TEMA 3.

Trastornos del estado de ánimo, agentes antidepresivos

¿Qué son los trastornos del humor?

• Depresión: trastorno del humor más común y

se define por la ocurrencia de por lo menos
un único episodio depresivo mayor, aunque la
mayoría de las pacientes experimentan
episodios recurrentes.
• Manía: Estado elevado anormal de excitación.
• Espectro bipolar: caracterizado por cuatro
tipos de episodios de enfermedad: maniaco,
depresivo mayor, hipomaniaco y mixto.

NEUROTRANSMISORES EN LOS TRASTORNOS DEL HUMOR: El sistema afectado es el de el NT monoaminérgico. Están

implicadas la dopamina, serotonina y noradrenalina.

Hay NT generados que se meten en las vesículas hasta que se expulsen. Cuuando sse liberan debe haber un control
exhaustivo de los NT que están en la hendidura. Para ello existen enzimas y transportadores que se encargan de
eliminarlo (recaptadores) y los autoreceptores (inhiben la liberación).

¿Qué es la depresión?

La depresión se presenta como un conjunto de síntomas de predominio afectivo, aunque en mayor o menor grado,
también están presentes síntomas de tipo cognitivo, volitivo y somático, por lo que podría hablarse de una afectación
global psíquica y física, haciendo especial énfasis en la esfera
afectiva.

Es el más frecuente de los trastornos afectivos, siendo una causa

importante de discapacidad y muerte prematura en todo el mundo.

La depresión se puede iniciar a cualquier edad, aunque su mayor

prevalencia se produce entre los 15 y 45 años, por lo que tiene un
gran impacto en la educación, la productividad, el funcionamiento
y las relaciones personales.

Diagnóstico de la depresión
Depresión unipolar: las oscilaciones en el estado de ánimo se producen siempre en la misma dirección

Reactiva/Exógena: Provocada por agentes “de fuera”

Endógena: no hay liberación de NT adecuados, la problemática es del organismo.

Neurobiología de la depresión: hipótesis monoaminérgica

Deficiencia de neurotransmisores
monoaminérgicos. Se sugiere que el
sistema de neurotransmisión
trimonoaminérgico en su conjunto
puede ser disfuncional en varios
circuitos cerebrales. La hipótesis
continúa con sus receptores y lo que

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desencadenan; expresión génica y los factores de crecimiento.

Cuando hay poco NT el cerebro trata de modificar los receptores externalizándolos (aumenta la cantidad) y así
aumenta la probabilidad de captación. Esto se junta con agentes epigenéticos, que se le suman factores de riesgo
(estrés).

Estrés y depresión
En el estrés hay una afectación del BDNF (factor de crecimiento neuronal), que impide que se libere y por ello se da
una atrofia de ciertas regiones. Cuando hay periodos de estrés hay una producción excesiva de BNDF. Cuando hay un
estrés muy grande las monoaminas se agotan y por ello el BNDF se reprime, con lo cual se da la muerte neuronal y la
atrofia de regiones especificas como el hipocampo la amígdala y el CPF.

Genes que nos hacen vulnerables

Se ha observado que hay personas con genotipos más vulnerables al estrés. Un ejemplo es el genotipo s y el l. Estos
genomas están relacionados con diferencias en los transportadores de
serotonina.

Las personas con el genotipo s del SERT tienen mayor probabilidad de

desarrollar un trastorno afectivo cuando se exponen a múltiples
factores de estrés.

• Atrofia hipocampal
• Más síntomas cognitivos
• Menos capacidad de respuesta o tolerancia al tratamiento
ISRS/IRSN

Las personas con genotipo l del SERT es más resistente

• Menor reactividad en la amígdala a caras que dan miedo

• Menor probabilidad de descomponerse en un episodio
depresivo mayor al exponerse a estrés
• Mayor probabilidad de responder o tolerar ISRS/IRSN si
desarrollamos un episodio depresivo.

Definición de estabilizador del humor

Originalmente definido como fármaco que trataba la manía y prevenir su recurrencia, estabilizando el polo maníaco
del trastorno bipolar. Realmente son fármacos que tratan alguna o las cuatro fases diferentes de la enfermedad.
Pueden estar “Orientados al polo depresivo” o al “polo maníaco”

Antidepresivos

Los antidepresivos producen rápidos efectos neuroquímicos. Sin embargo, el efecto antidepresivo tarda en aparecer
semanas, sugiriendo que efectos adaptativos secundarios (y no los efectos primarios del fármaco) son los
responsables de la mejora clínica. Cuando la mejoría reduce los síntomas en un 50% o más recibe el nombre de
respuesta. A día de hoy, el objetivo es conseguir una remisión completa de los síntomas llegando a la recuperación.

Cuando la respuesta se da a los 4-9 meses, se le llama remisión. Cuando durante esta remisión hay una disminución
se da la recaída. Si deja de hacer efecto después de un año se le llama
recurrencia.

Mecanismos de acción
Discrepancia entre la rápida aparición de efectos neuroquímicos y el
lento establecimiento del efecto antidepresivo. Cambios lentos

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adaptativos (desensibilización de receptores somatodendríticos 5-HT1A en el núcleo del rafe) contribuyen a una
mayor liberación de serotonina Los cambios agudos en los neurotransmisores producen de manera diferida cambios
adaptativos en la sensibilidad de los receptores, lo cual es consistente con el inicio de las acciones clínicas
antidepresivas.

Al empezar a toma el fármaco la primera respuesta que se da es la de los NT, que aumentan. Con lo cual la cantidad
de los receptores disminuyen. La combinación de la reducción de receptores y el aumento de NT es lo que hace que
el paciente vaya a notar un aumento del estado de ánimo.

Además, se ha visto que puede ser que los antidepresivos estén aumentando la neurogénesis en aremas como el
hipocampo.

Tipos de fármacos antidepresivos

Inhibidores de la recaptación de monoaminas

• Antidepresivos tricíclicos clásicos (imipramina, amitriptilina)

• Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) (fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram).
• Nuevos inhibidores de la recaptación de 5-HT y NA (venlafaxina)
• Inhibidores de la recaptación de NA (bupropion).

Antagonistas de receptor de monoaminas (Mirtazapina, mianserina (α2 y 5-HT2))

Inhibidores de Monoamino oxidasa (IMAO)

• Irreversibles (fenalzina)
• Reversibles (moclobemida)

Fármacos antidepresivos tricíclicos

Imipramina, Amitriptilina

Inhiben la recaptación de NA (triángulo) y son antagonistas de los receptores histamina 1, α1adrenérgicos y

muscarínicos colinérgicos. También bloquean los canales de Na+ ddv. Algunos son potentes inhibidores de SERT y
algunos pueden ser antagonistas de los receptores serotoninérgicos 2A y 2C.

Efectos secundarios:

• Sedación, hipotensión postural

• Efectos antimuscarínicos: sequedad de boca, estreñimiento, visión borrosa, etc
• En sobredosis, arritmias ventriculares, excitación, convulsiones, seguido de coma y depresión respiratoria.
• Principales interacciones: se potencian los efectos del alcohol y anestésicos, interacción con fármacos -
antihipertensivos.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)

Constituye el grupo de antidepresivos más utilizados. Apenas afectan a la recaptación de NA, menos efectos
anticolinérgicos, menos peligrosos en caso de sobredosis que los antidepresivos tricíclicos.

También utilizados para el tratamiento de trastornos de ansiedad. Cada ISRS tienen acciones farmacológicas
secundarias a parte del bloqueo SERT, y no hay dos ISRS con características farmacológicas secundarias iguales.

Efectos secundarios:

• Nausea, anorexia, insomnio, pérdida de libido y problemas en el orgasmo (debidos al aumento de los niveles
de serotonina).
• El uso de ISRS no es recomendable en personas menores de 18 años (se han descrito casos de excitación,
comportamiento agresivo, ideación suicida).
• Relativamente seguros en caso de sobredosis

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Hay otros inhibidores de la recaptación de monoaminas:
• Bupropion, también utilizado cuando se quiere dejar de fumar.
• Venlafaxine: inhibidor de la 5HT.

Inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO)

Fenalzina (irreversible, una vez se acopla a la enzima no se va, no hay competencia) y moclobemida.

Aumentan niveles de 5-HT y en menor medida, NA, al inhibir MAO-A. Hay dos enzimas, la A y la B.

Principales efectos adversos: estimulación del SNC, agitación, insomnio.

Poco utilizados por sus efectos adversos e interacciones (“cheese reaction”).

La tiramina es una monoamina vasoactiva (aumenta la presión arterial). Al

inhibir la acción de las enzimas, el sustrato no se elimina y por tanto se
acumula. La tiramina se encuentra en alimentos como los lácteos, con lo cual
si se bloquea la MAO-A la tensión arterial aumenta. Para reducir los efectos
secundarios se utiliza la administración transdérmica para evitar la
administración oral que va directamente al intestino.

Altamente efectivos para algunos trastornos de ansiedad como el trastorno

de pánico y la fobia social.

Efectividad clínica:

• Ratios bajas de respuestas: sólo una tercera parte de los pacientes responden al primer fármaco prescrito.
• Cuando hay un paciente que no tiene remisión se intenta buscar otro fármaco, pero se ha visto que la gran
mayoría de veces hay una resistencia al resto de los antidepresivos.
• Inicio de acción lento: el tratamiento se debe mantener de 4 a 6 semanas antes de considerar que un
fármaco concreto ha resultado ineficaz.
• El tratamiento de depresiones leves se recomienda que el tratamiento inicialmente sea sin fármacos.

Trastorno bipolar

Litio, el estabilizado del humor clásico

El mecanismo de acción no está claro, aunque se sabe que funciona.

Localizado más allá de los receptores de los neurotransmisores,

incluye segundos mensajeros como el sistema fosfatidil inositol,
inhibiendo la enzima inositol monofosfatasa, modulación de la
proteína G y regulación de genes que codifican factores de
crecimiento e intervienen en plasticidad neuronal.

Funciona en: Episodios maníacos y en prevención de recurrencias.

También actúa en la inhibición de GSK3 (inhibe la fosforilación de las proteínas Tau) por lo que ralentiza el Alzheimer
y por eso muchas veces se receta a personas con deterioro cognitivo.

Efectos adversos: síntomas gastrointestinales, dispepsia, náuseas, vómitos y diarrea, aumento de peso, caída de
cabello, sedación reducción de la función cognitiva y descoordinación.

Anticonvulsivos
Se utilizan también (polifarmacia) anticonvulsivo en el TB, sobre todo:

Acido Valproico/Valproato:

• Utilizado para prevenir la recurrencia de la manía.

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 • Se usa litio más valproato.
• Mecanismo de acción incierto: GABA, inhibiendo canales Na ddv

Carbamacepina

• Primer anticonvulsivante en mostrarse efectivo en la fase maníaca del trastorno bipolar.

• Actúa bloqueando canales de Na+ ddv en una zona en el interior del propio canal que se conoce como
subunidad alfa. También se controlan los canales de Ca, porque es lo que ayuda a la liberación del NT.
• Empleado para tratar a la manía desde arriba.

Lamotrigina

• Tratamiento de recurrencia tanto de manía como de depresión.

• Primera línea en la depresión bipolar.
• Capacidad de disminuir el glutamato, porque es un NT excitador y lo que buscamos es que la actividad
neuronal se reduzca.

Antipsicóticos
• Cómo actúan en la manía realmente se desconoce.
• Los circuitos disfuncionales en el trastorno bipolar tienen una actividad desafinada y caótica.
• Los estabilizadores del humor afinan estos circuitos, Aumentando el procesamiento, disminuyendo los
síntomas.
• El antagonismo D2 y propiedades agonistas parciales de los antipsicóticos atípicos y convencionales explican
reducción de síntomas psicóticos en manía.
• Propiedades antagonistas 5HT2A de antipsicóticos atípicos pueden explicar la reducción de los síntomas
maniacos no psicóticos y síntomas depresivos.
• Numerosos mecanismos de los antipsicóticos pueden aumentar la disponibilidad de las monoaminas;
serotonina, dopamina y noradrenalina.

Benzodiacepinas
• Son anticonvulsivantes, ansiolíticas, sedantes e hipnóticas-> estabilizadores del humor.
• Con acción tranquilizadora rápida.
• Usadas en pacientes con agitación intermitente, insomnio o incipientes síntomas maniacos.

Modafinilo y armodafinilo
• Estimulación de la vigilia.
• Clasificados como estimulantes son bloqueadores del trasportador de dopamina (TDA). Si se aumenta la DA
en el N Accumbens hay mas recompensa, cuando se aumenta en el prefrontal aumenta la capacidad de
atención.

Hormonas y productos naturales

• Ácidos grasos omega-3, ác eicopentanoico y Ac. Decosahexanoico (DHA).
• El inositol: vinculado a segundos mensajeros y cascadas de transducción de señal (relacionados con el
5HT2A).
• L-metilfolato
• Hormona tiroidea T3 podrían estabilizar el trastorno bipolar

En clinica se ha observado que a un paciente diagnosticado de depresión y medicado con antidepresivos si de

repente tiene un episodio maníaco es que se ha diagnosticado mal, puesto que probablemente estaría en un
episodio depresivo del TB.

Hay un debate en si los antidepresivos pueden activar un trastorno bipolar en pacientes que tengan un trastorno
conocido del espectro bipolar. El uso de antidepresivos en pacientes con trastorno bipolar debe ser considerado
individualmente. Normalmente se aconseja uso de antidepresivo en combinación con estabilizadores del ánimo.
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 En la práctica clínica

¿Cómo elegimos un estabilizador del humo?

• Diseñar una cartera de tratamientos individual para cada paciente en cada momento.
• El valproato o el litio pueden reforzar la eficacia antimanÍaca.

Tratamiento de primera línea en el TB

• Para pacientes bipolares no complicados, en primer lugar, no dañar y evitar prescribir antidepresivos en
monoterapia.
• En atención primaria suele evitarse valproato y litio e incluso de lamotrigina.

Las combinaciones de estabilizadores del humor son el estándar para el tratamiento del trastorno bipolar

• Hoy en día parece preferible llevar al paciente a una remisión sintomática sin importar cuantos agentes
tome.
• Las combinaciones con mayor grado de evidencia son la asociación del litio o valproato a un antipsicótico
atípico.