de los LsB-2 o de la
inmunidad adquirida y LsB-1 que actúan en la
inmunidadinnata
 Las funciones hematológicas del bazo son:
 servir de órgano de reserva de eritrocitos y de
plaquetas, destruir las células sanguíneas decrépitas,
producir factores de la coagulación, retirar a los
eritrocitos anormales la parte alterada lo que da origen
a la aparición en la circulación de eritrocitos esféricos y
de menor tamaño como los que se observan en
anemias hemolíticas.
Placas de peyer, (PPs)
 Son estructuras linfoides estratégicamente ubicadas debajo
de la mucosa intestinal. Un adulto tiene a lo largo de su
intestino unas 200 PPs a las cuales llegan, por los capilares
venosos de epitelio cuboide, los Ls de memoria generado
en los ganglios linfáticos luego de ser activados por el
encuentro con “su” Ag y en cuya membrana se expresan
adresinas, moléculas que les permiten, después de circular
por la sangre, ir al intestino e ingresar a las PPs. Estos Ls de
memoria quedan en espera de que una APC les presente el
Ag que las generó en los ganglios linfáticos, y que ha
ingresado de nuevo, para iniciar de inmediato la
producción de Acs o la activación de LsTCD8 que se tornan
citotóxicos para las células infectadas por un virus.
Amígdalas orofaríngeas y
sistema imune oral
 Mapa del sistema inmune de la cavidad oral y de la orofaringe. En
la mucosa de la cavidad oral hay varias células del sistema inmune:
presentadoras de Ags, linfoides, y unas pocas proinflamatorias como
Mas y Eos. Las linfoides de la lámina propia de la mucosa oral son
LsCD4, LsCD8, LsTreg y efectoras, Th1, Th2, Th17. Además hay un
sistema linfoide organizado, el anillo de Waldeyer (figura 9-9),
compuesto por amígdalas faríngeas, palatinas y linguales que están
recubiertas por epitelio escamoso que presentan criptas en cuyo
interior hayDCs y Ls tanto T como B. Estos últimos, si son LsB-1
responden rápidamente ante estímulos antigénicos generando células
plasmáticas productoras de IgM, Acs que son secretados localmente.
Hay también LsB-2 de memoria que al ser estimulados, producen
rápidamente Acs IgA que son secretados localmente y que además, por
vía sanguínea van a la glándula mamaria para ser secretados en la leche,
si hay lactancia.
 MALT (mucosa associated lymphoid tissue)
 El tejido linfoide especializado a nivel de las mucosas
es conocido en conjunto como MALT, que si es el del
intestino se llama GALT, (gut associate lymphoid
tissue), del que hacen parte las PPs. El del árbol
bronquial se llama BALT y el de la nasofaringe, NALT.
 Linfocitos interepiteliales.
 Hay abundante presencia de Ls entre las células de las
mucosas y queratinocitos de la piel. Estos Ls son tanto
TCRαβ como con TCRγδ. En el humano el número de
los Ls con TCR γδ se incrementa en la piel en casos de
lepra y de leishmaniasis mucocutánea.
 Apéndice cecal.
 Es un vestigio de órgano linfoide situado en la
proximidad de la válvula ileocecal compuesta por
acúmulos densos de Ls y de células M que recuerda las
PPs, pero cuya función no ha sido esclarecida.
 Complejos linfoglandulares del colon.
 Son de menor tamaño que las PPs del intestino
delgado.
 Rodean a las glándulas productoras de mucus.
Órganos linfoides terciarios
 Anteriormente se daba esta denominación a los acúmulos
linfoides de la submucosas. Hoy se reserva esta denominación
para las formaciones linfoides ectópicas que aparecen por
estímulos inflamatorios, y que se conocen como granulomas. Su
morfología es similar a la de un ganglio linfático, pero se
diferencia en que carecen de cápsula, cambian de tamaño y
desaparecen al terminar o ser controlado el proceso inflamatorio.
Los órganos linfoides terciarios semejan a los secundarios, pero
se generan después del nacimiento como respuesta a infecciones
crónicas no controladas o ante la presencia de moléculas
exógenas no microbianas. Por lo general cumplen una función de
defensa, pero en algunos casos, como las generadas en procesos
autoinmunes y en rechazo de trasplantes, pueden ser
perjudiciales.
Morfología y funciones de
los linfocitos
 El número de Ls en un adulto normal es de 5 x 10- 11, de
los cuales el 2% circulan en la sangre, 10% están en la
médula ósea, 15% en las estructuras linfoides de las
mucosas y el 65% en los órganos linfoides secundarios,
mucosas y piel. Las dos poblaciones principales, LsT y
Ls B, son morfológicamente indistinguibles (figura 9-
10). En la figura 9-11 se puede apreciar los porcentajes
aproximados de las diferentes subpoblaciones de Ls
que circulan en la sangre.
 Estructura.
 El L es una célula esférica de 8 a 12 micras de diámetro con
un núcleo discretamente ovoide que ocupa el 90% del
volumen de la célula y que está formado por densos grumos
de cromatina, que se tiñen intensamente de púrpura con
los colorantes utilizados comúnmente en hematología. El
citoplasma de la célula es pequeño, forma un anillo
alrededor del núcleo y se tiñe de azul claro. Su movilidad es
muy diferente a la de los granulocitos y su traslación se
hace por prolongaciones citoplasmáticas que dan lugar a la
formación de una imagen que se ha llamado en espejo de
mano.
 Funciones.
 El L es una célula a la que hasta hace apenas cinco
décadas no se le conocía función específica. Hoy sabemos
que es la de mayor jerarquía después de la neurona. Tiene
las capacidades de “aprender”, “guardar información”,
“enseñar a otras células”. Una de sus características más
importantes es la especificidad en el reconocimiento de
Ags y la capacidad de responder iniciando una respuesta
por medio de la producción de citoquinas o de Acs. Otra
característica importante es la de guardar memoria del
primer contacto con un Ag, lo que les permite iniciar una
respuesta más rápida y potente cuando el mismo Ag
ingresa por segunda vez al organismo.
 Linfocitos de memoria.
 Después de que un Ag ha sido controlado, los Ls de
memoria permanecen distribuidos en el organismo
formando una red de vigilancia contra el eventual
reingreso de ese Ag.
Circulación de los linfocitos
 Unos 500 billones de Ls circulan cada día por los diferentes
órganos linfoides secundarios. Esta circulación está
magistralmente regulada y es distinta para los Ls vírgenes
como para los activados, que difieren en las moléculas de
membrana que les sirven de “pasaporte” para ingresar a
determinados órganos o tejidos. Los Ls vírgenes, tanto T
como B, (recordemos que se llaman vírgenes porque no han
tenido contacto con el Ag para el cual poseen un receptor
específico) inician su circulación en los órganos linfoides
primarios, entran al torrente circulatorio, pasan luego a los
ganglios linfáticos a donde son atraídos por las CCL-21 y
CCL-19 producidas por las DCs y por las células del
estroma, para las cuales tienen el CCR-7.
 Canales linfáticos
 La linfa circula por los canales linfáticos, estructuras
tubulares formadas por una capa de células
endoteliales. Estos canales se mantienen colapsados,
pero ante el aumento de líquidos extracelulares en
procesos inflamatorios, se distienden para permitir el
ingreso de líquidos. Además expresan moléculas de la
CCL21 que atrae a las DCs portadoras de Ags.
 Órganos linfoides y la clínica
 En el capítulo 30 sobre inmunodeficiencias,
estudiaremos las carencias una de las cuales es una
inmunodeficiencia severa mixta en la cual no hay ni
LsT ni LsB y por lo tanto no hay inmunidad adquirida
humoral o celular. En otras formas hay carencia de LsB
lo que genera las agammaglobulinemias y en otras, por
agenesia del timo, no hay LsT lo que ocasiona una
deficiencia en la defensa contra microorganismos
intracelulares e infecciones virales.
 Anemia aplástica.
 La médula ósea puede ser destruida por químicos
como el benzol, antibióticos como el cloramfenicol o
por radiaciones, lo que genera anemia aplástica,
afección, que sin tratamiento oportuno, es
necesariamente mortal.
 Esplenectomía.
 La resección quirúrgica del bazo, produce una
predisposición a infecciones sistémicas por meningo y
neumococos por la disminución en la generación de
tuftsina, sustancia producida por este órgano que evita
las infecciones sistémicas por estos microorganismos.
 Empleo terapéutico del trasplante de células
hematopoyéticas madres.
 Este procedimiento se emplea para el tratamiento de
varios de los defectos en la generación de células que
participan en el desarrollo y funcionamiento del
sistema inmune, con lo que se logra la corrección del
defecto genético correspondiente.
 La respuesta inmune celular constituye un
sistema dinámico y articulado, encaminado a
proteger al hospedero de patógenos que
superen las barreras y mecanismos de
defensa de la inmunidad innata y a eliminar o
reprimir clones autorreactivos para evitar el
desarrollo de respuestas autoinmunes. La
inmunidad celular está mediada por la acción
directa de los LsT y por las citoquinas que
ellos liberan.
 Como vimos en el capítulo de órganos linfoides,
los precursores de los LsT se originan en la
médula ósea e inician su maduración en el timo
donde adquieren el TCR (T-cell receptor),
receptor específico para el reconocimiento del Ag
y se diferencian en subpoblaciones CD4 o CD8
positivas y entran en un proceso de selección
para eliminar clones autorreactivos. Al salir del
timo, los LsT terminan su maduración. Hasta
tanto no establezcan contacto con el Ag que
puedan reconocerse “vírgenes” migran
constantemente a los órganos linfoides
secundarios, en espera de que les sea presentado
su Ag.
 Los LsT son células pequeñas que miden
entre 8-10 micras de diámetro y poseen un
núcleo con heterocromatina densa que ocupa
del 80 al 90% de su citoplasma.
 Si expresan la molécula CD4, se convierten en
LsT ayudadores, LsTh (helper) o LsT
reguladores.
 Los LsTh, tienen la doble función de producir
citoquinas y estimular a los LsB para generar
Acs.
 Si los LsT expresan la molécula CD8 se
convierten, al ser activados, en células
efectoras citotóxicas capaces de destruir, por
apoptosis, células tumorales o infectadas por
virus.
 El TCR es un receptor de membrana sin
segmentos intracitoplasmáticos, compuesto por
dos cadenas, αβ o γδ. El TCR αβ no reconoce el
Ag en su forma natural, solo captura péptidos
lineales que han sido procesados y presentados
por moléculas HLA-I o HLA-II. Los péptidos
presentados por las moléculas HLA-I son
pequeños (8 a 10 aa) y tienen un origen
intracelular mientras que los presentados por las
moléculas HLA-II son un poco más grandes (13 a
25 aa) y tienen un origen extracelular.
 El TCR γδ reconoce glicolípidos y fosfolípidos
 presentados por moléculas CD1.
 Para iniciar la respuesta debe pasar por varias
etapas, que toman de 7 a 14 días para
desarrollarse. Son ellas:
 Búsqueda del Ag
• Activación de los LsT
• Expansión clonal del LT activado
• Diferenciación en subpoblaciones con
funciones especializadas
• Migración hacia el sitio de la inflamación o
infección
 La migración constante de los LsT vírgenes hacia
los órganos linfoides secundarios es
imprescindible para el encuentro con el Ag que
será presentado por una de las APCs. Para esto,
los LsT vírgenes expresan de manera constitutiva
la selectina L, molécula de adhesión que actúa en
la unión inicial de los LsT al endotelio de las
vénulas post-capilares de los ganglios o placas
de Peyer que permiten el paso constante de los
LsT que expresen constitutivamente las
siguientes adresinas: PNAd (peripheral node
addressin), o MAdCAM-1 (mucosal addressin cell
adhesion molecule-1), respectivamente.
 Para que el proceso de activación de los LsT
vírgenes sea exitoso y se logre su diferencia
en células efectoras, es necesario la
participación de dos señales:
 1) interacción del TCR con el péptido
presentado por el HLA y 2) señalización a
través de moléculas coestimuladoras. Como
se mencionará más adelante, el
microambiente de citoquinas que acompaña
la activación del LT define el tipo de
respuesta que se generará.
 1. Reconocimiento del Ag por el TCR.
 2. La fosfatasa CD45 activa las tirosinkinasas Fyn y
Lck asociadas a las cadenas ε del CD3 y a los
correceptores CD4/CD8 respectivamente.
 3. Una vez activadas, estas quinasas se autofosforilan
y fosforilan los ITAMs de las cadenas ζ y del CD3, lo
cual atrae la molécula ZAP-70.
 4. La unión de ZAP-70 a la fosfolipasa C γ1(PLC γ1) o
a LAT da inicio de tres cascadas diferentes.
 5. Una primera cascada se inicia cuando PLC γ1
convierte el fosfatidilinositol bifosfato (PIP2), en
inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol(DAG). El IP3 se
difunde al citoplasma, y se une a los receptores del
retículo endoplásmico, donde induce la liberación de
los depósitos de Ca2+ hacia el citosol.
 6. La segunda vía de señalización se inicia con la
producción de DAG. El DAG activa la proteína quinasa
C (PKC). Posteriormente, se da el reclutamiento del
complejo IKK cuya activación requiere de las
proteínas Carma1, Bcl10 y MALT1. La activación de
las IKK quinasas permite la fosforilación de los
inhibidores IκB, que liberan el NF-κB para permitir su
ingreso al núcleo.
 7. Una tercera cascada de señalización se inicia
cuando ZAP-70 fosforila una proteína adaptadora
conocida como LAT. LAT recluta varias proteínas que
permiten una transferencia de nucleótidos de guanina
de GDP a GTP para la activación de unas proteínas
llamadas Ras.
 Éstas inician una cascada de fosforilaciones hasta
activar las quinasas activadoras de mitógenos
(MAP quinasas), encargadas de activar el factor
de transcripción AP-1 compuesto por las
proteínas c-fos y c-jun, el cual se inicia en el
núcleo la transcripción de genes.
 8. Los factores de transcripción NFAT, AP-1 y
NFκB generados por las tres vías mencionadas,
inducen la expresión de genes, para iniciar la
secreción de IL-2, de su receptor alpha de alta
afinidad (IL-2Rα), expresión de las integrinas,
CD40L, Fas-L, liberación de vesículas secretoras
y aumento de los niveles de proteínas
antiapoptóticas.
 Coestimulación
 Una molécula coestimuladora es aquella molécula
de membrana que por si misma no es capaz de
activar funcionalmente a los LsT, pero que puede
amplificar o reducir de manera significativa la
señalización inducida por el complejo del TCR.
Las señales coestimulatorias positivas se conocen
como la segunda señal de activación y son
indispensables para potenciar la producción de
IL-2 debido a que proporcionan un estímulo
sostenido del factor de transcripción nuclear NF-
κB.
 En respuesta a las señales uno y dos de activación, el
LT inicia la síntesis de la IL-2 y expresa de manera
transitoria, el receptor de alta afinidad para ella
(IL2Rα o CD25). El CD25 se une a las otras cadenas
del IL2R, la β (CD122) y la γ común (CD132); que
aumenta la afinidad por la IL2 de 10 a 100 veces
(figura 10-7).
 La IL-2 actúa de manera autocrina y paracrina sobre
los LsT activando la blastogénesis o expansión clonal
que da origen a un gran número de LsT con un
receptor idéntico al del LT con el cual se inició la
expansión clonal capaz de reconocer únicamente el
Ag que indujo su activación. La IL-15 e IL-21 también
participan en este proceso de blastogénesis.
 La diferenciación de un LsT CD4 en distintas
subpoblaciones o fenotipos celulares está
determinada por: naturaleza y concentración del Ag;
tipo de APCs; estado de activación;microambiente de
citoquinas que acompaña la presentación antigénica;
y presencia y cantidad de moléculas coestimuladoras.
 Veremos las que se generan a partir de los LsTCD4
fuera de ese órgano. Hasta hace poco se habían
identificado cuatro fenotipos diferentes conocidos
como Th1, Th2, Th17 y LsT reguladores (Treg), cada
uno de los cuales secreta un perfil diferente de
citoquinas. En los últimos años se han identificado
nuevas subpoblaciones con funciones efectoras
específicas.
 Th1.
 La diferenciación en células comienza con la
secreción de IL-12, IL-18 e IFNα y β. Citoquinas que
son liberadas por DCs y Møs después de ser
activadas, principalmente, por patógenos
intracelulares.
 La IL-18 potencia la acción de la IL-12 en el
desarrollo del fenotipo Th1. En general, la respuesta
mediada por Th1 depende del factor de transcripción
Tbet y la molécula STAT4. Estos LsT producen IFNγ,
IFNα, IFNβ, e IL-2. El IFNγ activa mecanismos
microbicidas en los Møs e induce en los LsB la
producción de IgG2a. Los LsTh1 estimulan una fuerte
inmunidad celular contra patógenos intracelulares.
 Th2.
 La respuesta tipo Th2 es inducida por patógenos
extracelulares y alérgenos. Se genera por efecto de
las IL-4, IL-25, IL-33 e IL-11 secretadas por Mas, Eos
y NKTs, citoquinas que inducen la activación
intracelular de STAT-6 y del factor GATA-3 con lo
cual, los Th2 inician la secreción de las citoquinas del
fenotipo h2 que son IL-4, IL- 5, IL-9, IL-10, IL-13,
IL-25.
 Los LTh2 inducen el cambio de isotipo de anticuerpos
hacia IgE, a través de la IL-4. La IgE, por su parte,
activa células del sistema inmune innato como Bas y
Mas e induce su degranulación y liberación de
histamina, heparina, proteasas, serotonina,
citoquinas y quimioquinas.
 Th9. Surgen por efecto del TGFβ e IL-4.
Producen IL-9 e IL-10.El principal efecto de la
IL-9 es sobre los Mas, en los que promueve el
crecimiento y la producción de IL-1β, IL-6,
IL-13 y TGF-β. La IL-9 no es exclusiva de
esta subpoblación celular, también la liberan
los LsT Th2, Th17, Treg, Mas y NKT.
 Th17. Se generan por la acción conjunta de la
IL- 6, IL-21, IL-23 y TGF-β. La IL-6 activa en
los LsT vírgenes la producción autocrina de
IL-21. El TGF-β, en sinergismo con la IL-21,
induce el factor de transcripción nuclear
(ROR)c que inicia la producción de IL-17A e
IL-17F. La IL-23 es esencial para la
supervivencia y activación de los Th17
después de su diferenciación.
 Th22. Se generan por la acción conjunta de la IL-
6 y el TNF con la participación de las DCs
plasmocitoides. S caracterizan porque secretan
de IL-22 y TNF. El perfil transcripcional destas
células incluye genes que codifican para FGF
(Fibroblast growth factor), IL-13 y quimioquinas
implicadas en angiogénesis y fibrosis. En la piel,
la IL-22 induce péptidos antimicrobianos,
promueve la proliferación de queratinocitos e
inhibe su diferenciación, lo que sugiere un papel
en la cicatrización de heridas y en los
mecanismos de defensa naturales.
 LTFH.
 Se denominan LsT ayudadores folicularesy en su
desarrollo intervienen la IL-6, IL-12 e IL- 21. Se
caracterizan por la expresión sostenida de
CXCR5 y la pérdida de CCR7 lo cual las retiene en
los órganos linfoides secundarios en donde se
dirigen hacia la zona de LsB que expresan
CXCL13. Al establecer contacto con ellos
inducen: formación de centros germinales;
transformación de LsB en células plasmáticas,
producción de anticuerpos con diferentes
isotipos;y producción de LsB de memoria.
 LTreg.
 Las células T reguladoras presentan el fenotipo
CD4+CD25+ y representan del 5% al 10% de los
LsT CD4 en sangre periférica. Expresan
constitutivamente marcadores como el CTLA-4,
el receptor α de la IL-2 (CD25), OX-40 y L-
selectina. Son consideradas anérgicas por no
secretar la IL-2, lo que las hace dependientes de
la IL secretada por otras células. Por su
mecanismo de acción y origen, representan una
población heterogénea de células, que se divide
en dos: LsTreg naturales de origen tímico y
LsTreg inducidos o diferenciados en la periferia.
 • Modulación de la función de las DCs a través del receptor
inhibidor CTLA-4, a través del cual se induce la producción de
una enzima llamada IDO (indolamina deoxigenasa), que degrada
el triptófano, transformándolo en metabolitos proapoptóticos
llamados kinureninas.
 La disminución de este aminoácido esencial y el aumento de las
kinureninas, inhibe la activación de los LsT e induce su
apoptosis.
 • Liberación de moléculas reguladoras como IL-10, TGF-β, IL-35
y adenosina, las cuales inhiben la secreción de citoquinas
propias de los fenotipos Th1, Th2 y Th17.
 • Inducción de apoptosis, gracias a contacto directo con las
células blanco que permite eltraspaso de cAMP para la liberación
de granzimas y perforinas.
 • Hacer que los LsT acepten la IL-2 producida por otras células
ya que ellos no la producen pero que se requiere para la
expansión clonal.
 Linfocitos T CD8
Cuando un LsTCD8 desarrolla sus funciones
efectoras se convierte en un LT citotóxico
(LTctx) capaz de atacar directamente y
destruir células malignas o aquellas
infectadas por un virus. Para ejercer su
función, el LTctx induce apoptosis en sus
células blanco mediante la liberación de
gránulos citolíticos, o por medio de la
expresión de ligandos para receptores de
muerte como el FasL (CD95)
 Perforinas o citolisinas.
Proteínas que se polimerizan en la membrana
plasmática de la célula blanco para producir
poros que permiten la entrada de agua y
generan un desequilibrio osmótico en la
célula y el paso de granzimas.
 Granzimas o fragmentinas. Proteasas que
actúan en las mitocondria
 Granulolisinas. Participan en la degradación
de lípidos de membrana.s y fragmentan el
ADN.
 Liberan IFNγ y el TNF, importantes en la
defensa contra infecciones virales y en el
control dela proliferación de células
tumorales
 Calreticulina y catepsina G. Inhibidores de
perforinas. Protegen al LsTctx de la autolisis.
 Cuando la respuesta inmune ha cumplido su labor de
defensa, es desactivada por la producción de IL-10 y la
generación de LsTreg que frenan a los LsTh1 y LsTh2. Otro
mecanismo de desactivación está controlado por la
molécula CTLA-4, (CD152) que induce rápidamente
tolerancia periférica y anergia los LsT después de que sean
estimulados a través de sus TCR.
 La CTLA-4 posee una afinidad 1.000 veces mayor por las
CD80 y CD86 que la CD28, por lo que desplaza la acción
de este última, disminuyendo la coestimulación y
transmitiendo señales de inhibición. El CTLA-4 es un
regulador negativo de la respuesta de los LsT. Rebaja la
producción de varias citoquinas, especialmente de la IL-2,
con lo cual frena la progresión del ciclo celular.
 Desarrollo de memoria inmunológica
Los LsT de memoria surgen como
subpoblaciones diferenciadas a partir de la
proliferación de los LsT vírgenes durante una
respuesta primaria. Son células pequeñas que
permanecen en reposo (fase G0 del ciclo celular)
durante mucho tiempo, con lento recambio
celular. Presentan un fenotipo de célula activada
y en general, poseen el mismo tipo de moléculas
de membrana que los LsT efectores.
 De hecho, los LsT de memoria y los LsT efectores
son difíciles de distinguir entre sí, salvo que los
primeros están en fase G0.
 El otro componente de la respuesta inmune
adquirida, o específica es la humoral que se
caracteriza por la respuesta de los LsB a la
presencia de un Ag, y se caracteriza por la
producción de Acs.
 Los LsB-2, que en adelante llamaremos simplemente LsB,
se originan en la médula ósea en donde inician su
maduran y adquieren el receptor para un Ag determinado
genéticamente, o BCR. El número total de Ls en el
organismo es de10X12. Cada segundo entran a la
circulación 5x106 el 30% de los cuales son LB. Diariamente
se producen cerca de un millardo de LsB. Número es
similar al de neuronas y células hepáticas.
 En la médula los LsB pierden la molécula CXCR4 que los
mantienen retenidos en la medula, y salen al torrente
circulatorio como Ls transicionales que terminan su
maduración en la periferia e ingresan luego a los órganos
linfoides secundarios, en donde “estarán atentos” a que las
células dendríticas foliculares les presenten el Ag que
pueda ser reconocido por su BCR específico.
 El BCR actúa como una “antena” que detecta
el Ag que sea compatible con el él. Consta de
dos partes, la molécula de IgM que mira hacia
el exterior y captura “su” Ag pero que no
puede trasmitir mensajes al interior del LB.
 Los LsB maduros son llamados por CXCL13,
conocida como factor quimioatractante de los
LsB, generada en los folículos linfoides de los
ganglios linfáticos Las moléculas LFA-1 e
ICAM-1 les permiten adherirse al endotelio
vascular de las venas poscapilares, para
poder pasar del torrente circulatorio al
parénquima de estos órganos y buscar si a
ellos ha llegado su Ag.
 Si no lo encuentran, salen nuevamente al
torrente circulatorio para ir a otros ganglios y
continuar la búsqueda. Si pasados dos o tres
días no encuentran el Ag, mueren por
apoptosis.
 Si lo encuentran se localizan en los folículos
linfoides en donde entran en un proceso de
activación que veremos a continuación.
 La activación de un LB se inicia con la
presentación del Ag por alguna de las siguientes
células: DCs, Møs, LsT o células dendríticas
foliculares.
 Esta activación es seguida por la proliferación y
transformación de los LsB en célula plasmática
productora de Acs contra el Ag. El LB activado
aumenta su tamaño, incrementa su movilidad y
activa su ciclo de reproducción celular para
generar un clono de LsB con el mismo BCR del LB
original.
 Con el empleo del microscopio de dos fotones ha
sido posible, en tiempo real y sin hacer corte en los
ganvez han sido activados. Se ha observado que
tienen gran movilidad para buscar contacto con las
células que les presentan el Ag. Si logran establecer
contacto con él, expresan de inmediato la molécula
S1P1, que les impide retornar a la circulación.
 Pocos días después de haber capturado un Ag dentro
del ganglio, tanto el LT como el LB expresan CXCR2,
receptor para BLC, (B lymphocyte chemoatractant)
con lo cual ambas células son inducidas a migrar a la
periferia de los folículos linfoides primarios ubicados
en la cortical de los ganglios, en donde proliferan
para formar un centro germinal (CG)tornar a la
circulación.
La activación de los LsB conduce a su trasformación en
células plasmáticas por acción de las citoquinas IL-2
e IL-10 y que se acompaña de un cambio de fenotipo,
pierden el BCR y las CXCR5 y CXCR7, dejan de ser
CD19 y adquieren el CXCR4 y las moléculas CD20,
CD22 y MHC clase II. Las células plasmáticas no se
reproducen, su citoplasma aumenta en tamaño por
crecimiento de su retículo endoplásmico, para dar
cabida a una gran cantidad de ribosomas encargados
de la producción masiva de Acs. De esta manera se
convierte en una verdadera fábrica que puede
producir 2.000 moléculas de Acs por segundo (figura
11-6). Se liberan del contacto con las DCs y los LTh
para migrar del centro germinal a los senos de la
zona medular del ganglio.
 Inhibición de los LsB.
 Si un LB establece contacto con un
autoantígeno, dos moléculas presentes en su
membrana, CD22 y CD72, detectan este
hecho, frenan su activación, impiden su
trasformación en célula plasmática e inducen
su muerte por apoptosis.
 Linfocitos B de memoria.
 Algunos LsB activados por un Ag en lugar de
transformarse en células plasmáticas, se
convierten en LsB de memoria, parte de las
cuales permanecerán en el ganglio en tanto que
otros entran a la circulación sanguínea y buscan
la región subepitelial de la piel, las placas de
Peyer o la submucosa del árbol respiratorio, por
donde inicialmente entró el Ag. Allí permanecen
atentas a detectarlo para si este vuelve a entrar,
iniciar de inmediato y en forma muy activa, la
producción de Acs específicos. Esta es conocida
como secundaria.
 Los linfocitos B como células presentadoras de
antígenos
 Ya mencionamos en el capítulo 8, que además de los
Møs y de las DCs, los LsB actúan como presentadores
de Ags a los LsT. La IgM de membrana de los LsB
tiene gran avidez por Ags proteicos de bajo peso
molecular y por inmunógenos que estén unidos a una
molécula proteica portadora.
 Este tipo de Ags es captado por el LB, que lo
interioriza, procesa y toma el epítope proteico
antigénico para presentarlo a los LsT por medio de
moléculas HLA-II. Simultáneamente el LB expresa las
moléculas B7-1 y B7-2 así como el CD40 para activar
al LT
 Al principio de este capítulo mencionamos que losAcs
son moléculas glucoproteicas especializadas,
llamadas también inmunoglobulinas (Igs), producida
por células plasmáticas y que tienen la característica
de reaccionar específicamente con un Ag
determinado.
 La composición de las Igs es de un 82% a 96%
proteica y un cuatro a 18% de carbohidratos. La parte
proteica está constituida por un tetrapéptido, que a
diferencia de las demás proteínas, tienen dos
regiones funcionales diferentes. Una encargada del
reconocimiento del Ag, que posee gran variabilidad
por cuanto tiene la capacidad de reconocer un
número casi ilimitado de moléculas diferentes, y otra
efectora, de constitución constante y con
 capacidad de fijar el complemento, de obrar
como opsonina, o de facilitar el paso de Acs a
través de ciertas barreras como la placenta.
 Los Acs representan entre un 10% y un 20% de
las proteínas totales del plasma. Como se verá
más adelante pueden ser de varias clases, que se
reconocen con los nombres de IgA, IgG, IgM, IgE
e IgD. Su estructura básica es similar en todas
ellas, con variaciones propias de cada una y con
diferencias moleculares que les confieren la
especificidad de reaccionar con determinado Ag y
no con otros.
 En condiciones normales, un organismo
adulto sintetiza de dos a cuatro gramos
diarios de Acs.
 La vida media de cada clase de Ig es distinta.
 De quince a veinte días para la IgG, de cuatro
a cinco para la IgA e IgM. Parte del
catabolismo de los Acs lo hace el sistema
reticuloendotelial del hígado.
 Otra se pierde en la saliva, calostro y la leche,
o en las secreciónes de los tractos
respiratorio, digestivo y gastrointestinal.
 Barreras al paso de anticuerpos.
En el sis tema nervioso central hay una serie
de barreras que impiden el paso de toda clase
de Acs del torrente sanguíneo al sistema
nervioso. Ver 12-VIII. Otras barreras, menos
estrictas son las de las articulaciones, vagina,
útero, vejiga, testículos y placenta.
 Transcistosis.
 Es el proceso activo de paso de moléculas de
Acs a través de una célula. La IgG pasa de la
madre al feto atravesando el trofoblasto para
salir al torrente circulatorio del feto. La IgA
pasa de la membrana basal del epitelio de la
mucosa digestiva a la lu intestinal a través de,
no entre, las células de la mucosa.
 El sistema del complemento hace parte de
una de las primeras líneas de defensa contra
las infecciones.
 Lisa microorganismos y células extrañas,
refuerza la fagocitosis, incrementa los
mecanismos de inflamación, crea un puente
entre la inmunidad innata y la adquirida,
refuerza la inmunidad humoral al estimular a
los LsB a producir más Acs y ayuda a la
eliminación de complejos inmunes y de
cuerpos apoptóticos.
 El sistema del complemento está constituido por
una serie de proteínas solubles, receptores de
membrana para esas proteínas una vez son
activadas y moléculas reguladoras que frenan su
activación cuando ha cumplido su función. La
mayoría de los factores solubles son de tipo
enzimático y son transportados por la sangre en
forma inactiva hasta que la presencia de PAMPs,
de uniones Ag-Ac o de proteínas de la fase
aguda inducen la activación secuencial del
sistema.
 Al ser activado el sistema, algunos de sus factores se fragmentan
en dos tipos de moléculas.
 Por lo general, las de mayor tamaño se adhieren a la membrana
de los microbios o células y actúan como complejos enzimáticos
activadores del siguiente factor en la reacción en cadena. La
activación de la cascada culmina cuando los factores del
complemento anclados a las membranas celulares forman
estructuras tubulares que atraviesan la capa lipídica de la
membrana e inducen la lisis del microorganismo o células que
debe destruir. Los fragmentos de menor tamaño que quedan en
circulación durante las primeras etapas de la activación en
cascada incrementan los mecanismos de inflamación al activar a
los mastocitos y células endoteliales. Además, actúan como
potentes quimiotácticos y refuerzan los mecanismos de
fagocitosis al actuar como opsoninas que son reconocidas por
reeceptores especiales presentes en las células fagocíticas
 El sistema puede ser activado por tres vías
diferentes: clásica, alterna o del properdín y la de
las lectinas, que difieren en el estímulo inicial
que activan la cascada y en los componentes que
reconocen dichos estímulos. En la etapa final
estas tres vías convergen en una sola para formar
poros en la membrana de las células o gérmenes
sobre las que actúan generando su lisis.
Evolutivamente, la vía de desarrollo más reciente
es la clásica, pero por ser la más estudiada, la
hemos escogido como modelo para explicar la
activación del sistema.
 Las distintas proteínas que integran el sistema, unas 37, se
conocen como factores y representan el 10% de las proteínas
presentes en el plasma, tres g. por litro, lo cual indica su
importancia. Aproximadamente 20 de ellas pertenecen al circuito
de activación, nueve al sistema de control y ocho sirven de
receptoras a las moléculas originadas durante el proceso de
activación.
 Como describiremos más adelante, la cascada de activación se
desarrolla en tres fases: reconocimiento, activación y ataque a la
membrana. En la fase inicial de cada vía de activación participan
factores diferentes. C1q, C1r, C1s, C2 y C4 para la vía clásica.
Factores B, D y properdín, para la vía alterna y la lectina ligadora
de manosa (MBL), ficolinas y proteasas de serina, MASP1 y
MASP2, para la vía de las lectinas. La fase de activación es
diferente en las tres vías, pero luego, para la fase de ataque a la
membrana, convergen las tres vías con participación de los
factores C5, C6, C7, C8 y C9
 El sistema del complemento actúa en tres
aspectos biológicos importantes; en primer
lugar, participa en la defensa del hospedero
contra microorganismos patógenos, función que
se ejerce por los siguientes mecanismos:
• Opsonización
• Liberación de péptidos quimiotácticos que atraen
PMNs
• Activación de la fagocitosis
• Amplificación de la inflamación
• Lisis de células o bacterias por daño a la
membrana
 Una segunda función es la de servir de
puente entre la inmunidad innata y la
adquirida, aumentando la activación de los
LsB para que produzcan más Acs y
promoviendo la diferenciación de los LsT
reguladores.
 La tercera función consiste en favorecer el
transporte e inactivación de complejos
inmunes y la eliminación de cuerpos
apoptóticos.
 El complemento es un sistema cuyos componentes se
activan secuencialmente, en forma de cascada.
 El proceso comienza con una etapa en la que las señales
de peligro, tanto exógenas como endógenas, son
identificadas por receptores para el reconocimiento de
patrones moleculares (PRRs). Los PRRs implicados en este
sistema, incluyen Acs específicos, MBL, ficolinas, proteína
C reactiva (PCR) y anticuerpos naturales, que son de una
clase especial, la M, que estudiaremos en el capítulo 11 y
que pueden activar las diferentes vías. Esta etapa de
reconocimiento, es seguida por la formación de las
convertasas C3 y C5, la liberación de anafilotoxinas y la
formación de un complejo molecular de ataque a la
membrana(MAC), Como ya mencionamos, emplearemos la
vía clásica para el estudio general de la cascada de
activación y ampliaremos más adelante algunos aspectos
relacionados con las otras dos vías.
 Fase de reconocimiento. El reconocimiento en esta vía se inicia
por medio de una molécula de IgM que se haya unido a un Ag en
la superficie de un microorganismo o de una célula que debe ser
destruida. Los Acs IgM son los mejores activadores por tener
cinco sitios de reconocimiento de Ags. Acs de la clase IgG
también actúan siempre y cuando se unan a Ags que estén
ubicados cerca unos de otros para facilitar que la molécula de Ac
pueda unirse a dos moléculas formando un puente.
 Los Acs IgM son los mejores activadores por tener 5 sitios de
reconocimiento de Ag en una sola molécula. Los Acs IgG tienen
diferentes capacidades de activación siendo en orden de mayor a
menor IgG3, IgG1. IgG2 e IgG4 (ver 11-IX). Los Acs de la clase G
se dividen en cuatro subclases que tienen diferente capacidad de
de activación. (Ver capítulo 11 de inmunidad humoral). Cuando
un Ac se une a un Ag tiene lugar una modificación en la
estructura de los carbohidratos que están en las cadenas
constantes de la molécula de Ac para facilitar la unión de la
molécula C1q del complemento.
 Cumplida la fase de reconocimiento, se inicia la activación
del factor C3, el evento de mayor importancia biológica
dentro del proceso de activación del sistema del
complemento, Ésta etapa comienza cuando el complejo C1
actúa sobre el factor C4, fraccionándolo en dos
segmentos, C4b y C4a. El primero, se une a la membrana
de la célula que activó la cascada, mientras que el C4a
queda libre en el torrente circulatorio.
 El fragmento C4b unido a la membrana celular, actúa
sobre el factor C2 que al ser activado se divide en dos, el
C2a que se adhiere íntimamente a la molécula C4b y el
C2b que queda en libertad. La nomenclatura de las
proteínas del complemento se definió antes de conocerse
el orden de su activación, y para evitar confusiones se
acordó conservarla a pesar de que el C4 se active antes del
C2.
 Se inicia con la activación del C5, por la
convertasa C4b- C2aC3b, que genera dos
moléculas, la C5a que es potente
quimiotáctico para los PMNs y amplificador
del proceso inflamatorio, y la C5b que se une
ávidamente a los factores C6 y C7 formando
un complejo trimolecular que se adhiere a la
membrana celular en un lugar diferente al
C3b, y activa el factor C8 que inicia la lesión
o daño de la membrana.
 Hace parte de la inmunidad innata y actúa de
inmediato, no requiere, como la anterior, de la
presencia de Acs. Se inicia con el reconocimiento de
monosacáridos expresados en la membrana de
microorganismos, tales como manán y N-acetil-
glucosamina e involucra receptores de
reconocimiento de patrones, como MBL y las ficolinas
L, H y S, cuya estructura es homóloga a la del C1q. La
lectina MBL se une a moléculas de polisacáridos que
tengan cadenas laterales de manosa o glucosa. La
ficolina-L, otra lectina, reconoce más de 250
glucanos diferentes. Las ficolina H y S reconocen
azucares acetilados. Estos receptores activan
proteasas de serina, conocidas como MASP.
 En los seres humanos se conocen cuatro: la MASP-1,
MASP-2, MASP-3 y sMASP, estructuralmente similares
a los factores C1r y C1s de la vía clásica. MASP-2 es
la enzima que al igual que C1s fragmenta C4 para
formar la convertasa de C3, mientras que MASP- 1 es
capaz de fragmentar el C3 directamente. La función
de MASP-3 y sMASP no se conoce aún.
 Cumplida esta fase de reconocimiento y activación se
continúa con los procesos de formación de las
convertasas del C3 y del C5 y posteriormente el
complejo de ataque a la membrana. Varios
microorganismos como Salmonella spp, Neisseria spp
y Streptococcus spp, son destruidos por esta vía.
 El properdín es una proteína cargada positivamente y altamente manosilada,
compuesta por subunidades que forman dímeros, trímeros y tetrámeros.
 Se sintetiza en Møs, LsT y PMNs. La vía alterna del complemento es
evolutivamente más antigua que la vía clásica. Puede activarse por la presencia de
zimosán (β-glucanes presentes en la pared celular de levaduras), inulina y
lipopolisacáridos. Adicionalmente, la ausencia de ácido siálico en la pared de
muchos microorganismos permite la activación de la vía alterna del complemento.
 La activacin de esta vía se inicia a través de dos moléculas de reconocimiento
(iC3b o C3(H2O), y el properdín) y depende de la ausencia de un factor regulador,
factor H, en la membrana de la célula blanco. Es decir, la activación de esta vía
depende de la acción de dos factores del complemento y la ausencia de uno
(figura 6-6).
 El properdin se une al C3b y lo protege de la acción de los reguladores del
complemento, factor H y factor I. Adicionalmente, promueve y estabiliza el C3bB y
la convertasa del C3 de la vía alterna, C3bBb. El properdín puede unirse también
directamente a células apoptóticas y necróticas, y a patógenos como Neisseria
spp, glucosaminoglucanos sulfatados como heparina y reguladores séricos. Los
pacientes deficientes de este factor son susceptibles a infecciones por
meningococo (Neisseria spp).
 A partir del C5. Esta vía de activación a partir
del C5 en adelante, la inician factores de la
coagulación, Xa, XIa y la trombina, y genera
grandes cantidades de C5a. No está bien
estudiada.
 Los factores C3 y C3b se pueden generar al interior
de los LsT CD4 humanos. Los LsT en reposo expresan
Catepsina L, una proteasa que fragmenta C3 en C3a y
C3b al interior de estas células.
 La Catepsina L y los fragmentos del complemento se
almacenan en vesículas secretoras y cuando el LT se
activa, se liberan, permitiendo que el C3a actué de
forma autocrina sobre el C3aR. La señalización a
través del C3aR, sobre la superficie del LT, estimula
la producción IFN-γ e IL-17. Los LsT proveniente de
líquido sinovial de pacientes con artritis juvenil
idiopática presentan un incremento en los niveles de
C3a intracelular y de IFN, comparado con LssT de
sangre periférica y LsT de individuos sanos.
 C4a. Se genera en las vía clásica y en la de las
lectinas.
 Tiene una acción quimiotáctica, pero de muy baja
potencia si se la compara al C3a y al C5a.
 C4b. Puede neutralizar virus. Se une
covalentemente a los complejos inmunes
aumentando su solubilidad y su reconocimiento
por el CR1 expresado en los eritrocitos. Hace
parte de la convertasa del C3 de la vía clásica y
de las lectinas.
 La plasmina actúa sobre el C2b para generar
moléculas conocidas como C2 kininas que
inducen la liberación de histamina por parte de
los Mas. La C2 kinina incrementa la
permeabilidad capilar en grado casi igual al de la
histamina pero sin sus otras acciones. Juega
además un papel importante en el edema
angioneurótico tanto congénito como adquirido.
 iC3b. Es una importante opsonina para
microorganismos, por lo que optimiza la
fagocitosis. Una molécula de este factor
reemplaza 100 de Acs.
 C3d. Actúa sobre los LsB para estimular la
producción de Acs.
 C3e. Producto del catabolismo del C3b,
permite la salida de PMNs de la médula a la
circulación sanguínea.
 C3a y el C5a.
 Son péptidos pequeños, con carga positiva, que
actúan principalmente sobre las células mieloides,
endotelio y músculo liso. Son conocidos como
anafilotoxinas por su capacidad de aumentar la
respuesta inflamatoria aguda (anafilaxis).
 Es decir, son quimiotácticos para leucocitos, inducen
degranulación de Mas en ausencia de IgE unida a
ellos y liberación de aminas vasoactivas como la
histamina. Su liberación causa edema y contracción
del músculo liso especialmente en el intestino y en
las vías aéreas altas. Incrementan en el endotelio
vascular la expresión de moléculas de adherencia
para fagocitos con lo cual propicia su paso de la
sangre a los tejidos
 Ba.
Inmoviliza los Møs en el sitio al cual fueron
atraídos por el C5a.
 Receptores para factores del complemento
 Como se expone en la tabla 6-3, los
receptores para los factores del complemento
y sus productos pueden compartir la
especificidad por un mismo ligando. Son
varios y a través de ellos las distintas
moléculas generadas durante la activación del
sistema cumplen sus distintas funciones.
 CR1 (CD35).
 Reconoce las fracciones C3b/C4b.
 Es una glucoproteína de membrana de 25 Kda
presente en eritrocitos, Møs, PMNs, DCs, LsB, así
como en los glomérulos renales. Facilita la fagocitosis
de microbios a los cuales se hayan unido moléculas
C3b o C4b.
 Los glóbulos rojos capturan los complejos inmunes a
través de este receptor y los transportan hacia el
sistema reticuloendotelial para ser eliminados.
 La deficiencia congénita del CR1 disminuye la
desactivación de los complejos inmunes y predispone
a la a la neumonía por Mycoplasma y a enfermedad
autoinmune como el lupus sistémico.
 Regulación del sistema
 Además del catabolismo normal de los
factores del complemento y su alta labilidad,
existen varias proteínas reguladoras que
inhiben su acción
 Inactivador del C1.
 Es una enzima soluble que inhibe la actividad del
factor C1 e impide la fun- ción del factor Hageman
activado (factor XII de la coagulación). Se une al C1rs
causando la disociación del C1q. Además inhibe el
sistema de las kininas para frenar la producción de
bradikinina (ver 7-IV-C). Cuando está ausente por
deficiencia genética, se presenta una enfermedad
llamada edema angioneurótico hereditario, que se
estudiará en detalle al hablar de las enfermedades
por defectos del complemento, y que se debe a una
hiperproducción de moléculas con actividad
vasodilatadora que incrementan la permeabilidad
capilar.
 Proteína que se liga al C4 y al C2.
 Es una proteína soluble que regula la
actividad del C4 y del C2 al unirse a estos
factores. Forma un complejo molecular con la
proteína S, o vitronectina, que le permite
unirse indirectamente a la fosfatidilserina
expresada en la membrana de las células que
mueren por apoptosis.
 Factor I.
 Es una proteasa de serina presente en el
plasma en forma de heptámero que al
microscopio electrónico se ve en forma de
araña. Acelera el catabolismo C3b, iC3b y
C4b afectando por ende la estabilidad de la
convertasa de C3. Para actuar, necesita la
presencia de varios cofactores, entre ellos
CD46 y factor H. Actúa además como
antiinflamatorio al disminuir la producción de
anafilotoxinas.
 Factor H.
 Es importante en regular la vía alterna.
 Previene la unión del C3b al factor B,
afectando así el ensamblaje de la convertasa
de C3. La carencia del factor H se acompaña
de hipocomplementemia debido a la
activación ininterrumpida de la vía clásica.
 La carbopectidasa N, CPN inactiva la
anafilotoxinas C5a, C3a y C4a.
 CD46 o Cofactor proteico de membrana
(MCP).
 Este receptor protege las células del hos
pedero del ataque del complemento. Se une
al C3b y C4b depositado en las membranas, y
favorece la acción enzimática del factor I que
los degrada y evita la formación de la
convertasa de C3. Su deficiencia se asocia
con la aparición del síndrome hemolítico
urémico.
 Proteína-S o vitronectina.
 Conocida también como inactivador del C5b.
Impide la unión del C5b a la membrana
celular, evitando por lo tanto, la formación
del complejo de ataque a la membrana.
 CD59.
 Se ancla a la membrana por medio del
glucosilfosfatidilinositol (GPI). Inhibe la
formación del complejo de ataque a la
membrana al impedir el anclaje de C9. La
carencia del GPI es responsable de la
hemoglobinuria paroxística nocturna, entidad
en la cual un clon de eritrocitos que carece
del GPI sufre la activación del complemento
en su membrana y por consiguiente la lisis
celular o hemólisis.
 CD55.
 Receptor anclado a la membrana, también
llamado factor acelerador del catabolismo
(DAF). Se expresa en leucocitos y células
endoteliales e interfiere con la función de las
convertasas de C3 y C5. Inhibe la asociación
del C4b al C2 por lo que evita la formación de
la convertasa de C3. Además impide que el
complejo C5b se fije a la membrana de las
células.
 Clusterin, SP-40.
Inhibe la formación del complejo de ataque a
la membrana.
 Defensinas β-2.
Son péptidos antimicrobianos producidos por
los PMNs. Además de su acción lítica, poseen
acción reguladora sobre la vía clásica del
complemento. Se unen al C1q impidiendo su
acción.
 Microorganismos como el gonococo y el meningococo pueden
ser destruidos por la acción lítica del complemento en ausencia
de PMNs. La mayoría de las cepas de Staphylococcus aureus y
epidermitidis activan la vía alterna y pueden ser fagocitadas en
ausencia de Acs. Los neumococos tipo 1, 4 y 25 activan la vía
alterna, no así los 2, 3, 14 y 19. Los neumococos pueden ser
fagocitados si hay C3b adherido a ellos aún en ausencia total de
Acs.
 Serratia marcescens y Streptococcus hemolítico grupo A, pueden
generar C3a y C5a actuando directamente sobre el C3 y el C5 sin
necesidad de activar toda la cadena del complemento. La
deficiencia de C4 impide la destrucción de la cándida y de
muchos virus. Escherichia coli KI ha desarrollado una cápsula rica
en ácido siálico que simula la membrana de una célula normal y
evita en esta forma el ser atacada por el complemento.
 Las endotoxinas generan gran cantidad de moléculas de C3a y
C5a que contribuyen al choque séptico desencadenado por
bacterias gramnegativas.
 Complemento y TLRs.
 Tanto el sistema del complemento como los
TLRs se activan ante la presencia de
patógenos e intercambian información.
 Si la capacidad regulatoria del complemento
se ve disminuida, la actividad de los TLRs se
incrementa en respuesta al C5a lo que
conduce a un incremento en la producción de
IL-6, TNF e IL-1β.
 Algunos microorganismos “usan” el complemento en sus
procesos de patogenicidad.
 Así, el virus de Epstein-Barr entra a los LsB por medio del
CR2. Las micobacterias sintetizan una molécula similar al
C4, capaz de fragmentar el C2 y fijar la enzima C2a en su
membrana para fragmentar el C3. El C3b generado,
opsoniza la bacteria y permite que ingrese a los Møs por
medio del CR3. El virus del sarampión, adenovirus del
grupo B y D, el virus del herpes 6 y Neisseria spp. ingresan
a las células por medio del CD46, los picornavirus
(coxsackievirus y echovirus), ingresan a las células del
tracto digestivo al interactuar con el CD55. El virus del VIH
activa el complemento en el semen, lo que le permite
infectar células epiteliales CD4-, a través de la interacción
entre el virus opsonizado y el receptor CR3.
 Clínicamente, la sépsis se caracteriza por un aumento
de la temperatura a más de 39ºC ó una disminución
de las misma por debajo de 36º, hipotensión,
aumento de la frecuencia cardiaca, leucocitosis y
evidencia de infección. Dependiendo de la gravedad,
puede generarse daños sistémicos, deterioro del
sistema cardiovascular y, en algunos, falla funcional
de hígado, pulmón y riñón. Estos signos y síntomas
son en parte generados por la liberación de altos
niveles de C5a. El incremento de los niveles séricos
de esta anafilotoxina satura los receptores de los
PMNs y paraliza sus funciones efectoras (producción
de RIO, liberación de enzimas y fagocitosis), por lo
tanto se incrementa la infección y el desarrollo de
bacteriemia.
 Este sistema estimula la respuesta humoral y a su
vez uno de los principales mecanismos de acción
de la respuesta inmune adquirida, la producción
de Acs.
 La carencia de C3 impide la producción de IgG y
la unión del C3d al receptor CD21 de LsB
incrementa hasta en 1.000 veces la respuesta de
producción de Acs. La interacción del C3d con su
receptor provee señales de supervivencia a los
LsB en los centros germinales, y participa en el
desarrollo de LsB de memoria. Igualmente influye
en la tolerancia de los LsB hacia Ags propios.
 Los sistemas del complemento y de la
coagulación hacen parte de la inmunidad innata e
interactúan entre si tanto en procesos infecciosos
como traumáticos.
 Durante las sepsis hay producción de grandes
cantidades de C5a que actuando sobre las células
del endotelio vascular induce la liberación del
factor tisular Von-Willebrand que inicia la
activación de la cascada de coagulación y puede
conducir a un síndrome de coagulación
intravascular. La MASP-2, transforma la
protrombina en trombina favoreciendo la
creación de fibrina.
 Hemoglobinuria paroxística nocturna. Esta
afección se debe a ausencia de DAF/CD55 y
CD59 en un clon de eritrocitos por una
mutación en el gen PIG-A, que impide el que
los eritrocitos eviten la activación del
complemento en su membrana.
 La anomalía en este clon, permite la lisis de
esos eritrocitos y liberación de hemoglobina a
la circulación. El tratamiento con un AcMc
anti C5, eculizumab, evita la hemolisis.
 Síndrome hemolítico urémico atípico. Se debe a
una mutación en el factor H de la vía alterna que
se acompaña de daño en los glomérulos renales.
 Esta afección también mejora con el empleo del
eculizumab.
 Neuromielitis óptica. Se debe al desarrollo de un
auto-Ac contra la molécula AQP4, lo que produce
inflamación y daño de los astrocitos del sistema
nervioso central. Esta afección el empleo de
algunos antagonistas de varios factores del
complemento sirve de tratamiento.
 Degeneración macular. Se produce por un daño
en las células pigmentarias de la retina, proceso
en el cual hay una activación anormal del
complemento. Parece, que el control de varios de
los factores del sistema, mejora la afección.
 Artritis reumatoide y lupus eritematoso
sistémico. Como veremos al estudiar estas
afeccione en los capítulos 40 y 42 la activación
del sistema del complemento por diferentes vías,
participa en la inmunopatología de estas
enfermedades.
 Las citoquinas son moléculas pequeñas, de 30 kDa, proteicas o
glucoproteicas, que actúan como mensajeras que llevan información de
una célula a otra. La mayor parte de las células del organismo producen
una o varias citoquinas, y a su vez, responden a varias de ellas.
Participan en los procesos tanto de inmunidad innata como adquirida.
 Son muchas las citoquinas que participan en el funcionamiento y
regulación de la respuesta inmune. Las principales han sido ya
mencionadas en los capítulos precedentes. Más que un estudio
sistemático, este capítulo es una especie de anexo en el que se hace un
resumen general sobre ellas; se hace énfasis en el grupo de las
interleuquinas.
 Las citoquinas son moléculas de gran actividad biológica. Una
billonésima de un gramo (10-12) de IFN, es suficiente para proteger, in
vitro, a un millón de células del ataque de 10 millones de partículas
virales.
 Los LsT son las células que más interleuquinas producen. Los LsB son
esencialmente productores de Igs, pero también producen varias de
ellas.
 La unión de una citoquina a su receptor
específico genera una cascada de señales
intracelulares que conducen al control de la
expresión de uno o varios genes, como
manifestación de la actividad funcional de la
célula.
 Interleuquinas.
 Son las citoquinas producidas por células del
sistema inmune con efecto sobre otras
células del mismo sistema.
 SOCS (suppressors of cytokine signaling). Son
 proteínas involucradas en el control de la
respuesta inflamatoria a través de varias vías
de señalización que incluyen moléculas como
JAK/STAT.
 En la inmunidad innata las principales son: TNF
α, IL-1, IL-12, IL-17 e IFNγ. En la adquirida las
IL-2, 4, 5 y el IFNγ (tabla 14-1).
 El acoplamiento de una citoquina a su receptor
desencadena una serie de eventos bioquímicos
de fosforilación de proteínas en el interior de las
células, que se traducen en los siguientes
fenómenos: modificaciones del citoesqueleto;
mensajes al núcleo para inducir la expresión de
otras citoquinas; inducción de receptores
específicos de muerte que conducen a la muerte
por apoptosis de la célula.
 Familias de citoquinas
Se pueden dividir en varias familias:
 • Citoquinas tipo I o hematopoyetinas, ILs-2, 3,
4, 5,6 7, 9, 11, 12, 13, 15, 21, 23, y 27.
Tipo II, IFNs, e IL-10.
El grupo de TNF, TNF, linfotoxina, BAFF, APRIL,
ligando Fas.
 • Las quimioquinas
Las estudiaremos en orden numérico de la IL-1 a
la IL-38 y por familias cuando nos refiramos a
los IFNs y al TNF.
 Citoquinas e infecciones
Varias citoquinas participan en la defensa
contra infecciones. La IL-1β incrementa la
producción de defensinas en el pulmón y de
lipocalina-2, fijadora de hierro. La IL-18
activa las NKs y genera la producción de la
proteína antimicrobiana LL37 (catelicidina).
 Las IL-17 e IL-22 regulan la producción de
péptidos antimicrobianos.
 Cuantificación de citoquinas.
Experimentalmente la dosificación de las
citoquinas se hace por bioensayos. En la
clínica se están empleando inmunoensayos
para dosificarlas y definir su participación en
procesos inflamatorios, infecciosos o de
rechazo de trasplantes.
 Factor de necrosis tumoral (TNF)
 Constituye una familia especial de citoquinas,
con más de 19 miembros que interactúan con
29 receptores diferentes. Las más estudiadas
inicialmente fueron denominadas TNF y
linfotoxina.
 Isaac y Leidenmann descubrieron en 1957 que muchas
células al ser invadidas por un virus producían una
sustancia que “interfería” con la infección de esas mismas
células por otro virus. Llamaron a esta sustancia
interferón. Hoy se sabe que no se trata de una molécula
única, sino de un grupo de ellas cuya producción puede
ser inducida por infecciones virales, algunos Ags
bacterianos, mitógenos u otras citoquinas como IL-1, IL-2,
CSF-1 y TNF. En los últimos años se ha visto que algunas
de estas moléculas cumplen otras funciones
inmunorreguladoras importantes y por esto se ha
incrementado el interés en su estudio. El efecto antiviral se
ejerce al activar genes previamente reprimidos. Puede
generar la producción de por lo menos 12 proteínas
diferentes.
 Tipos de IFNs. De acuerdo a su estructura,
origen y función, se dividen en tres grupos.
 Los IFNs tipo I facilitan que los Ls vírgenes
sean “secuestrados temporalmente” en los
ganglios linfáticos para incrementar la
posibilidad de que encuentren “su” Ag.
Aumentan la toxicidad de las NKs y de los
LsTCD8. Incrementan la expresión de
moléculas HLA-I en la membrana de las
células infectadas por un virus para facilitar el
que sean reconocidos por células citotóxicas.
 IFNs tipo III o IFNλ. Este grupo está
conformado por las IL-28 e IL-29 a nivel de
los epitelios. Es notoria su producción en las
infecciones por el virus de la influenza A.
 Osteopontina - Eta-1. Es una citoquina
producida por los Møs y con un gran efecto
sobre los LsT a los que transforma en LsTh1.
Además participa en la formación de
granulomas.
 Factores de crecimiento de células
hematopoyéticas.
 Es un grupo que incluye el factor estimulador
de la formación de colonias de granulocitos,
de monocitos y de ambos, G-CSF, M-CSF y
GMCSF.
 Son producidos por LsB, células epiteliales,
fibroblastos, células endoteliales, Møs y
células del estroma de la médula ósea y LsT.
 Linfopoyetina del estroma tímico. La
producen además de las células epiteliales
del timo, los queratinocitos de la piel y las
células epiteliales del árbol bronquial. Induce
la maduración de las DCs.
 Adipocitoquinas. Son citoquinas producidas
por adipositos. Tienen funciones
pleiotrópicas sobre metabolismo, inflamación
y masa corporal. Participan en el desarrollo
de obesidad y de anorexia.
 Las más estudiadas son: leptinresistina,
apelina, apolipoproteína E, y visfatina.
 Frecuentemente se asocia al desarrollo de
obesidad y diabetes tipo2.
 Tolerancia
 El sistema inmune reconoce lo propio y lo
respeta e identifica lo extraño y lo ataca. La
respuesta inmune se desactiva cuando ha
cumplido su función, para evitar excesos en la
producción de anticuerpos, células o citoquinas,
que puedan ocasionar efectos nocivos.
 Se llama tolerancia al proceso por el cual se
eliminan o neutralizan los Ls que tienen la
capacidad de reaccionar contra Ags propios y
evitar el desarrollo de procesos autoinmunes y de
respuestas innecesarias contra microorganismos
comensales o no patogénicos.
 La tolerancia de los LsT y sLB a Ags propios
se genera primordialmente en los órganos
linfoides primarios, timo y médula ósea,
respectivamente, proceso que se conoce
como tolerancia central. Los Ls que escapan a
esta y entran a la circulación, son controlados
por mecanismos de tolerancia periférica.
 De los LsT. Durante el proceso de maduración en
el timo los LsT con capacidad de reaccionar
contra Ags propios sufren procesos de selección
positiva y negativa, gracias a los cuales, se
destruyen por apoptosis. Ver sección 9-II-B y
figura 9-4.
 La expresión en el timo de Ags propios de
determinados órganos, es muy importante en la
selección y destrucción de LsT con capacidad de
reaccionar contra lo propio. Deficiente selección
negativa de Ags propios en el timo da origen a la
aparición de enfermedades autoinmunes a lo
largo de la vida del individuo.
 Las células epiteliales del timo, en su sección
medular, expresan un gene, AIRE (autoinmune
regulator gene) que controla la expresión de Ags
órgano-específicos, que de no ser reconocidos
oportunamente traen consecuencias funestas
porque permite el desarrollo de síndromes
especiales, uno de los cuales conocido como
APECED (autoimmunee polyendocrine síndrome
with candidiasis and ectodermal dystrophy) o
poliendocrinopatía autoinmune que se puede
acompañar de alteraciones en tiroides, diabetes,
vitíligo, insuficiencia ovárica, hipogonadismo,
deficiencia endocrina del páncreas por deficiencia
en la producción de elastasas.
 El sistema inmune ha desarrollado varios
mecanismos para controlar o destruir los
clones de Ls que escapan a los mecanismos
de tolerancia central, para evitar que puedan
volverse contra lo propio y desarrollar
procesos autoinmunes. En la figura 15-1 se
resumen los mecanismos que estudiaremos a
continuación.
 Las células autoreactivas no tienen acceso a
sus correspondientes autoantígenos, porque
estos están aislados por una barrera
anatómica.
 Esto ocurre en el ojo, sistema nervioso
central y testículos.
 Se debe a la interacción del receptor Fas,
también llamado CD95, con su ligando, FasL,
o alternativamente, del receptor del factor de
necrosis tumoral (TNFR) con dicho factor
(TNF). Estas interacciones, ocurren en la
superficie externa de la membrana de los LsT
e inducen, en el interior del L, la activación en
cascada de caspasas que conduce apoptosis.
 Anergia.
 Es el stadío en el cual los Ls son incapaces de
iniciar respuestas funcionales.
 Mecanismo mediado por LsTreg, CD4+
CD25+ que son células toleragénicas,
indispensables para evitar el desarrollo de
enfermedades autoinmunes. Logran su
cometido por medio de la secreción de
citoquinas inmunosupresoras (IL-10 y TGF-β)
y por contacto directo célula-célula, en el
cual participan las moléculas CTLA-4 y el
TGF-β.
 La participación de hígado en la inducción de
tolerancia a los Ags que le llegan por la porta
es muy importante, como lo demuestra los
buenos resultados que se logran con el
trasplante de hígado.
 Cada vez se está acudiendo con mayor frecuencia
al empleo de inmunoreguladores para el control
de afecciones autoinmunes, como el factor β de
trasformación del crecimiento que incrementa la
producción de IL-10, citoquina que disminuye la
expresión de moléculas del MHC en la membrana
de los Møs. Otra molécula importante en este
aspecto, es la CTLA-4 que excluye las moléculas
coestimuladoras CD86 y CD80 de la membrana
de las DCs. La rampamicina inhibe el ciclo de
reproducción celular y conduce a la anergia.
 Tolerancia inducida por dosis bajas de Ags.
Experimentalmente se ha observdo que se
puede generar tolerancia a determinado Ag
por la inyección repetida de pequeñas dosis
del mismo.
 Tolerancia inducida por dosis altas de Ags.
 La aplicación de dosis muy altas de un Ag
puede inducir una parálisis inmunológica,
que es una forma de tolerancia. Este
fenómeno se presenta en la neumonía
neumocócica, en la cual hay una rápida
proliferación del neumococo que libera una
gran cantidad de Ags que paralizan el
sistema inmune y permiten el desarrollo de la
enfermedad.
 Tolerancia reversible e irreversible.
 La tolerancia que se inicia en la vida
intrauterina contra los Ags propios suele ser
permanente, mientras que la tolerancia
inducida después del nacimiento es por lo
general transitoria o reversible.
 Inducción terapéutica con fármacos o con
modificación del Ag.
 La aplicación simultánea de un Ag con
medicamentos inmunosupresores induce
tolerancia porque suprime o disminuye la
acción de LsT ayudadores.
 Inducción de tolerancia por Acs.
 En algunas circunstancias la aplicación de Acs
puede crear tolerancia. El control de la
anemia hemolítica del recién nacido, por la
aplicación de Acs específicos contra el Rh(D)
representa una aplicación clínica de inducción
de tolerancia.
 Tolerancia oral.
 Es la que tiene lugar contra Ags que ingresan por
vía oral. Es importante para evitar reacciones
inmunes contra antígenos de alimentos y de
organismos comensales. Esta se genera por
acción de las DCs de los acúmulos linfoides del
anillo de Waldeger que capturan estos antígenos
y los trasportan a los ganglios linfáticos del
cuello en donde inducen la generación de Ls-
Treg que migran a la lámina propia de la mucosa
oral y del intestino.
 Embarazo.
 Puede ser considerado como una
manifestación de tolerancia inmunológica
inducida por el feto.
 Tolerancia a Ags tumorales.
 Se desarrolla si los Ags tumorales no son
suficientemente inmunogénicos, o si las
células malignas desarrollan mecanismos de
evasión como producción de citoquinas
supresoras.
 Si hay ausencia de moléculas HLA-I el tumor
es ignorado por el sistema inmune y crece
libremente.
 Inducción de tolerancia.
 Es difícil de lograr, pero hay avances
alentadores encaminados a lograr mejores
resultados con los trasplantes de órganos.
 Un avance práctico importante, aunque de
desarrollo empírico, ha salvado muchas vidas
de bebés hijos de madres RhD negativas a las
que se hacíantolerantes a los eritrocitos del
bebé, con Ags de origen paterno.
 Regulación de la respuesta inmune
 La interrupción de una respuesta inmune es
necesaria ya que de no ser esta
oportunamente controlada, podría originar
procesos inflamatorios crónicos, afecciones
autoinmunes, neoplasias y aun la muerte.
Veamos los principales sistemas encargados
de frenar la respuesta cuando ésta ha
cumplido su objetivo y ya no es necesaria
para la defensa del hospedero.
 Existen varios mecanismos de retroalimentación que
detienen la respuesta inmune cuando ha llegado al
nivel adecuado. Estos ejercen su función en los
distintos niveles del proceso de defensa. Los Møs y
los Ls, secretan moléculas que frenan la producción
de células en la médula ósea, detienen la generación
y liberación de células fagocíticas una vez que el
agresor ha sido controlado. Igualmente, los sistemas
amplificadores, como complemento, kininas, y
coagulación, son desactivados cuando deja de ser
requerida su acción. En la figura 15-2 se presenta un
resumen de los principales factores que frenan las
funciones de algunas células del sistema inmune.
 Control de la fagocitosis.
 La actividad fagocítica cesa con la
desaparición de los Ags. Las IL-4 y 10, al
frenar a los Ls-Th1 y disminuyen la
producción de IFNγ, citoquina que es la
principal activadora de los Møs.
 Control de las células asesinas naturales.
 Las NKs están controladas positivamente por
las ILs, 15, 18 y 12, y por los IFNs del grupo I
y negativamente por la presencia de
moléculas HLA en las células blanco.
 Control del sistema del complemento.
 Además del catabolismo normal de los
factores del complemento que han adquirido
actividad enzimática, existen varias proteínas
que previenen la activación de los factores del
sistema o los desactivan para proteger a las
células normales.
 Control de las células dendríticas.
 Estas, una vez que han sido activadas por un
Ag, producen ceramida, molécula que les
impide capturar nuevos Ags.
 Control de los fibroblastos.
 Varias moléculas como leucorregulina,
relaxina y heparina, inhiben la producción de
colágeno.
 Control de la inflamación.
 En el proceso inflamatorio son reclutadas
diferentes células del sistema inmune en el
lugar de la agresión de un patógeno, por
medio de quimioquinas, proceso que cesa
cuando ya no se les requiere. Las que ya no
son requeridas son desactivadas por la acción
de una metaloproteinasa de la matriz tisular,
la galactina A, que las fragmenta.
 Control del sistema de la coagulación.
 La activación del sistema de la coagulación
desencadenada por las citoquinas pro-
inflamatorias, es frenada por la activación de
la proteína C, (no confundir con la proteína C
reactiva), que inactiva la trombina y por
activación de la fibrinólisis para desintegrar
los trombos.
 Control por citoquinas.
 Las citoquinas proinflamatorias inhiben la
producción de las ILs 4, 5, 6 y 10. Las IL-10 y 13
impiden la producción de la IL-12. Los
receptores “trampa” bloquean la acción de la IL-
1, el TNF y la IL-22. Los neuropétidos P y K
regulan la producción de varias citoquinas.
 En el capítulo 51 sobre inmunosupresores,
sección 49-I se estudian los diferentes
medicamentos y productos biológicos que se
pueden emplear para detener procesos
inflamatorios indeseables.
 Células mieloides supresoras.
 Recientemente se ha retomado el concepto
de la existencia de las MDSC (myeloid derived
suppressor cells), que regulan negativamente
la respuesta inmune en individuos con
cáncer, algunas infecciones, sepsis y trauma.
Por lo general estas células, no totalmente
diferenciadas, tienen el fenotipo CD33+,
CD14-, CD11b+ y tienen la capacidad de
interferir con varias de las funciones de los
LsT.
 La respuesta inmune se inicia por la activación de
genes de respuesta inmune que codifican para
citoquinaspéptidos antimicrobianos, anticuerpos y
células citotóxicas. Se refuerza y controla por acción
de estímulos nerviosos y endocrinos. El SNC capta
señales externos y las transforma en funciones
fisiológicas por medio de neurofactores como
glucocorticoides generados por el estímulo del eje
hipotálamo-pituitaria-glándulas adrenales y del
sistema nervioso simpático que descarga
noradrenalina. Los nervios simpáticos inervan los
órganos linfoides primarios y secundarios en los
cuales descargan el neurotransmisor para controlar la
hematopoyesis y la interacción entre las células
presentadoras de Ag y los linfocitos.
 Freno de los LsT activados
 Los LsT activados por un Ag cuando han
cumplido sus funciones de producir
citoquinas proinflamatorias y activación de
LsB deben ser suprimidos para evitar su
acumulación en los tejidos. Son
contrarrestados por la generación y
activación de LsTreg y eliminados por
apoptosis.
 Los LsB tienen receptores de inhibición, CD22 y
CD5 que, al reaccionar con sus ligandos, frenan
la producción de Acs. Además por medio de la
generación de la red idiotipoanti- idiotipo que
consiste en la producción de auto-anticuerpos
contra la región variable de un Ac, conocida
como idiotipo, y contra la cual el sistema inmune
produce Acs por considerarla como un Ag. Este
nuevo Acs se conoce como Ac-1 difiere de los
demás Acs en su región hipervariable con lo cual
a su vez se convierte en Ag contra el cual se
genera un nuevo Ac, Ac-2 que se denomina anti-
idiotipo. Su reacción será específica contra el Ac-
1.
 Muerte celular
 La muerte de células que han cumplido su
misión de defensa es uno de los mecanismos
para interrumpir las respuestas inmunes
innecesarias o prolongadas. Esta muerte
ocurre por apoptosis o muerte programada
 Estrógenos y respuesta inmune
 Estrógenos como el 17β estradiol, actúan por su
interacción con dos clases de receptores
presentes en diferentes células del sistema
inmune. (ESR1, ESR2). Los altos niveles de esta
hormona en las mujeres es responsable del
aumento de la expresión de CCR5 y CCR1 en los
LsT, gracias a lo cual responden mejor a las
quimioquinas CC. Esta podría ser la explicación
de por qué las mujeres tienen mejores defensas
contra la mayor parte de las infecciones.
 El sistema linfoide no solo responde a estímulos
hormonales originados en otros órganos, sino que
actúa como órgano endocrino. El timo produce
timosinas, hormonas que actúan sobre los Ls que
ingresan a él, sobre las células madre de la médula
ósea y sobre el hipotálamo para estimular la
producción de hormonas hipotalámicas e
hipofisiarias.
 Los LsT, una vez activados por el estímulo antigénico,
producen ACTH, beta-endorfinas, encefalinas,
prolactina, hormona del crecimiento, oxitocina y
vasopresina, es decir, hormonas hipofisiarias y
neuropéptidos. Los Ls poseen en su membrana
receptores para todas las hormonas hipofisiarias.
 Interacción sistema inmune-sistema
nervioso.
 El sistema nervioso participa tanto en la
activación como en el freno del sistema
inmune
 Memoria del sistema innato.
 Es fruto de millones de años de evolución y
se caracteriza por el desarrollar receptores
que reconocen patrones de moléculas que se
expresan en patógenos a los que reconoce de
inmediato, una vez que ellos traspasan una
mucosa o la piel. Este tipo de memoria es
estática, no se actualiza y es la misma para
todos los individuos.
 Memoria del sistema adquirido.
 La memoria del sistema inmune adquirido se
actualiza continuamente, es expandible y
“personalizada”. Se adquiere día a día con la
respuesta a diferentes patógeno, que generan tanto
LsB como LsT de memoria. Algunos de estos Ls
permanecen en el ganglio en donde se originan, pero
otros viajan a buscar el sitio por donde ingresó el Ag
que dio lugar a su generación, y permanecen en ese
lugar en espera del eventual reingreso del Ag para
iniciar de inmediato una respuesta contra él. Los que
permanecen, en los ganglios se multiplican lenta pero
constantemente por periodos de tiempo largos o aun
durante toda la vida del hospedero.
 Ritmo circadiano
 El 10% del genoma está sometido a un control circadiano o
“reloj biológico central” que está influenciado por señales
de luz que entran por los ojos y son trasmitidos a
neuronas del tracto retinohipotalámico del núcleo
supraquiasmático del SNC. De este lugar parten los
impulsos que a través del eje hipotálamo-hipófisis-
glándula adrenal, regulan la producción de
glucocorticoides y que por el sistema simpático, inducen
la producción de adrenalina. En varias enfermedades hay
manifestaciones relacionadas con el ciclo circadiano como
en la artritis reumatoide. Afección en la que se presenta
exacerbación del dolor y de la rigidez de la musculatura
articular de las falanges en las primeras horas del día y
que se correlaciona con un incremento de IL-6 y TNF.
 Introducción
 Al terminar en el año 2.000 la secuenciación del genoma
humano se creyó que iba a ser posible definir el componente
genético de todas las enfermedades.
 Cinco años más tarde se encontró que factores ambientales
pueden alteran la función del ADN, mecanismo que se conoce
como epigenética y que participa en el control de la respuesta
inmune adquirida y ocasiona el desarrollo de enfermedades
autoinmunes y alérgicas.
 Con la epigenética el genoma dejó de ser una estructura rígida
que, salvo errores ocasionales, transmite fielmente una serie de
características a la descendencia.
 La epigenética es uno de los campos de mayor actividad
científica porque puede influir en casi todos los aspectos de la
vida. Para ampliar su estudio se han creado, a nivel mundial,
varios programas como el “Human Epigenome Project” (HEP) y
“Alliance for Human Epigenomics and Disease” (AHEAD).
 Toda célula viva opera un programa que dirige
miles de robots que producen proteínas, es decir,
tienen digitalizada la vida.
 Pasteur pensaba que la vida no podía originarse
en la química inorgánica.
 El ARN es más versátil que el ADN porque cumple
dos funciones: trasportar información del núcleo
a los ribosomas y activa una enzima, ribozina,
que cataliza reacciones químicas.
 Un código de ADN adecuado, presentado en un
orden adecuado y colocado en un medio químico
correcto, puede producir nueva vida.
 ADN. Es una molécula compuesta por dos
cadenas complementarias de polinucleótidos
que forman una doble hélice y se enrollan
alrededor de un eje central. Lleva la
información genética y la pasa de una
generación a la próxima. Tiene como unidad
fundamental el nucleótido.
 Nucleosoma. Son unidades básicas de
cromatina integradas por la asociación de
146 pares de bases de ADN con histonas y
que constituyen la forma fisiológica del ADN
dentro del núcleo.
 Cromatina. Conjunto de nucleosomas en los
cuales se compacta el extenso ADN, la
cromatina sirve de plataforma para la
convergencia de diferentes vías de
señalización que cooperan en la definición de
qué moléculas de RNAs deben ser transcritas.
 Histonas. Son proteínas básicas que tienen
una alta proporción de aminoácidos con
carga positiva, especialmente arginina y lisina
y que hasta hace poco eran consideradas
como elementos estructurales estáticos. Hoy
se sabe que hacen parte activa de la
maquinaria responsable de regular la
transcripción de genes.
 Gen. Es la unidad física y funcional de la
herencia.
 Es una secuencia ordenada de nucleótidos
localizada en determinada parte de la cadena
de ADN que codifica para el producto
funcional, proteína o molécula de ARN.
 RNAs. Son moléculas de tamaño variable,
desde 2.000 hasta dos millones de pares de
bases que se generan en el núcleo de moldes
de ADN. Se conocen varios tipos, los más
importantes de los cuales se definen a
continuación:
 1. mRNA (Messenger RNAs). Molécula que es
sintetizada por transcripción a partir del ADN
y que es portadora de la información genética
que del núcleo sale al citoplasma y que es
necesaria para la síntesis de proteínas.
 tRNA (transfer RNAs). Moléculas que sirven de
molde para trasladar proteínas del núcleo al
citoplasma.
 3. miRNA (micro RNAs). Serie de moléculas
pequeñas de RNA, de 18 a 24 nucleósidos, no
codificantes de proteínas, que controlan la
expresión de los genes que regulan la
proliferación celular, su diferenciación y su
apoptosis.
 Están involucradas en la patogénesis de
enfermedades como cáncer y enfermedades
autoinmunes.
 4. siRNA (small inhibitory RNAs). Controlan la
expresión de los mRNA.
 5. lncRNA (long noncoding RNAs). Generan
pequeños péptidos que tienen un papel
activo en la regulación de la expresión de los
genes.
 6. rRNA. Hace parte del ribosoma, estructura
en la cual se hace la síntesis de proteínas.
 El humano tiene dos genomas, uno nuclear
otro mitocondrial. Para este último ver cap.
16. En este capítulo nos referiremos al
genoma nuclear que está constituido por 3,2
billones de pares de bases dentro de las
cuales hay unos 20.000 genes ubicados en
23 pares de cromosomas. Tres billones de
letras genéticas componen el libro de la vida
o genoma humano. Otras genes,
posiblemente 100.000, solo codifican para
diversas moléculas de RNA.
 Genes y respuesta inmune
 Hay enfermedades, no muchas, que se
caracterizan por ausencia o mutaciones de un
solo gen (enfermedades monogénicas). En el
desarrollo de la mayoría de las enfermedades
participan varios genes (enfermedades
poligénicas).
 Parece que unos 1.000 genes participan en el
funcionamiento del sistema inmune.
 1. En el cromosoma 6 están los genes que codifican para las numerosas
moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad, base de la
presentación de Ags. Además los que codifican para factores del sistema
del complemento y proteínas de choque térmico.
 2. El cromosomas X Tiene más de 1.100 genes, varios de los cuales se
relacionan con la respuesta inmune; los más importantes son el TLR7
(receptor para el TLR-7); CD40L, (ligando para el CD40); el FOXP3;
numerosos miRNA. El hecho de poseer dos cromosomas X les confiere a
las mujeres ventajas inmunológicas.
 Ellas son más resistentes que los hombres a las infecciones y viven más
años.
 Pero por otra parte son más propensas al desarrollo de afecciones
autoinmunes. Hay unas 13 inmunode-ficiencias que se relacionan con
genes del cromosoma X, que obviamente, por lo general no afectan a las
mujeres, salvo que el defecto sea homocigótico. Un 5% de la población
sufre una afección autoinmune y el 80% de los casos ocurre en mujeres,
especialmente las que afectan las glándulas endocrinas.
 3. El cromosoma Y solo tiene unos 100 genes
 4. En Los cromosomas 2,14 y 22 se ubican
los genes que codifican para las proteínas
que forman los anticuerpos. En el 2 el de la
cadena lamda, las cadenas pesadas en el 14 y
las kappa en el 22.
 5. En los cromosomas 7 y 14 están los genes
que codifican para el TCR.
 Genes y respuesta inmune
 En unas pocas de los muchos millones de
divisiones celulares que tienen lugar en
nuestro organismo cada día, ocurre una
anormalidad o mutación.
 Por medio de la selección natural se eliminan
muchas de ellas. No obstante la mayoría de
las mutaciones alteran una función en lugar
de mejorarla.
 Mecanismos de alteraciones del genoma
El genoma se puede alterar por tres mecanismos
diferentes.
• Mutaciones puntuales en las cuales hay un
cambio en un solo par de bases y que se conocen
como SNP (single nucleotide polymorphirms).
Estos no alteran la estructura primaria del ADN
pero si pueden alterar la transcripción.
• Inserción o deleción de varios nucleótidos.
• Rearreglo estructural que cambia el orden de los
nucleótidos.
 SNP (single-nucleotide polymorphisms)
SNAP es el cambio de una base por otra. En 2005
se completó el Mapa Internacional de Haplotipos
(HapMap) que definió algunas variantes de las
secuencias de ADN que se asocian con
enfermedades y que se componen de varios SNP,
lo que permitió la estructuración del estudio
conocido como asociaciones amplias del genoma
(genomewide association study) que ha permitido
identificar asociaciones entre SNAP y diversas
enfermedades.
 Terapia génica
Gracias a técnicas de ingeniería genética se ha
logrado iniciar la introducción de genes al genoma
humano, haciendo uso de un virus vector como
vector. El primer intento se llevó a cabo en 1990 para
tratar de corregir un caso de inmunodeficiencia
severa mixta por deficiencia de la enzima ADA
(adenosine deaminase). Entre 2000 y 2002 se
efectuaron varias correcciones exitosas.
Desafortunadamente algunos de los niños
desarrollaron posteriormente un síndrome
linfoproliferativo. Hoy se trabaja en el empleo de
diferentes virus como portadores del gen que se va a
implantar y hay fundadas esperanzas de perfeccionar
una técnica más segura.
 Definición. La epigenética es un sistema muy dinámico
que modifica la expresión del genoma a lo largo de la vida
y explica cómo este se adapta a factores ambientales y a
las señales internas y externas de peligro. Puede inducir
cambios fenotípicos en individuos genéticamente
idénticos. La epigenética se caracteriza por la introducción
de cambios en el funcionamiento del ADN sin que haya
modifican en la estructura de los genes que codifican para
proteínas.
 Experimentalmente se ha demostrado que factores
externos tan diversos como desnutrición, tóxicos, estrés,
cuidados maternos, pueden generar marcas epigenéticas.
Los cambios epigenéticos en el ADN se hacen hereditarios
por lo cual el estado de salud de una persona puede estar
influenciado por los factores que afectaron la vida de sus
progenitores.
 Efectos ambientales y epigenética. Permanentemente estamos expuestos
a ataques de factores ambientales que inducen en nuestras células
cambios moleculares que pueden pasar desapercibidos, pero de los
cuales se guarda una memoria acumulativa que termina por producir
modificaciones epigenéticas, que regulan la expresión y funcionamiento
del genoma. La luz ultravioleta, radiaciones, fármacos, procesos
infecciosos, cambios de temperatura, humo del cigarrillo, contacto
ocupacional con metales como zinc, cadmio, plomo, arsénico y níquel
son algunos de los factores ambientales que modifican el epigenoma.
 Carencia en la alimentación de donantes de grupos metilos (Vitamina
B12, ácido fólico, metionina, colina) en el periodo posnatal, pueden
inducir cambios epigenéticos que son heredables.
 Evolutivamente, el vivir en zonas endémicas para malaria, polio,
sarampión y fiebre de Lassa, ha inducido modificaciones genéticas que
confieren cierto grado de resistencia a esas afecciones.
 Mecanismos de los cambios epigenéticos
 Las marcas epigenéticas se generan por tres
mecanismos diferentes: metilaciones del
ADN, acetilaciones de histonas y cambios en
la estructura de la cromatina. En conjunto
constituyen las “características adquiridas
que se heredan”. Facilita la comprensión de la
interacción genética-epigenética, considerar
al genoma como un hardwear y a la
epigenética como el sofweare.
 Metilación de la citosina del ADN
 Es la alteración más estudiada hasta el momento.
 Consiste en la adición de un grupo metilo del
donador de metilo S-adenosilmetionina a la
citosina en el CpG. La metilación de la citosina
del ADN se efectúa por acción de la enzima
metiltransferasa del ADN. En una célula normal
las secuencias genómicas repetitivas están
altamente metiladas, la mayoría de las islas CpG
no están metiladas, lo cual permite la expresión
de los genes cuando se hacen presenten los
activadores de la transcripción
 Acetilación de las histonas
 Es el mecanismo por el cual las histonas
adquieren grupos acetilo en los aminoácidos
de cadenas laterales que están en contacto
con el ADN.
 Epigenética y sistema inmune
 Tanto los LsT como los LsB sufren un proceso de maduración y transformación
que es mediado por factores de transcripción y por la activación o represión de
diferentes genes controlados por factores epigenéticos.
 Una falla en la homeoestasis epigenética de los LsT o LsB puede conducir a la
expresión anormal de genes responsables de afecciones autoinmunes.
 La accesibilidad de los genes para el receptor de célula T (TCR) y para el las
células B (BCR), influye en el repertorio que presentan dichos receptores.
 Niveles exagerados de metilación del ADN estimulan el desarrollo de LsT
autorreactivas y, por lo tanto, de procesos autoinmunes. Inhibidores exógenos de
la metilación de estos Ls, como procainamida (medicamento usado en arritmias
cardíacas) e hidralazina (medicamento usado en crisis hipertensivas) provocan una
enfermedad tipo lupus eritematoso sistémico (LES) o coinciden con varias de las
manifestaciones clínicas del LES idiopático. Estos medicamentos causan expresión
anormal de genes claves en autoinmunidad y reducen la cantidad de LsTCD4 y
posiblemente también disminuyan la producción de LsTregs.
 La revolución del bisulfito
 La principal característica que ha posibilitado los
estudios de metilación del DNA, es su afinidad por el
bisulfito de sodio. El bisulfito tiene la propiedad de
unirse a la citosina (sin metilación) o a 5-metil
citosina por un proceso de deaminación y convertirlo
en uracilo y timina, respectivamente.
 Técnicas de biología molecular para analizar loci
individuales como la PCR y clonación, no permiten
detectar el grado de metilación de una secuencia
dada, por lo tanto, se conoce la información genética
pero la epigenética se pierde, porque queda en el
genoma original, información que sí puede obtenerse
por medio del bisulfito, cuyo fundamento se aprecia a
continuación.
 Epigenética y enfermedad Autoinmunidad. El hecho de que la
frecuencia de algunas enfermedades autoinmunes se incremente
con la edad parece estar relacionado con una acumulación de
cambios epigenéticos inducidos por factores ambientales.
 La afección más estudiada desde este punto de vista es el lupus
eritematoso sistémico, tanto el idiopático como el inducido por
fármacos. Los estudios en grupos familiares han puesto en
evidencia el riesgo inducido por varios loci genéticos.
 Pero la falta de una completa concordancia en gemelos idénticos
y el hecho de que en determinados individuos algunas drogas
pueden inducir un tipo de lupus y que la luz ultravioleta es un
factor de agravación o reactivación de esta enfermedad, habla a
favor de la influencia de factores ambientales que deben estar
controlados por cambios epigenéticos que alteran la
funcionalidad de los Ls, especialmente los LsT.
 Epigenética y cáncer
 Hoy se considera que el cáncer no solo es una afección poligénica, sino
que además tiene un alto contenido epigenético con hipometilación de
los promotores de genes que participan en el ciclo celular, apoptosis,
adherencia celular y respuestas hormonales.
 En el desarrollo de un cáncer el evento más temprano es una
hipometilación del genoma.
 Varios miRNA actúan en el desarrollo de diferentes tipos de leucemias,
linfomas y mielomas y de otros tipos de cáncer. Así por ejemplo el
silenciamiento epigenético del miR-124 se asocia con la activación del
oncogén CDK6.
 El genoma de las células cancerosas pierde del 20% al 60% de contenido
de su 5-metilcitosina si se compara con las células normales. Esta
pérdida de grupos metilos se debe primordialmente a la hipometilación
de las regiones de codificación y de los intrones de los genes y de la
demetilación de las secuencias repetitivas que representan del 20% al
30% del genoma humano.
 Terapia epigenética
 Los microRNA están demostrando ser los
principales factores genéticos que controlan la
programación de las células. Son “switches
genéticos” que detectados oportunamente,
pueden facilitar el predecir la aparición de una
enfermedad y tomar las medidas preventivas o
correctivas que retarden o atenúen sus
manifestaciones clínicas.
 A diferencia de las alteraciones genéticas que son
irreversibles, las epigenéticas se pueden revertir.
Por otra parte la hipermetilación de los genes
supresores de tumores puede llegar a convertirse
en una importante arma terapéutica.
 El hecho de que varias enfermedades como
AR, infecciosas y cáncer tengan una gran
influencia epigenética, ha llevado a pensar en
nuevas estrategias terapéuticas, dando lugar
a una nueva rama de la medicina, conocida
como “terapia epigenética”.
 Aquellos agentes que alteran el estado de
hipermetilación/hipometilación están siendo
evaluados para tratamientos
 En los laboratorios clínicos se dispone de
numerosas técnicas de laboratorio para
determinar las causas más comunes de las fallas
o alteraciones en los mecanismos de respuesta
inmune. Adicionalmente, en los de investigación,
se puede evaluar en mayor detalle el
funcionamiento de una célula, de un sistema, la
ausencia o alteración en la expresión de una
citoquina o de una enzima, o detectar
anormalidades en un mecanismo específico, por
medio de pruebas de biología molecular.
 Para evaluar la inmunidad innata es necesario
cuantificar y evaluar las células del sistema
inmune, cuantificar el número, subpoblación,
fenotipo y sus respuestas a la quimiotaxis,
fagocitosis, y participación en inflamación,
así como los sistemas del complemento,
coagulación y de las quininas, las proteínas
de fase aguda como proteína C reactiva (CRP)
diferentes citoquinas, y PRRs.
 Un leucograma y un extendido de sangre
periférica permiten detectar anormalidades
como ane mias hemolíticas, leucopenias y
agranulocitosis, trombocitopenias y
leucemias.
 Con el empleo de la Cámara de Boyden se
mide la respuesta migratorias de los PMNs
frente a un estímulo quimiotáctico.
 Sobre una capa de agarosa colocada en una
caja de petri se perforan 3 orificios
equidistantes uno del otro. En el del central
se deposita la suspensión de células del
paciente en estudio y en los laterales la
sustancia quimioatractante y el buffer
control. La distancia de migración de las
células hacia el pozo que contiene la
sustancia quimioatractante es comparada con
la distancia de migración de las células hacia
el pozo con el buffer control.
 Es una prueba que permite establecer si la
llegada de PMNs y de Møs ocurre en el
momento adecuado y en la cantidad y
frecuencia adecuada.
Es necesario cuantificar el número de PMNs y de
Møs, así como su funcionalidad.
 La presencia de un adecuado número de
neutrófilos no es garantía absoluta de que
ellos estén cumpliendo la función de defensa.
Existen varias técnicas para detectar el índice
de fagocitosis. Una de ellas es la medición de
la quimioluminiscencia que se basa en la
medición de cantidad de radiación
electromagnética que emiten los PMNs
después de la ingestión de microorganismos.
Actividad hemolítica total.-
Ante la sospecha de una alteración en este
sistema, debe hacerse una determinación por la
técnica conocida como CH50, Si ésta se
encuentra disminuida, indica que el sistema ha
sido activado.
Dosificación individual de factores.-
Las determinaciones de más uso en la clínica,
en el estudio de enfermedades autoinmunes y
en monitoreo de los rechazos de trasplantes,
son las de los factores C3 y C4. En laboratorios
de investigación se pueden medir cada uno de
los veinte componentes diferentes del sistema.
Su dosificación se hace normalmente por la
técnica de inmunodifusión radial.
Eritrosedimentación.-
Es un índice inespecífico, sobre la existencia de
inflamación, que no orienta ni sobre la
localización o causa. Un valor normal descarta
una infección bacteriana.
 Dosificación de la proteína C reactiva.-
Es una prueba inespecífica de inflamación. Mide
la concentración de una proteína en suero
conocida como “proteína C reactiva” que es
producida por el hígado y cuyos niveles se
incrementan notoria y rápidamente durante
episodios de inflamación aguda.
Prueba de liberación de la histamina.-
Evalúa, por las técnicas de Osler y Camphell, la
degranulación de los Mas y Bas.
 EVALUACIÓN DE LOS LINFOCITOS
 Extendido de sangre. Este simple examen
puede dar un primer indicio, bien sea porque
permite establecer la ausencia, disminución o
incremento de linfocitos o alteraciones en su
morfología. La presencia de un número
aparentemente normal no excluye un defecto
funcional en ellos, pero su ausencia o
disminución ponen de inmediato en alerta
sobre la presencia de una inmunodeficiencia
específica.
 Recuento total de linfocitos en sangre
periférica. Menos de 1.000 Ls por mm3 indica
deficiencia. Un incremento en el número
indica infección o proliferación maligna.
 Estudio de subpoblaciones de linfocitos. Es
necesario dar los siguientes pasos:
 a. La separación de los linfocitos de las demás
células sanguíneas, lo cual se logra por medio de
centrifugaciones por densidad diferencial, para lo
cual se emplean concentraciones variables de
Ficoll- Hipaque (figura 18-1).
 b. Marcar las diferentes subpoblaciones por
medio de los AcsMcs marcados con fluorocromos
(fluoresceína, rodamina, etc.) contra las
diferentes moléculas CDs que caracterizan las
distintas subpoblaciones de Ls (tabla 18-1).
 c) Citometría de flujo.- técnica de análisis celular de
paramétricos múltiples que se basa en pasar una
suspensión de células de una en una, por delante de
un haz de láser focalizado. El impacto de cada célula
con el rayo de luz produce señales que corresponden
a diferentes parámetros celulares y que son captados
por distintos detectores (figura 18-2). Estos
convierten dichas señales en electrónicas que
posteriormente serán digitalizadas para permitir
cuantificar el número de los diferentes Ls. Los valores
aproximados para las principales subpoblaciones de
Ls son: CD3+ 60% a 75% CD4+ 60% a 70% .CD8+ 20%
a 30%. γδ 5% a 10% .LsB CD22+ 8% a 15% .NKs
CD16+ 7% a 15%
 Con AcsMcs que reconozcan los diferentes
CDs, presentes en la membrana de los Ls y
Møs, es posible determinar el grado de
desarrollo o madurez de las diferentes
células. Es útil en la clasificación de las
leucemias por las implicaciones pronósticas y
de tratamiento que tienen el poder establecer
el grado de maduración de los Ls.
 Evaluación de las células NKs.- Para
cuantificarlas, las NKs se pueden separan de
otras células mononucleares de sangre
periférica por gradientes de Ficoll-Hypaque y
por medio de AcsMcs contra CD16, CD56,
CD57.
 Detección de citoquinas y su cuantificación.
Existen juego de reactivos comerciales que
permiten detectar y cuantificar cada una de
las diferentes citoquinas.
 Se hace acudiendo a diferentes métodos para
cuantificar las inmunoglobulinas, o evaluar
las reacciones Ag-Ac. Un 20% de las
proteínas plasmáticas son inmunoglobulinas.
 Medición de las diferentes clases de
inmunoglobulinas.- Se hace por medio de la
electroforesis que permite poner en evidencia
alteraciones muy marcadas en deficiencias de
alguna de ellas. Alteraciones importantes de
IgE e IgD pueden pasar desapercibidas por
este procedimiento
 Inmunoelectroforesis (IEP).- Es una técnica
que pone en evidencia la falta de una clase
determinada de Ig
 Dosificación individual de Igs G, A, y M.- La
cuantificación de la IgM específica contra Ags
bacterianos sirve para determinar si hay una
infección aguda. Su presencia en el cordón
umbilical denota e hubo una infección en la vida
intrauterina del feto. La cuantificación de los
diferentes Acs contra los virus de las hepatitis A
y B, permite, en los casos de ictericia, hacer el
diagnóstico diferencial entre la clase de hepatitis,
el estado de inmunidad y la fase de desarrollo o
complicación de la infección.
 Dosificación de la IgE.- Esta Ig es citofílica,
sus concentraciones plasmáticas son
pequeñas y no dosificables por la
inmunodifusión radial por lo cual es
necesario acudir a la nefelometría,
procedimiento que se basa en la dispersión
de una radiación que atraviesa las partículas.
 Reacciones de precipitación.- Son las que
ocurren entre moléculas de un Ag soluble y el
Ac correspondiente
 Inmunodifusión doble (Ouchterlony).- Permite la
detección de complejos Ac-Ag específicos y la
evaluación de su reacción cruzada (figura 18-6).
Un patrón de bandas de identidad indica que
ambos sueros tienen Acs contra el mismo
determinante antigénico (idénticos). El patrón de
no identidad indica que ambos sueros presentan
Acs especiales pero dirigidos contra diferentes
epítopes del Ag, y el tercer patrón de identidad
parcial indica que ambos sueros presentan Acs
contra epítopes relacionados pero no idénticos.
 Inmunodifusión radial simple (SRID, Manzini).
Se usa para cuantificar Acs. El suero que se
sospecha los contiene se coloca en los pozos
y se usa el gel que contiene el Ag. El Ac se
difunde hasta formar un anillo de
precipitación alrededor del del Ag. El área del
anillo es proporcional a la concentración de
Ac. El Ag puede ser medido de forma similar
usando un gel con el Ac (figura 18-7).
 Aglutinación.- Cuando la acción del Ac está
dirigida a un Ag que está en la superficie de
células o hacen parte de membranas de
microorganismos, el Ac produce la agregación de
las diferentes células dando lugar al fenómeno
llamado aglutinación. La reacción suele ser más
visible cuando el Ac es tipo IgM que cuando es
IgG. Es una reacción útil en el diagnóstico del tifo
exantemático, y para la fiebre tifoidea. Lo es
igualmente útil para la clasificación de los grupos
mayores de los glóbulos rojos, sistema ABO y
sistema Rh.
 Prueba de Coombs.- Es una prueba de
hemaglutinación que detecta Acs contra los
glóbulos rojos.
 Detección de Ags y de Acs.- La identificación
de Ag por medio de un Ac, permite su
detección y cuantificación aun en muestras
en las cuales se encuentran en muy pequeñas
cantidades que dificultan hacerlo por medios
químicos. A su vez si se dispone de un Ag
puro, es factible detectar un Ac contra éste
en muestras de sangre o en tejidos. Son
varias las pruebas disponibles para estos
propósitos.
 Prueba de las citotoxinas.- Esta técnica, permite la
detección e identificación de un Ac específico por la
lisis de células blanco en presencia del complemento.
Al poner en incubación, con complemento, células y
el Ac contra su membrana, se produce la activación
del mismo, y en consecuencia, alteraciones en la
membrana de las células, la cual se hace permeable.
El aumento de la permeabilidad puede ser puesto en
evidencia al introducir al sistema un colorante que,
en caso positivo, es decir, que haya habido activación
del complemento y alteración de la membrana de la
célula, penetre en ésta y podrá ser evidenciado al
microscopio. El colorante más empleado es el azul de
tripano.
 Radioinmunoanálisis (RIA).- Se usa para
detectar Ags o Acs usando reactivos
radiomarcados. Es una prueba muy sensible
pero contaminante del medio ambiente
(figura 18-8).
 Ensayo inmunoenzimático (ELISA).- Se usa para detectar
Acs o Ags. Es una prueba análoga al radioinmunoanálisis
(RIA) pero en la cual se sustituye el isótopo radioactivo por
una enzima, como peroxidasa y fosfatasa. El Ag es
absorbido en una fase sólida y se añade el Ac a probar, el
cual es detectado usando un Ac tipo IgG marcado con la
enzima. Para el revelado se usan sustancias cromogénicas.
La densidad óptica de la solución se mide después de un
período definido. Esta densidad óptica es proporcional a la
cantidad de enzima, la cual a su vez se relaciona con la
cantidad de Ac probado. Comparado con RIA, esta prueba
tiene la ventaja de ser más estable, pero usualmente es
menos sensible. Hay pruebas de ELISA de varias clases
como se puede apreciar en la figura 18-9.
 Anticuerpos fluorescentes. Cuando el Ac no
puede ser puesto en evidencia por los
sistemas directos de precipitación,
aglutinación o fijación del complemento se
puede acudir a los Acs fluorescentes. Esta
técnica es más sensible y permite detectar
pequeñas cantidades del Ac que se haya
fijado a células o tejidos o que estén en
solución (figura 18-10).
 Fijación del complemento.- Muchas reacciones Ag-Ac
tienen la característica de activar el complemento, y
éste lesiona y destruye la célula o microorganismo
que obra como Ag. Las reacciones Ag-Ac, en las
cuales se utiliza o activa el complemento, no
producen ninguna manifestación visible de por sí. Se
requiere el empleo de un sistema indicador, que
consiste en glóbulos rojos de carnero y Acs contra
estos glóbulos. Este Ag y estos Acs al reaccionar
activan el complemento. Con el empleo de este
indicador, si en una reacción Ag-Ac es activado el
complemento, éste será consumido en la primera
reacción, y por lo tanto no tendrá lugar la lisis en el
sistema indicador.
 Dosificación de IgE. Se mencionó antes que esta
clase de Ig se mide por nefelometría.
 Dosificación de IgE específica. Juegos de
reactivos comerciales permiten, por
radioinmunoensayo dosificar Acs de la clase IgE
específicos contra diferentes alergenos.
 Recuento de eosinófilos. Se puede hacer en
sangre, en secreción nasal, en esputo o por
medio de coloraciones especiales en tejidos.
 Intradermorreacciones. En la sección de alergias
se mencionó en detalle la metodología e
interpretación de esta prueba.
 Reacción en cadena de la polimerasa, PCR. Es
el método empleado en la actualidad para
tipificar los Ag de la clase II. Se dispone de
una amplia batería de sondas para poder
efectuar la tipificación
 La evaluación de un proceso autoinmune
demanda un amplio soporte del laboratorio, para
confirmar y cuantificar el estado de la afección,
así como para seguir el resultado de un
tratamiento determinado. Por lo tanto es
necesario evaluar, en la forma ya descrita, los
procesos de inflamación, del sistema del
complemento e identificar por
inmunofluorescencia la presencia de Acs contra
determinados Ags celulares o tisulares. En
algunos casos se debe dosificar Acs
antinucleares, y complejos inmunes.
 Determinación de Acs antinucleares. Hay varias
pruebas para hacerlo que permiten establecer la
presencia y cuantificar la de los distintos Acs.
Dosificación de complejos inmunes. Los
complejos inmunes se pueden encontrar libres
en el plasma o adheridos a los glóbulos rojos. No
se dispone aún de métodos apropiados para
medirlos. No obstante una buena aproximación
para medir los que están libres es evaluarlos
indirectamente, midiendo el C1q del
complemento molécula con la cual tienen gran
afinidad, o precipitándolos químicamente y
midiendo luego la cantidad de IgG.
 Por este procedimiento se puede transferir
proteínas separadas por electroforesis a una
fase sólida de poliacrilamida o gel de agar e
identificar el Ag por el empleo de Acs
marcados (figura 18-12). Es de gran utilidad
en la confirmación de los casos en los cuales
los estudios por la prueba de ELISA resultan
sospechosos de la presencia del VIH.
 Cariotipo. Permite identificar todos los
cromosomas para ver si hay carencia,
anormalidades individuales o trasposiciones.
 Microarreglos. El descubrimiento del genoma
humano, permite preparar microarreglos, con
los cuales se puede establecer la carencia u
anormalidad de uno o varios de los miles de
genes que participan en los procesos
inmunes o establecer cuáles se activan bajo
determinadas circunstancias.
 Detección de RNAs. Se pueden identificar la
presencia de las diferentes moléculas de RNA
 Modificaciones de histonas y acetilación del
ADN. Hay disponibles ya técnicas que
permiten hacer estas identificaciones útiles
para evaluaciones epigenéticas. La
espectrometría de masas e
inmunoprecipitación de la cromatina
permiten identificar alteraciones en la
cromatina, alteraciones en las histonas y
establecer si partículas pequeñas de RNA se
han unido al ADN para activar o reprimir la
expresión de un gen determinado.