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Seminarios de biología del cáncer 52 (2018) 17–25

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Fosfatidilserina: un biomarcador dirigido a células cancerosas

Bhupender Sharma, Shamsher S. Kanwar⁎

Departamento de Biotecnología, Universidad de Himachal Pradesh, Summer Hill, Shimla, 171 005, India

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO ABSTRACTO

Palabras clave: El cáncer es una de las principales causas de mortalidad y morbilidad a nivel mundial. En los últimos años se han identificado
Biomarcadores de cáncer muchas moléculas destacadas asociadas al cáncer, entre las que se incluyen EGFR, CD44, TGFbRII, HER2, miR-497, NMP22,
fosfatidilserina BTA, fibrina/FDP.etc.Estos biomarcadores se utilizan a menudo para la detección, el diagnóstico, el pronóstico, la predicción y
Anexina-V humana
el seguimiento del desarrollo del cáncer. La fosfatidilserina (PS) es un componente esencial en todas las células humanas que
Proteína de fusión
está presente en la lámina interna de la membrana celular. El estrés oxidativo provoca la exposición de PS en la superficie del
metionasa
endotelio vascular en las células cancerosas (pulmón, mama, páncreas, vejiga, piel, metástasis cerebral, adenocarcinoma
rectal).etc.)pero no en las células normales. El PS externo está regulado por la actividad flippasa dependiente de calcio. Las
líneas celulares cancerosas con PS de alta superficie tienen baja actividad flippasa y alto contenido de calcio intracelular.
Anexina-V humana, anticuerpos dirigidos a PS (PGN635 y bavituximab y mch1N11), proteína lisosomal, fosfolípido saposina C
dioleoilfosfatidilserina (SapC-DOPS), híbrido péptido-peptoide PPS1, péptido de 14 unidades de unión a PS (PSBP-6) y
hexapéptido ( Se ha informado que E3) se dirige a la PS presente en la superficie de las células cancerosas. Alta expresión de
CD47 inhib. su tumo Fagocitosis de células r por macrófagos. El biomarcador de cáncer PS también ha sido
utilizado para atacar la proteína t deo cáncer células específicamente sin afectar a otras células sanas. Actualmente, se ha informado que la
los medicamentos (FP), que consiste enL-Methi fusión onasa vinculada a la anexina-V humana se dirige a las células cancerosas.

El FP cataliza la conversión del profármaco selenometionina no tóxico en metil selenol tóxico que, por lo tanto, también
previene la suplementación de metionina (aminoácido esencial) a las células cancerosas.

1. Introducción Alta probabilidad de que los tratamientos eficaces contra el cáncer deban abordar
defectos moleculares específicos del paciente y aspectos del microambiente del tumor.[3]
Según el Instituto Nacional del Cáncer (EE.UU.), el biomarcador es “una . El cáncer es la principal causa de mortalidad y morbilidad en todo el mundo y ocupa el
molécula biológica que se encuentra en los tejidos o en los fluidos corporales y segundo lugar en casos de muerte después de los trastornos cardiovasculares en los
que indica un proceso normal o anormal”. Existe la necesidad de enfoques países desarrollados.[4-6]. Las células normales se transforman en células malignas
holísticos nuevos, no convencionales o combinados para atacar las células mediante alteraciones genéticas, y estas alteraciones incluyen mutaciones en genes de
cancerosas sin dañar las células normales.[1]. Hay muchos tipos diferentes de reparación del ADN, genes supresores de tumores, oncogenes y genes implicados en el
biomarcadores que incluyen principalmente proteínas (una enzima o receptor), crecimiento y la diferenciación celular.
ácidos nucleicos (microARN y ADN metilado), glicoproteínas, carbohidratos.etc.Se Los biomarcadores son firmas de cáncer que pueden emplearse para dirigir
ha encontrado que está asociado con las células malignas. Los biomarcadores medicamentos contra el cáncer específicamente a células tumorales o malignas. Estos
pueden detectarse en la circulación (sangre total, suero o plasma) o en las biomarcadores se pueden dividir en (a) subgrupos de diagnóstico, (b) de pronóstico, (c)
excreciones o secreciones (heces, orina, esputo o secreción del pezón) y, por lo de tratamiento y (d) preventivos.[7]. (a) Los biomarcadores de diagnóstico, también
tanto, evaluarse fácilmente de forma no invasiva y en serie, o pueden derivarse de llamados biomarcadores predictivos (objetivos para la intervención diagnóstica), se
tejidos y requieren biopsia o imágenes especiales para evaluación. Los identifican caracterizando mutaciones clave y vías moleculares involucradas en el
biomarcadores del cáncer son necesarios para la detección, el diagnóstico, el desarrollo y la proliferación de tumores. (b) Los biomarcadores de pronóstico identifican
pronóstico, la predicción, el seguimiento del desarrollo del cáncer y la recurrencia mutaciones somáticas de la línea germinal, cambios en la metilación del ADN, niveles
de la enfermedad de las células cancerosas.[2]. El cáncer es una enfermedad elevados de microARN (miARN) y células tumorales circulantes (CTC) en la sangre. (cyd)
compleja que se diferencia en cuanto a la afectación del tipo de célula, tejido o Los biomarcadores de tratamiento y prevención requieren análisis moleculares más
órgano y, por tanto, tiene diferentes biomarcadores para conseguir suficiente precisos para guiar la terapia individual mediante la identificación de pacientes con
eficacia clínica y la información funcional de los genes asociados al cáncer que diferentes riesgos de resultados (como la recurrencia de la enfermedad). Información
residen en el proteoma. Los cánceres son enfermedades heterogéneas; hay un proporcionada simultáneamente por predictivos.

⁎Autor correspondiente.
Dirección de correo electrónico:kanwarss2000@yahoo.com (SS Kanwar).

http://dx.doi.org/10.1016/j.semcancer.2017.08.012
Recibido el 12 de abril de 2017; Recibido en forma revisada el 12 de agosto de 2017; Aceptado el 30 de agosto de 2017
Disponible en línea el 1 de septiembre de 2017 1044-579X/ © 2017
Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.
B. Sharma, SS Kanwar Seminarios de biología del cáncer 52 (2018) 17–25

tabla 1
Diferentes tipos de biomarcadores asociados con el cáncer.

Tipo de biomarcador(es) Biomarcadores Tipos de cáncer Referencia(s)

Glicoproteína α-fetoproteína testicular [9]

Gonadotropina coriónica humana testicular
CA125 ovario
CA15-3, CA27-29 Mama
Carbohidrato CA19-9 Pancreático
Proteína CEA y receptor del factor de crecimiento epidérmico Colon
PSA Próstata
Citoqueratinas, receptor de estrógeno y receptor de progesterona, HER2/NEU, HER2/NEU Mama
NMP22, fibrina/FDP, BTA, CEA de alto peso molecular y mucina Vejiga [9,10]
Inhibidor de inter-alfa-tripsina cadena pesada H4, transferente y Afamin ovario [11-13]
MicroARN miR-21, miR-29a, miR-92, 93, miR-126, miR-141, miR-200a, b, c, miR-203, miR-205 y miR-214 miR-497 ovario [14-16]
en plasma o miR-214 Cáncer de vejiga [17,18]
miR-92a, miARN 193a-3p, miR23a y miR-338-5p) mi- colorrectal [19-21]
R-21, −27b, −126, −143 y −145) esofágico [22]
miR-34a Hígado [23]
miR-10b glioma
miR-29b Células escamosas orales
familia miR-29 Células escamosas de cabeza y cuello
miR-145, miR-155 y miR-382 BRCA1, Mama [24]
ADN BRCA2, hMLH1 y hMSH2 HER2/NEU ovario [25,26]
Mama [9]
Cromosomas 3, 7, 9 y 17 Vejiga
EGFR, CD44 y TGFbRII BRAF y Mama [27]
KRAS colorrectal [28]
ADN metilado BRCA1, RASSF1A, APC, p14ARF, p16INK4a y DAPKinase 14-3-3 ovario [29]
sigma, RASSF1, APC y DAPK Mama [30–32]
DAPK1, RARB y TWIST1 p16INK4A, p14ARF, MGMT Cervical [33]
y APC GSTP1 RASSF1A, RARß2, APC, RARß2 y TIG1 colorrectal [34,35]
p16INK4A, RASSF1 y MGMT Próstata [36–41]
Pulmón [42,43,31,44,45]
Molecular Antígeno CD20, CD30, FIP1L1PDGRFalpha, PDGFR, BCR/ABL, TPMT y UGT1A1 ER/PR Leucemia/linfoma [46]
y HER2/Neu Mama [47,46]
EGFR y KRAS Pulmón

EGFR, KRAS y UGT1A1 colorrectal [46,48]

BRAF Melanoma [46,49]
Niveles elevados de leucina, isoleucina y valina Páncreas [50]
secretoma Elafin, KLK6 y ALCAM Mama [51,52]
ADAM17, osteoprotegerina, pentraxina 3, folistatina y miembro 1A de la superfamilia del receptor del factor de Pulmón [53]
necrosis tumoral
CXCL1 y Pro-u-PA Vejiga [54,55]
TFF3, GDF1L5, CRMP-2, Mac-2BP, Glod 4 y C-terminal agrin colorrectal [56–59]

Los biomarcadores (diagnósticos) y pronósticos hacen posible diagnósticos más con radiación, quimioterapia y cirugía afecta a las células normales cercanas. Por lo
rápidos y, por tanto, opciones de tratamiento más precisas. Actualmente se tanto, los biomarcadores han ampliado su aplicación para atacar específicamente las
utilizan biomarcadores predictivos mediante diagnóstico molecular en la práctica células cancerosas sin afectar las células normales. El Comité Conjunto Estadounidense
clínica de oncología personalizada para el tratamiento de cinco enfermedades: sobre el Cáncer (AJCC) formuló el sistema de estadificación TNM [basado en una
leucemia mieloide crónica, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y combinación de tamaño o profundidad del tumor (T), diseminación de los ganglios
melanoma.[8]. El número de personas diagnosticadas con cáncer aumenta cada linfáticos (N) y presencia o ausencia de metástasis (M)]. El marcador biomolecular tisular
año a una tasa de aproximadamente el 2% anual en la India, según los datos con aplicación de pronóstico y predicción también desempeña un papel central en las
proporcionados por el Programa de Registro Nacional del Cáncer del Consejo terapias dirigidas. Los biomarcadores selectivos ayudan en la detección y el diagnóstico
Indio de Investigación Médica (ICMR). La incidencia estimada de casos de cáncer de tumores, permitiendo así un tratamiento anticancerígeno eficaz. Biomarcadores
en la India se estimó en 11.17.269 casos durante 2014. Según la Organización tumorales (tabla 1) son necesarios para la detección temprana de células malignas, el
Mundial de la Salud, a nivel mundial, en 2015 se registraron 8,8 millones de pronóstico, el diagnóstico y la vigilancia después de una cirugía curativa para el cáncer y
muertes debido al cáncer y este número podría aumentar a 23 millones de nuevos el seguimiento de la terapia[60,61]. Las alteraciones moleculares en el ADN que
casos de cáncer para 2030, según Central Biomédica. Tanto externos (p.ej contribuyen al desarrollo y progresión del cáncer incluyen mutación, amplificación,
radiaciones, tabaquismo, contaminación y organismos infecciosos) y factores translocación, pérdida de heterocigosidad, inestabilidad de microsatélites y metilación
internos (p.ejmutaciones genéticas, condiciones inmunes y hormonas) aberrante de genes.[62,63]. Se han utilizado genes específicos con tales anomalías como
contribuyen al desarrollo de cánceres. El tabaco es el principal carcinógeno posibles biomarcadores tumorales.[64,65]. Las concentraciones séricas de genes
responsable de la carcinogénesis. Los tratamientos contra el cáncer incluyen metilados mostraron una alta especificidad por la malignidad[66].
cirugía, radioterapia, quimioterapia, terapia hormonal y terapia biológica. La
terapia biológica actúa sobre los procesos celulares para buscar células
cancerosas y matarlas sin dañar las células sanas cercanas. Las células eucariotas
2. PS como biomarcador de cáncer
normales, la fosfatidilserina (PS) y la mayor parte de la fosfatidiletanolamina
residen en la valva interna de la membrana celular, mientras que la colina que
Los fosfolípidos ácidos más destacados en las células de mamíferos
contiene fosfolípidos, la fosfatidilcolina y la esfingomielina se localizan
son el PS (8,5%), el ácido fosfatídico (1,5%) y el fosfatidilinositol (1,0%)
principalmente en la valva de la membrana externa. Esta distribución puede
en los eritrocitos.[67]. PS es un fosfolípido inmunosupresor aniónico
alterarse en respuesta a una variedad de estímulos externos e internos que
[68]que normalmente está presente en la valva interna de la membrana
podrían dar lugar a respuestas biológicas específicas. Tratamiento para el cáncer
celular (superficie interna). PS se exterioriza debido a apoptosis, lesión y

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Figura 1.Sobreexpresión del biomarcador PS y 'CD47′sobre las células cancerosas y su papel en la metástasis de las células cancerosas.

Hemostasia que activa la cascada del complemento.[69,70]. Regula los procesos y su nivel parece correlacionarse positivamente con la invasión tumoral y la
biológicos, las funciones y la transformación maligna de las células huésped, metástasis[84]. La sobreexpresión de CD47 fue responsable de la metástasis
principalmente mediante la supresión de las respuestas inmunes antitumorales al activar de células tumorales en la leucemia mieloide[48,85], cáncer de mama
los receptores PS de las células inmunes y también les indica que no ataquen. [86]y cáncer de próstata[87]. La superficie celular CD47 interactúa con su receptor
[71]. Se ha observado una sobreexpresión de PS en muchos tipos de células cancerosas, SIRPα en los macrófagos[88,87]e inhibe la eliminación celular programada
como; cáncer de mama (MDA-MB-231-Luc-D3H2LN), glioblastoma (Gli36) y astrocitoma mediada por macrófagos de células tumorales y sanas normales (Figura 1). La
(U373), mientras que las células de Schwann humanas no transformadas exhibieron la activación de la vía del receptor tipo Toll (TLR) en macrófagos induce la
superficie más baja de PS.[80]. El nivel mejorado de PS en las células cancerosas inhibe la fosforilación de la tirosina quinasa de Bruton (Btk), que a su vez cataliza la
maduración de las células dendríticas, reduce las células T citotóxicas e inicia el exposición de la calreticulina en la superficie celular. La calreticulina ayuda a
crecimiento tumoral. El crecimiento mejorado de las células tumorales induce la reconocer las células tumorales adyacentes y desencadenar la fagocitosis.
secreción de citocinas inmunosupresoras, el factor de crecimiento transformante TGF-β, [33]. La sobreexpresión de CD47 en la superficie de las células cancerosas también les
la interleucina-10 (IL10), el factor de crecimiento endotelial vascular de las células permite escapar de las vías de vigilancia inmune e inhibe la destrucción fagocítica de las
supresoras derivadas de mieloides (MDSC) y los macrófagos asociados a tumores células cancerosas por parte de los macrófagos. Por lo tanto, la tecnología de
similares a M2.[72,73]. Los macrófagos M2 no logran diferenciarse en macrófagos que interferencia de ARN (ARNi) aprovechó el ARNip anti-CD47 para silenciar eficazmente el
matan tumores similares a M1 y células asesinas naturales que inhiben la activación CD47 en metástasis pulmonares.[89].
inmune. Los biomarcadores de PS se han utilizado eficazmente para atacar el cáncer de
Las moléculas de PS se transportan a la valva exterior de la membrana celular páncreas[90], glioblastoma[91]y células cancerosas de pulmón[92]con
después de la inactivación de la flippasa y la activación del Ca.2+scramblasa nanovesículas PStargeted.
independiente de ATP dependiente[74]. La distribución de PS a la valva externa de la
membrana celular en células apoptóticas/cancerosas se debió al Ca2+afluencia[75,76],
3. Biomarcador PS para atacar células cancerosas
baja actividad flippasa[77–79], estrés oxidativo,[69,70], citocinas, quimioterapia y
radioterapia.[80]. Los biomarcadores de PS expuestos en la valva externa de la
Curiosamente, los biomarcadores de PS se han empleado con éxito para
membrana celular son reconocidos por los macrófagos y las células apoptóticas
atacar una variedad de células cancerosas con especificidad de unión a PS.
fagocitadas, mientras que la alta expresión de CD47 inhibe la fagocitosis de las células
Bavituximab, Saposin C, SapC-DOPS, Anexina V y Polybia-MP1 se usaron
tumorales.[81–83]. CD47 estaba sobreexpresado en muchos cánceres
comúnmente para apuntar a biomarcadores de PS en células cancerosas (Tabla 2).

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Bavituximab es un anticuerpo monoclonal dirigido a PS que bloquea la

[97–100,90,91,101–104]
señalización inmunosupresora de PS y también activa vías inmunes adaptativas
impulsadas por células T contra el tumor. Bavituximab activa los receptores Fc-γ

[110,74,111,112]
en las MDSC, los macrófagos M2 y las células dendríticas inmaduras, lo que
Referencia(s)

produce un aumento de las citocinas inmunoestimuladoras (TNF-α, IL-12). La

[105,101]
[123,93]

polarización de los macrófagos al estado M1 y la diferenciación de las MDSC

[94–96]

[106]

[107]
[108]

[109]

[131]
promotoras de tumores en macrófagos M1 y células dendríticas maduras
contribuyen a la destrucción del tumor a través de la citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpos.[106]. SapC es una pequeña glicoproteína no
Linfoma murino de células T enzimática presente en todos los tejidos que desempeña un papel importante en
la activación de las enzimas lisosomales (β-glucosidasa, esfingomielinasa y β-
Vejiga, próstata y
melanoma murino

galacotsil-ceramidasa). [113,95,114,94,115]y producción de ceramida (inductor de

apoptosis) a partir de la degradación de ácidos grasos.[96,116,117]. SapC tiene
Pancreático
Pancreático

Leucemia
leucemia

una fuerte afinidad por el PS cargado negativamente[118-120]. Se ha demostrado

Cáncer(es)

Próstata
Mama

Cerebro

que las vesículas formuladas con saposina C y dioleilfosfatidilserina (SapC-DOPS)

Hígado

se dirigen selectivamente a los tumores, pero no a los tejidos normales.

[97,99,100,90,91,101,121,103,104].
SapC-DOPS se dirige a una variedad de células cancerosasin vitroyen vivo,y
Conversión de SeMet a metil selenol y restricción.L-metionina en la vasculatura de células tumorales

Cambio de TAM a un fenotipo tumoricida similar a M1, reducción de MDSC en tumores y

también tiene efectos anticancerígenos en modelos animales de tumores sólidos

humanos [97,99,100,90,91,101]. El PS es relativamente abundante en la superficie
de las células tumorales y también en la vasculatura tumoral.[71]. También se han
Activación de vías inmunes adaptativas impulsadas por células T a través de M1-TAM

observado niveles elevados de PS en células tumorales cerebrales.[90,91]. SapC

interactúa preferentemente con fosfolípidos PS insaturados y cargados
negativamente[113]. Las células cancerosas y las células vasculares asociadas a
Formación de poros y citotoxicidad contra linfocitos T leucémicos.
Apoptosis inducida por quimioterapia dirigida (con camptotecina)

tumores suelen presentar niveles elevados de PS en la superficie de sus

Apoptosis inducida por quimioterapia dirigida (con paclitaxel)

membranas.[71,122]. Se ha informado que los tratamientos con medicamentos de

quimioterapia elevan los niveles de PS en la superficie de las células cancerosas, lo
que a su vez condujo a una mejora de la eficacia de SapC-DOPS en ambosin vitroy
en vivosistema. El agente dirigido a PS más comúnmente conocido es la anexina V,
Tratado con etopósido o estauro esporina
Mediador proapoptótico formación de ceramida

que tiene la capacidad de unirse de manera específica y estable a un receptor

externo o sitio de unión en las células endoteliales de la vasculatura tumoral.[123].
Las anexinas V se unen a los fosfolípidos de membrana en un Ca2+manera
maduración de células dendríticas

dependiente proporcionando así un vínculo entre Ca2+funciones de señalización y

Apoptosis mediada por caspasa

membrana[124,125]. Curiosamente, la lactadherina fue más sensible para unirse a

PS y su detección en comparación con la unión de Anexina V a PS.[126]. La
lactadherina se une a la PS de una manera estereoespecífica e independiente del
Modo de acción

calcio que es promovida por la curvatura de las vesículas.[127]. La lactadherina

redujo el crecimiento de glioma en las células de glioma, bloquea la
transformación ameboide de las células mieloides y también parece afectar la
reprogramación M2 de la microglía/macrófagos.[128]. El péptido antimicrobiano
–

Polybia-MP1 (MP1 extraído del veneno de la avispa brasileñaPolibia paulista)se

utilizó para apuntar a los linfocitos T leucémicos (25 μM, alto nivel de fosfolípidos)
Moléculas de unión a PS empleadas para atacar diferentes tipos de cánceres mediante biomarcadores de PS.

Péptido de unión a PS marcado con 64Cu (64Cu-NOTA-Ava-PSBP-6)

mediante actividad de formación de poros en comparación con los linfocitos

normales (alto nivel de colesterol y esfingomielina). MP1 se utilizó para inhibir
Nanopartículas ultrapequeñas de óxido de hierro (USPIO)

células leucémicas resistentes a múltiples fármacos, cáncer de vejiga y próstata sin

Polybia-MP1 (IDWKKLLDAAKQIL-NH2), o MP1

ninguna actividad citotóxica ni hemolítica.[129].

La asimetría de fosfolípidos se mantiene mediante una familia de translocasas
de aminofosfolípidos que catalizan el transporte de PS desde las valvas de la
membrana externa a la interna.[130]. También se investigó la actividad formadora
L-Complejo metionasa-anexina V

de poros de MP1.[109]. Los lípidos PS mejoraron significativamente el MP1′Se une

a la membrana debido a la naturaleza catiónica de MP1 (carga neta de þ2e). El
Orientación a biomarcadores PS

99mTc-SAAC-PSBP-6

hexapéptido (E3) dirigido a PS se acopló a nanopartículas de óxido de hierro

con hexapéptido (E3)

ultrapequeñas pegiladas (USPIO)[131]mientras que los ratones singénicos que

Bavituximab

padecían cáncer de pulmón fueron tratados con un nuevo anticuerpo monoclonal

lactadherina
SAPC-DOPS
Saposina C

quimérico de ratón mch1N11 dirigido a la PS[132]. PGN635, (anticuerpo

2aG4

monoclonal humano) se dirigió específicamente a PS en la vasculatura tumoral de

tumores de mama de ratones[133]. La versión dimérica del híbrido péptido-
peptoide PPS1 (PPS1D1) mostró una fuerte citotoxicidad hacia líneas celulares de
Nanovesículas proteoliposomales

cáncer de pulmón[134].
Proteína globular de grasa láctea

asparginasa[135-138], glutaminasa[139,140,138,141]yL-metionasa[142]
Anticuerpo monoclonal

que tienen aplicaciones anticancerígenas también se han utilizado como

Proteína lisosomal

moléculas de unión a PS para producir proteínas de fusión (FP,L-metionasa/

Proteína de fusión

asparginasa ligada a la anexina V) para atacar específicamente las células

Péptidos

cancerosas.L- La metionasa cataliza la conversión deL-metionina (un

Tipo(s)
Tabla 2

aminoácido esencial) a α-cetobutirato, metanotiol y amoníaco[142]. Las

células normales tienen una metionina sintasa activa que puede formar

20
B. Sharma, SS Kanwar Seminarios de biología del cáncer 52 (2018) 17–25

Figura 2.Células cancerosas dirigidas por moléculas de unión a PS (L-metionasa unida a anexina-V humana, mAb anti-CD47 y SapC-DOPS).

metionina a partir de homocisteína en presencia de tetrahidrofolato de metilo y Una de las grandes ventajas del PF es que no es necesario administrarlo
betaína como donantes de grupos metilo. Cuando estas células tumorales se ven directamente a las células tumorales, sino únicamente al torrente sanguíneo. El FP
privadas de metionina en un medio que contiene homocisteínain vitro,fueron tiene un amplio potencial como agente terapéutico selectivo para el tratamiento
arrestados reversiblemente a finales del S/G2fase del ciclo celular y finalmente de diversos cánceres dependientes de metionina. Se utilizó ATF-metionasa FP
siguió la apoptosis. El FP compuesto porL-La metionasa unida a la anexina V (fragmento aminoterminal de uroquinasa) para inhibir la proliferación y migración
humana o cualquier otra molécula dirigida a PS catalizó la conversión de un de células cancerosas, lo que respalda la focalización deL-metionasa a la superficie
profármaco no tóxico (selenometionina en metilselenol tóxico), un fármaco tóxico, de las células cancerosas. Por tanto, la FP tiene un gran potencial como agente
y también impidió la suplementación con metionina a las células tumorales, terapéutico selectivo para el tratamiento de diversos cánceres dependientes de
matando así el tumor y/o inhibiendo su crecimiento. (Figura 2) debido a la metionina.[150].
restricción de metionina[143-145]. La anexina V humana es una proteína de 35,8
kDa que se une a biomarcadores de PS cargados negativamente en células
4. Conclusión
tumorales en presencia de Ca2+iones[93,146].L- La metionasa, que elimina la
metionina del conjunto metabólico, tiene una aplicación anticancerígena debido a
La PS parece ser uno de los biomarcadores de células cancerosas más destacados y
la restricción de metionina.[142]. Por el contrario, la anexina V humana tiene
de gran utilidad en el diagnóstico del cáncer, así como en la localización de células
afinidad por el biomarcador de PS expuesto en la superficie de las células
tumorales. Aunque existen diferentes biomarcadores para diferentes tipos de células
tumorales que participa en la síntesis de FP. Sin embargo, el PF se dirige
cancerosas, el biomarcador PS se utiliza para atacar la mayoría de los cánceres. La PS
específicamenteL-metionasa a biomarcadores de PS expuestos en la superficie de
aparece en la superficie exterior de la membrana de las células cancerosas debido a la
las células tumorales. Los cebadores de PCR también se han utilizado para
exposición de las células huésped al estrés oxidativo, las radiaciones, los productos
amplificarL-genes de metionasa y anexina V. Los productos de la PCR se
químicos y los factores ambientales. La sobreexpresión de CD47 en la superficie de las
purificaron y restringieron con BamH1 y los productos de la PCR restringidos se
células cancerosas permite su interacción con el receptor SIRPα en los macrófagos, lo
ligaron con ADN ligasa T4. Lo puroL-El gen de fusión metionasa-Anexina V se
que les ayuda a evitar la respuesta inmune y la fagocitosis.L-La metionasa vinculada a la
transformó en células competentes. Después de eso,E. colise utilizó como huésped
anexina V humana, SapC-DOPS, bavituximab y lactadherina se ha utilizado
para la expresión de la proteína FP[144]. Se utilizaron diferentes construcciones de
principalmente para apuntar a biomarcadores PS de células cancerosas. Los complejos
FP para dirigir la enzima anticancerígena a células tumorales comoL-metionasa
deL- La metionasa-anexina V parece ser un objetivo prometedor para desencadenar una
ligada a la anexina V humana[144,147]y fragmento amino terminal de uroquinasa
respuesta inmunitaria eficaz contra las células tumorales.L-La metionasa restringe el
unido aL-metionasa[148,123]. La asparginasa[149]que tiene aplicación
aminoácido esencial.L-suplementación con metionina (aminoácido inicial codificado por
anticancerígena también se puede considerar para unirse a la anexina V humana
el codón de inicio AUG) a las células cancerosas. También cataliza la conversión de
para apuntar a biomarcadores de PS en células tumorales/malignas.
profármaco (seleno metionina) en un activo.

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fármaco (metil selenol). Por lo tanto, la PS es sin duda un biomarcador potencial para cáncer de ovario, Cáncer Epidemiol. Biomarcadores Anterior. 18 (2009) 1127–1133,http://
dx.doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-08-0653.
atacar una variedad de células cancerosas con resultados alentadores. El trabajo [14] MV Iorio, R. Visone, G. Di Leva, V. Donati, F. Petrocca, P. Casalini, C. Taccioli,
adicional es identificar novelasL-Los profármacos de metionasa son esencialmente S. Volinia, CG Liu, H. Alder, GA Calin, S. Ménard, CM Croce, Firmas de microARN en
necesarios para atacar las células cancerosas con una mejor comprensión de su cáncer de ovario humano, Cancer Res. 67 (2007) 8699–86707,http://dx. doi.org/
10.1158/0008-5472. CAN-07-1936.
mecanismo de acción. Es probable que este enfoque, a su vez, mejore la capacidad
[15] DD Taylor, C. Gercel-Taylor, Firmas de microARN de exosomas derivados de tumores como
humana para utilizarlos clínicamente como objetivos de biomarcadores de PS. El FP biomarcadores de diagnóstico del cáncer de ovario, Gynecol. Oncol. 110 (2008) 13–21,
compuesto porL-La metionasa unida a la anexina V humana o cualquier otra molécula http://dx.doi.org/10.1016/j.ygyno.2008.04.033.
[16] KE Resnick, H. Alder, JP Hagan, DL Richardson, CM Croce, DE Cohn, La detección de
dirigida a PS cataliza la conversión de un profármaco no tóxico (seleno metionina en
microARN expresados diferencialmente en el suero de pacientes con cáncer de ovario
metil selenol tóxico) en un fármaco tóxico y también previene la suplementación con utilizando una nueva plataforma de PCR en tiempo real, Gynecol. Oncol. 112 (2009) 55–59,
metionina de las células tumorales, lo que lleva a la muerte del tumor y/o inhibiendo su http://dx.doi.org/10.1016/j.ygyno.2008.08.036.
[17] M. Du, D. Shi, L. Yuan, P. Li, H. Chu, C. Qin, C. Yin, Z. Zhang, M. Wang, Los miR-497 y
crecimiento debido a la restricción de metionina. Se necesita una financiación adecuada
miR-663b circulantes en plasma son Posibles nuevos biomarcadores para el cáncer de
para que las investigaciones tengan éxito y para que los biomarcadores de PS se dirijan vejiga, Sci. Rep. 5 (2015) 10437,http://dx.doi.org/10.1038/srep10437).
eficazmente a las células cancerosas, lo que podría dar lugar a mejores resultados en los [18] M. Nagata, S. Muto, S. Horie, Biomarcadores moleculares en el cáncer de vejiga: nuevos
indicadores potenciales de pronóstico y resultados del tratamiento, Dis. Marcadores 2016
pacientes.
(2016) 1–5,http://dx.doi.org/10.1155/2016/8205836.
[19] FL Yong, CW Law, CW Wang, Potencialidad de un clasificador de microARN triple:
Conflicto de intereses miR-193a-3p, miR-23a y miR-338-5p para la detección temprana del cáncer colorrectal,
BMC Cancer 13 (2013) 1–10 ,http://dx.doi.org/10.1186/1471-2407-13-280.
[20] EKO Ng, WWS Chong, H. Jinet, EK Lam, VY Shin, J. Yu, TC Poon, SS Ng,
Los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses entre JJ Sung, Expresión diferencial de microARN en plasma de pacientes con cáncer colorrectal:
ellos o con el instituto matriz con respecto a la publicación de este artículo. un marcador potencial para la detección del cáncer colorrectal, Gut 58 (2009) 1375–1381,
http://dx.doi.org/10.1136/gut.2008.167817.
[21] M. González-Pons, M. Cruz-Correa, Biomarcadores de cáncer colorrectal: dónde estamos
ahora, Bio. Medicina. Res. En t. 2015 (2015) 1–14,http://dx.doi.org/10.1155/2015/149014.
Expresiones de gratitud
[22] NS Sakai, E. Samia-Aly, M. Barbera, RC Fitzgerald, Una revisión de la comprensión
actual y la utilidad clínica de los miARN en el cáncer de esófago, Semin. Biol del
Los autores agradecen el apoyo financiero brindado.
cáncer. 23 (2013) 512–521,http://dx.doi.org/10.1016/j.semcancer.2013.08.005.
por Departamento de Ciencia y Tecnología, Ministerio de [23] J. Hayes, PP Peruzzi, S. Lawler, MicroARN en el cáncer: biomarcadores, funciones y
Ciencia y Tecnología, Gobierno de la India, Nueva Delhi en forma de una terapia, Trends Mol. Medicina. 20 (2014) 460–469,http://dx.doi.org/10.1016/j.
molmed.2014.06.005.
beca Inspire [IF130378] a uno de los autores [BS], así como al Departamento
[24] F. Mar-Aguilara, JA Mendoza-Ramireza, I. Malagón-Santiago, PK Espino-Silva,
de Biotecnología por proporcionar fondos liberales. SK Santuario-Facio, P. Ruiz-Flores, Cristina Rodríguez-Padilla, Diana Resendez-Pereza,
Perfiles de microARN circulantes en suero para la identificación de posibles
biomarcadores de cáncer de mama, Dis. Marcadores 34 (2013) 163–169,http://dx.doi.org/
Referencias
10.3233/DMA-120957.
[25]J. Prat, A. Ribe, A. Gallardo, Cáncer de ovario hereditario, Hum. Patol. 36 (2005) 861–
[1] TR Samatov, VV Galatenko, A. Block, MY Shkurnikov, AG Tonevitsky, 870.
U. Schumacher, Nuevos biomarcadores en cáncer: el todo es mayor que la suma de sus [26] A. Russo, V. Calo, L. Bruno, S. Rizzo, V. Bazán, G. Di Fede, Cáncer de ovario
partes, Semin. Biol del cáncer. (2016),http://dx.doi.org/10.1016/j.semcancer. 2016.09.002. hereditario, Crit. Rev. Oncol. Hematol. 69 (2009) 28–44,http://dx.doi.org/10.1016/j.
critrevonc.2008.06.003.
[2]DW Chan, MK Schwartz, Marcadores tumorales: introducción y principios generales, en: [27] US Dinish, G. Balasundaram, YT Chang, M. Olivo, Detección multiplex in vivo dirigida
Diamandis, Fritsche, Lilja, Chan, Schwzrtz (Eds.), Marcadores tumorales: fisiología, activamente de biomarcadores de cáncer intrínsecos utilizando biocompatibles.
patobiología, tecnología y aplicaciones clínicas, AACC Press, 2002, págs.9 –17. Nanoetiquetas SERS, ciencia. Rep. 4 (1) (2014) 7,http://dx.doi.org/10.1038/srep04075.
[3] D. Wu, DC Wang, Y. Cheng, M. Qian, M. Zhang, Q. Shen, X. Wang, Funciones de la heterogeneidad [28] K. Fransen, M. Klintenas, A. Osterstrom, J. Dimberg, HJ Monstein, P. Soderkvist,
tumoral en el desarrollo de la resistencia a los medicamentos: un llamado a la terapia de precisión, Análisis de mutaciones de los genes BRAF, ARAF y RAF-1 en adenocarcinomas
Semin. Biol del cáncer. 42 (2017) 13-19,http://dx.doi.org/10.1016/j.semcancer. 2016.11.006. colorrectales humanos, Carcinogenes 25 (2004) 527–533 ,http://dx.doi.org/
10.1093/carcin/bgh049.
[4] AT Mbaveng, V. Kuete, BM Mapunya, VP Beng, AE Nkengfack, VP Beng, [29] I. Ibáñez de Cáceres, C. Battagli, M. Esteller, JG Herman, E. Dulaimi,
AE Nkengfack, Lall, Evaluación de cuatrocamerunésPlantas medicinales para actividades MI Edelson, C. Bergman, H. Ehya, BL Eisenberg, P. Cairns, Hipermetilación de BRCA1 y
anticancerígenas, antigonorréicas y antitranscriptasa inversa, Enviro. Toxico. Farmacol RASSF1A específica de células tumorales en suero, plasma y líquido peritoneal de
32 (2011) 162–167,http://dx.doi.org/10.1016/j.etap.2011.04.006. pacientes con cáncer de ovario, Cancer Res. 64 (2004) 6476–6481,http://dx.doi. org/
[5] RL Siegel, KD Miller, A. Jemal, Estadística del cáncer, J. Clin. 66 (2016) 7–30,http:// 10.1158/0008-5472.can-04-1529.
dx.doi.org/10.3322/caac.21332. [30] CB Umbricht, E. Evron, E. Gabrielson, A. Ferguson, J. Marks, S. Sukumar, La
[6] S. Singh, B. Sharma, SS Kanwar, A. Kumar, Fitoquímicos principales para el desarrollo de hipermetilación de 14-3-3 sigma (estratifina) es un evento temprano en el cáncer de
fármacos contra el cáncer, Front. Ciencia vegetal. 7 (2016) 1–13,http://dx.doi.org/10.3389/ mama, Oncogene 20 (2001) 3348–3353,http://dx.doi.org/10.1038/sj.onc.1204438.
fpls.2016.01667. [31] S. Honorio, A. Agathanggelou, M. Schuermann, W. Pankow, P. Viacava,
[7] E. Nalejska, E. Maczwynska, Biomarcadores pronósticos y predictivos: herramientas en ER Maher, F. Latif, Detección de hipermetilación aberrante del promotor RASSF1A en
oncología personalizada, Mol. Diagnóstico. El r. 18 (2014) 273–284,http://dx.doi.org/10. esputo de fumadores crónicos y carcinoma ductal in situ de pacientes con cáncer de
1007/s40291-013-0077-9. mama, Oncogene 22 (2003) 147–150,http://dx.doi.org/10.1038/sj.onc. 1206057.
[8] M. Kalia, Biomarcadores para oncología personalizada: avances recientes y desafíos
futuros, Metab. Clínico. Adv. Desafío futuro. 64 (2015) 16-21,http://dx.doi.org/10.1016/ [32] E. Dulaimi, J. Hillinck, I. Ibanez de Caceres, T. Al-Saleem, P. Cairns, Hipermetilación del
j.metabol.2014.10.027. promotor del gen supresor de tumores en suero de pacientes con cáncer de mama, Clin.
[9] JA Ludwig, JN Weinstein, Biomarcadores en la estadificación, pronóstico y selección de Res. Cáncer. - (2004) 04-0597,http://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-04-0597.
tratamiento del cáncer, Nat. Rev. Cáncer 5 (2005) 845–856,http://dx.doi.org/10.1038/
nrc1739. [33] M. Feng, JY Chen, R. Weissman-Tsukamoto, JP Volkmer, PY Ho,
[10] PD Grivas, M. Melas, AG Papavassiliou, La complejidad biológica del carcinoma urotelial: KM McKenna, S. Cheshier, M. Zhang, N. Guo, P. Gip, SS Mitra, IL Weissman, Los
conocimientos sobre la carcinogénesis, objetivos y biomarcadores de respuesta a macrófagos comen células cancerosas utilizando su propia calreticulina como guía:
enfoques terapéuticos, Semin. Biol del cáncer. 35 (2015) 125-132,http://dx.doi. org/ funciones de TLR y Btk, PNAS 112 (2015) 2145– 2150,http://dx.doi.org/10.1073/pnas.
10.1016/j.semcancer.2015.08.006. 1424907112.
[11] Z. Zhang, RC Bast Jr, Y. Yu, J. Li, LJ Sokoll, AJ Rai, JM Rosenzweig, [34]M. Esteller, A. Sparks, M. Toyota, M. Sánchez-Céspedes, G. Capella, MA Peinado,
B. Cameron, YY Wang, XY Meng, A. Berchuck, C. Van Haaften-Day, NF Hacker, S. González, G. Tarafa, D. Sidransky, SJ Meltzer, SB Baylin, JG Herman, Análisis de la
HW de Bruijn, AG van der Zee, IJ Jacobs, ET Fung, DW Chan, Tres biomarcadores hipermetilación del promotor de la poliposis coli adenomatosa en cáncer humano,
identificados a partir del análisis proteómico sérico para la detección del cáncer de ovario Cancer Res. 60 (2000) 4366–4371 PMID: 10969779.
en etapa temprana, Cancer Res. (2004),http://dx.doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-04-0746. [35]M. Esteller, Toyota, M. Sánchez-Céspedes, G. Capella, MA Peinado, DN Watkins,
JP Issa, D. Sidransky, SB Baylin, JG Herman, La inactivación del gen de reparación del ADN
[12] N. Ahmed, KT Oliva, G. Barker, P. Hoffmann, S. Reeve, IA Smith, MA Quinn, O6-metilguanina-ADN metiltransferasa mediante la hipermetilación del promotor se
GE Rice, Seguimiento proteómico de las isoformas de proteínas séricas como biomarcadores de asocia con mutaciones de G a A en K-ras en la tumorigénesis colorrectal, Cancer Res. 60
detección del cáncer de ovario, Proteomics 5 (2005) 4625–4636,http://dx.doi.org/10.1002/ (2000) 2368–2371 (PMID: 10811111).
pmic.200401321. [36]JD Brooks, M. Weinstein, X. Lin, Y. Sun, SS Pin, S. Bova, JI Epstein,
[13] H. Dieplinger, DP Ankerst, A. Burges, M. Lenhard, A. Lingenhel, L. Fineder, WB Isaacs, WG Nelson, CG cambios de metilación de islas cerca del gen GSTP1 en la
H. Buchner, P. Stieber, Afamin y apolipoproteína A-IV: nuevos marcadores proteicos para neoplasia intraepitelial prostática, Cancer Epidemiol. Biomarcadores Anterior. 7 (1998)

22
B. Sharma, SS Kanwar Seminarios de biología del cáncer 52 (2018) 17–25

531–536. org/10.1021/pr9008817.
[37]C. Goessl, M. Muller, R. Heicappell, H. Krause, B. Straub, M. Schrader, K. Miller, Detección [60]CM Thomas, CG Sweep, Marcadores tumorales séricos: pasado, estado del arte y futuro, Int.
basada en ADN del cáncer de próstata en orina después de un masaje prostático, J. Biol. Marcadores 16 (2001) 73–86 (PMID: 11471900).
Urología 58 (2001) 335–338 ( PMID:11549474). [61] MJ Duffy, Papel de los marcadores tumorales en pacientes con cánceres sólidos: una revisión crítica,
[38] C. Jerónimo, H. Usadel, R. Henrique, E. Mambo, FR Ribeiro, G. Varzim, Eur. J. Int. Medicina. 18 (2007) 175–184,http://dx.doi.org/10.1016/j.ejim.2006.12. 001.
J. Oliveira, MR Teixeira, C. Lopes, D. Sidransky, Cuantificación de la metilación de GSTP1
en tejido prostático no neoplásico y adenocarcinoma de próstata confinado a órganos, J. [62] WC Hahn, RA Weinberg, Reglas para producir células tumorales humanas, New Engl. J.
Natl. Instituto de Cáncer. 93 (2001) 1747-1752,http://dx.doi.org/ Med. 347 (2002) 1593–1603,http://dx.doi.org/10.1056/nejmra021902.
10.1158/1078-0432.CCR-04-0894. [63] B. Vogelstein, KW Kinzler, Los genes del cáncer y las vías que controlan, Nat.
[39] C. Jerónimo, R. Henrique, MO Hoque, E. Mambo, FR Ribeiro, G. Varzim, Medicina. 10 (2004) 789–799,http://dx.doi.org/10.1038/nm1087.
J. Oliveira, MR Teixeira, C. Lopes, D. Sidransky, Un perfil de metilación del promotor [64] P. Anker, H. Mulcahy, M. Stroun, Ácidos nucleicos circulantes en plasma y suero como
cuantitativo del cáncer de próstata, Clin. Res. Cáncer. 10 (2004) 8472–8478, http:// investigación no invasiva para el cáncer: tiempo para estudios clínicos a gran escala, Int. J.
dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-04-0894. Cáncer 103 (2003) 149–152,http://dx.doi.org/10.1002/ijc.10791.
[40] MO Hoque, O. Topaloglu, R. Begum S Henrique, E. Rosenbaum, W. Van Criekinge, WH Westra, D. [65] L. Chin, JW Gray, Traducir conocimientos del genoma del cáncer a la práctica
Sidransky, Los patrones cuantitativos de genes de reacción en cadena de la polimerasa específicos clínica, Nature 452 (2008) 553–563,http://dx.doi.org/10.1038/nature06914.
de la metilación en el sedimento de orina distinguen a los pacientes con cáncer de próstata del [66] MJ Duffy, R. Napieralski, JWM Martens, PN Span, F. Spyratos, FCGJ Sweep,
control sujetos, J. Clin. Oncol. 23 (2005) 6569–6575,http://dx.doi. org/10.1200/jco.2005.07.009. N. Brunner, JA Foekens, M. Schmitt, Genes metilados como nuevos biomarcadores de
cáncer, Eur. J. Cáncer 45 (2009) 335–346,http://dx.doi.org/10.1016/j.ejca.2008.12.008.
[41] M. Roupret, V. Hupertan, DR Yates, JW Catto, I. Rehman, M. Meuth, S. Ricci, [67] MA Lemmon, Reconocimiento de membrana por dominios de unión a fosfolípidos, Nat.
R. Lacave, G. Cancel-Tassin, A. de la Taille, F. Rozet, X. Cathelineau, G. Vallancien, Rev. Mol. Biol celular. 9 (2008) 99-111,http://dx.doi.org/10.1038/nrm2328.
Detección molecular del cáncer de próstata localizado mediante PCR cuantitativa [68] B. Fadeel, D. Xue, Los entresijos de la asimetría de fosfolípidos en la membrana plasmática:
específica de metilación en células urinarias obtenidas después de un masaje de próstata, funciones en la salud y la enfermedad, Crit. Rev. Bioquímica. Mol. Biol. 44 (2009) 264–277,
Clin. Res. Cáncer. 13 (2007) 1720-1725,http://dx.doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-06-2467. http://dx.doi.org/10.1080/10409230903193307.
[42] M. Kersting, C. Friedl, A. Kraus, M. Behn, W. Pankow, M. Schuermann, Las frecuencias [69]VA Fadok, DR Voelker, PA Campbell, JJ Cohen, DL Bratton, PM Henson, La exposición a
diferenciales de la hipermetilación del promotor p16 (INK4a), la mutación p53 y la fosfatidilserina en la superficie de linfocitos apoptóticos desencadena el reconocimiento
mutación K-ras en el material exfoliativo marcan el desarrollo. del cáncer de pulmón en y la eliminación específicos por parte de los macrófagos, J. Immunol. 48 (1992) 2207–
fumadores crónicos sintomáticos, J. Clin. Oncol. 18 (2000) 3221–3229,http://dx.doi.org/ 2216 PMID: 1545126).
10.1200/jco.2000.18.18.3221. [70] HH Versteeg, JWM Heemskerk, M. Levi, PH Reitsma, Nuevos fundamentos de la
[43] WA Palmisano, KK Divine, G. Saccomanno, Predicción del cáncer de pulmón mediante la detección de hemostasia, Physiol. Rev.93 (2013) 327–358,http://dx.doi.org/10.1152/physrev.
metilación aberrante del promotor en el esputo, Cancer Res. 60 (2000) 5954–5958, http:// 00016.2011.
dx.doi.org/10.1016/j.semcancer.2015.08.006. [71]T. Utsugi, AJ Schroit, J. Connor, CD Bucana, IJ Fidler, Expresión elevada de fosfatidilserina en
[44] SA Belinsky, Hipermetilación del promotor de genes como biomarcador en el cáncer de la valva de la membrana externa de células tumorales humanas y reconocimiento por
pulmón, Nat. Rev. Cáncer 4 (2004) 707–717,http://dx.doi.org/10.1038/nrc1432/. monocitos sanguíneos humanos activados, Cancer Res. 51 (1991) 3062–3066 (PubMed:
[45] GP Pfeifer, TA Rauch, Patrones de metilación del ADN en carcinomas de pulmón, Semin. 2032247).
Biol del cáncer. 19 (2009) 181–187,http://dx.doi.org/10.1007/s13277-011-0282-2. [72] E. Tse, YL Kwong, Linfoma de células T: biomarcadores relacionados con el
[46] B. Gleiss, V. Gogvadze, S. Orrenius, B. Fadeel, La exposición a fosfatidilserina activada por microambiente, Semin. Biol del cáncer. 34 (2015) 46–51,http://dx.doi.org/10.1016/
Fas está modulada por ATP intracelular, FEBS Lett. 519 (2002) 153–158, http:// j.semcancer. 2015.06.001.
dx.doi.org/10.1016/s0014-5793(02)02743-6. [73] O. Kepp, M. Semeraro, JMBS Pedro, N. Bloy, A. Buque, X. Huang, H. Zhou,
[47] M. Bitbol, P. Fellmann, A. Zachowski, PF Devaux, Regulación iónica de la L. Senovilla, G. Kroemer, L. Galluzzi, Fosforilación de eIF2 como biomarcador de muerte
translocación exterior-interior de fosfatidilserina y fosfatidiletanolamina en celular inmunogénica, Semin. Biol del cáncer. 33 (2015) 86–92,http://dx.doi.org/10.1016/
eritrocitos humanos, Biochim. Biofísica. Acta 904 (1987) 268–282,http://dx.doi.org/ j.semcancer.2015.02.004.
10. 1016/0005-2736(87)90376-2. [74] TZ Belhocine, FS Prato, Imágenes moleculares de fosfolípidos transbicapa,
[48] S. Jaiswal, CHM Jamieson, WW Pang, CY Park, MP Chao, R. Majeti, EJNMMI Res. 1 (2011) 1–14,http://dx.doi.org/10.1186/2191-219x-1-17.
D. Traver, NV Rooijen, IL Weissman, CD47 está regulado positivamente en las células madre [75]GV Koukourakis, V. Kouloulias, MJ Koukourakis, GA Zacharias, H. Zabatis,
hematopoyéticas circulantes y en las células leucémicas para evitar la fagocitosis, Cell 138 (2009) J. Kouvaris, Eficacia del profármaco capecitabina fluorouracilo oral en el tratamiento
271–285,http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2009.05.046. del cáncer: una revisión, Molecules 13 (2008) 1897–18922 (PMID: 18794792).
[49] W. Pao, N. Girard, Nuevas mutaciones conductoras en el cáncer de pulmón de células no [76] JD Wolchok, H. Kluger, MK Callahan, MA Postow, NA Rizvi, AM Lesokhin,
pequeñas, Lancet Oncol. 12 (2011) 175–180,http://dx.doi.org/10.1016/S14702045(10)700875 NH Segal, A. Gupta, Sznol Mario, Nivolumab más ipilimumab en melanoma
PMID 21277552. avanzado, N. Engl. J. Med. 369 (2013) 122-133,http://dx.doi.org/10.1056/
[50]H. Arlington, Método prometedor para detectar cáncer de páncreas años antes del NEJMoa1302369.
diagnóstico tradicional, Singularity HUB, (2014) 6045-84133-3. [77] JM Llovet, S. Ricci, V. Mazzaferro, V. Mazzaferro, P. Hilgard, E. Gane, AC Blanc JF de-
[51] V. Kulasingam, EP Diamandis, Análisis proteómico de medios condicionados de tres líneas Oliveira, A. Santoro, JL Raoul, A. Forner, M. Schwartz, C. Porta, S. Zeuzem,
celulares de cáncer de mama: una mina para biomarcadores y objetivos terapéuticos, L. Bolondi, TF Greten, PR Galle, JF Seitz, I. Borbath, D. Haussinger,
Mol. Celúla. Proteómica 6 (2007) 1997-2011,http://dx.doi.org/10.1074/mcp.M600465- T. Giannaris, M. Shan, M. Moscovici, D. Voliotis, J. Bruix, Para el grupo de estudio de
MCP200. investigadores SHARP Sorafenib en carcinoma hepatocelular avanzado, N. Engl. J. Med.
[52] V. Kulasingam, Y. Zheng, A. Soosaipillai, AE Leon, M. Gion, EP Diamandis, Molécula de 359 (2008) 378–390,http://dx.doi.org/10.1056/nejmoa0708857.
adhesión de células leucocitarias activada: un nuevo biomarcador para el cáncer de [78] R. Digumarti, PP Bapsy, AV Suresh, GS Bhattacharyya, L. Dasappa, JS Shan,
mama, Int. J. Cáncer 125 (2009) 9–14,http://dx.doi.org/10.1002/ijc.24292. DE Gerber, Bavituximab más paclitaxel y carboplatino para el tratamiento del cáncer de
[53] C. Planque, V. Kulasingam, CR Smith, K. Reckamp, L. Goodglick, EP Diamandis, Identificación de pulmón de células no pequeñas avanzado, Lung Cancer 86 (2014) 231–236,http://dx.
cinco biomarcadores candidatos de cáncer de pulmón mediante análisis proteómico de medios doi.org/10.1016/j.lungcan.2014.08.010.
condicionados de cuatro líneas celulares de cáncer de pulmón, Mol. Celúla. Proteómica 8 (2009) [79] P. Chalasani, M. Marron, D. Roe, K. Clarke, M. Iannone, RB Livingston, JS Shan,
2746–2758,http://dx.doi.org/10.1074/mcp.m900134-mcp200. AT Stopeck, ensayo clínico de fase I de bavituximab y paclitaxel en pacientes con cáncer
[54] CY Lin, KH Tsui, CC Yu, CW Yeh, PL Chang, BY Yung, Búsqueda de proteomas secretados de mama metastásico HER2 negativo, Cancer Med. 4 (2015) 1051–1059,http://dx.doi.org/
por células para posibles marcadores de tumores de vejiga urinaria, Proteomics 6 10.1002/cam4.447.
(2006) 4381–4389,http://dx.doi.org/10.1002/pmic.200600066. [80] SD Vallabhapurapu, VM Blanco, MK Sulaiman, SL Vallabhapurapu, Z. Chu,
[55] H. Kawanishi, Y. Matsui, M. Ito, J. Watanabe, T. Takahashi, K. Nishizawa, RS Franco, X. Qi, La variación en la fosfatidilserina externa de las células cancerosas
H. Nishiyama, T. Kamoto, Y. Mikami, Y. Tanaka, G. Jung, H. Akiyama, humanas está regulada por la actividad de la flippasa y el calcio intracelular, Oncotarget 6
H. Nobumasa, P. Guilford, A. Reeve, Y. Okuno, G. Tsujimoto, E. Nakamura, (2015) 34375–34388,http://dx.doi.org/10.18632/oncotarget.6045.
O. Ogawa, CXCL1 secretado es un posible mediador y marcador de la invasión [81] X. Huang, J. Gong, D. Ye, V. Nguyen, S. Yin, R. Archer, C. Hughes, R. Brekken,
tumoral del cáncer de vejiga, Clin. Res. Cáncer. 14 (2008) 2579–2587,http://dx.doi. J. Hutchins, A. Schroit, B. Freimark, El bloqueo de fosfatidilserina mediado por
org/10.1158/1078-0432.CCR-07-1922. anticuerpos mejora significativamente la eficacia de la inhibición del punto de control
[56] CC Wu, HC Chen, SJ Chen, HP Liu, YY Hsieh, R. Tang, LL Hsieh, JS Yu, inmunológico en el melanoma de ratón K1735, J Immunother. Cáncer 2 (2014) 205,
YS Chang, Identificación de la proteína 2 mediadora de la respuesta a la colapsina como marcador http://dx.doi.org/10.1186/2051-1426-2-S3-P205.
potencial de carcinoma colorrectal mediante análisis comparativo de secretomas de células [82] J. Larkin, V. Chiarion-Sileni, R. González, JJ Grob, CL Cowey, JD Wolchok, Nivolumab e
cancerosas, Proteomics 8 (2008) 316–332,http://dx.doi.org/10.1002/pmic.200700819. ipilimumab combinados o monoterapia en melanoma no tratado, N. Engl. J. Med.
[57] CC Wu, YS Huang, LY Lee, Y. Liang, RP Tang, YS Chang, LL Hsih, JS Yu, 373 (2015) 23–34,http://dx.doi.org/10.1056/nejmoa1504030.
Sobreexpresión y nivel plasmático elevado de la proteína de unión al antígeno 90 [83] MA Postow, J. Chesney, AC Pavlick, C. Robert, K. Grossmann, D. McDermott,
K/Mac-2 asociada a tumores en colorrectal carcinoma, Proteomics Clin. Aplica. 2 GP Linette, N. Meyer, JK Giguere, SS Agarwala, M. Shaheen, MS Ernstoff,
(2008) 1586-1595,http://dx.doi.org/10.1002/prca.200800080. D. Minor, AK Salama, M. Taylor, PA Ott, LM Rollin, C. Horak, P. Gagnier,
[58] S. Klein-Scory, S. Kubler, H. Diehl, C. Eilert-Micus, A. Reinacher-Schick, K. Stuhler, JD Wolchok, FS Hodi, Nivolumab e ipilimumab versus ipilimumab en melanoma no
B. Warscheid, HE Meyer, W. Schmiegel, I. Schwarte-Waldhoff, Inmunodetección del tratado, N. Engl. J. Med. 372 (2015) 2006-2017,http://dx.doi.org/10. 1056/
proteoma extracelular de las células de cáncer colorrectal, BMC Cancer 10 (70) (2010), nejmoa1414428.
http://dx.doi.org/10.1186/1471-2407-10-70. [84] H. Zhao, J. Wang, X. Kong, E. Li, Y. Liu, X. Du, Z. Kang, Y. Tang, Y. Kuang, Z. Yang,
[59] H. Xue, B. Lu, J. Zhang, M. Wu, Q. Huang, Q. Wu, H. Sheng, D. Wu, J. Hu, M. Lai, Identificación Y. Zhou, Q. Wang, CD47 promueve la invasión tumoral y la metástasis en el cáncer de pulmón de
de biomarcadores séricos para el cáncer colorrectal. metástasis utilizando un enfoque de células no pequeñas, Sci. Representante 6 (2016) 1–11,http://dx.doi.org/10.1038/srep29719.
secretoma diferencial, J. Proteome Res. 9 (2010) 545–555,http://dx.doi. [85] R. Majeti, MP Chao, AA Alizadeh, WW Pang, S. Jaiswal, KD Gibbs,

23
B. Sharma, SS Kanwar Seminarios de biología del cáncer 52 (2018) 17–25

NV Rooijen, IL Weissman, CD47 es un factor de pronóstico adverso y un objetivo de 112.109397.

anticuerpo terapéutico en células madre de leucemia mieloide aguda humana, Cell 138 [108] A. Perreault, S. Richter, C. Bergman, M. Wuest, F. Wuest, Dirigirse a la fosfatidilserina con
(2009) 286–299,http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2009.05.045. un péptido marcado con 64Cu para obtener imágenes moleculares de la apoptosis, Mol.
[86] I. Baccelli, A. Schneeweiss, S. Riethdorf, A. Stenzinger, A. Schillert, V. Vogel, Farmacéutica. (2016) 1–55,http://dx.doi.org/10.1021/acs.molpharmaceut.6b00666.
C. Klein, M. Saini, T. Bauerle, M. Wallwiener, T. Holland-Letz, T. Hofner, [109] NB Leite, A. Aufderhorst-Roberts, MS Palma, SD Connell, JR Neto,
M. Sprick, M. Scharpff, F. Marme, HP Sinn, K. Pantel, W. Weichert, A. Trumpp, Los lípidos de PA Beales, PE y PS mejoran sinérgicamente la poración de la membrana mediante
Identificación de una población de células tumorales circulantes en sangre de pacientes un péptido con propiedades anticancerígenas, Biophys. J. 109 (2015) 936–947,http://dx. doi.org/
con cáncer de mama que inicia la metástasis en un ensayo de xenoinjerto, Nat. 10.1016/j.bpj.2015.07.033.
Biotecnología. (2013) 1–7, http://dx.doi.org/10.1038/nbt.2576. [110] K. Schutters, C. Reutelingsperger, Fosfatidilserina dirigida al diagnóstico y
[87] A. Rivera, X. Fu, L. Tao, X. Zhang, La expresión de CD47 de ratón en células cancerosas tratamiento de enfermedades humanas, Apoptosis 15 (2010) 1072–1082,http://
humanas aumenta profundamente la metástasis tumoral en modelos murinos, BMC dx.doi.org/10.1007/s10495-010-0503-y.
Cancer 15 (2015) 1–10,http://dx.doi.org/10.1186/s12885-015-1980-8. [111] J. Shi, Y. Shi, LN Waehrens, JT Rasmussen, CW Heegaard, GE Gilbert, Lactadherin detecta la
[88] SB Willingham, JP Volkmer, AJ Gentles, D. Sahoo, P. Dalerba, SS Mitra, exposición temprana a fosfatidilserina en células leucémicas inmortalizadas sometidas a
J. Wang, H. Contreras-Trujillo, R. Martin, JD Cohen, P. Lovelace, FA Scheeren, muerte celular programada, Cytometry A69 (2006) 1193–1201, http://dx.doi.org/10.1002/
MP Chao, K. Weiskopf, C. Tang, et al., La interacción CD47-proteína alfa reguladora de la cyto.a.20345.
señal (SIRPa) es un objetivo terapéutico para los tumores sólidos humanos, PNAS 109 [112] LN Waehrens, CW Heegaard, GE Gilbert, JT Rasmussen, Lactadherina bovina como agente
(2012) 6662–6667,http://dx.doi.org/10.1073/pnas.1121623109). de formación de imágenes independiente del calcio de fosfatidilserina expresada en la
[89] Y. Wang, Z. Xu, S. Guo, L. Zhang, A. Sharma, GP Robertson, L. Huang, La administración superficie de células HeLa apoptóticas, J. Histochem. Citoquímica. 57 (2009) 907–914,
intravenosa de ARNip dirigido a CD47 inhibe eficazmente el crecimiento del tumor de http://dx.doi.org/10.1369/jhc.2009.953729.
melanoma y la metástasis pulmonar, Mol. El r. 21 (2013) 919-1929,http://dx.doi. org/ [113]X. Qi, W. Qin, Y. Sun, K. Kondoh, GA Grabowski, Organización funcional de la saposina C.
10.1038/mt.2013.135. Definición de las regiones de activación de la beta-glucosidasa neurotrófica y ácida, J.
[90] Z. Chu, S. Abu-Baker, MB Palascak, SA Ahmad, RS Franco, X. Qi, Orientación y Biol. Química. 271 (1996) 6874–6880 PubMed: 8636113.
citotoxicidad de nanovesículas SapC-DOPS en cáncer de páncreas, PLoS One 8 [114] X. Qi, Z. Chu, Dominio fusogénico y lisinas en saposina C, Arch. Bioquímica.
(2013) e75507,http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0075507. Biofísica. 424 (2014) 210–218,http://dx.doi.org/10.1016/j.humpath..06.006.
[91] J. Wojton, Z. Chu, H. Mathsyaraja, WH Meisen, N. Denton, CH Kwon, [115] A. Darmoise, P. Maschmeyer, F. Winau, Las funciones inmunológicas de las
LM Chow, M. Palascak, R. Franco, T. Bourdeau, S. Thornton, MC Ostrowski, saposinas, Adv. Inmunol. 105 (2010) 25–62,http://dx.doi.org/10.1016/
B. Kaur, X. Qi, La administración sistémica de SapC-DOPS tiene efectos antiangiogénicos y S0065-2776(10) 05002-9).
antitumorales contra el glioblastoma, Mol. El r. 21 (2013) 1517-1525,http://dx.doi.org/ [116]TD Mullen, LM Obeid, Ceramida y apoptosis: explorando las enigmáticas conexiones entre
10.1038/mt.2013.114. el metabolismo de los esfingolípidos y la muerte celular programada, Anti-
[92] S. Zhao, Z. Chu, VM Blanco, Y. Nie, Y. Hou, X. Qi, nanovesículas SapC-DOPS como terapia Agentes contra el cáncer Med. Química. 12 (2012) 340–363 PubMed: 21707511.
dirigida para el cáncer de pulmón, Mol. Cáncer Ther. 14 (2015) 491–498,http://dx. doi.org/ [117] B. Henry, C. Moller, MT Dimanche-Boitrel, E. Gulbins, KA Becker, Dirigirse al sistema
10.1158/1535-7163.MCT-14-0661. de ceramidas en el cáncer, Cancer Lett. 332 (2013) 286–294,http://dx.doi.org/
[93] HOV Genderen, H. Kenis, L. Hofstra, J. Narula, CPM Reutelingsperger, Anexina A5 10.1016/j.canlet.2011.07.010.
extracelular: funciones de unión a fosfatidilserina y cristalización bidimensional, [118] AM Vaccaro, F. Ciaffoni, M. Tatti, R. Salvioli, A. Barca, D. Tognozzi, Chiara Scerch,
Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Mol. Resolución celular. 1783 (2008) 953– propiedades conformacionales de las saposinas dependientes del pH y sus interacciones
963,http://dx.doi.org/10.1016/j.bbamcr.2008.01.030. con las membranas de fosfolípidos, J. Biol. Química. 270 (1995) 30576–30580,http://
[94] T. Kolter, K. Sandhoff, Principios de la digestión de la membrana lisosomal: estimulación de la dx.doi.org/10.1074/jbc.270.51.30576.
degradación de esfingolípidos mediante proteínas activadoras de esfingolípidos y lípidos [119] ED Alba, S. Weiler, N. Tjandra, Estructura de la solución de saposina C humana: interacción
lisosomales aniónicos, Ann. Rev. Desarrollo celular. Biol. 21 (2005) 81-103,http://dx.doi.org/ dependiente del pH con vesículas de fosfolípidos, Bioquímica 42 (2003) 14729–14740,
10.1146/annurev.cellbio.21.122303.120013. http://dx.doi.org/10.1021/bi0301338.
[95] X. Qi, GA Grabowski, Interacciones diferenciales de membrana de las saposinas A y C: [120]A. Liu, X. Qi, Simulación de dinámica molecular de la unión de la membrana C de
implicaciones para la especificidad funcional, J. Biol. Química. 276 (2001) 27010–27017, saposina, Open Struct. Biol. J.2 (2008) 21–30.
http://dx.doi.org/10.1074/jbc.m101075200. [121] D. Unruh, K. Turner, R. Srinivasan, B. Kocatürk, X. Qi, Z. Chu, BJ Aronow,
[96] TA Taha, TD Mullen, LM Obeid, Una casa dividida: ceramida, esfingosina y DR Plas, CA Gallo, H. Kalthoff, D. Kirchhofer, W. Ruf, SA Ahmad, FV Lucas,
esfingosina-1-fosfato en la muerte celular programada, Biochim. Biofísica. Acta HH Versteeg, VY Bogdanov, El factor tisular empalmado alternativamente contribuye a la
1758 (2006) 2027-2036,http://dx.doi.org/10.1016/j.bbamem.2006.10.018. diseminación tumoral y la activación de la coagulación en el adenocarcinoma ductal
[97] X. Qi, Z. Chu, YY Mahller, KF Stringer, DP Witte, TP Cripe, Orientación selectiva al pancreático, Int. J. Cáncer 134 (2014) 9–20,http://dx.doi.org/10.1002/ijc.28327.
cáncer y citotoxicidad por la proteína saposina C lisosomal acoplada a liposomas, [122]S. Ran, PE Thorpe, La fosfatidilserina es un marcador de la vasculatura tumoral y un objetivo potencial
Clin. Res. Cáncer. 15 (2009) 5840–5851,http://dx.doi.org/ para la obtención de imágenes y la terapia del cáncer, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Física.
10.1158/1078-0432.CCR-08-3285. 54 (2002) 1479–1484 (PubMed: 12459374).
[98] X. Qi, V. Blanco, Z. Chu, S. Vallabhapurapu, M. Sulaiman, R. Franco, P-040 – Terapia [123] RG Harrison, JT Pento, SE Lind, Conjugado para el direccionamiento específico de agentes
dirigida con fosfatidilserina para el cáncer de páncreas utilizando nanovesículas SapC- anticancerígenos a células tumorales o vasculatura tumoral y su producción. US
DOPS, Ann. Oncol. 26 (2015),http://dx.doi.org/10.1093/annonc/mdv233.40. 2009/0304666 A1 (patente) (2009).
[124]H. Lecoeur, E. Ledru, MC Prevost, ML Gougeon, Estrategias para fenotipificar linfocitos
[99] V. Kaimal, Z. Chu, YY Mahller, B. Papahadjopoulos-Sternberg, TP Cripe, humanos periféricos apoptóticos comparando los métodos de tinción citofluorométrica
SK Holland, X. Qi, Las nanovesículas lipídicas acopladas a saposina C permiten obtener imágenes ISNT, Anexina-V y 7-AAD, J. Immunol. Métodos 209 (1997) 111–123 (PMID: 9461328).
por resonancia magnética y óptica selectivas para el cáncer, Mol. Biol de imágenes. 13 (2011) 886–
897, http://dx.doi.org/10.1007/s11307-010-0417-7. [125] V. Gerke, CE Creutz, SE Moss, Anexinas: vinculación de Ca2+señalización a la dinámica de
[100] S. Abu-Baker, AM Stevens, J. Li, X. Qi, Citotoxicidad y selectividad en el cáncer de piel membrana, Mol. Biol celular. 6 (2005) 449–461,http://dx.doi.org/10.1038/nrm1661.
mediante nanovesículas SapC-DOPS, J. Cancer Ther. 3 (2012) 321–326,http://dx.doi.org/ [126] SK Dasgupta, P. Guchhait, P. Thiagarajan, Unión de lactadherina y expresión de
10.4236/jct.2012.34041. fosfatidilserina en la superficie celular: comparación con anexina V5, Transl. Res.
[101] VM Blanco, Z. Chu, SD Vallabhapurapu, MK Sulaiman, A. Kendler, O. Rixe, 148 (2006) 19-25,http://dx.doi.org/10.1016/j.lab.2006.03.006.
RE Warnick, RS Franco, X. Qi, Focalización selectiva de fosfatidilserina y efectos [127] DE Otzen, K. Blans, H. Wang, GE Gilbert, JT Rasmussen, Lactadherin se une a vesículas que
anticancerígenos de las nanovesículas SapC-DOPS en tumores cerebrales, Oncotarget 5 contienen fosfatidilserina en un mecanismo de dos pasos sensible al tamaño y la
(2014) 7105–7118,http://dx.doi.org/10.18632/oncotarget.2214. composición de las vesículas, Biochim Biophysica Acta 1818 (2012) 1019–1027 , http://
[102] VM Blanco, T. Latif, Z. Chu, X. Qi, Imágenes y terapia del cáncer de páncreas con dx.doi.org/10.1016/j.bbamem.2011.08.032.
nanovesículas dirigidas a fosfotidilserina, Transl. Oncol. 8 (2015) 196–203, http:// [128] A. Ellert-Miklaszewska, P. Wisniewski, M. Kijewska, P. Gajdanowicz,
dx.doi.org/10.1016/j.tranon.2015.03.011. D. Pszczolkowska, P. Przanowski, M. Dabrowski, M. Maleszewska, B. Kaminska, La
[103] PM Winter, J. Pearce, Z. Chu, CM McPherson, R. Takigiku, JH Lee, X. Qi, Imágenes de osteopontina y la lactadherina procesadas por tumores impulsan la reprogramación
tumores cerebrales con vesículas paramagnéticas dirigidas a fosfatidilserina, J. protumoral de la microglía y la progresión del glioma, Oncogene 35 (2016) 1–12,http://
Magn. Reson. Imágenes 41 (2014) 1079–1087,http://dx.doi.org/10. 1002/ dx.doi.org/10.1038/onc.2016.55.
jmri.24654. [129] DS Cabrera, MPM Arcisio-Miranda, MS Palma, Influencia de la composición de la bicapa en
[104] J. Wojton, WH Meisen, NK Jacob, AH Thorne, J. Hardcastle, N. Denton, el efecto de unión y alteración de la membrana de Polybia-MP1, un péptido mastoparano
Z. Chu, N. Dmitrieva, R. Marsh, EG Van Meir, La muerte celular lisosomal inducida por antimicrobiano con selectividad de células de linfocitos T leucémicos, Bioquímica 51
SapC-DOPS tiene sinergia con TMZ en el glioblastoma, Oncotarget 5 (2014) 9703–9709, (2012) 4898– 4908,http://dx.doi.org/10.1021/bi201608d.
http://dx.doi.org/10.18632/oncotarget.2232. [130]JH Stafford, PE Thorpe, Mayor exposición de fosfatidiletanolamina en la superficie
[105] HW Davis, N. Hussain, X. Qi, Detección de células cancerosas utilizando nanovesículas del endotelio vascular tumoral, Neoplasia 13 (2011) 299–308 PMCID: PMC3071078.
SapC-DOPS, Mol. Cáncer 15 (2016) 1–7,http://dx.doi.org/10.1186/s12943-016-0519-1.
[131] KA Radermacher, S. Boutry, S. Laurent, LV Elst, I. Mahieu, C. Bouzin, J. Magat,
[106] Y. Yin, X. Huang, KD Lynn, PE Thorpe, El anticuerpo dirigido a fosfatidilserina induce la V. Gregoire, O. Feron, RN Muller, BF Jordan, B. Gallez, Partículas de óxido de hierro cubiertas con
polarización de macrófagos M1 y promueve la diferenciación de células supresoras hexapéptidos dirigidos a la fosfatidilserina como biomarcadores de resonancia magnética de la
derivadas de mieloides, Cancer Immunol. Res. 1 (2013) 256–268,http://dx.doi.org/ muerte de células tumorales, Contrast Media Mol. Imágenes 5 (2010) 258–267,http://dx.doi. org/
10.1158/2326-6066. 10.1002/cmmi.382.
[107] S. Song, C. Xiong, W. Lu, G. Ku, G. Huang, C. Li, La sonda de imágenes de apoptosis predice la [132] BF Jucly, LA Aliperti, JD Predina, D. Levine, V. Kapoor, PE Thorpe,
respuesta temprana a la quimioterapia en modelos preclínicos: un estudio comparativo con 18F- SM Albelda, S. Singhal, La terapia dirigida al endotelio vascular combinada con
FDG PET, J. Nucl. Medicina. 54 (2013) 104-110,http://dx.doi.org/10.2967/jnumed. quimioterapia citotóxica induce infiltrados inflamatorios intratumorales e inhibe

24
B. Sharma, SS Kanwar Seminarios de biología del cáncer 52 (2018) 17–25

recaídas tumorales después de la cirugía, Neoplasia 14 (2012) 352–359,http://dx.doi.org/ Funciona y previene el crecimiento de células cancerosas, Anal. Química. 89 (2017) 1689–
10. 1593/neo.12208,mch1N11. 1696, http://dx.doi.org/10.1021/acs.analchem.6b03849.
[133] H. Zhou, H. Stafford J, RR Hallacr, L. Zhang, G. Huang, RP Mason, J. Gao, [142] B. Sharma, S. Singh, SS Kanwar, L-metionasa: una enzima terapéutica para tratar tumores
PE Thorpe, D. Zhao, Imágenes moleculares de la vasculatura tumoral dirigidas a malignos, Bio. Medicina. Res. En t. 2014 (2014) 1–13,http://dx.doi.org/
fosfatidilserina mediante imágenes por resonancia magnética, J. Biomed. 10.1155/2014/506287.
Nanotecnología. (2014) 846–855,http://dx.doi.org/10.1166/jbn.2014.1851. [143] RG Harrison, Norman, Terapia contra el cáncer con profármacos enzimáticos dirigidos selectivamente
[134] TJ Desai, JE Toombs, JD Minna, RA Brekken, DG Udugamasooriya, Identificación de lípido- a células tumorales o vasculatura tumoral y métodos de producción y uso de los mismos. US/
fosfatidilserina (PS) como objetivo del híbrido péptido-peptoide PPS1 específico del cáncer 0002978 A1 (patente) (2011).
seleccionado imparcialmente, Oncotarget 7 (2016) 30678–30690, http://dx.doi.org/ [144] BDV Rite, YA Lazrak, ML Pagnon, NR Palwai, LFF Neves, PS McFetridge,
10.18632/oncotarget.8929. RG Harrison, Terapia con profármaco enzimático diseñado para dirigir la L-metioninasa a
[135] Reino Unido Narta, SS Kanwar, W. Azmi, Evaluación farmacológica y clínica de la vasculatura del tumor, Cancer Lett. 301 (2011) 177–184,http://dx.doi.org/10.1016/
lasparaginasa en el tratamiento de la leucemia, Critical Rev. Oncol./Hematol. 61 j.canlet.2010.11.013.
(2007) 208–221,http://dx.doi.org/10.1016/j.critrevonc.2006.07.009. [145] BDV Rite, JJ Krais, M. Cherry, VI Sikavitsas, C. Kurkjian, RG Harrison, Actividad antitumoral de
[136] NEA El-Naggar, SF Deraz, HM Soliman, NM El-Deeb, SM El-Ewasy, Purificación, una terapia con profármacos enzimáticos dirigida a la vasculatura del tumor de mama,
caracterización, citotoxicidad y actividades anticancerígenas deL-asparaginasa, proteína Cancer Invest. 31 (2013) 505–510,http://dx.doi.org/10.3109/ 07357907.2013.840383.
anticancerígena del colon, de la proteína alcalófila recientemente aislada. Streptomyces
fradiaeNEAE-82, ciencia. Representante 6 (2016) 1–16,http://dx.doi.org/10. 1038/ [146] LS Marder, J. Lunardi, G. Renard, DC Rostirolla, GO Petersen, JES Nunes,
srep32926). APD de Souza, AC de O Dias, JM Chies, LA Basso, DS Santos, CV Bizarro, Producción de
[137] A. Shrivastavaa, AA Khana, M. Khurshidb, MA Kalamb, SK Jaind, PK Singhal, Desarrollos anexina V humana recombinante mediante cultivo en lotes alimentados, BMC Biotechnol.
recientes en el descubrimiento de la L-asparaginasa y su potencial como agente 14 (2014) 1–9,http://dx.doi.org/10.1186/1472-6750-14-33.
anticancerígeno, Crit. Rev. Oncol. Hematol. 100 (2016) 1–10,http://dx.doi.org/10.1016/j. [147]KP Guillén, C. Kurkjian, RG Harrison, Terapia con profármacos enzimáticos dirigidos para el
critrevonc.2015.01.002. cáncer de próstata metastásico: un estudio comparativo deL-metioninasa, purina
[138] MKL Fung, GCF Chan, Privación de aminoácidos inducida por fármacos como estrategia nucleósido fosforilasa y citosina desaminasa, J. Biomed. Ciencia. 21 (2014) 1–8.
para la terapia del cáncer, J. Hematol. Oncol. 10 (2017) 1–18,http://dx.doi.org/10.1186/ [148]XP Zang, NR Palwai, MR Lerner, DJ Brackett, JT Pento, RG Harrison, Dirigir una proteína de
s13045-017-0509-9. fusión que contiene metioninasa a los receptores de uroquinasa del cáncer de mama
[139] FM Reda, Propiedades cinéticas de Streptomyces canariusL-glutaminasa y su inhibe el crecimiento y la migración, Anti-Cancer Res. 26 (2006) 1745-1751.
eficacia anticancerígena, Braz. J. Microbiol. 46 (2015) 957–968,http://dx.doi.org/10. [149] H. Takahashi, J. Inoue, K. Sakaguchi, M. Takagi, S. Mizutani, J. Inazawa, Se requiere
1590/S1517-838246420130847. autofagia para la supervivencia celular bajo estrés metabólico inducido por L-
[140] L. Chen, H. Cui, Dirigirse a la glutamina induce la apoptosis: un enfoque de terapia asparaginasa en células de leucemia linfoblástica aguda, Oncogene 36 ( 2017) 4267–
contra el cáncer, Int. J. Mol. Ciencia. 16 (2015) 22830–22855,http://dx.doi.org/10.3390/ 4276, http://dx.doi.org/10.1038/onc.2017.59.
ijms160922830. [150] NR Palwai, X. Zang, RG Harrison, D. Benbrook, JT Pento, Inhibición selectiva del crecimiento
[141] M. Zhu, J. Fang, J. Zhang, Z. Zhang, J. Xie, Y. Yu, JJ Ruan, Z. Chen, W. Hou, de células cancerosas mediante L-metioninasa que contiene proteína de fusión dirigida al
G. Yang, W. Su, BH Ruan, Los ensayos de interacción biomolecular identificaron inhibidores duales receptor de uroquinasa, Farmacología 84 (2009) 271–275,http://dx.doi.org/10.
de la glutaminasa y la glutamato deshidrogenasa que alteran la actividad mitocondrial. 1159/000242997.

25