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Ciencia y tecnología de alimentación animal 250 (2019) 41–50

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Ciencia y tecnología de alimentación animal

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Alternativas de inmunidad, inmunomodulación y antibióticos para maximizar el

Woo H. Kim, Hyun S. Lillehoj⁎

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO ABSTRACTO

Palabras clave: La creciente demanda de productos alimenticios saludables para aves de corral enfrenta múltiples desafíos, incluidas
Inmunidad las restricciones gubernamentales sobre el uso de antibióticos promotores del crecimiento (AGP), los requisitos
Inmunomodulación nutricionales para obtener el máximo potencial de crecimiento, la comprensión de las interacciones entre el sistema
Alternativas a los antibióticos Aves
inmunidad-microbiota-neuroendocrino en el intestino para maximizar el crecimiento intestinal. eficiencia, condiciones
de corral
de producción de alta densidad, manejo de desechos y la aparición de patógenos infecciosos, particularmente aquellos
que surgen en el entorno de producción animal libre de antibióticos. Aunque los antibióticos en los piensos han
aumentado drásticamente la eficiencia de la producción avícola comercial en los últimos 50 años, ahora nos
enfrentamos a una crisis global cada vez mayor relacionada con el mayor uso de antibióticos en la agricultura animal y
la aparición de superbacterias multirresistentes que amenazan el manejo de enfermedades. en animales y humanos.
Por lo tanto, se ha centrado mucho interés en el desarrollo de métodos alternativos y libres de antibióticos para la
producción avícola comercial. Inicialmente, las alternativas a los antibióticos incluían cualquier estrategia que
reemplazara a los AGP, pero ahora incluyen cualquier aditivo alimentario o tratamiento que permita la producción
animal sin antibióticos para prevenir y/o tratar enfermedades. Estas nuevas estrategias de control de enfermedades se
pueden clasificar en términos generales en aquellas que son directamente citotóxicas contra agentes infecciosos o
eliminan toxinas patógenas, incluidas vacunas, anticuerpos hiperinmunes, péptidos antimicrobianos y bacteriófagos, y
aquellas que aumentan la inmunidad no específica del huésped y la salud intestinal, incluidos los fitoquímicos. ,
adyuvantes, prebióticos y probióticos. Además, debido a que la microbiota intestinal influye en varios aspectos
fisiológicos de la respuesta inmune, la función cerebral y la salud intestinal, se espera que la mayoría de las
alternativas a los antibióticos promuevan microbios beneficiosos que beneficiarán las respuestas fisiológicas del
huésped. Sin embargo, existe una necesidad oportuna de comprender mejor el papel de la microbiota en la salud
intestinal si queremos utilizar microbios para modular la respuesta del huésped y mejorar el rendimiento del
crecimiento. Esta revisión resaltará el conocimiento actual sobre la inmunidad del huésped en aves de corral y varias
estrategias para modular la inmunidad del huésped, el rendimiento del crecimiento y las respuestas a las
enfermedades para guiar el desarrollo de alternativas para reducir el uso de antibióticos, utilizando algunas
alternativas seleccionadas y una descripción de su eficacia. y modos de acción.

⁎Autor correspondiente.
Dirección de correo electrónico:hyun.lillehoj@ars.usda.gov (HS Lillehoj).

https://doi.org/10.1016/j.anifeedsci.2018.09.016
Recibido el 9 de febrero de 2018; Recibido en forma revisada el 31 de julio de 2018; Aceptado el 23 de septiembre de 2018
0377-8401/ © 2018 Los Autores. Publicado por Elsevier BV Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY-NC-ND
(http://creativecommons.org/licenses/BY-NC-ND/4.0/).
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1. Inmunidad e inmunomodulación

La función principal del intestino es procesar los alimentos mediante la digestión y absorber los nutrientes de la luz al torrente sanguíneo. Así, el
epitelio intestinal, que constituye la interfaz entre la luz y los tejidos del huésped, está en contacto continuo con grandes cantidades y una amplia
variedad de antígenos de fuentes exógenas, incluidos alimentos, microorganismos residentes, la flora comensal y microbios patógenos potenciales que
podrían ser dañino (Garrett y otros, 2010). En consecuencia, el sistema inmunológico intestinal debe desencadenar una respuesta inmune protectora
contra los microbios patógenos mientras mantiene la tolerancia a los antígenos de los alimentos y los comensales. Los tejidos linfoides asociados al
intestino (GALT) representan el compartimento más grande del sistema inmunológico y están afiliados a los sistemas nervioso y endocrino. Como todos
los demás sistemas inmunitarios, en el intestino tiene lugar una variedad de respuestas inmunitarias tanto innatas como adaptativas contra microbios
patógenos. La primera capa de defensa contra microbios patógenos en la mucosa intestinal es el epitelio intestinal que separa el material luminal de la
lámina propia (LP) subyacente y las capas intestinales más profundas. El epitelio intestinal comprende cuatro linajes celulares que se originan a partir de
una célula madre progenitora común: enterocitos absorbentes, células caliciformes productoras de moco, células enteroendocrinas productoras de
hormonas y células de Paneth productoras de péptidos antimicrobianos.Yen y Wright, 2006;Abreu, 2010). El lado luminal del intestino está cubierto por
moco que limita el contacto directo entre los antígenos y el revestimiento de las células intestinales, y contiene mucinas secretadas por las células
caliciformes. Las células caliciformes que residen en todo el intestino y la capa mucosa protegen la mucosa de la deshidratación y el daño mecánico, y
desempeñan un papel dinámico al aumentar la producción de mucosa en respuesta a la infección. El inicio de la respuesta inmune innata se
desencadena mediante el reconocimiento de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) por parte de los receptores de reconocimiento de
patógenos (PRR), como los receptores tipo Toll (TLR), las proteínas del dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NOD) y las proteínas del
dominio de oligomerización de unión a nucleótidos (NOD). dominio de unión a receptores que contienen repeticiones ricas en leucina (Fukata y otros,
2009). Una vez que los PRR detectan los PAMP de los microbios patógenos, las células epiteliales secretan péptidos antimicrobianos y citocinas como la
interleucina (IL-10) y el factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), luego los linfocitos, incluidos los macrófagos y las células dendríticas (DC), se
convierten en activado para combatir la infección en el LP, donde se encuentran células inmunocompetentes debajo del epitelio. Otra consecuencia de la
señalización de PRR en el intestino es la producción de IgA secretora (sIgA) por parte de las células B. La activación de TLR4 promueve el reclutamiento
de células B hacia LP y el cambio de clase de células B a sIgA, lo que resulta en un aumento de sIgA, que es útil para neutralizar microbios patógenos.
Además, el epitelio intestinal tiene otras estrategias para inhibir la invasión microbiana, incluida la producción de péptidos antimicrobianos (AMP) y
lectinas, como las defensinas, que permeabilizan las paredes celulares de los microbios. Las células de Paneth ubicadas en la base de las criptas del
intestino delgado son la principal fuente de AMP y lectinas.
Aunque la inmunidad innata es suficiente para proteger el intestino en la mayoría de los casos, la inmunidad adaptativa confiere una protección más
específica y eficiente contra patógenos reencontrados. Como el intestino es el mayor reservorio de linfocitos T y B, que son las principales células
efectoras de la respuesta de memoria, la respuesta inmune adaptativa en el intestino desempeña un papel central en la protección contra infecciones,
así como en el mantenimiento de la tolerancia inmunológica a antígenos alimentarios inofensivos. . Las células inmunitarias que participan en la
respuesta inmunitaria adaptativa se encuentran principalmente en el epitelio, que alberga los linfocitos intraepiteliales (IEL) y el LP. La mayoría de los
linfocitos IEL y LP son células T que incluyen una variedad de células efectoras. Las células T CD8+ citotóxicas predominan entre las IEL, pero las células T
CD4+ se distribuyen en los folículos linfoides y LP del intestino. Entre los subconjuntos de células T CD4+, las respuestas excesivas de las células T
auxiliares 1 (Th1) y Th17 están relacionadas con la inflamación intestinal. Para regular estrechamente la actividad de las células T inflamatorias, se induce
a las células T reguladoras (Treg) a suprimir la respuesta inflamatoria mediante la producción de citoquinas antiinflamatorias, incluidas IL-10 y TGF-β,
además de otros mecanismos que inhiben la función. de las células presentadoras de antígenos y mantener la homeostasis intestinal.

El pollo (Gallus gallus)Es la especie no mamífera mejor estudiada y es un modelo invaluable para investigar los mecanismos inmunológicos básicos.
En comparación con los mamíferos, los pollos tienen diferentes repertorios de TLR, defensinas, complejos mayores de histocompatibilidad (MHC),
citocinas, quimiocinas, anticuerpos y otras moléculas inmunes. Se predice que los pollos tendrán dos isoformas de TLR2 y ortólogos de TLR1/6/10, e
isoformas únicas de TLR3, TLR4, TLR5 y TLR7. Curiosamente, los pollos tienen dos TLR que están ausentes en los mamíferos, a saber, chTLR15 y chTLR21 (
Keestra y otros, 2013). Los pollos no tienen α-defensina, y sus β-defensinas, que son la única familia de defensinas conocida en los pollos, contienen
arginina como aminoácido catiónico predominante, en comparación con las defensinas de mamíferos que contienen cantidades similares de arginina y
lisina.Ganz, 2003;Derache et al., 2009). Hay dos clases de genes MHC en pollos: genes polimórficos MHC clase I y clase II que se localizan en dos regiones
(MHC-B y MHC-Y) en el mismo cromosoma (Molinero y Taylor, 2016). Aunque muchas de las citocinas y quimiocinas identificadas en los mamíferos
también están presentes en los pollos, los pollos tienen un repertorio limitado de estas moléculas, especialmente en lo que respecta a familias
multigénicas de citocinas y quimiocinas.Kaiser y otros, 2005). Las inmunoglobulinas de pollo constan de tres clases, IgM, IgA e IgY, y no hay evidencia de
que tengan IgE e IgD. La IgY es una contraparte de la IgG de mamíferos (Warr y otros, 1995). Los pollos carecen de ganglios linfáticos altamente
estructurados como los que se encuentran en los mamíferos, así como de eosinófilos funcionales, y el equivalente funcional aviar del neutrófilo de los
mamíferos es el heterófilo, pero tienen muchos agregados linfoides distintos que recubren el intestino.Kogut y otros, 2005). Tienen un órgano linfoide
primario específico de las aves, la bolsa de Fabricio, que es el sitio de desarrollo de su repertorio de receptores de células B.Glick y otros, 1956;Cooper y
otros, 1965).

El GALT de pollo comprende células linfoides que residen en el revestimiento epitelial y se distribuyen en el LP subyacente y en estructuras linfoides
especializadas, incluidos los agregados linfoides ubicados dentro del LP, el divertículo de Meckel, las placas de Peyer (PP), las amígdalas cecales y la bolsa
de Fabricio. . Después de la administración oral de antígenos extraños, se produce la activación de células T auxiliares y células B precursoras de IgA en
GALT, especialmente en PP, y estas células migran a sitios efectores de la mucosa, como LP, para mediar respuestas de anticuerpos sIgA específicos de
antígeno. Esta activación de las células B y T en GALT es seguida por su migración a sitios efectores donde se desarrolla la respuesta inmune de la
mucosa. Estos tejidos efectores de la mucosa consisten principalmente en células T, predominantemente células T efectoras/de memoria CD4+, pero
también contienen muchas células B y células plasmáticas.Lillehoj y trucha, 1996). Dado que intestinal

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La inflamación está asociada con la respuesta de las células T, se creía que la inflamación intestinal es causada por una alteración en el
equilibrio entre las respuestas de las citoquinas Th1 y Th2 hasta el descubrimiento de las células Th17 como un nuevo linaje de células T
auxiliares que contribuyen a la inflamación intestinal.Guglani y Khader, 2010). Se descubrieron y caracterizaron moléculas relacionadas con
Th17 en pollos y se investigó su contribución a la inmunidad intestinal (Min y Lillehoj, 2002;Kim y otros, 2012,2014).
En la coccidiosis, como modelo de inflamación intestinal en pollos, las citoquinas Th17 modulan la inflamación, regulan la maduración y migración
del parásito y contribuyen a la patología intestinal.Min y otros, 2013;Zhang y otros, 2013;Del Cacho et al., 2014;Kim y otros, 2014). Durante la respuesta
inmune en estado estacionario, el número y la actividad de las células T efectoras patógenas están estrechamente regulados por un sistema regulador
organizado que consta de múltiples tipos de células que mantienen la homeostasis intestinal, porque el exceso de células Th1 y Th17 puede provocar
patología intestinal inducida por inflamación. Las células Treg son los tipos de células más importantes que inhiben el sistema inmunológico. Las células
T CD4+CD25+ de pollo, como únicas células Treg identificadas hasta el momento, se distribuyen ampliamente en las superficies mucosas donde se
mantiene la tolerancia mucosa.Shanmugasundaram y Selvaraj, 2011). Debido a que la producción de carne depende en gran medida de la absorción de
nutrientes en el intestino, mantener un intestino equilibrado y saludable es un factor clave que determina el éxito de la industria avícola.

2. Microbiota intestinal e inmunidad

El intestino representa un ecosistema en continua evolución donde existen interacciones entre el tejido linfoide más grande del cuerpo, el sistema
neuroendocrino y billones de bacterias comensales. Cada vez hay más pruebas que indican que la microbiota intestinal desempeña funciones cruciales
en el desarrollo y la función del sistema inmunológico del huésped. En particular, la microflora intestinal influye en diversos aspectos de las funciones
metabólicas e inmunológicas del huésped, y esta interacción con los diversos componentes de la inmunidad de la mucosa, que comprende elementos
celulares y solubles, es fundamental para mantener la homeostasis intestinal que promueve el crecimiento animal.
Como órgano esencial del sistema inmunológico mucoso del huésped, el intestino ha evolucionado para llevar a cabo dos tareas aparentemente confusas: la
absorción de nutrientes y la defensa contra patógenos. Está bien establecido que una comunidad microbiana beneficiosa tiene un papel importante en el
mantenimiento de la homeostasis fisiológica normal, la modulación del sistema inmunológico del huésped y la influencia en el desarrollo de órganos y el
metabolismo del huésped.Sommer y Bäckhed, 2013). El intestino alberga la mayor densidad y diversidad bacteriana dentro de la microbiota (O'Hara y Shanahan,
2006). Para garantizar una composición de microbiota diversa y beneficiosa para mantener a raya a los patobiontes, el sistema inmunológico intestinal desarrolló un
sistema de defensa innato que incluye una capa mucosa robusta que comprende células epiteliales intestinales estrechamente interconectadas, sIgA soluble y AMP.
Aunque los mecanismos moleculares subyacentes de la interacción huésped-microbio en el mantenimiento de la homeostasis fisiológica normal siguen siendo en
gran medida desconocidos, existen numerosos ejemplos de trastornos animales y humanos (obesidad, enteropatía inflamatoria y enfermedades autoinmunes) que
están relacionados con un estado alterado de la microbiota.César y otros, 2010;Wlodarska y Finlay, 2010). Por ejemplo, en las aves de corral, una microbiota alterada
causada por los antimicrobianos en el alimento está estrechamente asociada con la disbiosis.Li y otros, 2010a) y una mayor susceptibilidad del huésped aclostridio
patógenos (p. ej., dermatitis gangrenosa) (Li y otros, 2010b). Se ha demostrado que la diversidad de la microbiota intestinal de las aves de corral afecta la complejidad
del repertorio del receptor β de células T, así como el perfil de mucina y el número de células caliciformes en el intestino.Forder y otros, 2007;Mwangi y otros, 2010).
Por lo tanto, se necesita más investigación para comprender completamente la relación entre la microbiota y la inmunidad, porque los antimicrobianos comúnmente
utilizados en la producción animal tendrán un impacto definitivo en la microbiota intestinal, el sistema inmunológico intestinal y la susceptibilidad a las
enfermedades.

2.1. Microbiota e inmunidad innata

El no autorreconocimiento es una característica distintiva de los organismos multicelulares que les permite protegerse de patógenos ambientales y,
sin duda, ha impulsado la evolución del sistema inmunológico en una amplia gama de filos animales.García-García et al., 2013). La modulación de la
inmunidad del huésped impulsada por la microbiota parece ser una característica conservada del sistema inmunológico tanto en vertebrados superiores
como inferiores.Gómez y Balcázar, 2008). En los sistemas inmunes innatos de los no vertebrados, las respuestas celulares defensivas están mediadas por
la fagocitosis, la encapsulación y la producción de especies reactivas de oxígeno, óxido nítrico (NO) y AMP, mientras que los mecanismos de defensa
molecular incluyen la producción de componentes humorales como las fenoloxidasas, la coagulación. factores, factores del complemento, lectinas,
inhibidores de proteasa, lisozima y TLR solubles (García-García et al., 2013). Estos mecanismos se han conservado en todos los vertebrados, excepto la
melanización y encapsulación de agentes infecciosos mediada por fenoloxidasa.García-García et al., 2013), lo que respalda la idea de que existe una
interacción importante entre los huéspedes no vertebrados, su microbiota intestinal y su sistema inmunológico, que da forma al desarrollo y las
funciones del sistema inmunológico en una amplia gama de filos animales.

En vertebrados y no vertebrados, la falta de autorreconocimiento depende de su capacidad para distinguir entre patógenos microbianos
potencialmente patógenos y antígenos inofensivos a través de firmas microbianas únicas llamadas PAMP. Los PAMP son detectados por receptores
inmunes innatos del huésped altamente conservados, codificados por la línea germinal, llamados PRR.Akira y Hemmi, 2003). Los PAMP, como los
lipopolisacáridos (LPS), los peptidoglicanos, la flagelina, los péptidos formilados y el ADN y ARN bacterianos que están presentes en las bacterias
comensales, pueden regular el sistema inmunológico innato intestinal modulando los PRR del huésped, por ejemplo, TLR, proteínas NOD, inducibles por
retinoides. gen 1 y receptores de unión a lectina C. Los PRR se expresan en actores clave de la respuesta inmune innata, como macrófagos, neutrófilos,
CD, células epiteliales intestinales y otras células. El reconocimiento inicial de un PAMP microbiano por un PRR del huésped desencadena una serie de
vías de señalización intra e intercelular complejas y sofisticadas que conducen a la activación final del factor nuclear kappa B, una vía de señalización que
conduce a la producción de citoquinas y la regulación positiva de co -moléculas estimulantes de las células presentadoras de antígenos, que conducen a
la activación de las células T (Akira y Hemmi, 2003). La activación de la señalización de TLR conduce a la maduración de las CD que contribuyen a la
generación de inmunidad adaptativa y la posterior diferenciación de células T auxiliares vírgenes en tipos de células efectoras maduras con diversas
funciones, como las células Th1, Th2, Th17 y Treg que secretan. diferentes tipos de citocinas, incluido el interferón gamma (IFN-γ), tumor

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factor de necrosis alfa (TNF-α), IL-10, TGF-β, IL-4 e IL-5 (Purchiaroni et al., 2013). La activación de células inmunes innatas y complejas vías de señalización
posteriores también conduce al desarrollo de una respuesta de memoria duradera y específica de antígeno que representa una línea secundaria de
defensa del huésped llamada inmunidad adaptativa. La evidencia reciente respalda la idea de una estrecha interacción entre los componentes innatos y
adaptativos del sistema inmunológico del huésped a través de receptores activados y moléculas efectoras solubles secretadas y, por lo tanto, el tipo de
respuesta inmune inicial provocada por varios antígenos de la microbiota intestinal tiene una profunda influencia en la respuesta inmune. calidad de la
línea secundaria de la defensa anfitriona (Purchiaroni et al., 2013).

2.2. Microbiota e inmunidad adquirida

En el LP del GALT, muchos macrófagos, CD, células T y células B secretoras de IgA son mediadores importantes de la respuesta inmune adquirida.
Campbell y carnicero, 2002). Las células reguladoras también están presentes en los órganos inmunitarios intestinales para mantener la tolerancia a los
alimentos y a los autoantígenos. En individuos sanos, la falta de respuesta de las células T se mantiene mediante CD residentes que inducen la
diferenciación de células T vírgenes en varias células efectoras (Th1, Th2 y Th17) o células Treg (Tr1 y Th3) y mantienen la tolerancia hacia antígenos
comensales y alimentarios.Kamada y otros, 2013) a través de una compleja red de respuestas celulares y moleculares. Aunque el papel preciso de la
inmunidad adquirida específica de las bacterias comensales contra patógenos invasores aún no se conoce bien, hay evidencia que indica que la
microbiota intestinal juega un papel crítico en la limitación de la diseminación sistémica de las bacterias comensales.Slack y otros, 2009). Cada vez hay
más evidencia que indica el importante papel de la microbiota residente en la mucosa intestinal en la regulación de una sofisticada red
inmunorreguladora de inmunidad adquirida para prevenir daños colaterales que a menudo se asocian con la infección por patógenos y la alteración de
la barrera epitelial, y puede contribuir a la eliminación de patógenos mediante la opsonización. u otros mecanismos inmunes.

3. Estrategias alternativas para maximizar la eficiencia del crecimiento y la inmunidad

Con las crecientes restricciones regulatorias sobre el uso de antibióticos en la ganadería, existe una necesidad urgente de desarrollar estrategias
alternativas para combatir muchas enfermedades infecciosas de las aves de corral, especialmente la coccidiosis aviar y la enteritis necrótica (EN). Las
alternativas a los antibióticos que se utilizan comúnmente en la industria animal incluyen prebióticos, probióticos, fitonutrientes (hierbas y aceites
esenciales), anticuerpos hiperinmunes, bacteriófagos, AMP y minerales, pero algunos han cuestionado su modo de acción desconocido, su
inconsistencia y su variabilidad.Gadde y otros, 2017a). En los últimos años, se ha demostrado que una combinación de aditivos (p. ej., prebióticos y
probióticos) puede crear una mejor sinergia para obtener los efectos máximos previstos para compensar las pérdidas de producción en ausencia de
antibióticos promotores del crecimiento (AGP), sin dejar de proporcionar buenos beneficios económicos. devoluciones (Lillehoj y Lee, 2012). Desde
nuestra reciente revisión se detallan diferentes clases de alternativas a los antibióticos y la comprensión actual de sus modos de acción (Gadde y otros,
2017b), aquí destacaremos algunos ejemplos seleccionados de alternativas prometedoras que nuestro laboratorio ha estado estudiando. Teniendo en
cuenta los modos de acción especulados de los AGP (microbioma y actividades inmunomoduladoras), las alternativas prácticas para los AGP deberían
poseer ambas propiedades, además de tener un impacto positivo en la conversión alimenticia y/o el crecimiento.

3.1. Fitoquímicos

Los fitoquímicos son sustancias químicas de origen vegetal con muchos efectos beneficiosos comprobados. Un número cada vez mayor de estudios
ha documentado que muchas de las actividades de los fitoquímicos que promueven la salud están mediadas por su capacidad para mejorar las defensas
del huésped contra infecciones microbianas y tumores.Lillehoj et al., 2011). En los últimos años, los aditivos fitógenos para piensos (PFA) se han utilizado
como promotores naturales del crecimiento en las industrias porcina y avícola. Estos PFA incluyen una amplia variedad de hierbas y especias, así como
varios aceites esenciales (timol, carvacrol, cinamaldehído, aceites esenciales (AE) de clavo, cilantro, anís estrellado, jengibre, ajo, romero, cúrcuma,
albahaca, alcaravea, limón. y salvia), que se han utilizado individualmente o como mezclas para mejorar la salud y el rendimiento de los animales. Se han
reportado resultados variables con el uso de AE en dietas para aves. Se demostró que una mezcla de timol y cinamaldehído en el alimento mejora el
aumento de peso corporal en pollos de engorde (Lillehoj et al., 2011). Sin embargo, en la Unión Europea se aprobó una mezcla comercial de
fitonutrientes (que contiene carvacrol, cinamaldehído y oleorresina de pimiento) como el primer aditivo botánico para piensos para mejorar el
rendimiento de los pollos de engorde. Varias pruebas de investigación realizadas con esta mezcla comercial demostraron una mejora constante en el
crecimiento y la eficiencia alimenticia (Bravo et al., 2014). Un metanálisis de 13 estudios de pollos de engorde que involucraron el uso de esta mezcla
comercial mostró que su inclusión en las dietas aumentó el aumento de peso corporal y disminuyó el índice de conversión alimenticia (FCR) y la
mortalidad (Bravo y Ionescu, 2008).
La base inmunológica de muchos de los efectos beneficiosos conocidos de los fitoquímicos se ha evaluado in vitro utilizando líneas
celulares y linfocitos de aves. Extractos de fase orgánica del cardo mariano (Silybum marianum),cúrcuma (cúrcuma larga),hongos reishi
(Ganoderma lucidum),y setas shiitake (Lentinus edodes)Se han probado sus efectos sobre la inmunidad innata del pollo y la citotoxicidad de
las células tumorales (Lee y otros, 2010a). El cinamaldehído ((2E)-3-fenilprop-2-enal) es un constituyente de la canela (Cinnamomum casia),un
compuesto aromatizante ampliamente utilizado y se informó que posee actividades antioxidantes, antimicrobianas y anticancerígenas. La
estimulación in vitro de linfocitos del bazo de pollo con 25 mg/ml de cinamaldehído indujo una mayor proliferación celular, en comparación
con los controles medios (Lee y otros, 2011a). A 1,2 mg/ml, el cinamaldehído activó macrófagos cultivados para producir niveles más altos de
NO, y a 0,6 mg/ml, inhibió el crecimiento de células tumorales de pollo, en comparación con los controles no tratados. El cinamaldehído
también redujo la viabilidad in vitro deEimeria tenellaesporozoítos a 10 mg/ml, en comparación con controles medios. Los efectos
beneficiosos de dos metabolitos secundarios organosulfurados del ajo (Allium sativum),Se han informado tiosulfinato de propilo (PTS) y óxido
de PT (PTSO) en leucocitos de pollo (Kim y otros, 2013a). Garlicon40 (Pancosma SA, Ginebra, Suiza) es un producto comercial, el 40% del cual

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comprende una mezcla de 33% (p/p) de PTS y 67% (p/p) de PTSO. En ensayos in vitro, PTS y PTSO redujeron de forma dosis-dependiente la viabilidad de los fármacos
invasivos.Eimeria acervulinaesporozoitos y estimuló una mayor proliferación de células del bazo de pollo, en comparación con los controles no tratados. Los efectos
de los extractos de plantas sobre la inmunidad innata de las aves de corral que se han demostrado mediante estudios in vitro también protegen contraEimería
Infecciones in vivo. Los pollos alimentados con una dieta suplementada con cinamaldehído a 14,4 mg/kg tuvieron niveles hasta 47 veces mayores de transcripciones
de genes que codifican IL-1β, IL-6, IL-15 e IFN-γ en los linfocitos intestinales, en comparación con los pollos que recibieron una dieta no suplementada. dieta (Lee y
otros, 2011a). Los pollos alimentados con cinamaldehído aumentaron su peso corporal entre un 17% y un 42% después deE. acervulinaoEimeria maximainfecciones
experimentales, respectivamente, 40% reducidasE. acervulinadesprendimiento de ooquistes y 2,2 veces mayorE. tenella-respuestas de anticuerpos del parásito
estimuladas, en comparación con los controles no suplementados. Pollos alimentados desde el nacimiento con una mezcla de PTSO/PTS a 10 ppm y desafiados
oralmente con alimento vivo.E. acervulinaLos ooquistes tuvieron un aumento de peso corporal, una disminución de la excreción fecal de ooquistes y una mayorE.
acervulinarespuestas de anticuerpos séricos de profilina, en comparación con los pollos alimentados con una dieta sin suplementos (Kim y otros, 2010;Lillehoj et al.,
2011). En pollos no infectados, la suplementación dietética in vivo con una mezcla de PTS/PTSO aumentó los niveles de transcripciones que codifican IFN-γ, IL-4 y la
enzima antioxidante paraoxonasa 2, en comparación con los pollos que recibieron una dieta no suplementada.Kim y otros, 2013a). Por el contrario, las
transcripciones de peroxiredoxina-6 disminuyeron en el grupo tratado con PTS/PTSO, en comparación con los controles. EnE. acervulina-En pollos infectados que
recibieron una dieta suplementada con PTS/PTSO, las transcripciones del miembro 15 de la superfamilia TNF (TNFSF15), catalasa y paraoxonasa 2 aumentaron,
mientras que las de IL-10 se redujeron, en comparación con los controles no suplementados.

Se han demostrado efectos sinérgicos de múltiples fitoquímicos contra la coccidiosis aviar experimental. Suplementación dietética de pollos con una
mezcla deC. longa, Capsicum annuum (pimienta), yL. edodesdio como resultado un aumento de peso corporal mejorado, una reducción de la eliminación
de ooquistes fecales y títulos de anticuerpos séricos más altos contra la profilina después de una infección de provocación conE. acervulina, en
comparación con aves que recibieron una dieta sin suplementos o una dieta que conteníaPimientomásLentinosolo (Lee y otros, 2011b). Los niveles de
transcripciones de IL-1β, IL-6, IL-15 e IFN-γ en los linfocitos intestinales también fueron mayores en elCúrcuma/Capsicum/Lentinus-grupo alimentado, en
comparación con la dieta estándar,Cúrcumasólo, oPimiento/Lentinus-solo grupos. En un informe de seguimiento, se alimentó a los pollos con una
combinación de carvacrol (5-isopropil-2-metilfenol), un componente activo del orégano (Origanum vulgare),tomillo (Timo vulgar), cinamaldehído y
Pimientooleorresina (una mezcla de aceites esenciales y resinas), oPimientooleorresina plusCúrcumaoleorresina, mayor inmunidad protectora contra
experimentales.E. tenellainfección después de la inmunización con profilina, en comparación con controles no tratados e inmunizados (Lee y otros,
2011b). Las aves alimentadas con cualquiera de las dietas suplementadas tuvieron una mayor ganancia de peso corporal, mayores niveles de
anticuerpos profilina y/o una mayor proliferación de linfocitos, en comparación con los controles no suplementados. Pollos inmunizados alimentados
con carvacrol/cinamaldehído/Pimiento-La dieta suplementada tenía un mayor número de macrófagos en el intestino, mientras que aquellos que
recibieron laPimiento/cúrcumaLa dieta suplementada con oleorresina tuvo un mayor número de células T intestinales, en comparación con los controles
no tratados.
Si bien numerosos estudios han demostrado los efectos de los fitoquímicos en la prevención de enfermedades o la mejora del sistema
inmunológico, pocos informes han examinado los mecanismos subyacentes implicados. Algunos fitoquímicos inhiben las respuestas inmunes innatas al
atacar los PPR o sus moléculas de señalización posteriores. En pollos, los efectos del carvacrol, cinamaldehído yPimientooleorresina sobre la regulación
de la expresión de genes asociados con la inmunología, la fisiología y el metabolismo se han investigado mediante un análisis de microarrays de alto
rendimiento (Kim y otros, 2010). Este estudio reveló quePimientoLa oleorresina estimuló el mayor número de cambios genéticos, en comparación con los
controles no suplementados, y muchos de los genes alterados se asociaron con el metabolismo y la inmunidad. La red genética más confiable inducida
por el tratamiento con cinamaldehído en la dieta estaba relacionada con las funciones de presentación de antígenos, inmunidad humoral y enfermedad
inflamatoria. Además, la suplementación dietética con estos tres fitoquímicos se asoció con una mayor inmunidad protectora después de vivirE.
acervulinadesafío a la infección, basándose en un mayor aumento de peso corporal y una reducción de la eliminación fecal de parásitos, en comparación
con los controles sin suplementos. Se llevaron a cabo estudios adicionales para delinear las vías inmunes intestinales afectadas por la alimentación
fitoquímica mediante una hibridación de microarrays de ARNm (Kim y otros, 2010). En comparación con los pollos alimentados con una dieta sin
suplementos, los pollos alimentados con carvacrol mostraron niveles alterados de 74 transcripciones genéticas en sus linfocitos intestinales (26
aumentados, 48 disminuidos), y la suplementación con cinamaldehído se asoció con niveles alterados de 62 ARNm (31 aumentados, 31 disminuidos).
mientrasPimientoLos pollos alimentados con oleorresina tenían niveles alterados de 254 ARNm (98 aumentados, 156 disminuidos), en comparación con
los controles no suplementados. Entre las transcripciones que mostraron niveles de expresión alterados más del doble, la mayoría estaban codificadas
por genes asociados con vías metabólicas. En el caso dePimientooleorresina, estas incluían vías para el metabolismo de los lípidos, la bioquímica de
moléculas pequeñas y el cáncer. En otra investigación, un análisis global de la expresión genética mediante una hibridación de microarrays identificó
1.810 transcripciones (677 aumentadas, 1.133 disminuidas) cuyos niveles se alteraron significativamente en los linfocitos intestinales de aves
alimentadas con anetol, en comparación con los controles no suplementados (Kim y otros, 2013a). De estos, se identificaron 576 genes correspondientes
que estaban relacionados con la respuesta inflamatoria.
Se estudió el efecto de los fitoquímicos dietéticos sobre la microbiota intestinal en tres importantes pollos de engorde comerciales alimentadosPimiento yC.
longaoleorresinas (Kim y otros, 2015). Entre las tres razas de pollos, Cobb, Hubbard y Ross, la suplementación con oleorresina se asoció con una microbiota intestinal
alterada. Los resultados sugieren que la alimentación dietética dePimientoyC. longaLas oleorresinas reducen las consecuencias negativas de la NE, en parte a través
de la alteración del microbioma intestinal. Aunque estas son caracterizaciones preliminares de los efectos de los fitoquímicos dietéticos sobre la microbiota intestinal,
documentan el papel de los fitoquímicos dietéticos.PimientoyC. longaoleorresinas para regular la susceptibilidad a la NE y alterar la microbiota intestinal de pollos de
engorde comerciales. Se espera que futuros estudios sobre el papel del microbioma intestinal aviar en la regulación inmune y las interacciones huésped-patógeno
arrojen nueva luz sobre la respuesta del huésped a la NE, lo que será beneficioso para la cría práctica de aves de corral. En conclusión, hemos observado que la dieta
PimientoyC. longa Las oleorresinas regulan la susceptibilidad a la NE aviar experimental y alteran la microbiota intestinal de los pollos de engorde comerciales. Los
fitonutrientes dietéticos ejercen efectos beneficiosos sobre la salud intestinal para reducir las consecuencias negativas de la NE, y un mecanismo nutraterapéutico
puede implicar la alteración de las comunidades microbianas intestinales. Estos nuevos hallazgos aumentan nuestra comprensión de: (1) los efectos positivos de la
alimentación

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fitonutrientes como alternativas a los antibióticos; (2) genética del huésped en las interacciones huésped-patógeno en NE; y (3) el posible papel de la microbiota
intestinal en la regulación inmune local en pollos de engorde. Se necesitan más estudios sobre los efectos de los fitonutrientes de la dieta sobre la microbiota
intestinal en razas comerciales de pollos de engorde para desarrollar formas alternativas de reducir o reemplazar los antibióticos en el control de enfermedades
avícolas. Se espera que los estudios futuros sobre las funciones del microbioma intestinal aviar en la regulación inmune y las interacciones huésped-patógeno arrojen
nueva luz sobre la respuesta del huésped a la EN, lo que será beneficioso para la cría práctica de aves de corral.
El conocimiento recientemente adquirido que ha aumentado nuestra comprensión de la importancia del entorno intestinal y la función de barrera en
la salud debería ayudar al desarrollo de productos de aditivos alimentarios basados en fitoquímicos que puedan brindar los beneficios de los AGP sin
causar un aumento en la aparición de resistencia a los medicamentos. Por ejemplo, cuando consideramos el uso de fitoquímicos como alternativas a los
antibióticos, debemos considerar: (1) la dosis versus los efectos bacteriostáticos/bactericidas en los animales objetivo; (2) variaciones en los compuestos
activos en plantas y productos derivados de plantas; (3) efectos concurrentes inexplorados de fitoquímicos (antivirales y antineoplásicos); (4) órganos/
tejidos diana afectados por fitoquímicos; (5) seguridad de los residuos fitoquímicos en humanos; y (6) el efecto a largo plazo del uso de fitoquímicos en
animales sobre el desarrollo de resistencia.

3.2. Anticuerpos hiperinmunes contra la yema de huevo

La inmunización pasiva de la inmunidad protectora utilizando anticuerpos hiperinmunes específicos de patógenos es una estrategia de control
alternativa que es potencialmente aplicable a enfermedades intestinales como la coccidiosis aviar y la NE. A diferencia de la inmunidad específica de
patógenos lograda mediante la vacunación activa con microorganismos vivos o inactivados, o subunidades derivadas de estos patógenos, la
inmunización pasiva se basa en la transferencia de inmunidad humoral en forma de anticuerpos activos de un individuo a otro.Gadde et al., 2015). Los
anticuerpos policlonales de mamíferos, como conejos y cabras, se han utilizado comúnmente para la inmunización pasiva, pero las crecientes
preocupaciones sobre cuestiones de bienestar animal están impulsando a la industria farmacéutica a explorar alternativas menos invasivas para
producir anticuerpos terapéuticos. En este sentido, los anticuerpos IgY hiperinmunes de yema de huevo de pollo ofrecen una alternativa práctica a los
anticuerpos séricos de mamíferos debido a su viabilidad para la producción comercial a gran escala y los métodos relativamente no invasivos utilizados
para su preparación.Gadde et al., 2015). La IgY materna se concentra en el saco vitelino de los huevos durante la embriogénesis, lo que permite
recolectarla, purificarla y utilizarla fácilmente para inmunizar pasivamente a los mamíferos.
Los anticuerpos hiperinmunes contra la yema de huevo (IgY), que se producen mediante la inmunización repetida de gallinas con antígenos específicos y la
posterior recolección de anticuerpos de sus yemas de huevo, se han empleado comúnmente en la prevención y el tratamiento de diversas enfermedades entéricas en
humanos y animales.Gadde et al., 2015). Existe investigación limitada sobre el uso de anticuerpos contra la yema de huevo como alternativas viables a los AGP para
mejorar el crecimiento y la eficiencia alimenticia en aves de corral (Cocinero, 2004). Estudios anteriores se centraron en generar anticuerpos contra el huevo en
gallinas reproductoras, que podrían transferirse pasivamente a su progenie para mejorar su productividad. A medida que la tecnología IgY evolucionó, los ensayos
de investigación posteriores involucraron el uso de anticuerpos en el alimento para mejorar el rendimiento o mejorar la inmunidad del huésped específica de la
enfermedad (Lee y otros, 2009a,2009b). Por ejemplo, el efecto protector de la fracción IgY de la yema de huevo de gallinas hiperinmunizadas conEimeríaSe evaluó la
presencia de ooquistes en pollos de engorde jóvenes con coccidiosis experimental (Lee y otros, 2009a,2009b). Pollos que habían sido alimentados continuamente
desde el nacimiento con una dieta estándar suplementada con 10% o 20% (peso/peso) de yema de huevo en polvo liofilizada procedente de gallinas
hiperinmunizadas conE. acervulinamostró un aumento de peso corporal significativamente mayor y una reducción de la eliminación de oocistos fecales después de
un experimento.E. acervulinainfección, en comparación con las aves de control que recibieron una dieta sin suplementos. Dosis aún más bajas de suplementos de
yema de huevo (0,01% –0,05%) también redujeron la eliminación de ooquistes fecales, pero sin diferencias en el aumento de peso corporal. Sin embargo, es alentador
observar la reducción de la eliminación de ooquistes en los pollos alimentados con dietas con bajas dosis de yema de huevo, lo que sugiere que esta estrategia de
inmunización puede resultar beneficiosa para interrumpir el ciclo infeccioso deEimeríaparásitos en el campo.
Estos estudios preliminares prometedores proporcionan el impulso para futuras investigaciones de campo para evaluar los efectos de los anticuerpos
hiperinmunes en exposiciones a dosis bajas, y para estudios mecanísticos in vivo para determinar cómo los anticuerpos administrados pasivamente otorgan
protección contra la infección por coccidia. Finalmente, dilucidar los componentes del parásito que son reconocidos por los anticuerpos IgY específicos de antígeno
en la yema de huevo facilitará el descubrimiento de nuevas vacunas contra la coccidiosis. El uso de anticuerpos contra la yema de huevo ofrece varias ventajas. Se
pueden producir grandes cantidades de anticuerpos en gallinas ponedoras y recolectarlos de forma no invasiva. Su uso es respetuoso con el medio ambiente, menos
tóxico y no produce resistencias. Aunque los resultados existentes parecen alentadores, se necesita mucha más investigación sobre el uso de anticuerpos del huevo
para promover el crecimiento en aves de corral.

3.3. Péptidos antimicrobianos

Los AMP derivados del huésped son alternativas farmacológicas prometedoras que se están desarrollando como terapias naturales para el tratamiento de
animales. Estos se consideran antimicrobianos naturales por su actividad antimicrobiana de amplio espectro y sus diferentes mecanismos de activación. Los AMP son
diversos en tamaño, secuencia y localización, y constan de cuatro grupos estructurales principales, que incluyen anfipáticos α-helicoidales, β-láminas, β-horquilla o
bucle y variantes extendidas.Kim y otros, 2016). Los AMP se han considerado como posibles fuentes terapéuticas de antimicrobianos naturales, dadas sus actividades
antimicrobianas de amplio espectro y diferentes mecanismos de activación en comparación con los antimicrobianos clásicos.Kim y otros, 2016). Los AMP se utilizan
ampliamente como mecanismos de defensa por animales, plantas y bacterias, y se han descubierto más de 2500 AMP que constan de 10 a 40 residuos de
aminoácidos y se pueden encontrar en la base de datos de péptidos antimicrobianos (http://aps.unmc.edu/AP/main.php). Recientemente, con el descubrimiento de la
granulisina y sus homólogos de múltiples especies, se ha reconocido una nueva clase de AMP, llamadas NK-lisinas.Bruhn y otros, 2003). A diferencia de los AMP
clásicos, la granulisina y las NK-lisinas son mucho más grandes (74 a 78 aminoácidos) y poseen una estructura tridimensional globular. También son miembros de la
familia de proteínas similares a las saposinas, que incluye las amebaporas que se encuentran enEntamoeba histolytica (Bruhn y Leippe, 2001). Las características
funcionales comunes de la familia de proteínas similares a las saposinas incluyen su capacidad para matar una amplia gama de microbios mediante interacciones con
el objetivo.

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membranas.
La variante de lisina NK de pollo es el AMP más estudiado en especies de aves y consta de 140 aminoácidos, incluido un dominio de tipo
saposina B y seis residuos de cisteína conservados (Hong et al., 2006). Curiosamente, los dominios antimicrobianos de cNK-lisina, granulisina y
NK-lisina porcina comparten características estructurales conservadas. Se han identificado lisinas NK aviares en pollos (Kim y otros, 2016), con
genes que constan de cuatro exones y tres intrones, mientras que la proteína lisina NK de mamíferos comparte entre un 14% y un 17% de
identidad de secuencia de aminoácidos con lisinas NK de mamíferos y entre un 49% y un 88% de identidad de secuencia de aminoácidos con
otras lisinas NK aviares. . Aunque la identidad de secuencia es baja, los dominios antimicrobianos cNK-lisina, granulisina y NK-lisina porcina
comparten características estructurales comunes que permiten actividades antimicrobianas.Hong et al., 2006,2008). Nuestro laboratorio ha
estado estudiando cNK-2, un péptido sintético similar a la región central de hélice α de cNK-lisina, que exhibe actividad antimicrobiana contra
los parásitos apicomplejos, incluidos Eimeríayneospora,in vitro y protege contra la infección por parásitos vivos después de la exposición a
parásitos vivos (Lee y otros, 2013). Una mejor comprensión de la relación estructura-función de los AMP facilitará su aplicación en la ganadería
como alternativas a los antibióticos. Además de la actividad antimicrobiana de los AMP, se reconoce cada vez más la actividad
inmunomoduladora de los AMP mediada por sus interacciones con las células huésped. En un informe reciente, al evaluar la inducción de
quimiocinas, propiedades antiinflamatorias y la activación de vías de señalización, demostramos que cNK-2 modula la respuesta inmune en la
línea celular de macrófagos de pollo HD11 y en monocitos primarios de pollo (Kim y otros, 2017). cNK-2 indujo la expresión del ligando 4 de
quimiocina (motivo CC) (CCL4), CCL5 e IL-1β en células HD11 y CCL4 y CCL5 en monocitos primarios. Además, cNK-2 suprimió la respuesta
inflamatoria inducida por LPS al anular la expresión de IL-1β. La actividad inmunomoduladora de cNK-2 implica la vía de señalización mediada
por proteínas quinasas activadas por mitógenos, incluida p38, la quinasa 1/2 regulada por señales extracelulares y las quinasas N-terminales
c-Jun, así como la internalización de cNK-2 en células. Estos resultados indican que cNK-2 es un nuevo agente inmunomodulador potencial, en
lugar de un agente antimicrobiano.

3.4. Probióticos

Los microbios de alimentación directa, a menudo denominados probióticos, representan un enfoque nutricional no antibiótico para modular la
función intestinal y mejorar la salud intestinal en los pollos.Lee y otros, 2010b). Una variedad de especies bacterianas (incluyendoBacilo, Bifidobacteria,
Enterococo, Lactobacilo, Estreptococo,ylactococospp.), levadura (Saccharomyces),y en algunos casos se han probado cultivos no definidos como
probióticos en aves de corral (revisados exhaustivamente enKabir, 2009). La mayor parte de la investigación realizada tuvo como objetivo específico
investigar los efectos de los probióticos en la reducción del número de microorganismos patógenos en el tracto gastrointestinal. Sin embargo, una
cantidad considerable de investigaciones también ha examinado los efectos de los probióticos para mejorar el crecimiento y el rendimiento en aves de
corral sin enfermedad aparente. Se demostró que regulan la función de las células epiteliales intestinales y la apoptosis, influyen en las poblaciones de
linfocitos T, modulan los perfiles de citocinas y mejoran la secreción de anticuerpos.Lee y otros, 2010b; 2011). Por ejemplo,Baciloespecies Se han
probado como probióticos en aplicaciones comerciales avícolas y se ha demostrado que mejoran el rendimiento, modulan positivamente la microflora
intestinal e inhiben la colonización de patógenos.Gadde y otros, 2017ay2017b).
Los efectos beneficiosos deBacilo-basado (B. subtilisyB. amyloliquefaciens)La suplementación de la dieta con probióticos en pollos de engorde está
bien documentada. En estudios recientes, investigamos los efectos de una monocepa y dos multicepa.B. subtilis-probióticos basados en el rendimiento
del crecimiento de pollos de engorde comerciales (Gadde y otros, 2017a,2017b). Estos resultados mostraron que los pollos suplementados con
probióticos tenían pesos corporales significativamente mayores a los 14 días de edad, en comparación con los controles no suplementados, y el
aumento de peso corporal fue similar al de los pollos alimentados con antibióticos. El FCR fue significativamente menor en todos losBacilo-grupos
suplementados, en comparación con los controles. En general, las diferencias en las cepas utilizadas, el nivel de administración, los métodos de
aplicación, la composición de la dieta y el estado de higiene afectan los resultados deBaciloensayos. En nuestro estudio reciente (observación no
publicada), evaluamos los efectos de la suplementación dietética con novedososB. subtiliscepas aisladas de fuentes ambientales sobre el rendimiento, la
respuesta inmune intestinal y la integridad de la barrera epitelial en pollos de engorde. El objetivo de este estudio fue investigar los efectos deB. subtilis-
Basó la suplementación con probióticos en dietas de pollos de engorde en el rendimiento del crecimiento, la eficiencia alimenticia y la expresión de
ARNm de proteínas de citoquinas intestinales y de uniones estrechas (TJ). Pollitos de engorde de día cero (norte =140) fueron asignados aleatoriamente a
uno de cinco tratamientos dietéticos: una dieta basal (CON), la dieta basal suplementada con el antibiótico bacitracina disalicilato de metileno (DMO) o
probióticos, a saberB. subtiliscepa 1781 (PB1), una combinación deB. subtiliscepa 1104 + cepa 747 (PB2), oB. subtiliscepa 1781 + cepa 747 (PB3). Se
midieron el peso corporal y el consumo de alimento a los 14 días de edad y se calculó el FCR. A los 14 días de edad, se recolectaron muestras ileales y se
usaron para análisis de expresión de genes de citocinas intestinales, proteínas TJ y mucinas mediante reacciones en cadena de la polimerasa
cuantitativas en tiempo real. Los pollos suplementados con DMO oB. subtilisLa cepa 1781 sola (PB1) tenía pesos corporales significativamente mayores,
en comparación con los controles de la misma edad. La suplementación dietética con DMO o probióticos (PB1, PB2 o PB3) mejoró significativamente la
eficiencia alimenticia, como lo demuestra una disminución del FCR, en comparación con los controles. No se observaron diferencias en la expresión de
los genes IL-1β, IL-17 F, IFN-γ y mucina 2 entre los diferentes grupos de tratamiento. Sin embargo, se observó en el íleon una expresión elevada de IL-6
(BMD, PB1 y PB2), IL-8 (PB2) y TNFSF15 (PB1, PB2 y PB3), en comparación con los controles. La expresión de IL-2 e IL-10 estaba regulada positivamente
en los pollitos de los grupos PB2 y PB3, y la IL4 estaba elevada en el grupo PB1. La IL13 estuvo elevada en todos los grupos alimentados con probióticos
(PB1, PB2 y PB3). La suplementación con probióticos también aumentó significativamente la expresión de la molécula de adhesión de unión 2 de las
proteínas TJ, la zonulina 1 (PB2 y PB3) y la ocludina (PB1 y PB2). Tomados en conjunto,B. subtilisla suplementación alteró la actividad inmune intestinal e
influyó en la integridad de la barrera intestinal a través del aumento de la expresión del gen TJ.
En un estudio reciente, investigamos el papel de los probióticos en la regulación de las respuestas inmunes durante la fase aguda y el mantenimiento de la
integridad intestinal (Gadde y otros, 2017b). Especialmente, estudiamos cómoBacilola suplementación modula la respuesta inflamatoria del huésped y los cambios en
la expresión del gen TJ intestinal inducidos por la exposición a LPS tras la suplementación de dietas con probióticos, en comparación con los controles no
suplementados o aquellos suplementados con antibióticos. Se pesaron los pollos alimentados con probióticos

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significativamente más que los controles a los 15 días de edad, independientemente del desafío inmunológico. La exposición a LPS redujo significativamente el
aumento de peso 24 h después de la inyección, y los probióticos no aliviaron la reducción del aumento de peso inducida por LPS. Los niveles séricos de α-1-AGP
fueron significativamente más altos en los pollos inyectados con LPS, y la suplementación con probióticos redujo significativamente sus niveles. Los porcentajes de
linfocitos CD4+ fueron significativamente mayores en los grupos de probióticos en ausencia de provocación inmunológica, pero se redujeron durante la provocación
con LPS, en comparación con los controles. Los linfocitos CD8+ fueron significativamente menos abundantes en las aves alimentadas con probióticos. Los aumentos
inducidos por LPS en la expresión de las citocinas IL-8 y TNFSF15 se redujeron mediante la suplementación con probióticos, y la expresión de IL-17 F y NO sintasa
inducible fue significativamente mayor en aves alimentadas con probióticos sometidas a exposición a LPS. La expresión génica reducida de las proteínas TJ (molécula
de adhesión de unión 2, ocludina y zonulina 1) y mucina 2 inducida por la exposición a LPS se revirtió mediante la suplementación con probióticos. Los resultados
indican queB. subtilis-Los probióticos basados en regulan diferencialmente la expresión del ARNm de la proteína TJ e inmune intestinal durante los estados de
desafío inmunológico mediado por LPS. Nuestra hipótesis es que los probióticos dietéticos modulan las actividades inflamatorias que ocurren en respuesta al desafío
con LPS y desempeñan un papel en la restauración del equilibrio de citoquinas para minimizar el daño inducido por la inflamación.

Aunque existe evidencia que demuestra que los probióticos se comunican con las células epiteliales intestinales, los macrófagos, las células
dendríticas y los linfocitos en el intestino, los mecanismos subyacentes a estas interacciones aún no se han definido. Se deben realizar más estudios que
involucren la caracterización de las vías de señalización biológica involucradas en la modulación intestinal de las actividades inmunes por parte de los
probióticos. Un organismo probiótico ideal debería ser capaz de resistir el procesamiento y el almacenamiento, sobrevivir en el ambiente ácido gástrico,
adherirse al epitelio y/o moco en los intestinos, producir compuestos antimicrobianos y modular las respuestas inmunes.Lee y otros, 2010b; Gadde et al.,
2015). Sin embargo, no todas las cepas exhiben todas estas propiedades y se debe tener cuidado al seleccionar las cepas o combinaciones de cepas que
lograrán un efecto beneficioso máximo in vivo. Se deben considerar medidas para proteger a los organismos durante su paso por el tracto alimentario
superior, como una microencapsulación, para garantizar la viabilidad y la colonización en el intestino (Han y otros, 2013). En general, los probióticos
pueden servir como alternativas potenciales a los antibióticos para aumentar el rendimiento de las aves.

4. Conclusiones

Con el aumento de las regulaciones sobre el uso de AGP y el aumento de la demanda de productos avícolas provenientes de rebaños
“criados sin antibióticos” o “nunca sin antibióticos”, la búsqueda de productos o enfoques alternativos se ha intensificado en los últimos años.
Gran parte de la investigación se ha centrado en el desarrollo de alternativas a los antibióticos para mantener o mejorar la salud y el
rendimiento de las aves. Esta revisión describe la inmunidad de las aves de corral, la modulación inmune y el potencial de las diversas
alternativas para modular la inmunidad y la productividad de las aves de corral y mejorar el rendimiento de las aves de corral para que los
pollos puedan alcanzar su potencial genético en las condiciones comerciales existentes. Las clases de alternativas descritas incluyen
probióticos, prebióticos, simbióticos, ácidos orgánicos, enzimas, fitógenos, AMP, anticuerpos de huevo hiperinmunes, bacteriófagos y arcilla.
Todavía existen desafíos para comprender el mecanismo de acción, la eficacia y las ventajas y desventajas de su uso. Aunque los efectos
beneficiosos de muchas de estas alternativas han sido bien demostrados, el consenso general es que estos productos carecen de consistencia
y los resultados varían mucho de una granja a otra. Además, es necesario definir mejor sus modos de acción. Las combinaciones óptimas de
varias alternativas, junto con buenas prácticas de manejo y cría, serán la clave para maximizar el rendimiento y mantener la productividad
animal mientras avanzamos hacia el objetivo final de reducir el uso de antibióticos en la industria animal.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Agradecimientos

Esta investigación fue apoyada por el programa de desarrollo de reactivos inmunes avícolas (número de premio: 2017-67015-26793) financiado por
USDA/NIFA.

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