LAS BASES MOLECULAR y

BIOQUIMICA DE LAS
ENFERMEDADES
GENETICAS
ENFREMEDADES DEBIDAS A MUTACIONES EN
DIFERENTES CLASES DE PROTEINAS

Ampliamos la descripción de los

mecanismos generales por los que
las mutaciones deterioran la síntesis,
el procesamiento o las asociaciones
moleculares de las proteínas, así
como los efectos de estas
alteraciones sobre su función.
ENFREMEDADES DEBIDAS A MUTACIONES EN DIFERENTES
CLASES DE PROTEINAS

• Se utilizan enfermedades conocidas

como:
• Fenilcetonuria
• Fibrosis quistica
• Hipercolesterolemia familiar
• Distrofia muscular de Duchene
• Enfermedad de Alzheimer.
• Los trastornos genéticos se producen
a partir de mutaciones en
prácticamente cualquier tipo de
proteína.
• Es útil conocer la proteína afectada
para entender su patogenia y su
herencia, para estructurar una
terapia.

•
LAS BASES MOLECULAR y BIOQUIMICA DE LAS
ENFERMEDADES GENETICAS

DEFECTOS DEL METABOLISMO EN LAS

PURINAS.
SINDROME DE LESCH-NYHAN:
El síndrome de Lesch-Nyhan se hereda
como un rasgo ligado al cromosoma X
específicamente en su brazo largo en
Xq26.
En su mayoría se presenta en niños
varones. Sin ella, los niveles
anormalmente altos de ácido úrico se
acumulan en el cuerpo
• A las personas con este
síndrome les falta o carecen
gravemente de una enzima
llamada hipoxantina guanina
fosforribosiltransferasa (HGP, por
sus siglas en inglés), que el
cuerpo necesita para reciclar las
purinas.
|
• La enfermedad afecta a 1 de cada 380.000
personas.

• Los niveles excesivos de ácido úrico hacen

que los niños desarrollen hinchazón en
algunas de las articulaciones.
• En algunos casos, se desarrollan cálculos
renales y vesicales debido a los niveles
altos de ácido úrico.
• Los hombres con Lesch-Nyhan tienen retraso en
el desarrollo motor seguido de movimientos
extraños y sinuosos y aumento de los reflejos
tendinosos profundos.

Un rasgo llamativo del síndrome de Lesch-Nyhan

es el comportamiento autodestructivo,
caracterizado por morderse las yemas de los
dedos y los labios.

Se desconoce la forma cómo la deficiencia de la

enzima causa estos problemas.
Enfermedad de Acumulacion
Lisosomal
Los lisosomas son organulos con membrana
que contienen enzimas hidroliticas
implicada en la degradación de
macromoleculas.
Los defectos genéticos de estas hidrolasa
producen acumulacion de sustratos, lo que
provoca la disfunción celular, y finalmente
la muerte celular
Enfermedades de Acum. Lisosomal

• Se han descripto mas de 48

deficiencias de hidrolasas
lisosomales, casi todas ellas son
autosómicas recesivas y constituyen
buenos ejemplos de heterogeneidad
alelica de locus.
 Enfermedad de Tay-Sach:
• Los niños afectados parecen
normales hasta los 3 a 6 meses de
vida, luego sufren deterioro
neurologico que les conduce a la
muerte entre los 2 y los 4 años de
edad.
• La enfermedad de Tay-Sachs ocurre
cuando el cuerpo carece de
hexosaminidasa A, una proteína que ayuda
a descomponer un químico que se
encuentra en el tejido nervioso, llamado
gangliósidos.
• Sin esta proteína, los gangliósidos, en
particular los gangliósidos GM2, se
acumulan en las células, especialmente las
neuronas en el cerebro
• La enfermedad de Tay-Sachs es causada por un
gen defectuoso en el cromosoma 15.
• Cuando ambos padres portan el gen defectuoso
para esta enfermedad, el hijo tiene un 25% de
probabilidad de desarrollarla.
• El niño tiene que recibir dos copias del gen
defectuoso, para resultar enfermo.
• Si sólo uno de los padres le transmite dicho gen
defectuoso, el niño se denomina portador y no se
enfermará, pero tendrá el potencial de transmitir la
enfermedad a sus hijos.
• La enfermedad de Tay-Sachs ha sido
clasificada en sus formas infantil, Juvenil y
adulta, dependiendo de los síntomas y
cuándo aparecen por primera vez.
• La mayoría de las personas con la
enfermedad presentan la forma infantil, en
la cual el daño neurológico generalmente
comienza mientras el bebé aún está dentro
del útero y los síntomas por lo general
aparecen cuando el niño tiene de 3 a 6
meses de edad
• La enfermedad de Tay-Sachs de comienzo tardío, que afecta a los
adultos, es muy poco común.
• Síntomas
• Sordera
• Disminución en el contacto visual, ceguera
• Disminución del tono muscular (pérdida de la fuerza muscular)
• Retraso en el desarrollo de habilidades mentales y sociales
• Demencia
• Aumento del reflejo de sobresalto
• Irritabilidad
• Apatía o desgano
• Pérdida de las destrezas motrices
• Parálisis o pérdida de la función muscular
• Crisis epiléptica
• Crecimiento lento
MUCOPOLISACARIDOSIS
• Constituyen un heterogéneo grupo de
acumulación de los mucopolisacaridos en
los lisosomas como resultado de una
deficiencia en una de las enzimas
necesarias para su degradación.
• Las dos primeras en descubrirse fueron el
S. de Hunter, recesivo ligado al X, y S. de
Hurler autosomico recesivo y mas grave.
• Fueron denominados “gargolismo”
debido a la tosquedad de los rasgos
faciales.
• Los niños afectados tienen retraso
mental, anomalias esquléticas y
estatura corta.
• Mucopolisacaridosis tipo II;
• Deficiencia de iduronato sulfatasa
• Es una enfermedad hereditaria en la cual se
presenta una descomposición incompleta de un
mucopolisacárido (un químico que se encuentra
ampliamente distribuido en el cuerpo por fuera de
las células).
• Este químico se acumula y hace que se presente
una apariencia facial característica,
funcionamiento anormal de múltiples órganos y,
en casos graves, la muerte temprana.
• El síndrome de Hunter se hereda como
una enfermedad recesiva ligada al
cromosoma X, lo que significa que los
varones son quienes resultan afectados
más a menudo, debido a que el gen
defectuoso está en el cromosoma X.
• Los hombres tienen una copia de este
cromosoma, mientras que las mujeres
tienen 2 copias.
• Los niños afectados pueden desarrollar un
tipo temprano de la enfermedad (forma
severa) poco después de los 2 años, que
produce un cráneo grande, rasgos faciales
toscos, retardo mentalLos niños afectados
pueden desarrollar un tipo temprano de la
enfermedad (forma severa) poco después
de los 2 años, que produce un cráneo
grande, rasgos faciales toscos, retardo
mental profundo, espasticidad, rigidez
articular, comportamiento agresivo y la
muerte antes de los 20 años de edad.
• El tipo tardío de la enfermedad (forma leve)
• Forma tardía (leve):
• Deficiencia mental leve o ninguna
• Ambas formas:
• Rasgos faciales toscos
• Cabeza grande (macrocefalia)
• Rigidez de las articulaciones
• Aumento del cabello (hipertricosis)
• Sordera (progresiva)
• Agrandamiento de los órganos internos como
el hígado y el bazo
• Retina anormal (parte posterior del ojo)
Defectos en receptores de
Proteinas
• Hipercolesterolemia familiar: una
hiperlipoproteinemia genética
tienen importancia clínica por su papel
en el infarto de miocardio, causa
relevante de muerte.
• Se caracterizan por valores elevados
de lípidos (colesterol y/o trigliceridos.
• La enfermedad se debe a mutaciones en el
gen estructural que codifica el receptor de
la LDL, principal proteina de transporte de
colesterol en el plasma.
• Tanto los homocigotos como los
heterocigotos desarrollan la enfermedad
cardiaca prematura como resultado de la
formacion de ateromas (depósitos de
colesterol en las arterias coronarias).
• Se hereda como un rasgo
Autosómico Dominante.
• La enfermedad se manifiesta mas
grave en homocigotos que en
heterocigotos
DEFECTOS DE TRANSPORTE:
Fibrosis Quística

• Transtorno Autosómico Recesivo del

transporte ionico epitelial causado por
mutaciones en el gen regulador de la
conductancia transmembrana de la
fibrosis quísticas
• La deficiencia de enzimas pancreaticas
impiden una digestion normal
• Un intensivo tratamiento de la enfermedad
pulmonar puede prolongar la vida de los
pacientes que padecen de este
enfermedad, y la nutrición puede ser
restaurada con suplemento de enzimas
pancreaticas.
• La muerte se produce como consecuencia
de fallos e infecciones pulmonares.
TRASTORNOS DE PROTEINAS
ESTRUCTURALES:
DISTROFIA MUSC. DE DUCHENNE Y DE BECKER

• Defectos de la distrofina. Ligado al X.

• Enfermedad grave, con deterioro
inexorable no tratable en la actualidad y
relativamente común.
DMD y de Becker
• Los niños afectados son normales hasta
los dos primeros años de vida, desarrollan
debilidad muscular e/ los 3 y 5 años.
• Acaban en silla de ruedas antes de los 12
años y dificilmente sobreviven mas de 20
años. Mueren por fallo respiratorio o
cardiaco, ya que el musculo cardiaco
tambien esta afectado.
Distrofia musc. De Duchenne
• También se debe a mutaciones en el gen
de la distrofina, pero los alelos producen
un fenotipo mas leve, y mantienen el
marco de lectura de la proteína y por lo
tanto expresan algo de distrofina.
• Es un trastorno recesivo ligado al X letal
en varones.
• Las técnicas moleculares permiten el
diagnóstico prenatal de pacientes con
deleciones, duplicaciones y
mutaciones puntuales conocidas en
el gen DMD.
• En el 60-70 % de las flias.en las que
la mutación es una delecion o una
duplicación, esta puede detectarse.
• Examinando el ADN fetal, por
transferencia Southern o con mas
fercuencia por PCR.
Mutaciones en los genes del
colageno
• Osteogénesis Imperfecta:
• Constituye un grupo de trastornos
heredados del colágeno que
predisponen al paciente a presentar,
fracturas oseas, aun con pequeños
traumatismos
• La osteogénesis u osteogenia
imperfecta (OI) es una enfermedad
congénita, lo que quiere decir que
está presente al nacer. Con
frecuencia es causada por un defecto
en un gen que produce el colágeno
tipo 1, un pilar fundamental del
hueso.
• Existen muchos defectos diferentes que
pueden afectar este gen y la gravedad de
esta enfermedad depende del defecto
específico de dicho gen.
• La osteogénesis imperfecta es una
enfermedad autosómica dominante, lo que
quiere decir que la persona la padecerá si
tiene una copia del gen. La mayoría de los
casos de OI se heredan de uno de los
padres, aunque algunos casos son el
resultado de nuevas mutaciones genéticas.
• Una persona con osteogénesis
imperfecta tiene un 50% de
posibilidades de transmitirle el gen y
la enfermedad a sus hijos.
• Todas las personas con osteogénesis
imperfecta (OI) tienen huesos débiles,
lo cual las hace susceptibles a sufrir
fracturas. Las personas con OI
generalmente tienen una estatura por
debajo del promedio (estatura baja).
Sin embargo, la gravedad de la
enfermedad varía enormemente
• Los síntomas clásicos abarcan:
• Tinte azul en la parte blanca de los
ojos (esclerótica azul)
• Fracturas óseas múltiples
• Pérdida temprana de la audición
(sordera)
• Expectativas (pronóstico)
• La recuperación de una persona depende
del tipo de osteogénesis imperfecta que
tenga:
• Tipo I u osteogénesis imperfecta leve:
es el más común y las personas pueden
tener una expectativa de vida normal.
• Tipo II: es una forma severa que
generalmente lleva a la muerte en el
primer año de vida.
• Expectativas (pronóstico)
• Tipo III, también llamada osteogénesis
imperfecta severa: las personas con este tipo
presentan muchas fracturas en el comienzo de su
vida y pueden sufrir graves deformidades óseas.
Muchos quedan limitados a una silla de ruedas y
generalmente tienen una expectativa de vida algo
más corta.
• Tipo IV u osteogénesis imperfecta
moderadamente severa: es similar al tipo I ,
aunque las personas necesitan muletas o
dispositivos ortopédicos para caminar. La
expectativa de vida es normal o cerca de lo
normal.
• No existe aún una cura para la
osteogénesis imperfecta; sin
embargo, hay terapias específicas
que pueden reducir el dolor y las
complicaciones asociadas con esta
enfermedad.
• Los bisfosfonatos son medicamentos
que han demostrado ser muy valiosos
en el tratamiento de los síntomas de
la osteogénesis imperfecta,
particularmente en niños y han
mostrado que reducen
considerablemente el dolor óseo y la
tasa de fracturas, en especial en los
huesos de la columna
• Los ejercicios de bajo impacto, como
la natación, mantienen los músculos
fuertes y ayudan a conservar los
huesos también fuertes.
ENFERMEDADES
FARMACOGENETICAS
• La fármaco genética es el área de la
genética bioquímica que trata de la
variabilidad en la respuesta a
fármacos debida a la variación
genética.
• Se ocupa de las variaciones que
alteran la capacidad del cuerpo para:
Absorber, transportar, metabolizar o
excretar fármacos o sus metabolitos.
Enfermedades Farmacogeneticas

• Abarca cualquier variación determinada

genéticamente en la respuesta a los
fármacos.
• Ej.: Problemas genéticos en la anestesia:
hipertermia maligna que es una condición
autosomica dominante en la que se
produce una intensa reacción adversa a la
administración de anestésicos inhalados y
relajantes musculares
Enfermedades Farmacogeneticas

• La mayoria de los casos de

hipertermia maligna se asocian con
mutaciones en el gen RYR1, en el
cromosoma 19.
Gracias!!!
BASE CROMOSOMICA Y
DETERMINACION DEL
SEXO
LIC. NORMA MONJAGATA
⚫ La diferencia en la constitucion
cromosomica sexual de las celulas
normales de los hombres y de las mujeres
se conocen desde hace mas de 50 años.
⚫ La base fundamental del sistema XX / XY
para la determinación del sexo se
conocido poco después de que fuera
posible el ANALISIS CITOGENETICO O
CARIOTIPO.
⚫ Se descubrio que los hombres con
sindrome de Klinefelter tenian 47
cromosomas, 2 cromosomas X y una
Y.(47,XXY)
⚫ Las mujeres con sindrome de Turner
tenian solo 45 cromosomas con un solo
cromosoma X.(45,X).
⚫ Estos hallazgos establecieron el papel
crucial del cromosoma Y en el desarrollo
normal masculino.
⚫ Se puso de manifiesto el efecto
relativamente pequeño que producen las
variaciones del numero de cromosomas X,
tanto en hombre como en las mujeres,
comparados con las graves consecuencias
de las aneuploidias autosomicas.
⚫ Los cromosomas sexuales desempeñan un
papel determinante en la especificación
del sexo primario (gonadal).
⚫ Existe un cierto numero de genes
localizados, tanto en los cromosomas
sexuales como en los autosomas que
intervienen en la determinación del sexo y
en la diferenciación sexual subsiguiente.
⚫ Estos genes se han descubierto gracias a
pacientes con un desarrollo sexual
anormal, ya sea de origen citogenetico,
mendeliano o esporadico.
⚫ En la meiosis masculina los cromosomas X
e Y normalmente se aparean los extremos
de sus brazos cortos y sufren
recombinación en esa región.

⚫ Los segmentos que se aparean

constituyen la región seudoautosomica
de los cromosomas X e Y, secuencias
homologas y sufren recombinación en
meiosis I como las parejas de autosomas.

CROMOSOMA Y
⚫ Existe un segundo segmento
seudoautosomico mas pequeño localizado en
los extremos de Xq e Yq,
⚫ El cromosoma Y es relativamente pobre en
genes, comparado con el cromosoma X.
⚫ Se estima que contiene menos de 50 genes.
⚫ Las funciones de una elevada proporción de
estos genes están relacionadas con el
desarrollo gonadal y genital.
CROMOSOMA Y
⚫ Al tiempo que los cromosomas X e Y
intercambian normalmente segmentos de
la región seudo autosomica, originando
dos raras anomalías muy informativas:
Los Hombres 46,XX y las mujeres XY.
⚫ Cada uno de estos trastornos de inversión
sexual presenta una incidencia de 1 cada
20.000 nacimientos.

EL GEN DETERMINANTE DEL

TESTICULO, SRY
⚫ Los hombres 46,XX son fenotípicamente
hombres con cariotipo 46,XX que en
general llevan alguna secuencia de Y
traslocada en el brazo corto del X.
⚫ De una forma similar, una proporción de
las mujeres fenotípicamente femeninas
con cariotipo 46, XY ha perdido la región
determinante del testículo existente en el
cromosoma Y.
⚫ El gen SRY(region determinante del sexo
en el cromosoma Y; Sex –determining
region on the Y), que se localiza cerca del
limite seudoautosomico del cromosoma Y,
esta presente en muchos hombres 46,XX
y esta delecionado o mutado en cierta
proporción de mujeres 46,XY , lo que
implica al gen SRY en la determinación
sexual masculina.
Las deleciones intersticiales en Yq se han
asociado al 10% de los casos de
azoospermia no obstructiva (no se detecta
espermatozoides en el semen) y a
aproximadamente el 6% de los casos de
oligospermia grave (reduccion del numero
de espermatozoides).

GENES LIGADOS AL CROMOSOMA

Y EN LA ESPERMATOGENESIS
⚫ La aneuploidia del cromosoma X , es una
de las anomalías citogenéticas mas
frecuentes.

⚫ La relativa tolerancia del cariotipo humano

a las alteraciones del cromosoma X puede
explicarse en términos de la inactivación
del cromosoma X

Cromosoma X
⚫ Sindrome de Klinefelter
⚫ Sindrome XYY
⚫ Trisomia X (XXX)
⚫ Sindrome de Turner

ANOMALIAS DE LOS
CROMOSOMAS SEXUALES
⚫ Disgenecia Gonadal:
⚫ La disgenesia gonadal XY, también
conocida como Síndrome de Swyer, se
caracteriza por una falta de correlación
entre el fenotipo sexual manifestado
–femenino- y el genotipo – XY,
masculino-. En el nacimiento, los
pacientes presentan un fenotipo femenino
normal.

TRASTORNOS DEL DESARROLLO

GONADAL Y SEXUAL
⚫ Pero en la pubertad, normalmente no
desarrollan, o lo hacen con retraso,
características sexuales secundarias,
tienen amenorrea y presentan un riesgo
incrementado de padecer un tumor
gonadal
⚫ La diferenciación del sexo durante la etapa
embrionaria es consecuencia del desarrollo de las
crestas gonadales indiferenciadas para formar los
testículos o los ovarios.

⚫ El cromosoma Y de los mamíferos contiene un

gen, conocido como TDF (Testis Determing
Factor), que se requiere para la formación de los
testículos y, por tanto, para una diferenciación
sexual masculina normal. En ausencia del
cromosoma Y las gónadas fetales siguen el
desarrollo sexual de la mujer.
⚫ Los individuos con una constitución
cromosómica XY y ausencia en el desarrollo
de testículos pueden poseer alguna anomalía
genética en el TDF o en algún otro paso en la
determinación sexual y en sus vías de
diferenciación.
⚫ Los individuos con disgenesia gonadal XY
“completa” o “pura” (también llamados
“hembras XY”) sufren una rápida y temprana
degeneración de las gónadas, sus genitales
externos son completamente femeninos y las
estructuras de Müller son normales.
⚫ Sin embargo, los individuos con
disgenesia gonadal XY “parcial” presentan
genitales ambiguos, una mezcla de
estructuras de Müller y Wolff y gónadas
disgénicas, que suelen ser túbulos
seminíferos desorganizados mezclados
con estroma ovárico
⚫ Cuando el gen SRY no está presente, la
gónada se convierte en un ovario, esto
favorece el desarrollo de los órganos
reproductores internos, con la formación
del útero y las trompas de Falopio. Al
mismo tiempo, se produce una regresión
de lo que hubieran sido los órganos
reproductores masculinos.
⚫ Las células de los testículos se organizan
para empezar a producir dos hormonas:

Hermafroditismo
⚫ La Testosterona, que es la hormona
masculinizante y dará origen al desarrollo de los
Conductos de Wolf que en los varones se
transforman en los epidídimos , los vasos
deferentes y las vesículas seminales (forman
parte del aparato reproductor masculino)

⚫ La Hormona inhibidora de los conductos de

Müller. Bajo la influencia de dicha hormona estos
conductos desaparecerán.
⚫ La ausencia de hormonas masculinas es lo que
hace que la diferenciación interna y externa de
los genitales sea femenina.
⚫ Desarrollo embrionario de los genitales externos:
⚫ Bajo la influencia de la testosterona producida por el
testículo, se comienzan a desarrollar los genitales externos
durante la décima semana del embarazo. En el tercer
trimestre, crece el pene y descienden los testículos.

⚫ Cuando no hay testosterona los tejidos rudimentarios se

convierten en el clítoris (en el sexo masculino corresponde
al pene) y en los labios (que en el niño corresponden a la
bolsa escrotal).
⚫ La etapa de diferenciación del aparato urogenital (urinario y
genital) masculino se lleva a cabo en las semanas 9-a- 16,
la del urogenital femenino en las semanas 11 a la 15.
⚫ Los genitales ambiguos ocurren cuando
hay insuficiente masculinización de un
varón o por virilización.
⚫ Entre los rasgos característicos de los
genitales ambiguos que se observan en
bebes genéticamente femeninos
(2 cromosomas X) están:
⚫ Clítoris agrandado con apariencia de un
pene pequeño.
⚫ La abertura uretral (por donde sale la
orina) puede estar localizada a lo largo,
por encima o por debajo de la superficie
del clítoris.
⚫ Los labios pueden encontrarse fusionados
a manera de escroto.
⚫ Se puede pensar que la niña es del sexo
masculino con testículos no descendidos.
⚫ En un niño genéticamente masculino (1
cromosoma X y uno Y) con genitales
ambiguos se pueden observar los
siguientes rasgos:
⚫ Pene pequeño que mide menos de 2 a 3
centímetros (0,8 a 1,2 pulgadas) que se
asemeja al clítoris agrandado (es normal
que el clítoris de una niña recién nacida
sea un tanto agrandado al momento del
nacimiento).
⚫ La abertura uretral se puede encontrar
localizada a lo largo, por encima o por debajo
del pene o incluso por debajo del peritoneo,
razón por la cual el recién nacido parece del
sexo femenino.

⚫ Es posible que se presente un pequeño

escroto con algún grado de separación,
semejando a los labios.
⚫ Los genitales ambiguos están comúnmente
acompañados de testículos no descendidos
Intersexualidad 46, XX
(Pseudohermafroditismo
Femenino): virilización de
una mujer genética (46XX) con
determinación y desarrollo normal
ovárico.
⚫ El bebé tiene los cromosomas de una
mujer, ovarios, pero los genitales externos
con apariencia masculina.

⚫ Esto generalmente es el resultado de

un feto femenino que ha estado expuesto
a hormonas masculinas en exceso antes
del nacimiento.
⚫ Los labios mayores ("labios" o pliegues
de la piel de los genitales externos
femeninos) se fusionan y el clítoris se
agranda para quedar con apariencia de
pene.
⚫ Generalmente tienen útero y trompas de
Falopio normales.
⚫ Principales Características:
⚫ Cariotipo 46, XX.
⚫ Los genitales externos son ambiguos y en
ellos sedescriben:
⚫ a. Tubérculo genital hipertrófico (sobrepasa
las dimensiones normales del clítoris:
longitud
⚫ < 20 mm y ancho < 6 mm, piel redundante y
brida ventral que termina en la ureta).
⚫ b. Formaciones labioescrotales con distintos
grados de fusión, pigmentación y rugosidad.
⚫ c. Puede haber independencia urogenital o
presencia de seno urogenital.

⚫ d. Ausencia de gónadas en labioescrotos y

canal inguinal.

⚫ Los genitales internos son normales.

⚫ Causas:
⚫ a) Hiperplasia suprarrenal congénita (exceso
de andrógenos fetales): Constituye la forma
más común de ambigüedad sexual (40-45%)
y la causa endocrina más frecuente
de muerte neonatal.

⚫ Se hereda en forma autosómica recesiva.

⚫ Clínicamente existen dos formas
⚫ · Clásica: ausencia completa de la
enzima en el momento del nacimiento. En
estas circunstancias es común la
clitoromegalia, con grados variables de fusión
de los labios.
⚫ · No clásica o leve: puede producir
amenorrea e hirsutismo poco después de la
menarquía.
⚫ El diagnóstico viene dado por los niveles
elevados de 17 α-hidroxiprogesterona en el
suero de una paciente con el síndrome clínico
⚫ Un bebé con cromosomas XY, puede nacer
con genitales ambiguos o claramente
femeninos, internamente los testículos
pueden ser normales, estar pequeños o
ausentes. Esta afección también se
denomina 46 XY con subvirilización y
solía llamársele pseudohermafroditismo
masculino.

Pseudohermafroditismo
masculino
⚫ La formación de los genitales masculinos,
externos y normales depende
del equilibrio apropiado entre las
hormonas masculinas y femeninas; por lo
tanto, se requiere de una producción y
funcionamiento adecuado de las
hormonas masculinas. Algunas
características:
⚫ · El cariotipo es 46,XY
⚫ Las características de los genitales externos
varían de acuerdo a la etiología.
⚫ -Ambiguos:
⚫ Tubérculo genital hipertrófico.
⚫ Formaciones labioescrotales con distintos
grados de fusión, pigmentación y rugosidad.
⚫ Presencia de seno urogenital.
⚫ Gónadas palpables uni o bilaterales, en
labioescrotos o región inguinal.
⚫ -Femeninos.
Genitales internos normales.
⚫ Causas:
⚫ a) Insensibilidad periférica a los
andrógenos por defecto del órgano
terminal. Representa la primera causa de
pseudohermafroditismo masculino. Fue
descrito por Morris en 1953. Su frecuencia
es 1 en 20 000-60 000 recién nacidos
masculinos.
⚫ Presenta dos variedades:
⚫ 1. Completa (Feminización testicular): la más
frecuente (90% de los casos), es causada por
la ausencia de receptores citosólicos para los
andrógenos. Se hereda como un rasgo
autonómico recesivo ligado al cromosoma X
en dos tercios de los casos. El tercio restante
tiene antecedentes familiares negativos y
representa nuevas mutaciones. También
puede observarse como un trastorno
autosómico dominante ligado al cromosoma X
con transmisión a través de la madre.
⚫ Los genitales externos son de aspecto
femenino, pero con labios menores
hipotróficos, no existe membrana
himeneal y la vagina generalmente no
supera los 2 cm. A temprana edad, puede
ocurrir la presencia de hernia inguinal uni
o bilateral, cuyo contenido es la gónada.
⚫ 2. Parcial (10% de los casos): forma leve de
insensibilidad a los andrógenos.
⚫ Representa un grado variable de ambigüedad
de los genitales externos debido a una
respuesta parcial del receptor.
⚫ La presentación clínica varía de una falta casi
completa de virilización hasta una
masculinización fenotípica prácticamente
completa.
⚫ A diferencia de la total, se debe practicar
gonadectomía bilateral para el momento del
diagnóstico.
⚫ a) Error en el metabolismo de la
testosterona: deficiencia de 5α-reductasa
(Hipospadia pseudovaginal perineoescrotal).
Es un defecto autosómico recesivo.
⚫ En pacientes con esta deficiencia enzimática
el conducto de Wolf se viriliza en forma
masculina normal pero el seno urogenital y el
tubérculo genital persisten
como estructuras femeninas
⚫ Los individuos afectados son criados como
mujeres hasta que se produce cierta
masculinización de los genitales en la pubertad.
⚫ En ese punto aparece una voz más grave,
incremento de la masa muscular y un vello
pubiano y axilar de patrón masculino, pero sin
crecimiento del vello facial.
⚫ Se produce el crecimiento del falo y los testículos
pueden descender a los pliegues labioescrotales,
que se tornan arrugados e hiperpigmentados.
⚫ .
⚫ Se manifiesta clínicamente como una
hipospadia perineoescrotal pseudovaginal.

⚫ Estos cambios pueden producir una

modificación en la asignación del sexo.

⚫ La realización de la gonadectomía antes

de la pubertad permite que estas niñas
continúen con su identidad femenina
⚫ El hermafroditismo es una causa rara de
intersexualidad y está caracterizada por la
presencia de tejido ovárico y testicular en la
misma persona.
⚫ A este fenómeno se le llama ovotestes, el
90% de los casos presentan genitales
ambiguos. Puede tener cromosomas XX,
cromosomas XY o ambos. Los genitales
externos pueden ser ambiguos o pueden
tener apariencia masculina o femenina.
⚫

Hermafroditismo Verdadero
⚫ Esta afección solía llamarse hermafroditismo
verdadero.
⚫ En la mayoría de las personas con intersexualidad
gonadal verdadera, la causa subyacente se desconoce.
⚫ El cariotipo puede ser:
60% son 46XX.
Algunos de estos casos se explican por presencia del
gen SRY.
20% son quimeras: 46XY / 46XX.
20% son 46XY con anormalidades en los
genes que determinan la diferenciación del testículo.
⚫ Las características más importantes son:
⚫ a. Tubérculo genital hipertrófico.
⚫ b. Formaciones labioescrotales con
distintos grados de fusión, pigmentación y
rugosidad.
⚫ c. Presencia de seno urogenital.
⚫ d. Gónadas palpables en labioescrotos o
canal inguinal.
⚫ Los genitales externos.-
⚫ Pueden ser femeninos, masculinos o
ambiguos.
⚫ Pueden presentar criptorquidia (los
testículos no han descendido a la bolsa
escrotal) e hipospadias.
⚫ Los genitales internos.- Constan de
derivados Müllerianos (trompa de Falopio
a uno o a ambos lados dependiendo de las
gónadas presentes, útero y vagina) así
como de epidídimo y conducto deferente
en el lado de la gónada masculina.
⚫ El útero suele ser hipoplásico (de tamaño
más pequeño de lo normal). El 50% de las
pacientes presentan la menstruación y
desarrollo mamario.
⚫
GRACIAS…
• El cáncer no es solo una enfermedad , sino el conjunto de
varias mutaciones .
• En las que se produce un crecimiento anormal de las células
hasta convertirse en masas de tejidos llamados tumores o
neoplasias.
• Es un proceso entre factores cancerígenos y el desarrollo de
un tumor.
• El cáncer representa una de las principales causas de muerte
en nuestro siglo.
• Entre las líneas principales de investigación las mas
importante es la que se dirige a su prevención
● Esta fuertemente ligado debido a varios factores
ambientales responsables de desencadenar esta
enfermedad.
● La exposición a radiaciones, de todo tipo, químicos,
alimentos ricos en grasas, tabaco, drogas y alcohol.
● La falta de conciencia por parte de las personas.
● Las condiciones de trabajo.
● El proceso se inicia cuando los agentes externos producen
alteraciones irreversibles en la información genética (
mutaciones del DNA en las células ) convirtiendo los genes
normales de una persona en los llamados oncogenes capaces
de inducir el cáncer( iniciación tumoral) , posteriormente
determinados factores ambientales hacen que estas células ya
genéticamente alteradas se desarrollen y multipliquen (
promoción tumoral) y que gradualmente se establezca un
cáncer y ocurra metástasis ( progresión tumoral).
● Factores endógenos es decir; de la propia persona;
genéticamente hereditaria serian responsables un 20% de los
casos.

● Factores Exógenos serian responsables en el 80%.

● Tabaco.
● La luz ultravioleta del sol.
● Alcohol.
● Radiaciones.
● Plaguicidas cancerígenos.
● Aditivos de alimentos.
● Contaminación.
● Compuestos químicos.
● Medicamentos.
● Ningún otro producto de consumo o
contaminante ambiental ha sido tan estudiado
para determinar sus efectos en la salud como el
tabaco. Existe tal número de investigaciones
independientes realizadas en diferentes países y
son tan semejantes los resultados obtenidos en
ellas que cualquiera puede servir para ilustrar los
daños que ocasiona el tabaco en los fumadores.
● En los fumadores de edad media el cáncer de
pulmón se presenta 10 veces más frecuentes
que en los no fumadores.
● El hábito de fumar se ha asociado no sólo con el
cáncer pulmonar, sino con el de labios, lengua,
boca, laringe, faringe, esófago y vejiga.

● Más aún, el tabaquismo se relaciona con

enfermedades del corazón entre las que se
encuentran infartos y aneurismas de la aorta.
Agrava padecimientos respiratorios como la
bronquitis y el enfisema que resulta del
desarrollo de fibrosis pulmonar.
● Los riesgos de sufrir enfermedades tienen que ver
con la forma en que se consume el tabaco( pipa, puro
o cigarro), la cantidad de humos que se inhale, la
cantidad de cigarros que se fumen diariamente , la
edad en que se haya empezado a fumar.

● Otro hecho importante es que los individuos que

conviven con fumadores e inhalan el humo que
contamina el aire de las habitaciones (fumadores
pasivos), también tienen un riesgo elevado de
contraer cáncer.
● Entre los primeros agentes reconocidos como cancerígenos para el
humano están las radiaciones ultravioletas.
● Pueden causar melanomas, cáncer de labios, entre otros tipos de
cáncer.
● Los melanomas en la actualidad están aumentando debido a la
exposición solar.
● Se calcula que la luz ultravioleta es la responsable del 90% de los
cánceres en los labios, del 50% de los melanomas y del 80% de los
demás cánceres de la piel; además se piensa que la luz solar podría
ser la causa del 1 al 2% de todas las muertes por cáncer.
● Las personas mas expuestas a este tipo de cáncer causado por las
radiaciones son personas que trabajan en las minas , radiólogos,
agricultores, etc.
● La incidencia de presentar los mismos tipos de cáncer que los
fumadores es casi igual, es decir se realizo un estudio y se
encontró una elevada incidencia de tumores malignos en boca,
faringe, laringe y esófago.
● De algunas bebidas en particular se sospecha que sean factores
de riesgo de cáncer en sitios específicos como el esófago
● . En Francia, los individuos habituados al consumo de
brandy de manzana ,en China la ingestión de una bebida
alcohólica muy fuerte llamada pai-kan se ha asociado con
el cáncer de esófago, en tanto que en África el
padecimiento se ha relacionado con otra bebida alcohólica
a base de maíz, se considera que el consumo de vino rojo,
en cantidades equivalentes a 800 calorías diarias, aumenta
el riesgo de cáncer del estomago.
● Se ha dicho que el alcohol, al igual que otros agentes
que producen cirrosis en el hígado como las
aflotoxinas y el virus de la hepatitis B, favorecen el
desarrollo de cáncer en ese órgano.

● La única medida de prevención mas eficaz que

cualquier otra sería a voluntad de los individuos
encargados de evitar o disminuir su consumo
excesivo del alcohol.
● En la actualidad un 35% de las muertes por cáncer se
atribuyen a los hábitos alimenticios; de ahí la importancia
que adquiere el conocer qué componentes de los
alimentos son los que influyen en el surgimiento del
cáncer, con el fin de que los individuos en riesgo
identifiquen las alternativas y así reduzcan el peligro de
padecer la.
● La asociación entre el cáncer y la alimentación se ha
planteado en el caso de los tumores del tracto
gastrointestinal (esófago, estómago, colon, recto,
páncreas e hígado).
● Se realizaron estudios que indican que
la forma tradicional de asar las carnes y
pescados al carbón favorece que estos
alimentos se contaminen con sustancias
cancerígenas presentes en el humo
—como el benzo (a) pireno—.
● También se ha visto que el cocinado a
alta temperatura provoca que los
aminoácidos que componen las
proteínas de los alimentos se conviertan
en agentes capaces de provocar cáncer.
● Pero también existen sustancias que
antagonizan a los agentes cancerígenos que se
encuentran en vegetales como rabanos, brocoli
estos contienen químicos naturales que ayudan
a combatir el cáncer.

Contrariamente a lo que comúnmente se

piensa, no es la contaminación ambiental el
mayor riesgo de cáncer, sino el desbalance en
los alimentos combinado a hábitos sociales
como el tabaco y el alcohol.
● Diversas razones sustentan la preocupación acerca de los
riesgos de cáncer que pudieran estar asociados a la
contaminación del aire, una persona inhala diariamente
alrededor de 20 000 litros de aire y el hecho de que podemos
seleccionar lo que bebemos o comemos, nuestras actividades
laborales, pero no es fácil elegir el aire que respiramos.

● Gran parte de esta preocupación está centrada en la

contaminación del aire en las zonas altamente pobladas,
industrializadas y con gran tráfico vehicular.
● Se atribuye el 2% de las muertes por cáncer
debido a la contaminación ambiental.
● Aunque se sabe que la mayoría de las
personas se pasan mas tiempo dentro que
fuera de una habitación ; por lo que puede ser
más importante para ellos la exposición a los
contaminantes que se hallan dentro de las
habitaciones.
● Nuevamente, en este caso, salta a la vista la
importancia del tabaco como uno de los
principales contaminantes de muchos
ambientes intramuros y que pueden hacer de
ellos lugares más peligrosos que las calles
con gran tráfico vehicular.
● Existen otros contaminantes que pueden
encontrarse dentro de las habitaciones como el
formaldehído y el benceno, que se desprenden
de muebles y paredes recubiertos con
materiales que los contienen, o los solventes
liberados por la ropa lavada en tintorerías.
● Se ha identificado como un contaminante de
importancia al radón, un gas radiactivo que
queda atrapado dentro de las construcciones,
cuyos suelos o ladrillos lo contienen.
● Las exposiciones a algunas sustancias químicas en el
medio ambiente, en el hogar y en el trabajo pueden
contribuir al riesgo de una persona de contraer cáncer.
Las sustancias tóxicas como el benceno, el asbesto, el
cloruro de vinilo y el arsénico pueden aumentar el
riesgo de cáncer en las personas expuestas.
● El Centro Internacional de Investigaciones sobre el
Cáncer (CIIC) clasificó a estas sustancias como
carcinógenos humanos conocidos porque los estudios
revelaron una conexión humana entre la exposición a
estas sustancias y el cáncer.
● Algunas sustancias químicas han demostrado que causan
cáncer en animales, pero no hay suficientes pruebas para
demostrar que estas sustancias químicas también
ocasionan cáncer en las personas. Estas sustancias son
clasificadas por el CIIC como carcinogénicas posible .
● El cloroformo, formaldehído y bifenilos policlorados
son ejemplos de dichas sustancias químicas.
● .
Gran parte de lo que sabemos sobre las sustancias
químicas y el cáncer en las personas proviene de la
observación de trabajadores por parte de científicos.

Las exposiciones más importantes a sustancias

químicas que producen cáncer han ocurrido en lugares
de trabajo donde cantidades importantes de sustancias
químicas tóxicas se utilizan con frecuencia
● Eliminar el tabaquismo.
● Evitar el alcohol.
● Moderar las exposiciones solares.
● Evitar el contacto con los cancerígenos químicos reconocidos.
● Dietas ricas en frutas, vegetales, y cereales con fibra.
● Consumir alimentos bajos en grasa y evitar los excesos de peso.
● Consultar al médico ante la aparición de bulbos, cambios en lunares o
cicatrices anormales.
● Consultar al medico ante la persistencia de tos, ronquera, cambios en
el ritmo intestinal, perdida de peso injustificada.
● Mamografías periódicas a partir de los 50años.
GRACIAS!!!!
ERRORES CONGENITOS
DEL METABOLISMO
Los errores congénitos del
metabolismo, errores
metabólicos o
enfermedades metabólicas
congénitas son un conjunto
de enfermedades hereditarias
son un conjunto de
enfermedades hereditarias
que implican alteraciones
del metabolismo.
• . La mayoría son debidas a la
alteración de un gen. La mayoría
son debidas a la alteración de un
gen que codifica una enzima. La
mayoría son debidas a la
alteración de un gen que codifica
una enzima que cataliza. La mayoría
son debidas a la alteración de un
gen que codifica una enzima que
cataliza una de los miles de
identificado por Archibald Garrod
en 1923El primer error
metabólico congénito fue
identificado por Archibald Garrod
en 1923; se trata de la
alcaptonuriaEl primer error
metabólico congénito fue
identificado por Archibald Garrod
en 1923; se trata de la
alcaptonuria, una deficiencia en la
enzima homogentisato oxidasaEl
 Factores de Coagulacion
◆ Los factores de coagulación son todas
aquellas proteínas originales de la sangre que
participan y forman parte del coágulo
sanguíneo. Son trece los factores de
coagulación, nombrados con números
romanos, todos ellos necesitan de cofactores
de activación como el calcio, fosfolípido , etc.
◆ Función
◆ Son esenciales para que se produzca la
coagulación, y su ausencia puede dar lugar a
trastornos hemorrágicos graves. Se destacan:
◆ El factor VIII:
◆ El factor IX:

◆ El factor XI:
◆ Factores de coagulación
◆ Los factores de la coagulación, a excepción del
6, se enumeran con números romanos, y son
13.
 HEMOFILIA
La hemofilia es una enfermedad genética
recesiva relacionada con el cromosoma X que
consiste en:
La hemofilia A, cuando hay un déficit del factor
VIII de coagulación.
La hemofilia B, cuando hay un déficit del factor
IX de coagulación, y
La hemofilia C, que es el déficit del factor XI.
 Diagnostico
◆ El diagnóstico del tipo de hemofilia y su nivel
de gravedad se hace mediante la historia
clínica y un análisis de sangre para la
medición, en el laboratorio, a través de
pruebas especiales de coagulación, de los
grados de los diferentes factores.
◆ El objetivo es establecer la severidad de la
enfermedad y decidir el tratamiento más
adecuado a seguir por el paciente.
◆ La característica principal de la Hemofilia A y B
es la hemartrosi( acumulacion de sangre) y el
sangrado prolongado espontáneo.
◆ Las hemorragias más graves son las que se
producen en articulaciones, cerebro, ojo,
lengua, garganta, riñones, hemorragias
digestivas, genitales, etc.
◆ La manifestación clínica más frecuente en los
hemofílicos es la hemartrosis, sangrado
intraarticular que afecta especialmente a las
articulaciones de un solo eje como la rodilla, el
codo o el tobillo.
◆ Si se produce una hemartrosis en repetidas
ocasiones en una articulación, se origina una
deformidad y atrofia muscular llamada
Artropatia Hemofilica.
◆ En cada célula hay 46 cromosomas.
◆ Los cromosomas contienen las instrucciones necesarias para
ordenar a las células cómo fabricar las proteínas que el
organismo requiere para su funcionamiento. Estas
instrucciones se encuentran en los genes.
◆ Los cromosomas vienen en pares, por lo que tenemos dos
copias de todos nuestros genes; si hay algún daño en algún
gen o un cromosoma, hay una copia de respaldo de ese gen o
cromosoma que podrá cumplir las funciones normalmente.
◆ Pero hay una excepción, los cromosomas sexuales: X e Y.
◆ El cromosoma X contiene muchos genes que
son comunes a ambos sexos, como los genes
para la producción del factor VIII y el factor IX,
relacionados con la coagulación sanguínea.
◆ La mujer tiene dos copias de esos genes
específicos mientras que los varones sólo uno.
Si el varón hereda un cromosoma con un gen
dañado del factor VIII, es el único gen que
recibe y no tiene información de respaldo, por
lo que no podrá producir ese factor de
coagulación.
◆ Esta anomalía hereditaria se manifiesta en las
mujeres, pero en muy bajo porcentaje, ya que
las mujeres normalmente son portadoras del
gen, igualmente están expuestas a sus
consecuencias, ya que para manifestar la
enfermedad necesitarían dos copias
defectuosas, cosa muy poco probable.
◆ No hay en la actualidad ningún tratamiento curativo
disponible y lo único que se puede hacer es corregir la
tendencia hemorrágica administrando por vía intravenosa el
factor de coagulación que falta, el factor VIII o el IX.
◆ El tratamiento sustitutivo supuso un avance importantísimo
tanto para la calidad de vida como para la supervivencia de los
pacientes.
◆ La obtención de factores de coagulación a partir de plasma
humano dio lugar, en muchas ocasiones, a la transmisión de
virus, sobre todo el VIH (SIDA) en los años 80, lo que significó
un grave retroceso en la vida de los hemofílicos
◆ Hoy en día la supervivencia de un hemofílico
es alta, gracias al suministro por vía
intravenosa del factor antihemofílico.
◆ Las personas que padecen esta enfermedad
pueden llevar una vida completamente normal
con un tratamiento adecuado
◆ Herencia

◆ Las hemofilia A y la hemofilia B son de

herencia gonosómica (sexual, ligada al
cromosoma X).
◆ Así pues, tiene una prevalencia mucho mayor
en los varones.
 Asesoramiento Genetico
◆ En las familias en las que algún miembro se
encuentre afectado es importante detectar las
mujeres con riesgo de ser portadoras y realizar
el asesoramiento genético.
◆ Lo ideal es realizar este asesoramiento antes
de que cualquier mujer con riesgo de la familia
se plantee tener descendencia.
◆ El asesoramiento debe considerar dos aspectos: los datos que
indican la gravedad de las manifestaciones hemorrágicas y el
conocimiento de que las mujeres de una familia con pacientes
hemofílicos son portadoras de la enfermedad.
◆ La familia debe conocer las implicancias de la enfermedad,
cómo se hereda, la probabilidad de que vuelva a suceder y las
alternativas que existen.

◆ El asesoramiento genético debe ser un proceso educativo e

informativo, pero de ningún modo impositivo
 ALBINISMO
◆ El albinismo, es una condición genética en la
que hay una ausencia congénita de
pigmentación (melanina) de ojos, piel y pelo
en los seres humanos y en otros animales
causado por una mutación en los genes..
◆ También aparece en los vegetales, donde
faltan otros compuestos como los carotenos.
◆ Es hereditario; aparece con la combinación de
los dos padres portadores del gen recesivo
◆ En los individuos no-albinos, los melanocitos
transforman el aminoácido tirosina en la
sustancia conocida como melanina.
◆ La melanina se distribuye por todo el cuerpo
dando color y protección a la piel, el cabello y
el iris del ojo.
◆ Cuando el cuerpo es incapaz de producir esta
sustancia o de distribuirla se produce la
hipopigmentación, conocida como albinismo.
◆ La melanina se sintetiza tras una serie de
reacciones enzimáticas (ruta metabólica) por
las cuales se produce la transformación del
mencionado aminoácido en melanina por
acción de la enzima tirosinasa.
◆ Los individuos albinos, tienen esta ruta
metabólica interrumpida ya que su enzima
tirosinasa no presenta actividad alguna o muy
poca (tan poca que es insuficiente), de modo
que no se produce la transformación y estos
individuos no presentarán pigmentación
◆ El albinismo es hereditario,
(cromosoma 11q) y se transmite de
forma autosómica recesiva.
 FENILCETONURIA
◆ La fenilcetonuria, también conocida como
PKU, es un error congénito del metabolismo
causado por la carencia de la enzima
fenilalanina hidroxilasa, lo que se traduce en la
incapacidad de metabolizar el aminoácido
tirosina a partir de fenilalanina en el hígado. Es
una enfermedad congénita con un patrón de
herencia recesivo. Es un tipo de
hiperfenilalaninemia
◆ La fenilcetonuria tiene como rasgo principal la herencia
genética autosómica recesiva, es decir, los padres son
portadores de los genes defectuosos y al ser traspasados de
ambos progenitores, la enfermedad se expresa en los
descendientes.
◆ La causa de la enfermedad es la carencia de la enzima
fenilalanina hidroxilasa (FAOH) o de la dihidropterina
reductasa (DHPR) (también llamada tirosina hidroxilasa).
◆ Ambas enzimas son responsables de la hidroxilación del
aminoácido fenilalanina en la reacción que produce tirosina.
◆ Por ello, el defecto o falta de alguna de ellas
determina un incremento de la concentración
sanguínea de fenilalanina al impedirse su
transformación en tirosina.
◆ También se aumenta la transaminación de la
fenilalanina como vía metabólica alternativa, y
asimismo se acumulan los metabolitos
fenilpiruvato, fenilactato y fenilacetato.
◆ El defecto en la síntesis de FAOH se debe a una
anomalía génica localizada en el cromosoma
12, y el de la DHPR en el cromosoma 4. Existen
también formas de la enfermedad con déficits
parciales.
◆ El fenilpiruvato es un metabolito neurotóxico
que afecta gravemente al cerebro durante el
crecimiento y el desarrollo.
◆ Los efectos de su acumulación causan
oligofrenia fenilpirúvica, caracterizada por un
cociente intelectual inferior a 20.
◆ Los primeros meses de vida, los niños que
padecen esta enfermedad parecen estar
sanos.
◆ Entre los tres y los seis meses pierden el
interés por el entorno, y al año se evidencia un
retraso importante en su desarrollo.
◆ Los síntomas suelen ser retraso psicomotor,
cuadros psicóticos de tipo autista, ,
convulsiones generalizadas y un eczema facial
muy rebelde.
◆ Por lo general su desarrollo físico es bueno,
tienden a tener el cabello más claro que sus
hermanos, piel clara, y presentan un olor
característico a paja mojada.
◆ Se estima que uno de cada 10.000
nacimientos puede presentar la enfermedad.
◆ Gracias a las pruebas de diagnóstico en
neonatos es fácilmente detectable mediante
los exámenes metabólicos habituales
◆ Los primeros síntomas de la Fenilcetonuria se
manifiestan algunas semanas después del
nacimiento, iniciándose con una elevación en
el plasma de la fenilalanina hasta un nivel 30
veces superior al normal y por la excreción de
ácido fenilpirúvico por la orina.
◆ Debe ser tratado tempranamente para evitar
la acumulación de este aminoácido en la
sangre, y así un daño en el desarrollo del
cerebro.
◆ Aquellos que modificaron sus conductas
alimenticias a tiempo, tendrán un desarrollo
completamente normal.
 Algunos errores metabólicos

Enfermedad Enzima alterado Efecto

Albinismo (clásico) Tirosinasa Falta de melanina

Alcaptonuria Homogentisato oxidasa Acumulación de ácido homogentísico

Deficiencia de glucosa-6-fosfato Reducción de la cantidad de NADPH;
Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
deshidrogenasa anemia hemolítica
Enfermedad de Canavan Aspartoacilasa Acumulación de ácido-N-acetilaspártico

Enfermedad de Fabry α-galactosidasa Acumulación de ceramida

Enfermedad de Gaucher Glucocerebrosidasa Acumulación de glucocerebrósidos

Hipoxantina-guanina-fosforibosil-transfe
Enfermedad de Lesch-Nyhan Alteración del metabolismo de las purinas
rasa
Enfermedad de Tay-Sachs Hexosaminidasa Acumulación de gangliósidos
Incapacidad de usar la glucosa como fuente
Enfermedad de Tarui Fosfofructocinasa
de energía
Acumulación de fenilalanina y
Fenilcetonuria Fenilalanina hidroxilasa
fenilpiruvato
Galactosemia (clásica) Galactosa-1-fosfatouridil-transferasa Acumulación de galactosa
◆ Se espera que el desenlace clínico sea muy
alentador si la dieta se sigue estrictamente,
comenzando poco después del nacimiento del
niño; pero si el tratamiento se retrasa o el
trastorno permanece sin tratamiento, se
presentará daño cerebral.
◆ El desempeño escolar se puede deteriorar
levemente.
◆ Si no se evitan las proteínas que contengan
fenilalanina, la fenilcetonuria puede conducir
a retardo mental hacia el final del primer año
de vida.
◆ El diagnóstico de la enfermedad se hace,
prácticamente siempre, con ayuda de la
positividad de la prueba del cloruro férrico en
la orina
 Detección precoz

⦿ Mediante las pruebas de detección precoz de

las enfermedades metábolicas se previenen
graves alteraciones cerebrales y neurológicas,
trastornos de crecimiento, problemas
respiratorios y otros complicaciones severas
para el desarrollo. Es importante su detección
mediante análisis clínicos pues los niños
pueden no presentar signo aparente tras el
nacimiento
• Esta prueba se hacen las punciones para la
obtención de una muestra de sangre, unas
gotas, que se depositan en una tarjeta de
papel de filtro.
◆ La fenilcetonuria es una enfermedad hereditaria, lo cual
significa que se transmite de padres a hijos. Ambos padres
deben transmitir el gen defectuoso para que el bebé padezca
la enfermedad, lo que se denomina un rasgo autosómico
recesivo.
◆ Los bebés con fenilcetonuria carecen de una enzima
denominada fenilalanina hidroxilasa, necesaria para
descomponer un aminoácido esencial, llamado fenilalanina,
que se encuentra en alimentos que contienen proteína
 Alimentos que contienen
fenilalanina
◆ Leche materna
◆ Leche de vaca y derivados
◆ Huevos
◆ Pollo
◆ Cerdo
◆ Ternera
◆ Cereales
◆ Papas
◆ Harina
◆ Soja
◆ Arroz
◆ Coca Cola (Light) y Pepsi Kick
◆ Nutra sweet o Equal (estos son endulcorantes artificiales que
tienen fenilalanina)
◆ Alimentos dietéticos con aspartamo
◆ Determinados chicles (Marca Orbit) contienen una fuente de
fenilalanina
• GRACIAS…
Citogenética del cáncer
Citogenética

● Es el estudio de los cromosomas y las enfermedades

relacionadas, causadas por un número, y/o estructura
anormales de los cromosomas.

● Las unidades de la herencia estan constituidas por

segmentos de ADN, de diferentes longitudes, a los cuales se
les denomina GENES, estas cadenas de ADN se
encuentran localizadas en el nucleo y tienen la propiedad de
evidenciarse durante la división celular en corpusculo, que
junto con proteinas (histonas) forman los cromosomas
 Factores Citogenéticas del Cáncer

● El concepto de causa en oncología suele sustituirse

por conceptos como el de "factor de riesgo" o
"determinantes" de una enfermedad. Se observa
también la actuación de múltiples factores en la
aparición de algunos tumores y la inespecificidad de
algunos carcinógenos.

● Los principales factores conocidos son:

1. FACTORES ENDÓGENOS.
2.- FACTORES QUÍMICOS.
3.- FACTORES FÍSICOS.
4.- FACTORES BIOLÓGICOS.
5.- FACTORES RELACIONADOS CON EL ESTILO DE VIDA.
6.- FACTORES HORMONALES.
.
 1. Factores Endogenos.
a. Factores Genéticos.
● Los factores cancerígenos se cree que actúan sobre un
sustrato genético que favorece el comienzo del
fenómeno canceroso. Se han identificado fragmentos
de ADN denominados protooncogenes y bajo la acción
de diversos factores sufren pequeñas alteraciones que
los transforma en oncogenes, que dan comienzo al
fenómeno canceroso. Los oncogenes identificados
pertenecen, en su gran mayoría, a la familia de
oncogenes celulares denominados ras (H-ras, K-ras,
N-ras).

●
Se conoce también la asociación de algunos síndromes
hereditarios que condicionan una mayor posibilidad de
desarrollar cáncer:
- Neurofibromatosis: cerebro y leucemia
- Síndrome de Down: leucemia.
b. Factor Racial.
● La distribución del cáncer varía según las razas,
aunque para ello se acepta la influencia
simultánea de factores ambientales y hábitos
sociales. Por ejemplo, en la raza negra disminuyen
los melanomas y aumentan los hematomas. Los
japoneses tienen una baja incidencia de cáncer de
colon, que aumenta cuando emigran a Occidente
en la 21 o 31 generación.

c. Factor Sexual
● En general, en casi todas las localizaciones
anatómicas, la incidencia del cáncer es mayor en
hombres que en mujeres.

d. Factor Edad
● Según las edades hay una mayor o menor
incidencia de unos tipos de cáncer. En los niños
son más frecuentes algunas leucemias y tumores
del sistema nervioso. En jóvenes el linfoma de
Hodgkin y el osteosarcoma. En ancianos los
carcinomas y la leucemia linfática crónica.
 2.- Factores Quimicos
● El creciente avance de la industrialización
ha producido un gran aumento de
sustancias químicas sintéticas. Se estima
que existen en el mundo más de 6 millones
de productos químicos registrados. La
mayor parte de estas sustancias no han
sido sometidas a ninguna prueba para
determinar si pueden producir cáncer.

● Algunas sustancias químicas más

claramente relacionadas con el cáncer son:
- Anilinas: cáncer de vejiga..
- Dietil-estii-bestrol: cáncer de vagina en
hijas.
- Alquitrán: cáncer próstata y vejiga.
- Benceno: leucemia.
 3.- Factores Físicos

● Radiaciones ultravioletas: Los rayos

ultravioletas de la luz solar son carcinógenos
(rayos UV-B, responsables de la síntesis de
vitamina D, quemaduras, envejecimiento de la
piel y carcinogénesis). La exposición a esta
radiación aumenta la incidencia de carcinoma
vasocelular y espinocelular de piel y melanoma
maligno. La disminución de la capa de ozono de
la atmósfera ha aumentado la incidencia de
Estos tumores, se estima que un descenso de un
1% de la capa de ozono puede originar un
aumento del 4% de estos tumores.
● Radiaciones ionizantes: Las radiaciones ionizantes son
utilizadas como tratamiento de tumores localizados y algunos
sistemáticos, aunque también tienen efecto cancerígeno. Los
cánceres que tienen relación con esta radiación son:

- Cáncer de piel.- por exposición a rayos X (mano del radiólogo).

- Hemopatías malignas: leucemias agudas, crónicas y linfomas. La
exposición puede ser profesional (radiólogos), accidental
(supervivientes de Hiroshima y Nagasaki, Chernobil, la incidencia
de leucemia aumenta 20 veces), iatrógena (personas que han
sufrido radioterapia por espondilitis anquilopoyética, hipertrofia de
timo, etc.).
- Osteosarcomas: pintores de esferas luminosas de relojes que
utilizaban pinturas que contenían radio y torio y que sostenían el
pincel entre los dientes les aparecía osteosarcoma en los maxilares.
- Cáncer de tiroides: en personas irradiadas por
amigdalitis, hiperplasia de tiroides o timo, tiña capitis, y
en supervivientes de accidentes nucleares. Se ha
comunicado un aumento importante de la incidencia del
cáncer de tiroides en recién nacidos y niños residentes
en el área de Chernobil después del accidente.
- Cáncer de pulmón: aumenta la incidencia en mineros
de minas de uranio.
- Cáncer de mama: mujeres tratadas por mastitis
postparto .
- Angíosarcoma hepático: utilización de Thorothrast
(dióxido de torio) para realizar radiografías de conductos
biliares (antes de 1951). Es un emisor de partículas .
 4.- Factores Biologicos
a. Virus.
● La capacidad oncogénica de los virus está totalmente demostrada en
animales y en el laboratorio. Su papel en la especie humana se está
estudiando. Los virus con capacidad oncogénica se dividen en virus
ADN y virus ARN.

● Los virus ADN más importantes son:

- Virus de Ebsteín-Barr.- se ha relacionado con el linfoma africano de
Burkitt (puede actuar como cofactor el paludismo endémico) y el
carcinoma nasofaringeo.
- Virus de la hepatitis B: aparece estrechamente vinculado con el
carcinoma hepatocelular, sobre todo en pacientes portadores
crónicos de HbsAg.
- Virus del herpes simple 11 o tipo genital.- se relaciona intensamente
con el cáncer de cuello de útero.
- Virus del papiloma: se relaciona con el cáncer de cuello de útero.

- Los virus ARN con poder cancerígeno son:

- Retrovirus: el HTLV-1 y el HTLLV-11 se relacionan con la leucemia y
el linfoma, el HIV con el sarcoma de Kaposi.

b. Parásitos.
- Clamydías: cáncer de cuello de útero.
- Schístosoma: cáncer de vejiga, cáncer de colon, hepatoma primitivo
5.- Factores Relacionados con el
estilo de vida
a. Tabaco.
La asociación causal entre el habito de
fumar y el cáncer de pulmón ha sido
probada en diferentes estudios. Se
acepta que, aproximadamente, el tabaco
es responsable del 35% de todos los
tumores en varones y de 10-1 5% de los
que aparecen en mujeres.

b. Alcohol.
El consumo de bebidas alcohólicas está
asociado con varios tumores malignos:
hígado, cavidad bucal, faringe, esófago y
laringe. La influencia del alcohol es
independiente del tipo de bebida. Su
participación en la etiología del cáncer de
mama, colon y recto (consumo de
cerveza) es controvertida. Hay estudios
que encuentran un incremento del riesgo.
 6.- Factores Hormonales
● Hay tumores relacionados con factores hormonales.
Pueden ser:

a. Hormonodependientes:
Las hormonas favorecen su desarrollo por lo que hay
que tratarlos dando hormona contraria o produciendo la
castración. Se utiliza en el cáncer de mama (ablación
de ovario o antiestrógenos, tamoxifeno) y en el cáncer
de próstata.

b. Hormonosecretantes:
Hay tumores que secretan hormonas. Puede ser un
tumor de una glándula hormona que secrete su propia
hormona (ej. adenoma de hipófisis que produce alguna
hormona hipofisaria) o un tumor no glandular que
produce una secreción hormonal ectópica .
Mecanismos De Activación Oncogénica
● El paso/activación de protooncogén a oncogén se puede producir por
diferentes mecanismos:

a- Translocación: cuando una parte de un cromosoma se liga a otro. El

resultado es un híbrido de cromosoma, detectable en el cariotipo. Esto da
lugar a una alteración en la transcripción del DNA.

b- Mutaciones puntuales: sustitución de un par de bases por otro par en una

secuencia de DNA, por ejemplo G:C por A:T

c-Amplificación: las células eucariotas están formadas por un genoma

diploide, es decir, tienen dos copias de cada gen. En determinadas
cirucunstancias una de las copias puede multiplicarse miles de veces,
aumentando su tasa de expresión, dando lugar a la amplificación del gen.
Es uno de los mecanismos más habitualmente implicados en la
carcinogénesis.

d-Mutagénesis por inserción: producida por la inserción del ADN del virus en
el genoma del huésped.
Tipos De Oncogenes

● Retrovirales
● Virus ADN
● Oncogenes detectados por transferencia
génica
● Oncogenes detectados por anomalías
cromosómicas
- Translocaciones
- Delecciones
 Oncogenes detectados por anomalías
cromosómicas
1. Delecciones

● la pérdida de parte del ADN se ha asociado a diferentes tumores. Es el caso

de los retinoblastomas en los que se produce delección de la banda 14q del
cromosoma 13, y del tumor de Wilms (banda 13p, cromosoma 11).

2. Translocaciones

● La primera en describirse fue la del cromosoma Philadelphia (9,22) (q34,q 11),

que está presente en el 95% de los pacientes con leucemia mieloide crónica.
El protooncogén c-abl se trasloca desde el cromosoma 9, banda q34, hasta el
cromosoma 22, banda q11.

● En el 75% de los linfomas Burkitt se produce también una translocación que

contiene el oncogén c-myc al locus de las cadenas pesadas de las
inmunoglobulinas - t(8,14) (q24.13, q32.33). Otra posibilidad son las
translocaciones de los genes de las cadenas ligeras lambda y kappa de los
cromosomas 22 y 2, respectivamente, hacia el cromosoma 8. Como resultado,
en todos los casos tenemos la disregulación de c-myc y el aumento de
proliferación celular.
Cromosomas Normales Linfoma de Burkitt t (8;14)
Las secuencias
8 8 promotoras del
Gen CH (muy
14 14 activas en la célula
linfoide) inducirán
una transcripción
incrementada de
myc y la síntesis de
esta proteina
nuclear, con
Ig Ig estructura normal
myc pero en cantidades
aumentadas, tiene
myc efecto oncogénico
 Cromosoma Philadelphia
● Es una anormalidad genética asociada a la leucemia mieloide crónica(LMC)
● Esta anormalidad afecta a los cromosomas 9 y 22.
● El 95 por ciento de los enfermos de leucemia mieloide crónica presenta
esta anormalidad
● También se encuentran casos de cromosoma Filadelfia en enfermos
de leucemia linfoblástica aguda (25 al 30 por ciento en adultos y 2 al 10 por
ciento en niños), y ocasionalmente, en casos de leucemia mielocítica
aguda(LMA).
● El defecto genético del cromosoma Filadelfia consiste en un fenómeno
conocido como translocación. Partes de dos cromosomas, el 9 y el
22(translocacion 9-22), intercambian sus posiciones.
● El resultado es que parte del gen de región de fractura (BCR, Breakpoint
Cluster Region, en inglés) del cromosoma 22 (región q11) se fusiona con
parte del gen ABL del cromosoma 9 (región q34).
● El gen ABL toma su nombre de «Abelson», el nombre de un virus causante
de leucemias precursor de una proteína similar a la que produce este gen.
Cromosomas
Normales 9
Cromosoma
9
Philadelphia
t (9;22)
22 22
Gen híbrido que codifica
una proteína quimérica
bcr bcr anormal.
abl El 90-95 % de las LMC
presenta esta translocación,
la que constituye un paso
crítico en el desarrollo de
esta patología

abl LMC
Cromosoma Philadelphia
Enfermedades Hematológicas Malignas

Leucemias Linfoides Agudas

Linfoides
Desordenes Linfoides Crónicos

Leucemias Mieloides Agudas

Mieloides
Desordenes Mieloides Crónicos
Leucemia Mieloide Crónica (LMC)
● Es un síndrome mieloproliferativo crónico de naturaleza clonal,
originada en la célula madre.

● Representa el 15% de todas las leucemias del adulto, Edad al diag

de 45 a 55 años, pero puede observarse a culquier edad, inclusive
en niños

● El unico agente ambiental asociado con LMC es la exposición a

excesiva radiación ionizante.

● Es el producto de la translocación t(9;22)(q34;q11), que da lugar a la

formación del cromosoma Filadelfia (Ph).

● Esta traslocación origina dos nuevos genes: el BCR/ABL sobre el

cromosoma 22 y su recíproco ABL/BCR sobre el cromosoma 9
Leucemia Mieloide Aguda (LMA)
● Los mieloblastos (precursores de los granulositos)
proliferan en la médula ósea y pueden invadir los
ganglios linfáticos, bazo u otros órganos extramedulares
.
● Es la leucemia más frecuente en adultos jóvenes, si no
se trata, puede producir la muerte en dos o tres meses.

● Aunque el 75% de los enfermos consiguen remisión

completa, las recaídas son frecuentes y las remisiones
posteriores son de corta duración de manera que sólo
sobreviven un 20%, siendo la leucemia de peor
pronóstico.
Leucemia mieloide aguda

Cariotipo y células leucémicas

Clasificación FAB
(franco-anglo-estadounidense)
● Divide la LMA en 8 subtipos, desde el M0 al M7,
basándose en el tipo de células leucémicas que
aparecen y en su grado de madurez.
Translocaciones frecuentes en LMA
● MUCHAS GRACIAS!!!!!!!!
Cariotipos o Cariogramas
Empaquetamiento
del material
genético en el
cromosoma
Vamos a responder…
 ¿Cuántos cromosomas tiene el ser humano?
 ¿Estos cromosomas, en qué se asemejan y en qué se
diferencian?
 ¿Tienen todos los seres vivos la misma cantidad de
cromosomas?, ¿cómo podríamos saberlo?
Diagrama
simplificado
de la
técnica que
se utiliza
para
realizar un
cariotipo
Partes de un cromosoma
Ahora estudiaremos…
 Representación del conjunto de cromosomas de un
organismo.
 El cariotipo.
Cariotipo Masculino
Cariotipo Femenino
Responde:
 ¿Qué cantidad de cromosomas posee el cariotipo humano?
 ¿Cómo se ordenan los cromosomas?
Cariogramas o Cariotipos…
 Los cariogramas también son útiles para observar las
constituciones cromosómicas alteradas.
Ej: Síndrome de Down
Síndrome de Klinefelter
Síndrome de Turner
Síndrome de Patau
Síndrome de Edwars
Síndrome de Cri du chat
Responde…
 Luego del análisis de todos los cariotipos ¿qué relación existe
entre los cromosomas y el fenotipo de un individuo?
 El ser humano posee distintos tipos de células ¿todas tienen el
mismo cariotipo?
 ¿Tendremos el mismo cariotipo que animales y vegetales?
 Cada cromosoma se encuentra en 2 ejemplares llamados
cromosomas homólogos.
 El número de cromosomas es generalmente un número par y no
siempre guarda relación con el grado de evolución y el tamaño
de los organismos.
Número de cromosomas en distintas
especies animales y vegetales
Genes y su ubicación en los cromosomas
 Debes tener presente que:
 a) la información genética se encuentra dividida en unidades
llamadas genes que son transportados por los cromosomas, y
que en cada región cromosómica, representada por una
banda, existen decenas a cientos de genes distintos;
 b) cada gen determina una característica particular.
 Ej: Análisis de mapa genético que representa al
cromosoma 9, donde se encuentran, entre
otros, los genes del grupo sanguíneo (AB0)
 Mapa genético que muestra
los genes del cromosoma X de
un niño con enfermedad de
Duchenne
Cromosomas X de diferentes individuos
GENETICA DEL SISTEMA
INMUNUTARIO
• Es un estado defensivo del
organismo provocado por la accion
del sistema inmunitario.
• Acción correcta : Evita el desarrollo
de enfermedades.
• Acción incorrecta: Provoca
enferemedades autoinmunes
 El complejo principal de
histocompatibilidad
• Es una familia de genes ubicados en
el brazo corto del cromosoma 6
cuyos productos estan implicados en
la presentacion de los linfocitos
T(globulos blancos que forman parte
del sistema inmunitario) que ayudan
al cuerpo a combatir enfermedades.
• En humanos los genes MHC conforman el
denominado Sistema HLA(Human
Leukocytes Antigen).
• Estas proteinas se descubrieron como
antigenos en los leucocitos que podian
detectar los anticuerpos.
• Los genes MHC son importantes para la
defensa del organismo frente a los
patógenos y por otro lado, constituyen la
principal barrera.
 Estructura y diversidad de las
Inmunoglobulinas
• La inmunoglobulinas son glicoproteinas
que actuan como anticuerpos, pueden
encontrarse circulando en sangre, en las
secreciones o unidas a la superficie de las
membranas de los linfocitos.
• Se producen como respuestas a la
deteción de moléculas extrañas en nuestro
cuerpo.
• Estas moléculas extrañas son las que
desencadenan la producción de
anticuerpos.
• Se distinguen diversos tipos de
Inmunoglobulinas:
• IgG
• IgM
• IgA
• IgD
• IgE
• Son proteínas que actúan como
anticuerpos.
 Estructura y Función
• Compuesta por una unidad basica y
a la vez compuesta por dos cadenas
polipeptidicas globulares pesadas y
dos cadenas livianas unidas entre si
por puentes de disulfuros.
 Funcion
• Activación del sistema del complemento,
conduciendo a la lisis del microorganismo.
• Opsonización de los microorganismos, los
anticuerpos al unirse al antígeno, dan una
señal a los macrófagos para su
destrucción.
• Precipitacion de toxinas disueltas en el
plasma. Asi son destruidas los
macrofagos.
• Aglutinación de de antigenos para
facilitar la accion de fagocitos y
linfocitos.
• Activacion de linfocitos.
 Enfermedades Hereditarias del
Sistema Inmunitario
• Granulomatosis Séptica Crónica:
• Incidencia: 1 de cada 200.000-250.000
• La enfermedad se traduce, desde la edad
temprana en infecciones bacterianas y
fungicas severas recidivantes,
frecuentemente en focos infecciosos
granulomatosos, cutaneos o ganglionares
y en diferentes localizaciones viscerales(
neumopatia, osteoartritis, ab absceso
hepatico).
• La mayoria de los pacientes mueren de
neumonia o de sepsis.
 Deficiencia de Adenosina
Desaminasa
• Autosomica recesiva.
• Incidencia : 1 de cada
200.000-1.000.000 .
• Deficiencia severa inmunitaria
combinada con linfopenia profunda.
• Se diagnostica en la infancia y con
frecuencia es fatal a corto plazo.
• Se deben a mutaciones que afectan
el gen ADA 20q12.q13.
• Desde los primeros meses de vida, los
individuos presentan infecciones
bacterianas, virales , fungicas graves que
son mortales en ausencia de tratamientos.
• Tiene una linfopenia extrema. Se les trata
y protege mediante un estricto
aislamiento.(niños burbuja).
• Mueren en los primeros meses de vida.
 Deficiencia Inmunitaria Severa
ligada al X
• Enfermedad rara y recesiva del sist.
inmunitario.
• Incidencia: 1 varón de cada 50.000.
• Se caracterizan por una ausencia
total de linfocitos T de células NK
(natural killer) en el organismo.
• La DICS-X se manifiesta por
infecciones severas y recurrentes
bacterianas y víricas.
• Afectan a varones en los primeros
meses de vida, asociadas a diarreas
y con retraso de percentil de estatura
y peso.
• Se debe a mutaciones del gen
codificante para la cadena gamma
del receptor de interleuquinas 2
situado en el locus SCID-X, en la
region Xq.13.
 Otras Enfermedades
• Deficiencia en
alpha-1-antitripsina
• La mutacion se localizo en el brazo
largo del cromosoma14(14q31-32
• Hemofilia B.
• Distrofia Muscular de Duchenne
• Amaurosis congenita de Leber
• Epidermiolisis Bulbosa.
 VARIACION GENETICA,
POLIMORFISMO Y MUTACION

Lic. Norma Monjagatta

VARIACION GENETICA, POLIMORFISMO Y
MUTACION

Las diferencias fenotipicas pueden ser causadas

por:
Cambios genéticos codificados en el ADN.
O por diferencias no genéticas en el ambiente.
La secuencia del ADN nuclear de dos seres
humanos es idéntica en casi el 99,9%.

Esta pequeña fracción es la responsable de la

variabilidad determinada genéticamente entre
humanos.
VARIACION GENETICA

□ Algunas de las diferencias en la

secuencia del ADN tienen poco o
ningún efecto sobre el fenotipo,
mientras que otras son responsables
directas de enfermedades.
□ Entre estos dos extremos se
encuentra la variación responsable de
la variabilidad fenotipica determinada
genéticamente en:
Variacion genetica

□ La anatomía
□ La fisiología
□ La intolerancia dietética.
□ Las respuestas terapéuticas o reacciones
adversas a los medicamentos.
□ La susceptibilidad a la infección.
□ La predisposición al cáncer e incluso :
La variabilidad en varios rasgos de la
personalidad.
□ La aptitud atlética o talento artistico.
Variacion genetica

□ Uno de los conceptos mas

importantes de la genética humana y
clínica, es que la enfermedad
genética es solo la manifestación mas
obvia, y a menudo la mas extremas
de las diferencias genéticas,
superpuesta a un sustrato de
variabilidad genética por completo
normal.
MUTACION

Cualquier cambio en la secuencia de

nucleótidos o en la ordenación del
ADN
Mutaciones

Genómicas Génicas

Cromosómicas
Aneuploidías
Sustitución
Inserción
Duplicación
Deleción
Inversiones
Translocaciones
Mutación

Pueden clasificarse en 3 categorías:

-Mutaciones genómicas: Que afectan al

num. de cromosomas .

- Mutaciones cromosómicas : Que alteran

la estructura del cromosoma.

-Mutaciones génicas: Que alteran genes

individuales.
 Tipos de Mutacion y sus
consecuencias estimadas

Mutación Genómica

Mecanismo: Segregación cromosómica errónea

Ejemplo: Aneuploidía.

Mutación Cromosómica
Mecanismo: Reordenación cromosomica.
Ejemplos : Tras locaciones.

Mutación Génica
Mecanismo: Mutación en un par de bases.
Ejemplos: Mutaciones puntuales.
Mutaciones

□ Las mutaciones genómicas:

Son alteraciones del numero de cromosomas
(aneuploidia) que se producen por errores
en la segregación de los cromosomas
durante la meiosis o mitosis.

□ Algunas mutaciones son espontáneas,

mientras que otras son inducidas por
agentes físicos y químicos llamados
mutágenos porque incrementan la
frecuencia de mutación.
□ Las mutaciones génicas:
Se origina mediante uno de dos
mecanismos básicos, producidos
durante el proceso normal de la
replicación del ADN o fallos en la
reparación de los errores del ADN
MUTACIONES

□ Las mutaciones cromosómicas:

cambios que implican solo una parte
de un cromosoma, como las
duplicaciones, las deleciones, las
inversiones y las traslocaciones, que
pueden producirse de manera
espontánea o ser el resultado de una
segregación anómala.
Algunas enfermedades
causadas por mutacion.
□ Acondroplasia :
Acortamiento de los miembros, macrocefalia,
compresión de la médula espinal.
Incidencia: 1 en 15.000 o 1 en 40.000
Mutación en FGFR3
Autosomico dominante
Edad paterna avanzada
Mutación de novo.
Distrofia muscular de Duchenne

□ Miopatia progresiva
que provoca
degeneración y
debilidad muscular.
Edad de inicio: periodo
neonatal en forma de
hipotonía o prob. de
desarrollo.
También entre: 3 a 5
años.
Ligada al cromosoma X.
Gen DMD.
Incidencia : 1 de cada
3.500 neonatos
DMD

□ La distrofia muscular de Duchenne es un

trastorno hereditario causado por una
mutación en el gen que codifica la proteína
distrofina, situado en el cromosoma X.
□ Se trata de una proteína clave para el
mantenimiento de las células del tejido
muscular
□ . La DMD cursa con una degeneración
crónica de los músculos esqueletales, y
suele provocar la muerte antes de los 25
años
DMD

□ La DMD es una dolencia hereditaria

incurable que produce un
debilitamiento progresivo de los
pacientes por degeneración de su
estructura muscular. La causa es un
defecto en el gen de una proteína del
músculo llamada distrofina,
normalmente por una mutación que
cambia el marco de lectura de la
información genética.
DMD
□ Científicos de la Universidad de Milán,
Italia, han logrado mejorar sensiblemente
la distrofia muscular de Duchenne (DMD)
en ratones de laboratorio.
□ Esto fue logrado mediante un tratamiento
con células madre adultas humanas de
donantes afectados por la enfermedad,
modificadas genéticamente hasta corregir
la mutación del gen causante del mal.
□ Esta enfermedad codifica una proteína
llamada distrofina
DMD

□ Las células madre reprogramadas, son

capaces de frenar la distrofia muscular,
hasta corregir la mutación del gen causante
del mal, de acuerdo a lo comprobado en
este experimento.
La investigación, publicada en la revista Cell
Stem Cell, representaría un avance
significativo hacia el desarrollo de una
terapia génica que utilice células madre del
propio paciente para tratar su enfermedad.
Holoprocencefalia

□ Defecto congénito
cerebral humano mas
frecuente.
□ Mal desarrollo del cerebro.
□ Dismorfia facial.
□ Retraso del desarrollo.
□ Incidencia de 1 en10.000
a 1 en 20.000.
□ Autosomico dominante.
Holoprocencefalia

□ Mutación en SHH (Sonic Hedgehot).

□ Tiene varias causas, como: algunos
trastornos cromosómicos,
monogenético y ambientales, como la
diabetes materna.
□ Se produce de forma aislada, como
también a otros defectos en varios
otros síndromes.
 Este defecto esta caracterizado
por la ausencia del desarrollo del
procencefalo.
Falta de division del lobulo frontal
del cerebro en el embrion para
formar los hemisferios cerebrales.
Causando asi defectos en el
desarrollo de la cara en la
estructura y el funcionamiento del
cerebro.
• Tres clases:
• Alobar: que es la mas grave en la
cual el cerebro no logra separarse.
Se3 asocia a anomalias faciales.
• Semilobar: con leve tendencia a la
separacion de los hemisferios
cerebrales.
• Lobar : el cerebro puede ser casi
normal.
Diversidad Genética Humana

□ La mayoria de las tasas de mutación

implican la detección de mutaciones
deletéreas con efectos obvios sobre el
fenotipo.
□ Sin embargo se cree que muchas de
las mutaciones no son deletéreas,
sino selectivamente neutrales.
□ En cada nuevo cigoto se espera que
contenga alrededor de 100 cambios en
pares de bases que no estaban presentes
en el genoma de sus progenitores.
Diversidad Genética

□ En el transcurso de la evolución, el
constante flujo de la variación debida a
nucleótidos ha asegurado un alto grado de
diversidad e individualidad genética.

□ La diversidad genética puede manifestarse

como variación en las proteinas, como
cambios en el ADN o como enfermedad.
POLIMORFISMO

□ Porque estudiar los polimorfismos?

Datos Interesantes

□ Secuencia del DNA nuclear idéntica

en un 99,9 % en todos los
individuos.
 Evolución

Resistencia a
Tolerancia a alimentos Infecciones

MUCHAS RAZONES

Resistencia a drogas Predisposición al Cáncer

Enfermedades
Polimorfismo Genético

□ Si se determina la secuencia de ADN

de una determinada región de un
cromosoma en muchos indivíduos de
todo el mundo, se observa un elevado
grado de similitud.
□ De hecho, cualquier segmento de
ADN humano de unos 1.000 pares de
bases contiene sólo un par de bases
diferentes entre dos indivíduos de la
población.
POLIMORFISMOS

□ Cuando los alelos aparecen en mas

del 1% de los cromosomas en la
poblacion general, constituyen lo que
se conoce con el nombre de
Polimorfismo genético.
Polimorfismo

□ En cambio, los alelos con frecuencias

menores al 1% son variantes raras.

□ Todos los polimorfismos no son mas que el

resultado de diferencias en la secuencia de
ADN, algunos loci polimorficos se han
estudiados examinado la variación de las
proteínas codificadas por sus alelos y no
por las secuencias de ADN de los propios
alelos.
POLIMORFISMOS

□ Algunos polimorfismos de importancia

médica son los grupos sanguíneos
ABO y Rh, importantes para
determinar la compatibilidad en
transfusiones sanguíneas y algunos
transplantes de tejidos.
• Las variaciones geneticas o alelos
pueden estar asociadas directa o
indirectamente con enfermedades
especificas.
• Directas: • Indirectas:
• Es cuando una • Cuando el alelo se
enfermedad encuentra en la
misma region
particular es el
cromosomica de los
producto de ese genes alterados que
alelo determinante intervienen la
por su funcion patologia.
para la patologia. • Ej. La Hiperplasia
• Ej. La DMD adrenal congenita
Estudio de poblaciones
Humanas
• La variacion genetica del ser humano
ha permitido redefinir las poblaciones
en funcion de sus alelos presentes en
los cromosomas.
• La filiacion cultural de diferentes
comunidades se ha evaluado a nivel
genetico demostrando resultados
sorprendentes por cuanto a la
vecindad geografica o aun lingüística
no necesariamente se correlacionan
con su filiaciongenetica
• Se han encontrado en estudios sobre
poblaciones amerindias , que etnias
distantes estan muy relacionadas y
podrian tener un ancestro comun,
mientras que etnias muy cercanas son
divergentes en su genoma.
▪ GRACIAS
 PATRONES DE
HERENCIA
MONOGENICA
ASPECTO DE LA EXPRESION FENOTIPICA

LIC .NORMA MONJAGATA

 PENETRANCIA
El término penetrancia genética
indica, en una población indica, en
una población, la proporción de
individuos indica, en una población,
la proporción de individuos que
presentan un genotipo indica, en una
población, la proporción de
individuos que presentan un genotipo
causante de enfermedad indica, en
una población, la proporción de
individuos que presentan un genotipo
causante de enfermedad y que
 ASPECTO DE LA EXPRESION
FENOTÍPICA
■ La penetrancia se define para cada alelo de un
gen.
■ Por tanto, se corresponde con el porcentaje de
veces que un alelo determinado de un gen
produce el fenotipo con el que se le ha
asociado.
 ASPECTO DE LA EXPRESION
FENOTIPICA
■ La penetrancia incompleta se debe a que el
fenotipo asociado puede tener una causa
multifactorial y por tanto, su expresión
fenotípica puede verse inhibida por otros
factores, ya sean ambientales o genéticos
 ASPECTOS DE LA EXPRESION
FENOTIPICA
■ Ejemplos
■ Completa: Herencia mendeliana.
■ Incompleta: PolidactiliaIncompleta: Polidactilia
autosómica dominante. Hay individuos que
tienen el gen, pero no la enfermedad.
 ASPECTO DE LA EXPRESION
FENOTIPICA
■ Muchos genes muestran penetrancia completa,
como las características estudiadas por
Mendel y el sistema sanguíneo ABO en
humanos son ejemplos de ello.
 ASPECTO DE LA EXPRESION
FENOTÍPICA
■ Si menos del 100% de los portadores de un
genotipoSi menos del 100% de los portadores
de un genotipo particular exhiben el fenotipo
esperado la penetrancia es incompleta
PENETRANCIA
 ASPECTO DE LA EXPRESION
FENOTIPICA
■ Expresividad

■ Nosotros podemos también determinar el

grado de influencia de un genNosotros
podemos también determinar el grado de
influencia de un gen sobre un fenotipo.
■ Expresividad se refiere al grado con que un
genExpresividad se refiere al grado con que un
gen penetrante o un genotipo es
fenotípicamente expresado.
 PENETRANCIA Y
EXPRESIVIDAD
■ Muchos caracteres del desarrollo no solamente
no consiguen penetrar a veces, sino que
cuando penetran, muestran también un patrón
variable de expresión, desde muy tenue a muy
extremo.
 PENETRANCIA Y
EXPRESIVIDAD
■ Por ejemplo, el paladar hendido y la polidactilia son
caracteres que muestran tanto penetranciaPor
ejemplo, el paladar hendido y la polidactilia son
caracteres que muestran tanto penetrancia como
expresividad variable.
■ Una vez que el genotipo ha penetrado, la gravedad de
la anomalía varía considerablemente, desde una
hendidura externa muy suave, en el caso del paladar
hendido, hasta hendiduras muy graves de los
paladares duro y blando
 PENETRANCIA Y
EXPRESIVIDAD
■ La expresividad puede ser referida en términos
cualitativos o cuantitativos, por ejemplo puede
ser referida como severa, intermedia o suave.
.
■
 PENETRANCIA Y
EXPRESIVIDAD
■ La penetranciaLa penetrancia y la
expresividadLa penetrancia y la expresividad
variable dependen del genotipo y de los
factores ambientales externos.
■ Esto es válido tanto para seres humanos como
para el resto de los organismos.
PATRONES NO CLASICAS DE LA
HERENCIA MONOGENICA
■ HERENCIA MITOCONDRIAL.
■ MOSAISISMO.
■ IMPRESIÓN GENOMICA.
■ DISOMIA UNIPARENTAL.
 HERENCIA MITOCONDRIAL
■ La herencia mitocondrial es matrilineal, es decir, el
ADN mitocondrial se hereda solo por vía materna.
Tradicionalmente se ha considerado que cuando un
espermatozoideLa herencia mitocondrial es
matrilineal, es decir, el ADN mitocondrial se hereda
solo por vía materna. Tradicionalmente se ha
considerado que cuando un espermatozoide (célula
reproductora masculina) fecunda un óvulo (célula
reproductora femenina) se desprende de su cola y de
todo su material celular, excepto del núcleo que
contiene el ADN nuclear, con lo cual en el desarrollo
del cigoto sólo intervendrán las mitocondrias
 HERENCIA MITOCONDRIAL
■ Sin embargo, actualmente se ha demostrado
que las mitocondrias del espermatozoide
pueden penetrar en el óvulo, pero no llegan a
heredarse al ser marcadas por ubiquitinación y
degradadas.
HERENCIA MITOCONDRIAL
■ La ubiquitina es una pequeña proteína es
una pequeña proteína que aparece
naturalmente en células eucariotas.
■ Su principal función es la de marcar otras
proteínas para su destrucción. Este
proceso se conoce como proteólisis
 HERENCIA MITOCONDRIAL
■ Los cálculos estadísticos que se han realizado
informan que, en los mamíferos y en concreto
en el hombre, cada 10.000 años
aproximadamente surge una mutación en una
de las bases del ADN mitocondrial (esto no es
del todo cierto, aunque sí lo es para el
fragmento que más mutaciones sufre, que
consta de unos 500 pares de bases).
 HERENCIA MITOCONDRIAL
■ Es decir, la diferencia entre una mujer que
hubiera nacido hace 40.000 años y un
descendiente directo por vía materna que
viviera en la actualidad sería por término
medio de 4 bases
 HERENCIA MITOCONDRIAL
■ De hecho, un estudio realizado en los ADN
mitocondriales de los europeos (Bryan Sykes)
asegura que todos los europeos provienen de siete
mujeres, las siete hijas de Eva.
■ La más antigua habría vivido hace 45.000 años y la
más moderna hace unos 15.000 años.
■ La Eva mitocondrial, la antepasada común más
moderna de todos los seres humanos que hay en el
mundo, se remontaría de este modo a unos 150.000
años
 MOSAISISMO
■ Dentro de las formas que adopta la trisomía 21
o síndrome de Down, hay una denominada
“mosaico” que afecta aproximadamente al
1-1,5 % de las personas que tiene este
diagnóstico.
■ Su presencia suele despertar una gran
intranquilidad en los padres
MOSASISMO
 MOSAISISMO
■ En primer lugar porque, al presentarse con una
frecuencia tan pequeña, existe un menor
conocimiento de las características con que se
expresa en un niño determinado.
 MOSAISISMO
■ En segundo lugar, porque existe una opinión
generalizada que se transmite de unos a otros,
de que en las personas con síndrome de Down
mosaico el retraso mental o discapacidad
intelectual será más leve.
 MOSAISISMO
■ El término mosaicismo no es exclusivo del
síndrome de Down. Mosaicismo –palabra
tomada del término mosaico en el que el
conjunto artístico está formado por piezas o
materiales de varios colores– indica que una
persona posee una composición cromosómica
en sus células que no es homogénea sino que
presenta variantes
 MOSAISISMO
■ En el síndrome de Down, concretamente,
algunas células del cuerpo tienen 46
cromosomas, que es el número normal,
mientras que otras células tienen 47
cromosomas, y ese cromosoma extra pertenece
al par 21 por lo que presentan trisomía 21.
 IMPRESIÓN GENOMICA
■ Originariamente se presto poca atencion a que
si el sexo del progenitor tenia algun efecto en
la expresion de los genes que cada uno
transmite (padre y madre).
■ Sin embargo, ahora sabemos que algunos
transtornos geneticos, la expresion del fenotipo
de la enfermedad depende de que si el alelo
mutante ha sido heredado del padre o de la
madre
 IMPRESIÓN GENOMICA
■ El concepto moderno de impronta genomica ha
adquirido relevancia porque proporciona una
explicacion plausible para la transmision y
expresion de ciertas caracteristicas que no se
ajustan a las predicciones mendelianas.
 IMPRESIÓN GENOMICA
■ Para que se produzcan esas diferencias
fenotipicas, la impronta genomica, tiene que
producir modificaciones en el ADN nuclear de
las celulas somaticas,
■ Concepto contrario al dogma mendeliano
basico que sostiene:
 IMPRONTA GENOMICA
■ “Que el origen parental de la informacion
genetica no tiene influencia en la expresion de
los genes”.
■ En este contexto, el termino impronta tambien
pretende indicar que algo sucede en un periodo
critico o susceptible durante el desarrollo del
individuo.
 IMPRONTA GENOMICA
■ En el caso de la impronta genomica, el estadio
durante el que se forman las celulas germinales
puede ser ese periodo critico durante el cual la
informacion genetica es “marcada” o
“etiquetada” cambiando temporalmente para
permitir que se manifieste en forma diferente.
 IMPRONTA GENOMICA
■ La impronta genomica, puede considerarse
como una forma de regulacion que permite
flexibilidad en el control y la expresion del
genoma de los mamiferos y puede explicar por
que las mutaciones en algunas partes del
genoma de los mamiferos funcionan de manera
diferente, dependiendo de si provienen del
padre o de la madre.
 IMPRESIÓN GENOMICA
■ Las diferencias en la expresion genicas entre el
alelo heredado del padre y el heredado de la
madre son el resultado de la impronta
genomica.
 IMPRESIÓN GENOMICA

■ Por tanto se trata de una inactivacion del gen y

no de una mutacion.
■ Los sindromes de Prader Willi y de Angelmam son
los ejemplos mejor estudiados del papel de la
impronta genomica en la enfermedad humana.
■ Normalmente c/u de los padres transmiten una copia
de este cromosoma. La mayoria de estos pacientes
carecen del material genetico en parte del cromosoma
del padre y los pacientes restantes con frecuencia
tienen 2 copias del cromosoma de la madre.
■ En acerca del 70% de los casos existe una
deleción citogenética en la parte proximal del
brazo corto del cromosoma 15(15q11-q13)
heredado del padre.
■ Por tanto, los genomas de estos pacientes
tienen información genética en 15q11-q13 que
deriva solo de sus madres.
 Sindrome de Prader willi
■ Caracteristicas fenotipicas principales:
■ Edad de inicio : infancia
■ Dificultad de alimetacion en la etapa postnatal.
■ Hiperfagia y obesidad en la infancia.
■ Hipotonia
■ Dismorfias.
■ Manos y pies pequeños.
■ Retraso mental.
■ Hipogonadismo.
SINDROME DE PRADER
WILLI
 SINDROME DE PRADER
WILLI
■ El síndrome de Prader-Willi (PWS) se debe a
la falta de expresión de genes paternos de la
región 15q11-q13. Suele presentarse de forma
esporádica, aunque se han descrito algunos
casos familiares (< 1%). Aproximadamente el
70% de los casos se producen por deleciones
de origen paterno en la región 15q11-q13
 SINDROME DE PRADER
WILLI
■ . El 28% de los casos son debidos a disomía
uniparental materna y menos del 2% son
causados por alteraciones de imprinting.
En todos los casos el PWS afecta al gen
SNRPN.
 SINDROME DE PRADER
WILLI
■ :Descripción
El síndrome de Prader-Willi (PWS) es una
enfermedad genética caracterizada por
obesidad con hipotonía e hipogenitalismo,
acromicria y retraso mental.
La hipotonía es severa en la época neonatal,
conlleva infecciones respiratorias y problemas
de alimentación. La obesidad se inicia entre los
6 meses y los 6 años.
 SINDROME DE PRADER
WILLI
■ Frecuencia estimada en población general
1/15.000 a 1/25.000 recién nacidos vivos.
■ En todos los caso el PWS puede ser
diagnosticado por técnicas de hibridación,
PCR e hibridación in situ fluorescente (FISH)
 SINDROMERE DE PRADER
WILLI
■ La mayoría de los casos son esporádicos. El
riesgo de recurrencia para los hermanos del
afectado es insignificante si se trata de una
deleción paterna o de una disomía uniparental
materna. Si existe translocación equilibrada
paterna, el riesgo depende del tipo de
translocación y empíricamente es alrededor del
1-2%.
 SINDROME DE PRADER
WILLI
■ En el caso de mutación de imprinting, el
riesgo de recurrencia no puede ser evaluado,
pero siempre puede realizarse un diagnóstico
prenatal.
 SINDROME DE PRADER
WILLI
■ Estos pacientes necesitan una atención
constante multidisciplinar para intentar paliar
las distintas complicaciones que pueden ir
apareciendo a lo largo de su vida. Necesitan
también apoyo psiquiátrico y/o psicológico, ya
que pueden llegar a padecer problemas de
autoestima y trastornos de conducta
 SINDROME DE PRADER
WILLI
■ La expectativa de vida puede estar reducida debido a
las complicaciones de la obesidad, aproximadamente
sobre los 35 años. Si se consigue controlar la
obesidad y sus complicaciones, esta expectativa de
vida mejora considerablemente. Para ello se necesita
una dieta estricta, con una disminución de la ingesta
de calorías que llega a ser dramática, y un programa
de ejercicio muy controlado.
 SINDROME DE PRADER
WILLI
■ Estos pacientes presentan una disminución de
la sensibilidad frente al dolor, lo que dificultará
el diagnóstico de algunos problemas .
SINDROME DE ANGELMAN
SINDROME DE ANGELMAN
 SINDROME DE ANGELMAN
■ Es una enfermedad neurogenetica de
■ características clínicas bien definidas que se
asocia al cromosoma 15.
■ Fue descrita por el Dr. Harry Angelman el año
1965 y afecta a 1/20.000-30.000 recién nacidos
 SINDROME DE ANGELMAN
■ Se caracteriza por retraso mental severo, afectación
severa del habla,
■ Temblores de las extremidades,
■ Un fenotipo conductual con un aspecto feliz que
incluye
■ Carcajadas frecuentes,
■ Sonrisa y excitabilidad.
■ La microcefalia y las convulsiones son
comunes.
 SINDROME DE ANGELMAN
■ El diagnostico se realiza en base a los criterios
clínicos y a las pruebas del
laboratorio.
■ La etiología genética del SA es heterogénea:

■ Deleción de la región 15q11-q13 1%

■ Cromosoma materno 70%

■ Disomia uniparental paterna 3-5%

■ Mutación del imprinting 3-5%

■ Mutación UBE3A 5%
 SINDROME DE ANGELMAN
■ El 20% restante presenta un estudio molecular
normal que no se diagnostica con
las técnicas utilizadas hasta ahora, pero en
algunos pacientes se han encontrado por
■ secuenciación directa mutaciones en el exon 3
del gen UBE3A que genera proteínas
truncadas.
 SINDROME DE ANGELMAN
■ El recién nacido es un niño normal y alrededor
del sexto mes puede observarse
un retraso en el desarrollo psicomotor.
No obstante la sintomatología típica no aparece
hasta después del primer año.
 SINDRME DE ANGELMAN
■ Es muy importante que se diagnostique lo
antes posible. Este hecho facilita una
intervención multidisciplinar para mejorar la
calidad de vida de los afectados y de sus
■ familias por un lado, y por otro, permite
realizar un consejo genético fiable a los padres
 SA
■ El riesgo reproductivo para los padres de un
niño afectado de SA depende del
mecanismo genético que ha causado la perdida y
de la contribución materna de la región
15q11-13.
■ El 80% de los pacientes, se puede identificar el
mecanismo genético.
 SA
■ En este grupo es posible el diagnostico prenatal a
través del estudio genético molecular analizando
células fetales que se pueden obtener por biopsia
cordial o amniocentesis.
■ En el 20% de pacientes en quienes no se han
identificado el mecanismo genético, se da un
riesgo empírico y no es posible el diagnostico
prenatal.
 SA
■ El riesgo para los hermanos de un niño afectado
puede ser del 50% cuando la causa reside en una
mutación del gen UBE3A o una mutación de centro
de imprinting.
■ En estos dos casos las madres pueden portar la
mutación y el riesgo de tener hijos afectados es del
50%.
■ Las hermanas de la madre pueden ser también
portadoras y por ello tienen riesgo de tener hijos
afectos.
 SA
■ Los hermanos de la madre que sean portadores
de la mutación no tienen riesgo de tener hijos
afectos, pero si de tener nietos afectados a
través de sus hijas si han heredado la mutación.
 SA
■ El Síndrome de Angelman en la mayoría de ocasiones
se debe a una deleción de la región SA/SPW de la
copia del cromosoma 15 heredado de la madre, o una
disomia uniparental paterna (condición en la que uno
de los padres aporta las dos copias del cromosoma 15,
no habiendo contribución del otro progenitor), o por
mutación del centro del imprinting.
■ Menos comunes, son los casos debidos a mutación
del gen UBE3A.
 SA
■ Aproximadamente 20-25% de los pacientes
diagnosticados del SA tienen los estudios
genéticos normales.
 MECANISMOS DE ALTERACIÓN
EN EL ‘IMPRINTING’ GENÓMICO

■ Tres son los tipos de alteraciones descritas en

relación con los genes
■ que participan en el ‘imprinting’ genómico
■ Deleciones. Su explicación vendría determinada por una
supuesta inactivación o desmetilación génica.
■ Se producirían por la pérdida del alelo activo con lo que sólo
se poseería la información relativa al gen ‘marcado’, que
resultaría ser inactivo para la transcripción.
■ Esta falta de información génica condicionará una expresión
fenotípica.
■ Se produciría por errores durante la meiosis consistentes en un
entrecruzamiento desigual entre los dos alelos del gen de tal
manera que uno de ellos se pierde, siendo además el activo
■ Disomías uniparentales. Se producirían como consecuencia
■ del ‘rescate de una situación triploide’ . Como el cigoto

■ triploide no es viable, se pierde una tercera parte de su

dotación genética.
Es entonces cuando el embrión viable cuenta con un
número normal de cromosomas, pero con el riesgo de que las
dos copias cromosómicas heredadas procedan de un mismo
progenitor.
Se considerará isodisomía cuando los dos cromosomas
son idénticos y heterodisomía cuando los cromosomas
heredados son la pareja homóloga del mismo progenitor
■ Las disomías sólo tendrían traducción clínica cuando
se producen en cromosomas con genes ‘marcados’
que están por duplicado pero que no serían activos
para transmitir ninguna información.
■ El estudio prenatal puede mostrar la existencia de un
■ embrión diploide con unas vellosidades coriónicas
triploides
■ Mutaciones en el centro del ‘imprinting’. Se trataría de
mutaciones puntuales del gen que regularía la metilación, la
inactivación o el ‘marcaje’ de sus genes próximos.
■ Estas mutaciones impedirían que se produjese la desmetilación
de genes que habitualmente son activos, convirtiéndolos en
inactivos.
■ Por tanto, aunque el individuo heredara cada uno de los
cromosomas de un progenitor, la información del que debiera
de ser el
■ activo no existiría y se combinaría con la del alelo ‘marcado’
■ (no activo) del otro progenitor
■ El ‘imprinting’ genómico está implicado en la patogenia de
síndromes,
■ tumores e interviene también en la expresión fenotípica
■ de varias enfermedades.
DISOMIA UNIPARENTAL
■ En general, heredamos una copia de cada par de
cromosomas de nuestra madre biológica y la otra
copia del par de cromosomas de nuestro padre
biológico.
■ La disomía uniparental hace referencia a la situación
en la que las dos copias de un cromosoma provienen
del mismo padre, en lugar de que una copia provenga
de la madre y la otra copia del padre.
■ El síndrome de Angelman y el síndrome de
Prader-Willi son ejemplos de los trastornos causados
por la disomía uniparental.
GRACIAS !