23 DIAGNÓSTICO Y

MONITORIZACIÓN DEL
SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO
R. CÁLIZ CÁLIZ

C O N T E N I D O
INTRODUCCIÓN CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE CLASIFICACIÓN
Sospecha clínica Criterios actuales
Manifestaciones trombóticas Limitaciones de los criterios de clasificación
Manifestaciones no trombóticas para el diagnóstico del síndrome
Síndrome antifosfolípido catastrófico antifosfolípido
Manifestaciones obstétricas Diagnóstico diferencial
Síndrome antifosfolípido seronegativo MONITORIZACIÓN Y SEGUIMIENTO
TEST DE LABORATORIO DIAGNÓSTICO: DEL SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO
ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS Seguimiento en consulta
Técnicas de laboratorio Embarazo
Valoración e interpretación de los resultados BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
Detección de laboratorio en pacientes sometidos
a anticoagulación

INTRODUCCIÓN talidad. En la mitad de los casos se asocia a otras enfer-

medades autoinmunes, sobre todo al lupus eritematoso
El síndrome antifosfolípido (SAF) se caracteriza por la sistémico (LES), y no hay diferencias en cuanto a las ma-
aparición de trombosis, tanto venosas como arteriales, nifestaciones clínicas y el pronóstico cuando se compara
complicaciones durante el embarazo (fundamental- con el SAF sin enfermedad asociada.
mente abortos de repetición y partos prematuros), junto
con la presencia de anticuerpos que van dirigidos frente
a fosfolípidos aniónicos denominados anticuerpos an- MANIFESTACIONES CLÍNICAS
tifosfolípidos (AAF). Los AAF más importantes son el
anticoagulante lúpico (AL), los anticuerpos anticardioli- Sospecha clínica
pina (ACA) y anti-beta-2-glucoproteína I (anti-β2-GPI), Las manifestaciones clínicas del SAF son muy amplias y
porque son los que se utilizan, junto a las manifestacio- variadas, por lo que se requiere una alta sospecha para
nes clínicas, para hacer el diagnóstico de SAF. Raramente diagnosticarlo, como la aparición de trombosis o trom-
pueden aparecer varias manifestaciones trombóticas si- boembolias recurrentes en pacientes jóvenes, sin factores
multáneamente. Cuando esto ocurre se denomina SAF de riesgo conocidos y en localizaciones poco habituales.
catastrófico (SAFC), que se caracteriza por su alta mor- También cuando aparezcan complicaciones relacionadas
142 SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO SECCIÓN 4

con el embarazo sin causa definida, o ante una trombo- TA B L A 2 3 .1

citopenia inexplicable con alteraciones de las pruebas
Manifestaciones clínicas y trombóticas
de coagulación, como por ejemplo el tiempo parcial de del síndrome antifosfolípido
tromboplastina activada.
Para hacer el diagnóstico diferencial, se deben con- Cerebral Accidente vascular cerebral transitorio,
accidente vascular cerebral, trombosis venosa
siderar otros factores asociados a trombosis y que no cerebral, síndrome de Sneddon, microinfartos
están relacionados con el SAF, como son edad avanza- cerebrales
da, antecedentes de intervención quirúrgica o inmovi-
Cardiovascular Oclusión coronaria trombótica o embólica,
lización prolongada debido a traumatismo o fractura trombos valvulares, trombos intracardíacos,
reciente, hipertensión arterial, hiperlipemia, diabetes y trombosis aórtica, trombosis mesentérica
toma de determinados medicamentos como los anti- venosa o arterial, infarto por trombosis
conceptivos orales. cardíaca microangiopática, miocardiopatía
isquémica por microtrombosis

Manifestaciones trombóticas Pulmonar Embolia pulmonar, hipertensión arterial

Las trombosis, junto con los abortos de repetición, son pulmonar, hemorragia alveolar por capilaritis
pulmonar, trombosis venosa y/o arterial
las manifestaciones clínicas más características del SAF pulmonar, distrés pulmonar posparto
(tabla 23.1). Las trombosis venosas son más frecuentes
que las arteriales, y las más frecuentes son las trombosis Cutánea Trombosis venosa superficial, úlceras
venosas de miembros inferiores. Las trombosis arteriales cutáneas isquémicas, livedo reticularis,
gangrena superficial, púrpura, equimosis
se producen más frecuentemente en los vasos cerebrales.
Los pacientes con SAF pueden presentar manifesta- Ocular Obstrucción de la vena o arteria retiniana,
ciones clínicas como consecuencia de microangiopatías amaurosis fugaz
trombóticas, que incluyen la púrpura trombocitopéni- Renal Trombosis de la vena y/o arteria renal, infarto
ca trombótica y el síndrome hemolítico-urémico (más renal, insuficiencia renal aguda, proteinuria,
frecuente en niños). Estos cuadros clínicos se caracteri- hematuria, hipertensión, síndrome nefrótico
y deterioro progresivo de la función renal,
zan por la aparición de anemia microangiopática, con- microangiopatía trombótica
vulsiones, insuficiencia renal aguda y petequias. En el
laboratorio destaca anemia, esquitocitosis, trombopenia Endocrinológica Infarto hipofisario con fallo hipofisario,
hematoma suprarrenal con insuficiencia
y elevación de bilirrubina, enzimas hepáticas y factores
suprarrenal si es bilateral, infarto testicular,
plasmáticos de degradación. Hay que tener en cuenta prostático
que estos mismos cuadros clínicos pueden aparecer en
otras enfermedades, pero en estas situaciones hay ausen- Gastrointestinales Síndrome de Budd-Chiari por oclusión de
suprahepáticas, infarto hepático, vesicular,
cia de AAF. intestinal o esplénico por trombosis,
microinfartos hepáticos y esplénicos
Manifestaciones no trombóticas intestinales
Manifestaciones clínicas “no diagnósticas” Placentaria Abortos, pérdidas fetales, nacimientos
Son manifestaciones clínicas que no están incluidas en prematuros
los criterios diagnósticos actuales, pero deben tenerse en
Hematológica Anemia y plaquetopenia microangiopática,
cuenta, ya que a estos pacientes se les puede clasificar coagulación intravascular diseminada en el
como probable SAF. Entre ellas se encuentran trombo- curso de síndrome catastrófico por AAF
citopenia, livedo reticularis, anomalías de las válvulas
cardíacas, nefropatía y manifestaciones neurológicas Suprarrenal Microtrombosis y hematomas suprarrenales
(tabla 23.2). AAF: anticuerpos antifosfolípidos.

Otras manifestaciones clínicas no trombóticas

Son muy diversas y pueden afectar a cualquier órgano. Síndrome antifosfolípido catastrófico
En muchas de estas manifestaciones clínicas, la asocia- Es un modo de definir una forma grave y rápidamente
ción con el SAF es poco frecuente (tabla 23.2). progresiva del SAF, con afectación simultánea de 3 o más
Paradójicamente, en el SAF pueden presentarse, muy órganos. Los más frecuentemente afectados son riñón,
ocasionalmente, episodios hemorrágicos además de pulmón, sistema nervioso central (SNC), corazón y piel.
trombóticos; en estos pacientes debería sospecharse la Para el diagnóstico definitivo del SAFC se utilizan los
presencia de anticuerpos antiprotombina. nuevos criterios validados, donde debe haber trombosis
CAPÍTULO 23 DIAGNÓSTICO Y MONITORIZACIÓN DEL SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO 143

TA B L A 2 3 . 2 sificar como SAF seronegativos. Estas situaciones se

Otras manifestaciones clínicas no trombóticas atribuyen, probablemente, al papel patogénico de otros
que se relacionan con el síndrome antifosfolípido complejos de proteínas-fosfolípidos, que todavía no es-
tán aceptados como criterios de laboratorio para la cla-
Sistema nervioso Déficit cognitivo*
central
sificación del SAF.
Lesiones de sustancia blanca
Epilepsia
Psicosis*
Corea y hemibalismo TEST DE LABORATORIO
Mielitis transversa DIAGNÓSTICO: ANTICUERPOS
Hipotensión ortostática ANTIFOSFOLÍPIDO
Migraña
Sordera neurosensorial
Técnicas de laboratorio
Cardiovascular Enfermedad valvular*: engrosamiento Los resultados de estos autoanticuerpos pueden variar
valvular, nódulos en la válvula mitral, dependiendo del test utilizado y de la experiencia del
vegetaciones no bacterianas
laboratorio en el que se determine. Se están realizando
Pulmonar Síndrome de distrés respiratorio del adulto continuas actualizaciones sobre las técnicas para homo-
Alveolitis fibrosante, hemorragia alveolar geneizar tanto la determinación como la cuantificación
de los resultados. Este punto es muy importante dada la
Cutánea Livedo reticularis*, síndrome de Sneddon
Úlceras posflebitis
trascendencia que tiene el considerarlos positivos e in-
Púpura trombocitopénica cluirlos como un criterio diagnóstico del SAF.
Seudovasculitis El AL se identifica en plasma mediante pruebas coagu-
Hemorragia ungueal en astilla lométricas. Para su determinación se requiere utilizar las
Anetodermia recomendaciones específicas de la International Society
Gastrointestinales Cirrosis
on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). Tanto los ACA
como los anticuerpos anti-β2-GPI se determinan me-
Otros Osteonecrosis diante técnicas de enzimoinmunoanálisis (ELISA), tanto
Trombocitopenia en plasma como en suero, debiendo utilizarse siempre
Proteinuria
como cofactor la β2-GPI.
*Manifestaciones clínicas no trombóticas con asociación frecuente al
síndrome antifosfolípido. Valoración e interpretación
de los resultados
en más de 3 órganos, desarrollándose simultáneamente Para ser aceptados como criterios diagnósticos se re-
o en menos de 1 semana, positividad de AFF y confirma- quiere que el AL sea positivo (utilizando las normas de
ción de microtrombos mediante biopsia. la ISTH), los ACA, isotipos IgG e IgM, tengan títulos
medios o altos, normalmente más de 40 GPL o MPL
Manifestaciones obstétricas (lo que supone estar por encima del percentil 99 de
Las complicaciones durante el embarazo son otra de las la población general), y los anticuerpos anti-β2-GPI,
características clínicas del SAF. Los abortos de repeti- isotipos IgG e IgM, superen el percentil 99 de la pobla-
ción son las manifestaciones obstétricas más comunes. ción general.
Los abortos antes de la décima semana de gestación son Los AAF utilizados como criterios de laboratorio
más frecuentes, aunque los que ocurren después son más diagnósticos del SAF, al ser tests globales que incluyen
específicos. Otras complicaciones obstétricas son los diferentes anticuerpos y que pueden tener elevaciones
partos prematuros antes de la semana 34 debido a in- transitorias en otras situaciones, suelen tener una baja
suficiencia placentaria. Como complicaciones maternas sensibilidad. Los ACA son algo más sensibles, sin em-
durante el embarazo destacan la eclampsia y preeclamp- bargo el AL y los anticuerpos anti-B2 son mas específi-
sia y el síndrome de HELLP (hemólisis, aumento de en- cos, siendo su valor predictivo bajo. Por ello, para asegu-
zimas hepáticas y plaquetas bajas). rarnos de su valor diagnóstico, hay que tener en cuenta
las siguientes consideraciones: a) la persistencia, ya que
Síndrome antifosfolípido seronegativo el aumento transitorio puede ocurrir en infecciones,
Los pacientes con clínica de SAF pero con determina- neoplasias o en la toma de ciertos medicamentos; por
ción de AAF negativos en los que se han descartado este motivo, deben tener 2 determinaciones positivas
otras causas de trombosis y/o abortos se podrían cla- en plasma o suero en 2 o más ocasiones, separadas al
144 SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO SECCIÓN 4

TA B L A 2 3 . 3 CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
DE CLASIFICACIÓN
Diagnóstico diferencial del síndrome
antifosfolípido
Criterios actuales
Trombosis Trombofilias adquiridas De acuerdo con los criterios de Sapporo revisados (cri-
venosa Alteraciones de la coagulación (Déficit de terios de Sidney) (véase Cap. 70), un paciente se diag-
proteína C y S, déficit factor V Leiden)
nostica de forma definitiva de SAF si cumple 1 o mas
Neoplasias
de los criterios clínicos (trombosis o complicaciones
Enfermedades mieloproliferativas
Síndrome nefrótico
obstétricas) junto al menos 1 de los criterios de labora-
torio. Dentro de los criterios clínicos, la trombosis debe
Trombosis Aterosclerosis confirmarse mediante imagen y/o histología. La mor-
arterial Enfermedades embólicas: fibrilación auricular, bilidad del embarazo se define por 1 o más pérdidas
mixoma auricular; disfunción marcada del
ventrículo izquierdo, endocarditis, embolia por fetales de más de 10 semanas de gestación de un feto
colesterol, embolia paradójica morfológicamente normal o 1 o mas partos prematu-
Púrpura trombocitopénica trombótica, ros de menos de 34 semanas debidos a eclampsia, pree-
síndrome urémico hemolítico
clampsia, insuficiencia placentaria o 3 o más pérdidas
Vasculitis
embrionarias antes de las 10 semanas. Como criterios
Trombosis Trombocitopenia inducida por el embarazo de laboratorio: la presencia de algunos de los siguientes
venosa Déficit de lisis del coágulo por disfibrinogenemia AAF, con determinaciones positivas separadas al menos
y arterial o déficit del activador de plasminógeno por 12 semanas (AL en plasma detectado según la nor-
Homocisteinemia
mas de ISTH, ACA y anticuerpos anti-β2-GPI en plas-
Enfermedades mieloproliferativas
ma o suero por ELISA).
Policitemia vera, hemoglobinuria paroxística
nocturna
Macroglobulinemia de Waldeström, enfermedad Limitaciones de los criterios
de células falciformes de clasificación para el diagnóstico
Vasculitis asociadas con anticuerpos del síndrome antifosfolípido
anticitoplasma de neutrófilo
Solo el 56% de los pacientes diagnosticados de SAF según
Embolia paradójica
los criterios de Sapporo cumplirían los criterios revisa-
dos de Sidney utilizados actualmente. Con los nuevos
criterios diagnósticos se pretende homogeneizar al máxi-
menos de 12 semanas; b) el AL y los isotipos IgG de los mo a los pacientes con SAF, pero estos criterios siguen te-
ACA son los que están más asociados a las trombosis y a niendo sus limitaciones debido a que muchas manifesta-
las complicaciones obstétricas; c) los ACA con cofactor ciones clínicas asociadas al SAF no están incluidas como
β2-GPI no suelen darse en otras situaciones distintas al criterios diagnósticos También se necesitaría considerar
SAF, y d) las titulaciones altas de los autoanticuerpos otros AAF implicados en la patogenia del SAF y que per-
y la positividad de los 3 tests diagnósticos (AL, ACA y mitirían establecer el diagnóstico en los casos con mani-
anticuerpos anti-β2-GPI ) se asocian tanto a una mayor festaciones sugerentes del SAF pero con AAF negativos.
probabilidad de diagnóstico del SAF como a la apari-
ción de trombosis. Diagnóstico diferencial
Hay otras enfermedades en las que se producen trombo-
Detección de laboratorio en pacientes sis o tromboembolias sin que estén relacionados con el
sometidos a anticoagulación SAF (tabla 23.3). Además, la detección de AAF también
En los pacientes que han iniciado la anticoagulación y puede coexistir con otras situaciones distintas al SAF
requieren la confirmación de los AAF se prefiere uti- (tabla 23.4).
lizar los ACA o los anticuerpos anti-β2-GPI, ya que la El SAF con manifestaciones cerebrales puede ser difí-
anticoagulación oral, al igual que la utilización de he- cil de distinguir de otras causas con lesiones de sustancia
parina, pueden interferir con la determinación de AL. blanca, como la esclerosis múltiple o la esclerosis múlti-
En el caso de que solo fuese positivo el AL y fuera nece- ple similar a LES. La presencia de alteraciones caracte-
saria una segunda determinación, podría ser detectado rísticas en el líquido cefalorraquídeo con AAF negativos
si el cociente internacional normalizado es inferior a puede ayudar al diagnóstico de esclerosis múltiple.
3,5 o diluyendo el plasma del paciente 1:2 con plasma Hay que hacer el diagnóstico diferencial con otras
normal antes del test. enfermedades que produzcan abortos recurrentes, alte-
CAPÍTULO 23 DIAGNÓSTICO Y MONITORIZACIÓN DEL SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO 145

TA B L A 2 3 . 4 currencia de nuevas trombosis suele aparecer con más

frecuencia en este período. Posteriormente, las revisiones
Presencia de anticuerpos antifosfolípidos en son aconsejables cada 6 meses.
otras enfermedades y/o situaciones
Se realizarán una historia y una exploración física
Enfermedades Sífilis, fiebre Q, leptospirosis, tifus, micoplasma, para detectar nuevos signos de trombosis y de otras
infecciosas clamidias, virus de las hepatitis A, B y C, enfermedades reumatológicas. Aunque no es frecuente
citomegalovirus, virus de la inmunodeficiencia
humana, virus de Epstein-Barr, parvovirus, que el SAF sea la primera manifestación de otra enfer-
adenovirus medad autoinmune como el LES, se deberán realizar
Tuberculosis determinaciones de anticuerpos antinucleares y de pro-
Paludismo, toxoplasmosis teínas en orina.
Enfermedades Lupus eritematoso sistémico La determinación periódica de AAF nos será útil a la
autoinmunes Artritis reumatoide hora de tomar decisiones en cuanto al ajuste del trata-
Esclerodermia miento se refiere. La recurrencia de las trombosis está
Síndrome de Behçet asociada con la positividad mantenida de los AAF y con
Síndrome de Sjögren titulaciones altas. Se debe realizar a las 12 semanas y pos-
Enfermedad mixta del tejido conjuntivo teriormente cada 6 meses.
Anemia hemolítica autoinmune

Neoplasias Síndromes mieloproliferativos Embarazo

Enfermedad de Waldenström Las revisiones, con controles clínicos y analíticos, se de-
Linfomas berán llevar a cabo más estrechamente durante el em-
Timomas barazo. Se recomienda visitas cada 4 semanas hasta las
Fármacos Fenotiazinas, hidantoína, etosuximida
semanas 20-24, y a partir de ese momento, dependiendo
Penicilinas, estreptomicina, quinina de la evolución, se realizarán cada 1 o 2 semanas. Se soli-
Bloqueadores beta, hidralazina, quinidina, citará una analítica general en cada revisión, incluyendo
procainamida, hidroclorotiazida también los valores del complemento. Salvo una segunda
Otros
determinación de AAF para confirmar el diagnóstico, no
Población normal
Cirrosis
es necesario realizar monitorización de AAF durante el
Insuficiencia renal terminal embarazo. Los controles obstétricos consistirán en una
Hemodiálisis ecografía en cada revisión y una eco-Doppler en las se-
Intoxicación etílica manas 20 y 24. Uno de los parámetros que se tendrá en
Enfermedades inflamatorias del intestino cuenta será la onda del pulso de la arteria uterina, que
Espondiloartropatía nos marcará la evolución y pronóstico del embarazo.
Artritis psoriásica
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
Erkan D, Espinosa G, Cervera R. Catastrophic antiphospholipid syn-
raciones de la fertilidad y/o malformaciones uterinas de drome: uptodate diagnostic algorithms. Autoimmun Rev 2010;
la madre. También aquí, la negatividad de los AAF va a 10: 74.
servirnos para la exclusión de SAF. Erkan D, Salmon JE, Losckshin MD. Antiphospholipid syndrome. En:
Firestein GS, Budd RC, Harris ED, McInnes IA, Ruddy S, Sergent
JS, editors. Kelly’s Saunders Textbook of Rheumatology. Philadel-
MONITORIZACIÓN Y SEGUIMIENTO phia, WB Saunders, 2009; 1301-10.
DEL SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO Giannakopoulos B, Passam F, Steven A. Krilis SA. How we diagnose the
antiphospholipid syndrome. Blood 2009; 113: 985-94.
Seguimiento en consulta Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R et
Es muy importante que el seguimiento de los pacientes al. International consensus statement on an update of the classi-
con SAF se lleve a cabo por un equipo multidisciplinar fication criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J
con experiencia y que esté compuesto por reumatólo- Thromb Haemost 2006; 4: 295-306.
go/a y/o internista, hematológo/a y obstetra en el caso Pengo V, Rufatti A, Legnani C, Gresele P, Barcellona D, Erba N et al.
del seguimiento de pacientes embarazadas. Clinical course of high-risk patients diagnosed with antiphospho-
Una vez que el paciente ha sido diagnosticado de SAF lipid syndrome. J Thromb Haemost 2010; 8: 237-42.
es muy importante que las primeras revisiones se hagan Ruiz-Irastorza G, Crowther M, Branch W. Antiphospholipid syndro-
al mes y, posteriormente, a los 3 y 6 meses, ya que la re- me. Lancet 2010; 376: 1498-509.