ARTICULO BIOLOGIA DEL MOVIMIENTO DENTAL

Este artículo revisa la evolución de los conceptos relacionados con la base biológica del movimiento dental inducido por
fuerza. Las hipótesis del siglo XIX propusieron dos mecanismos: la aplicación de presión y tensión al ligamento
periodontal (PDL) y la flexión del hueso alveolar. Las investigaciones histológicas de principios y mediados del siglo XX
revelaron que ambos fenómenos en realidad ocurren de manera concomitante y que las células, así como los
componentes extracelulares del PDL y el hueso alveolar, participan en la respuesta a las fuerzas mecánicas aplicadas, lo
que finalmente da como resultado la remodelación. actividades.
Los experimentos con células aisladas en cultivo demostraron que la distorsión de la forma podría conducir a la
activación celular, ya sea abriendo los canales iónicos de la membrana plasmática o cristalizando los filamentos del
citoesqueleto. La distorsión mecánica de las matrices colágenas, mineralizadas o no, puede, por otro lado, provocar el
desarrollo de fenómenos bioeléctricos (potenciales de estrés y potenciales de flujo) que son capaces de estimular las
células alterando la carga eléctrica en su membrana o en su envoltura fluida. En animales intactos, las perturbaciones
mecánicas del orden de aproximadamente 1 min/d son aparentemente suficientes para causar respuestas osteogénicas
profundas, quizás debido a la "memoria de tensión" relacionada con el proteoglicano de la matriz.
Las células PDL humanas aisladas enzimáticamente responden bioquímicamente a señales mecánicas y químicas. Estos
últimos incluyen endocrinos, autocrinos y paracrinos. Los estudios histoquímicos e inmunohistoquímicos mostraron que,
durante los primeros lugares del movimiento dental, los fluidos del PDL se desplazan y las células y la matriz se
distorsionan.
Los neurotransmisores vasoactivos se liberan de las terminaciones nerviosas periodontales, lo que hace que los
leucocitos migren fuera de los capilares adyacentes. Estas células secretan citocinas y factores de crecimiento, lo que
estimula a las células del PDL y las células del revestimiento del hueso alveolar para que remodelen sus matrices
relacionadas. Esta actividad de remodelación facilita el movimiento de dientes en áreas en las que el hueso había sido
reabsorbido.
Esta información emergente sugiere que en el mamífero vivo, muchos tipos de células están involucrados en la
respuesta biológica al estrés mecánico aplicado a los dientes y, por lo tanto, al hueso. Esencialmente, las células de los
sistemas nervioso, inmunitario y endocrino se involucran en la activación y respuesta del PDL y las células óseas
alveolares a las tensiones aplicadas. Este hecho implica que la investigación en el área de la respuesta biológica a la
aplicación de fuerza en los dientes debe ser lo suficientemente amplia como para incluir exploraciones de posibles
asociaciones entre fenómenos físicos, celulares y moleculares. Los objetivos de este campo de investigación deben
seguir exponiendo principios fundamentales, en particular sobre la extrapolación de nuevos hallazgos al entorno clínico,
al que se someten anualmente millones de pacientes.
a la aplicación de fuerzas mecánicas a sus dientes durante largos períodos de tiempo en un esfuerzo por mejorar su
posición en la cavidad bucal. Las herramientas de investigación desarrolladas recientemente, como las técnicas de
cultivo celular y las sondas inmunológicas, son la mejor esperanza para mejorar este desarrollo.
I. OBSERVACIONES INTRODUCTORIAS
A lo largo de su historia natural, los dientes se mueven y migran. Antes de su erupción en la cavidad oral, los cambios en
la posición de las yemas dentales ocurren principalmente debido al crecimiento de las estructuras dentales y la
remodelación concomitante de los tejidos vecinos, es decir, el hueso alveolar, la encía y el ligamento periodontal (PDL),
incluido el folículo dental. Después de su aparición en la cavidad bucal, los dientes alcanzan una posición en el arco
dental, dictada por las fuerzas de los músculos circundantes.
de la lengua, mejillas y labios, y por contacto con los dientes de la mandíbula opuesta. Durante la masticación, los
dientes pueden moverse ligeramente en las direcciones vertical y horizontal, dentro de las limitaciones del
tejidos blandos del PDL y la capacidad de flexión del hueso alveolar. A pesar de su gran magnitud, las fuerzas
masticatorias no alteran la posición de los dientes, debido a su corta duración. Sin embargo, en presencia de
enfermedad periodontal, cuando los tejidos paradentales se destruyen gradualmente, los dientes pueden migrar a
nuevas posiciones, donde las fuerzas masticatorias y parafuncionales alcanzan el equilibrio.
A menudo, estas nuevas posiciones son estéticamente indeseables.
La posición de los dientes puede considerarse indeseable debido a consideraciones funcionales y estéticas, lo que lleva a
los pacientes a buscar atención de ortodoncia. En su traducción más simplista, "ortodoncia" significa enderezar los
dientes. Este "enderezamiento", o movimiento de los dientes a las posiciones deseadas, se logra mediante la aplicación
de fuerzas a los dientes, generalmente de pequeña magnitud (del orden de unos pocos gramos por centímetro cuadrado
de superficie de la raíz dental) y de larga duración (generalmente alrededor de 2 años).
Millones de personas se someten anualmente a tratamientos de ortodoncia en todo el mundo, lo que convierte a esta
rama de la atención dental en una especialidad muy extendida y lucrativa. La cantidad de dentistas en los EE. UU. que
limitan su práctica a la ortodoncia actualmente es de alrededor de 10,000. Sin embargo, muchos dentistas generales en
todo el mundo brindan atención de ortodoncia a sus pacientes, y todos, especialistas y generalistas por igual, basan sus
medios terapéuticos en la observación comprobada de que los dientes pueden verse obligados a alejarse de su posición
en el arco dental a nuevas ubicaciones por medio de fuerzas mecánicas aplicadas.
La siguiente revisión se centra en el fenómeno del movimiento dentario que puede producirse mediante la aplicación de
fuerzas mecánicas continuas a los dientes. Quedan excluidos de esta revisión los fenómenos de movimientos dentales
eruptivos, patológicos (relacionados con la enfermedad periodontal) e inducidos quirúrgicamente. Específicamente, esta
revisión analiza los aspectos biológicos del movimiento dental inducido por la fuerza a nivel tisular, celular y molecular.
II. PIONEROS HISTÓRICOS
La primera recomendación registrada de utilizar la fuerza por razones de ortodoncia fue realizada alrededor del año 1
d.C. por Celso, quien sugirió la aplicación de presión con los dedos sobre los dientes con fines de alineación.1 Diecisiete
siglos después, Fauchard fue el primero en publicar una descripción y una ilustración de un aparato de ortodoncia, que
generaba fuerzas mediante el uso de ligaduras para atar los dientes a un arco rígido.2 En el siglo XVIII, Hunter3
proporcionó la primera explicación biológica para el movimiento dental ortodóncico: "Extraer un diente irregular tendría
poco propósito, si no podrían hacerse alteraciones en la situación del resto, pero encontramos que el mismo principio
sobre el cual se hace que los dientes crezcan irregularmente es capaz, si se dirige apropiadamente, de hacerlos parejos
Este principio es el poder que muchas partes (especialmente los huesos) ) tienen que apartarse del camino de la presión
mecánica".
Se hicieron dos observaciones significativas durante el siglo XIX con respecto a la naturaleza biológica del movimiento
dental ortodóncico. En 1815, Delabbare4 comentó que el dolor y la inflamación de los tejidos paradentales ocurren
luego de la aplicación de fuerzas ortodóncicas a los dientes. En términos contemporáneos, Delabbare introdujo la noción
de que la inflamación es una parte integral del movimiento dental ortodóncico. En 1888, Farrar5 planteó la hipótesis de
que el movimiento dentario se debe, al menos en parte, a la flexión del hueso alveolar por fuerzas aplicadas. Esta noción
fue apoyada por la proposición de Wolffss6 en 1892 de que la arquitectura interna del hueso está dictada por las fuerzas
mecánicas que actúan sobre él.
El primer informe sobre la histomorfología de los tejidos que rodean los dientes tratados con ortodoncia fue publicado
por Sandstedt entre 1904 y 1905.7T8 Ese experimento histórico, que se realizó en un perro, concluyó que los cambios
tisulares inducidos por la fuerza se limitan al PDL y su margen óseo alveolar. Al final de las 3 semanas de tratamiento,
Sandstedt observó crecimiento óseo nuevo en el PDL estirado y reabsorción ósea en el área de compresión del PDL. La
muerte celular se produjo en el PDL comprimido cuando la fuerza aplicada fue excesiva y el hueso alveolar se reabsorbió
como resultado de la actividad osteoclástica en los espacios de la médula adyacente (resorción socavada).
Seis años más tarde, Oppenheim9 informó sobre un examen histológico de las mandíbulas de un babuino juvenil cuyos
dientes habían sido tratados con fuerzas de ortodoncia durante 40 días. A diferencia de Sandstedt, Oppenheim no vio
una demarcación entre el hueso alveolar viejo y el nuevo cerca de los dientes en movimiento, sino más bien una
estructura trabecular que sugería fuertemente una transformación completa de todo el hueso alveolar en esa región.
Todas las trabéculas óseas se reorganizaron en la dirección de la fuerza. Sin embargo, las conclusiones de Oppenheim de
que las fuerzas ortodóncicas eran capaces de transformar todo el alvéolo fueron rechazadas por sus contemporáneos
como interpretaciones erróneas. También fue criticado por usar un animal con dientes deciduos para su experimento, lo
que sugiere que la transformación que había visto estaba relacionada con el crecimiento y el desarrollo en lugar de ser el
resultado de la aplicación de fuerzas mecánicas.
La hipótesis de la "transformación" de Oppenheim podría haber respaldado la afirmación anterior de Farrar de que las
fuerzas de ortodoncia doblan el hueso alveolar y, por lo tanto, pueden estimular todas las células dentro y alrededor de
este hueso. Sin embargo, el enfoque clínico de Farrar tampoco fue popular, porque abogó por el uso de fuerzas pesadas
que de hecho podrían doblar el hueso. De hecho, el péndulo osciló más hacia el otro lado cuando Schwarz10 recomendó
el uso de fuerzas ortodóncicas ligeras. Él definió esas fuerzas como "no mayores que la presión en los capilares
sanguíneos" (15 a 20 mmHg, o alrededor de 20 a 26 g/cm2 de superficie de la raíz). Una publicación de 1957 de Fukada y
Yasuda"l
llamó mucho la atención. Observaron que la flexión del hueso por medios mecánicos evoca la generación de picos de
potencial eléctrico medibles en áreas de compresión y tensión. Mientras esto
La observación causó el renacimiento del campo de la electricidad exógena aplicada a las fracturas de pseudoartrosis
óseas, también precipitó la reintroducción del concepto de flexión del hueso alveolar por fuerzas de ortodoncia.
tercero HISTOMORFOLOGÍA DEL MOVIMIENTO DENTAL
A. Observaciones por Microscopía de Luz
El trabajo pionero de Sandstedt y Oppenheim abrió la puerta a esfuerzos integrales para explorar en detalle los cambios
morfológicos en el PDL estresado. Durante más de 4 décadas, Reitan'4-'9 encabezó este impulso con autoridad y
confianza. La fuerza de su trabajo se derivó principalmente del uso extensivo de material humano, mediante el cual los
dientes que iban a ser extraídos por motivos de ortodoncia estaban sujetos a una variedad de sistemas de fuerza de
ortodoncia, es decir, ligero, pesado, continuo, intermitente, inclinado y de traslación. . Al final del período experimental,
los dientes se extrajeron junto con los tejidos circundantes y se procesaron para la evaluación histológica. Además,
Reitan estudió tejidos paradentales de animales sometidos a fuerzas de ortodoncia, particularmente perros y monos,
explorando los efectos de la edad, función, tipo de hueso, magnitud de la fuerza, duración y dirección, sobre las
características morfológicas de los tejidos. Concluyó que las células del PDL en los sitios de tensión proliferan y que el
osteoide recién formado en estas áreas se reabsorbe lentamente cuando se somete a presión. Al examinar tejidos de
diferentes especies,20 Reitan observó que sus respuestas variaban y atribuyó esta variabilidad a las diferencias en su
estructura.
composición, es decir, densidad ósea alveolar, frecuencia y distribución de los espacios medulares, y la constitución
celular y de matriz del PDL.
La constatación de que la tasa de movimiento dental ortodóncico en humanos varía y es impredecible llevó a Storey a
sugerir que depende de la magnitud de la fuerza aplicada o de la presencia de fluctuaciones hormonales, como las
asociadas con el ciclo menstrual.23 Estas observaciones clínicas motivó a Storey24-27 a realizar una serie de
experimentos en roedores en los que aplicó fuerzas de diferentes magnitudes a los incisivos superiores, provocando un
movimiento lateral de los dientes y un ensanchamiento de la sutura premaxilar media. En el conejo y la rata, los dientes
se movían más rápido a medida que aumentaba la fuerza, pero como en el hombre, parecía haber un rango de
magnitudes de fuerza que podría denominarse óptimo. Cerca de los dientes tratados con
tal fuerza, el hueso recién formado parecía más maduro, mientras que las fuerzas pesadas se asociaron con la formación
de una matriz altamente celular y poco calcificada. Fuerzas fuertes causaron necrosis periodontal y otros cambios
destructivos en el PDL, mientras que las fuerzas ligeras parecieron ser las favoritas cuando se movía un diente a través
de una placa delgada de hueso, ya que la aposición del hueso en la superficie labial parecía retrasarse con respecto a la
actividad de reabsorción en el lado del PDL. .25 En animales mayores, la tasa de movimiento de los dientes disminuyó,
quizás debido a la reducción de la actividad celular.26 Con base en estas observaciones, Storey,27 concluyó que el
proceso de traslación de los dientes a través del hueso consta de tres fenómenos diferentes: bioelástico, bioplástico y
biodisruptivo.
El PDL y el hueso alveolar, debido a su composición de fibras fluidas, pueden deformarse elásticamente por tensiones
externas, que también provocan actividades celulares. Cuando se alcanza el límite elástico del tejido, comienza a
deformarse plásticamente, con reacciones adaptativas proliferativas y de remodelación. Las fuerzas prolongadas que
exceden el límite bioplástico dan como resultado una deformación biodisruptiva, con isquemia, muerte celular,
inflamación y reparación. En términos clínicos, Storey afirmó que las fuerzas ligeras dentro del rango bioplástico
provocarían un movimiento dental lento, mientras que las fuerzas óptimas que hacen que los dientes se muevan más
rápido están dentro de los límites del rango biodisruptivo.27 Concluyó que dentro del rango óptimo, el movimiento
dental es rápido, pero la calidad del hueso remodelado es deficiente, lo que aumenta el potencial de recaída, una vez
que cesa la aplicación de fuerza externa.
A diferencia de Reitan, que pudo estudiar los tejidos paradentales humanos tras la aplicación de fuerzas a los dientes, el
trabajo histológico de Storey se llevó a cabo únicamente en roedores. Storey observó que en los humanos los dientes se
mueven a diferentes velocidades cuando se usan fuerzas de varias magnitudes, y usó incisivos de roedores para explorar
las razones de este fenómeno. Si bien, en general, las observaciones de Storey se correlacionaron bien con los hallazgos
de otros investigadores, es dudoso que las conclusiones derivadas de los experimentos en roedores puedan extrapolarse
directamente al hombre, debido a las marcadas diferencias fisiológicas, como señaló Reitan. Sin embargo, los informes
de Storey son significativos, ya que enfatizó el desarrollo de un proceso inflamatorio en el PDL estresado, incluso cuando
se utilizan fuerzas ligeras. Las investigaciones de Reitan y Storey demostraron la complejidad de la reacción tisular
durante el movimiento dental. Ya no se percibía como un simple fenómeno de fuerza aplicada.
haciendo que el diente se mueva dentro del PDL, lo que conduce a la tensión y la compresión, y la subsiguiente
formación y reabsorción ósea, sino más bien como un conjunto dinámico de eventos que involucran profundas
alteraciones en las funciones celulares y cambios en la composición de la matriz. Así, la histología facilitó la descripción
morfológica de los cambios en el complejo dentoalveolar que siguieron a la administración de fuerzas de ortodoncia a
los dientes. Si bien no puede explicar por qué el hueso alveolar y las células del PDL responden a la mecánica aplicada
estrés, o cómo estas entidades físicas evocan respuestas bioquímicas de las células, las investigaciones histológicas
revelaron los sitios de actividad celular y permitieron a otros investigadores preguntarse "por qué" y "cómo". Estas
preguntas fueron exploradas mediante el uso de métodos tales como histoquímica, microscopía electrónica,
autorradiografía e inmunohistoquímica. Además, PDL y hueso alveolar, reconocidos como los principales objetivos de las
fuerzas de ortodoncia, se obtuvieron de animales y humanos y se sometieron a estrés mecánico en condiciones de
cultivo, ya sea en forma de tejido o como células aisladas.
B. Cambios histoquímicos asociados con la remodelación del tejido paradental inducida por fuerza
Las actividades de las enzimas oxidativas y las fosfatasas fueron localizadas en el PDL de ratas durante el movimiento
dentario inducido por fuerza por Deguchi y Mori y Takimoto et al. los dientes se muevan en direcciones opuestas. (Este
método, introducido por Waldo y Rothblatt,31 fue adoptado posteriormente por una serie de investigadores que
utilizaron ratas como animales de experimentación para estudiar el movimiento de los dientes. No permite medir la
magnitud de la fuerza, y las piezas de goma pueden traumatizar los tejidos gingivales y periodontales. ) Informaron
sobre un aumento en el número de osteoclastos que muestran una alta actividad de deshidrogenasa succínico en zonas
de presión PDL después de 24 h.
Por el contrario, no observaron cambios en la distribución de la fosfatasa ácida y la lactato deshidrogenasa en el PDL
estresado.
Lilja et al.32 también utilizaron ratas para estudiar la distribución y la actividad de una serie de enzimas asociadas con la
reabsorción ósea alveolar.
Un molar superior de cada rata se movió bucalmente por fuerzas ligeras (5 g) o pesadas (36 g) generadas por un resorte
unido a los incisivos durante 10 ho 1, 3, 4 o 6 días. Las actividades de la fosfatasa ácida aumentaron en las células del
PDL en las zonas de compresión, así como en las células gingivales adyacentes y el periostio de la cresta alveolar.
La actividad de lactato deshidrogenasa, un marcador de células vitales, desapareció de las áreas de presión del PDL
("zonas hialinizadas"), donde las células aparentemente murieron en ambos casos de fuerzas ligeras y pesadas.
Curiosamente, se encontró actividad de prostaglandina sintetasa en células de médula ósea alveolar y en células
gingivales, pero no en células PDL de rata. Desafortunadamente, el análisis cuantitativo de los datos en este estudio fue
imposible porque cada grupo constaba de un solo animal.
En un experimento relacionado, Lilja et al.33 examinaron la zona de presión del PDL de premolares humanos después de
la aplicación de fuerza durante 1 a 30 días. Se observaron vasos sanguíneos dilatados cerca de la zona hialinizada
durante todo el experimento. Se encontraron actividades intensas de arilsulfatasa y prostaglandina sintetasa y actividad
moderada de aminopeptidasa M en los macrófagos que degradaban la zona hialinizada. Los osteoclastos adyacentes
mostraron una actividad intensa para la deshidrogenasa succínica y la fosfatasa ácida. Nuevamente, cada grupo de
tiempo de tratamiento consistió en uno o dos sujetos, lo que impidió el análisis estadístico de los datos.
La generación de osteoclastos en el PDL comprimido no pasó desapercibida, lo que llevó a los investigadores a examinar
esta zona en un esfuerzo por dilucidar aspectos histoquímicos específicos de la remodelación ósea. Kurihara y Enlow34
tiñeron secciones de segundo molar superior de rata con rojo rutenio, lo que demuestra la presencia de
glicosaminoglicanos (GAG). En áreas de hueso alveolar
reabsorción, la reinserción del PDL parecía ocurrir como resultado de la secreción de GAG por fibroblastos y
osteoblastos, sirviendo para unir fibras colágenas nuevas y viejas. Aquí, también, la cuantificación fue imposible debido
al tamaño inadecuado de la muestra. Por el contrario, Martinez y Johnson35 pudieron evaluar mejor el efecto de las
fuerzas ortodóncicas sobre el contenido de GAG en el hueso alveolar en ratas. Se movieron maxilares
molares en grupos de cuatro ratas, tratadas durante 1, 3 o 5 días con un resorte (25 g). Descubrieron que la tinción con
GAG en el hueso alveolar en las áreas de tensión del PDL (logrado con azul alcián) aumentó en el día 3.
Sin embargo, en un grupo de control externo que recibió un resorte inactivo, la tinción de GAG fue más clara que en el
lado no tratado del maxilar de las ratas tratadas con un resorte activo. Por lo tanto, este experimento bien planificado
demostró la necesidad de un grupo de control en el que el aparato de ortodoncia permanezca inactivo.
Los osteoclastos de la zona de compresión en ratas también fueron objeto de una investigación realizada por Noda,36
que buscaba determinar el efecto de la calcitonina sobre la actividad de la citocromo c oxidasa osteoclástica.
En primer lugar, los molares superiores se movieron hacia lingual con un resorte durante períodos de tiempo que
oscilaban entre 15 min y 72 h. La actividad enzimática se localizó en las mitocondrias de los osteoclastos por microscopía
electrónica.
Las inyecciones de calcitonina causaron una reducción temprana en el número de mitocondrias y la actividad enzimática
en los osteoclastos desprendidos, pero este efecto desapareció 72 h después de la administración de calcitonina. Estos
resultados demuestran que la resorción ósea inducida localmente puede verse afectada por una hormona buscadora de
hueso.
Los estudios histoquímicos mencionados anteriormente no produjeron, en su mayor parte, datos cuantificables. No
obstante, pintaron una imagen de células enzimáticamente activas, involucradas en la remodelación del PDL estresado y
el hueso alveolar. En las áreas de compresión del PDL, las enzimas oxidativas y las proteinasas se localizaron en los
osteoclastos y en los macrófagos que eliminaban el tejido necrótico de las zonas hialinizadas, demostrando tasas
metabólicas elevadas en las células involucradas en la reabsorción del hueso alveolar y la degradación de la matriz del
PDL y las células muertas. Más detalles sobre las actividades de estas células, así como las ubicadas en los sitios de
tensión PDL, se derivan de experimentos en los que se utilizó microscopía electrónica como herramienta de
investigación, como se analiza en la siguiente sección.
C. Cambios ultraestructurales en los tejidos paradentales durante el movimiento dental
A pesar de la observación reportada por Reitan'9 de que los tejidos paradentales de la rata son diferentes a los del
hombre en muchos aspectos, ya que, por ejemplo, morfológica y fisiológicamente, las ratas siguieron siendo el animal
experimental de elección en los estudios de microscopía electrónica de transmisión (TEM) de los tejidos paradentales
durante movimiento de dientes
Rygh y Selvig37 describieron el hallazgo de productos de degradación de eritrocitos en vasos sanguíneos dilatados y en
el espacio extravascular del LPD comprimido. El sitio de tensión en el PDL fue estudiado por Ten Cate et al.,38 quienes
más tarde también examinaron las suturas craneales estiradas en ratas.32 Tanto en el PDL como en la sutura observaron
que los fibroblastos aparentemente estaban involucrados en la síntesis y degradación del colágeno.
Los fibroblastos que ingresan a áreas de alteración de la matriz se denominaron "pioneros", un término introducido
anteriormente por Rygh40 para identificar
células que entran en zonas hialinizadas en el PDL comprimido. En este último sitio, Rygh estaba indeciso sobre si estas
células fagocíticas eran principalmente macrófagos o fibroblastos. Al examinar las zonas de tensión del PDL en ratas que
habían sido sometidas a la aplicación de fuerza (5 a 10 g) en un molar superior, Rygh41 observó vasos sanguíneos
distendidos y células del PDL mitóticas. Aparecieron espacios en el PDL estirado, que se llenaron con material floculante.
Las fibras de colágeno estaban orientadas principalmente en la dirección de la tensión, pero eran visibles muchas
fibrillas no orientadas, así como fibras elásticas (oxitalán). Estos últimos fueron detectados anteriormente por
Edwards42 en perros.
Los dientes están unidos al hueso alveolar con fibras PDL incrustadas (de Sharpey). Martinez y Johnson43 examinaron
este accesorio en ratas mediante microscopía electrónica de barrido (SEM). Informaron que 5 días de movimiento dental
redujeron significativamente el diámetro de las fibras adheridas, lo que sugiere una reducción en la resistencia mecánica
del PDL. Kurihara y Enlow44 utilizaron TEM en un intento por dilucidar la naturaleza de la unión de las fibras del PDL al
hueso durante las actividades de reabsorción.
Llegaron a la conclusión de que el tipo de unión más prevalente en los sitios de reabsorción es de naturaleza adhesiva.
Consiste en una capa de sustancia fundamental, depositada por fibroblastos sobre la superficie desnuda del hueso
recientemente reabsorbido. Más tarde, las fibrillas de colágeno se secretan en esta capa, fusionándose en fibras. De esta
manera, las fibras de la matriz ósea vieja parcialmente liberadas se entremezclan con las fibras del PDL recién formadas.
Desde el informe de Kethcham en 1927 de que el tratamiento de ortodoncia está asociado con evidencia radiográfica de
reabsorción radicular dental significativa en muchos dientes en movimiento, este fenómeno fue explorado por
numerosos investigadores en humanos y animales de experimentación utilizando microscopía óptica, TEM y SEM. A
través de SEM, Kvam45 examinó humanos
premolares que habían sido expuestos a fuerzas de ortodoncia. Después de 5 días de tratamiento, se encontraron
pequeñas áreas de reabsorción radicular en los márgenes del PDL comprimido de todos los dientes, y después de 25 días
todos los dientes tratados mostraron lagunas de reabsorción que penetraban a través del cemento hacia la dentina.
Barber y Sims46 y Langford y Sims47 observaron una extensa reabsorción radicular externa en los dientes de pacientes
cuyos paladares se habían expandido rápidamente. luego se mantuvieron en su nueva posición durante unos meses
para permitir que el hueso llene la sutura palatina media expandida. Todos los dientes de anclaje exhibieron lagunas de
reabsorción radicular,
y el grado de reabsorción estuvo directamente relacionado con la duración del período de retención. Se observó
reparación de defectos radiculares por cemento celular, pero con poca evidencia de reinserción de fibras de PDL.
Utilizando microscopía óptica y TEM, Rygh48 investigó las zonas de compresión del PDL en ratas cuyos molares fueron
sometidos a fuerzas de ortodoncia (5, 10 o 25 g) durante 2 horas a 28 días. Reabsorción radicular
Se observaron lagunas cerca de la zona hialinizada, muy cerca de una rica red vascular de PDL. Rygh sugirió que la
reabsorción radicular podría ser un efecto secundario de la actividad celular asociada con la eliminación del tejido
necrótico de la zona hialinizada y describió la eliminación de la capa de cementoide como la eliminación de la defensa.
contra la resorción en un área fuertemente prorresortiva. Esta asociación propuesta entre la reabsorción radicular y la
lesión del PDL fue respaldada recientemente por los resultados de un experimento en ratas realizado por Nakane y
Kameyama.49 En ese estudio, la encía y el PDL de un molar superior se lesionaron repetidamente tres veces a intervalos
de 3 h, mediante la inserción de una aguja de 2 mm de largo. La reabsorción de la raíz se desarrolló dentro de 1 día cerca
del PDL inflamatorio traumatizado y continuó durante el período experimental de 21 días, con reparación concomitante
por cementoblastos.
Dado que los tejidos mineralizados se remodelan bajo la influencia de factores sistémicos y locales, se sugirió que los
factores asociados con el mantenimiento de la homeostasis del calcio podrían regular la actividad de las células de
reabsorción de la raíz. Para probar esta hipótesis, los investigadores realizaron el movimiento de los dientes en ratas
hipocalcémicas. Goldie y King50
creó deficiencia de calcio en ratas adultas lactantes y aplicó 60 g de fuerza a un molar superior durante 1 a 14 días. Los
dientes en estas ratas se movieron significativamente más rápido que en los animales de control, ya que sus huesos
sufrieron una reabsorción extensa. Sin embargo, las mediciones SEM determinaron que el grado de reabsorción de la
raíz disminuyó en las ratas con deficiencia de calcio, lo que sugiere que las células que recurren al hueso responden más
a las hormonas que buscan hueso que las células que reabsorben las raíces de los dientes. En un experimento más
reciente, Engstrom et al.
separó los incisivos superiores en ratas en crecimiento (30 días de edad) que estaban siendo alimentadas con una dieta
deficiente en calcio y vitamina D. Usando microscopía de luz, determinaron que la reabsorción de la raíz en los dientes
en movimiento aumentaba en las ratas hipocalcémicas, en contraste con el hallazgo de Goldie y King.50 Esta
discrepancia puede ser el resultado de la diferencia de edad entre los dos grupos de ratas hipocalcémicas, ya que
así como porque los molares se probaron en un estudio, mientras que los incisivos se examinaron en el otro.
D. Examen autorradiográfico del PDL durante el movimiento dental
El PDL contiene una población mixta de células que pueden sintetizar o degradar hueso, cemento y el propio PDL no
mineralizado. Algunos de los procesos metabólicos asociados con estas actividades han sido investigados mediante el
uso de autorradiografía. En este método, los aminoácidos radiomarcados se inyectan en animales y su ubicación
relacionada con el tiempo se determina exponiendo secciones de tejido a emulsiones fotográficas sensibles a la
radiación. Los cristales de sal de bromuro de plata resultantes que se forman sobre los sitios radiactivos se pueden
localizar microscópicamente. En estudios relacionados con el movimiento dental, los investigadores utilizaron prolina
tritiada (3H-prolina) para estudiar la cinética de la síntesis de colágeno y timidina tritiada (3H-Tdr) para estudiar la
proliferación celular.
Garant y sus colaboradores52-55 han estudiado extensamente el proceso de remodelación del colágeno por parte de los
fibroblastos del PDL. Administraron 3H-prolina a ratones y ratas para determinar el patrón.
de la síntesis de colágeno por fibroblastos PDL mediante microscopía óptica y TEM. Describieron los fibroblastos de PDL
como células alargadas y polarizadas, con el núcleo colocado en un extremo y la parte citoplásmica y secretora en el otro
polo. Se encontró que los fibroblastos se distribuyeron uniformemente por todo el PDL del roedor y migraron entre las
fibras, interactuando durante el movimiento con la matriz y las células adyacentes. Este movimiento parece estar
facilitado por los microfilamentos celulares (actina y miosina) y por la unión a la matriz con glicoproteínas
(principalmente fibronectina).56 Garant y Cho concluyeron que en el movimiento dental, los fibroblastos del PDL en los
sitios de tensión expresan el fenotipo de migración activa y células secretoras de matriz.
Las células en el PDL normal proliferan y mueren regularmente,57 pero estos eventos aumentan notablemente durante
el movimiento dental. proliferativo
Roberts et al.59-66 y Yee et al.67'68 estudiaron ampliamente las actividades en el PDL de rata sometido a estrés
mecánico. material entre los primeros y segundos molares maxilares. La mayor parte de la actividad mitótica ocurrió
cerca del hueso y en la mitad del PDL, pero no cerca de la raíz dental.
Algunas de las células recién divididas parecían migrar en dirección al hueso alveolar, quizás porque eran
preosteoblastos. Con base en estas observaciones, Roberts y sus asociados concluyeron que estirar el PDL hace que las
células detenidas en G1 entren en mitosis, mientras que las células G1 son estimuladas para comenzar a sintetizar ADN.
Este último
las células se marcan fácilmente con 3H-Tdr. En un esfuerzo por identificar y clasificar las células del PDL en diferentes
etapas de diferenciación, Roberts y Cox69 recurrieron a mediciones del volumen nuclear en estas células. Este tedioso
método reveló que los núcleos de los osteoblastos son más grandes que los de los fibroblastos, un hecho que puede
usarse para identificar
células osteoprogenitoras comprometidas. Mientras que los fibroblastos se encontraron predominantemente cerca de
los vasos sanguíneos del PDL, los progenitores osteoblásticos se ubicaron más lejos de los vasos y más cerca de las
superficies del hueso y el cemento. Estos informes crean la impresión de que la población preosteoblástica del PDL
reside únicamente dentro de los límites del PDL. Sin embargo, McCulloch et al.70 y McCulloch y Heersche71 han llamado
la atención sobre el hallazgo de que en ratones muchos espacios alveolares de la médula ósea están conectados
directamente a través de canales vasculares con el PDL. Además, las inyecciones frecuentes de 3H-Tdr en grandes
grupos de ratones y el posterior examen autorradiográfico de sus mandíbulas revelaron que los espacios endósticos
contienen muchas células progenitoras marcadas. Se encontraron áreas engrosadas de cemento frente a las aberturas
de estos canales en el 64% de las muestras examinadas.
Aunque actualmente es
Si se desconoce si las células progenitoras que se originan en los espacios alveolares de la médula ósea participan en la
respuesta del PDL al estrés mecánico, es tentador especular que tal asociación realmente existe.
E. Movimiento dental: cambios visibles en los tejidos
Los médicos se dieron cuenta hace 2000 años (quizás antes) de que los dientes se pueden mover de una posición en la
boca a otra al estar sujetos a fuerzas mecánicas persistentes. Hace apenas 250 años, Hunter hizo el primer intento de
explicar la base biológica de este movimiento dental. Sin haber visto los tejidos involucrados magnificados por un
microscopio, postuló que el movimiento dentario inducido por la fuerza fue facilitado por lo que hoy llamamos
remodelación ósea. Esta noción fue verificada en los primeros años del siglo XX por Sandstedt, quien describió en detalle
los efectos de la fuerza mecánica en la interfase PDL-hueso alveolar. Su trabajo ilustró claramente que el movimiento
dental ortodóncico es posible gracias a la reabsorción del hueso alveolar cerca de los sitios de compresión en el PDL,
mientras que la aposición ósea se produce donde se estira el PDL. Una controversia estalló unos años más tarde cuando
Oppenheim sugirió que todo el hueso alveolar cerca de un diente en movimiento se remodela, incluidas las superficies
endósticas. La mayoría, si no todos, de los investigadores que se dedicaron a explorar este tema durante la primera
mitad del siglo XX apoyaron abrumadoramente la hipótesis de Sandstedt porque, claramente, los cambios histológicos
iniciales más dramáticos se podían ver en el PDL estresado y su límite inmediato mineralizado. Superficies tisulares,
hueso y raíz dental.
Reitan, cuyas exploraciones histológicas integrales abarcaron más de 4 décadas hasta la segunda mitad de este siglo,
informó sobre la remodelación ósea en los espacios de la médula ósea alveolar y el periostio gingival, ambos a una
distancia del PDL estresado.
Estas observaciones parecían apoyar la hipótesis de la transformación de Oppenheim y obligaron a Reitan a aceptar la
proposición centenaria de Farrar de que las fuerzas ortodóncicas doblan el hueso alveolar. A fines de la década de 1960,
Baumrind logró demostrar que tal efecto de flexión efectivamente ocurre, mientras que otros midieron picos de
potenciales eléctricos alterados en dientes, PDL y hueso alveolar que había sido sometido a fuerzas de ortodoncia.
La búsqueda de una fuerza de ortodoncia óptima, una fuerza que fuera más eficiente para mover los dientes, llevó a dos
investigadores que examinaron microscópicamente los tejidos paradentales a hacer recomendaciones contrastantes.
Schwarz advirtió contra el uso de fuerzas "pesadas", fuerzas que ocluyen los capilares del PDL y, por lo tanto, pueden
dañar el tejido. Sin embargo, Storey recomendó utilizar fuerzas que causen daño al PDL, fuerzas biodisruptivas que
introducen inflamación en este tejido. También mostró que dentro de un cierto rango, el movimiento de los dientes
podría acelerarse concomitantemente con una elevación en la magnitud de la fuerza. Al igual que Reitan, Storey asoció
el movimiento lento de los dientes en adultos con una tasa lenta de actividad celular.
Con el advenimiento de la microscopía electrónica, surgió información detallada en las últimas 2 décadas sobre la
ultraestructura de los tejidos dentoalveolares. Las células y matrices se estudiaron con gran detalle.
mediante el uso de TEM y SEM. Además, las investigaciones histoquímicas y autorradiográficas arrojaron nueva luz
sobre los eventos bioquímicos que ocurrieron en el complejo de tejido dentoalveolar durante la existencia normal y bajo
estados alterados de estrés mecánico. Se hizo evidente que las células que remodelan el complejo dentoalveolar están
equipadas con un elaborado sistema de orgánulos citoplasmáticos que les permiten sintetizar y secretar componentes
de la matriz y las enzimas que participan en la degradación de esta matriz. Garant y Ten Cate y sus asociados
demostraron
que los fibroblastos del PDL pueden remodelar fácilmente la matriz, así como migrar a través de ella, mientras que Jee y
Roberts y sus colaboradores identificaron preosteoblastos tanto en el PDL, siguiendo la cinética de su ciclo celular, como
a través del PDL estirado.
En el PDL comprimido, Rygh, Kvam y otros han identificado macrófagos que parecían eliminar el tejido necrótico.
En conjunto, los estudios microscópicos anteriores tanto a nivel de luz como electrónico han descrito con gran detalle
los cambios morfológicos y algunas alteraciones fisiológicas fundamentales que parecen ocurrir en los tejidos
dentoalveolares durante el movimiento dentario. Sin embargo, con la excepción de los defensores de la hipótesis de la
flexión ósea, ninguna de las investigaciones anteriores ha abordado la cuestión del mecanismo de transducción de
estímulos físicos a reacciones biológicas.
Aquellos que defendieron la idea de que el hueso doblado genera potenciales eléctricos propusieron que estos
potenciales de alguna manera estimulan las células en un área estresada mecánicamente al causar cambios
estructurales y enzimáticos en la membrana plasmática celular. Sin embargo, el interés en esta pregunta ha aumentado
rápidamente en los últimos años, mucho más allá de los límites del movimiento dental ortodóncico.
Además, parece cada vez más evidente que la regulación de las funciones celulares en la mayoría de los tejidos, si no en
todos, está bajo la influencia de factores locales y sistémicos que se derivan de los sistemas endocrino, nervioso e
inmunológico. En consecuencia, la Sección IV revisa la evidencia que respalda la hipótesis de que la remodelación del
tejido dentoalveolar durante el movimiento dental es el resultado de actividades celulares que están reguladas por
interacciones entre distorsiones físicas y factores humorales distribuidos localmente que actúan como endocrinos,
paracrinos o autocrinos.
IV. MECANISMOS DE CELULAR
ESTIMULACIÓN EN EL MOVIMIENTO DENTAL
A. El efecto del estrés mecánico en las células
Las células de todo tipo están sujetas en un momento u otro a compresión, estiramiento y cizallamiento.
Cada vez hay más pruebas de que la mayoría de las células tienen canales iónicos que son potencialmente capaces de
regular las variaciones activas y pasivas de la mecánica celular. Según Morris,72 estos canales iónicos son
mecanosensibles, es decir, su probabilidad de estado abierto depende de la tensión en la membrana. Dichos canales se
postularon hace décadas como un medio de transducción mecanoeléctrica en las células musculares y nerviosas. Sin
embargo, ahora parece que la mayoría de los otros tipos de células tienen tales componentes de canales en sus
membranas. Estos canales son ubicuos y tienen una densidad uniforme, del orden de 1/m2 y en cada célula.73-75 Los
iones de calcio pueden entrar en las células en cantidades significativas a través de estos canales.76-78 Según Morris y
Sigurdson,79 las tensiones generadas en Los electrodos de parche para activar los canales sensibles al estiramiento son
del mismo orden de magnitud que los medidos en fibroblastos migratorios.80
La tensión de la membrana celular puede deberse a cambios osmóticos intracelulares, contracción de elementos del
citoesqueleto o cambios físicos en la matriz extracelular. En 1985, Ingber y Folkman81 construyeron modelos de celdas
tridimensionales compuestos por una serie discontinua de puntales resistentes a la compresión, abiertos mediante
conexiones con elementos de tensión. La estabilidad de tal estructura depende del mantenimiento de la integridad
tensional. Con base en estos modelos y observaciones del comportamiento celular in vitro, estos autores concluyeron
que funciones importantes están reguladas por alteraciones en la integridad y composición de la matriz extracelular. Las
interconexiones entre los núcleos celulares de los mamíferos y la membrana plasmática, así como con la matriz
extracelular, se realizan a través del sistema continuo de filamentos del citoesqueleto y receptores transmembrana de la
superficie celular. Las fuerzas físicas, ya sean las generadas por el citoesqueleto o en la matriz, parecen ser importantes
reguladores del crecimiento celular y tisular. Se observó que esta interacción entre la fuerza y la función celular existe en
el esqueleto
miotubos, 82 linfocitos, 83 células del músculo liso arterial, 84 células de osteosarcoma, 85 y células endoteliales.
mediada por los enlaces estructurales que unen el citoesqueleto con el medio externo. En 1985, Ingber y Jamieson86
propusieron que el mecanismo celular de los estímulos mecanoquímicos se traduce en información química a través de
cambios locales en los parámetros termodinámicos. De esta manera, la energía de activación de una reacción se
produce mediante alteraciones de la presión y el volumen, y varias reacciones químicas y procesos de polimerización
macromolecular pueden promoverse o inhibirse selectivamente como resultado de la perturbación mecánica de la
superficie celular. De hecho, Joshi et al.87 han podido demostrar que la polimerización del citoesqueleto intracelular
puede modularse mediante la aplicación de fuerza mecánica a la superficie celular en neuritas. Las interacciones del
factor de crecimiento celular pueden causar cambios similares. Por ejemplo, Herman y Pledger88 informaron sobre
alteraciones en la distribución de actina y vinculina en fibroblastos como resultado de la exposición al factor de
crecimiento derivado de plaquetas. Asimismo, la disposición y la función de los receptores de hormonas esteroides
pueden ser muy sensibles a la perturbación mecánica porque parecen estar asociados físicamente con la matriz proteica
nuclear.
Nicolini et al.92 informaron que es necesario un aumento específico en el tamaño nuclear para el inicio de la fase S, una
observación que Roberts y Cox69 informaron anteriormente que ocurre en las células PDL.
La forma nuclear también parece desempeñar un papel importante en la regulación del transporte nuclear. Por ejemplo,
Jiang y Schindler93 estudiaron el efecto de varios factores de crecimiento en el transporte nuclear y sugirieron que los
cambios en la forma nuclear pueden ser permisivos para el suministro de complejos de factor de crecimiento-receptor a
su sitio de acción en el núcleo. Experimentando con células epiteliales mamarias, Emerman y Pitelka94 observaron que
el redondeo celular generalmente se asocia con la inhibición del crecimiento celular y con la promoción de la
citodiferenciación. Por lo tanto, las células que producen productos especializados suelen aparecer redondas, una forma
que podría facilitar la exposición de partes específicas de su genoma. En el movimiento dental ortodóncico, tales
transformaciones en la forma celular son fácilmente visibles en las células paradentales sometidas a tensión mecánica
(Figuras 1 a 3). En sitios PDL no estresados (Figura 1), alveolar
los osteoblastos óseos parecen planos, mientras que los de las áreas de tensión del PDL (Figura 2) parecen grandes y
redondos.
En las áreas de compresión del PDL (Figura 3), los fibroblastos del PDL adoptan una forma redonda. Los estudios
histológicos de Reitan'4-16 y Rygh41 han demostrado que los osteoblastos activados en los sitios de tensión del PDL
participan en la producción de una nueva matriz ósea, mientras que las células del PDL en los sitios de compresión
participan principalmente en la degradación enzimática de la matriz extracelular comprimida.
B. El efecto del estrés mecánico en los tejidos conectivos mineralizados y no mineralizados
1. Regulación de la remodelación ósea in vivo por tensiones aplicadas
Por lo general, las fuerzas de ortodoncia se aplican continuamente a los dientes y los tejidos circundantes. Estas fuerzas
provocan actividad celular, como lo han demostrado los investigadores que examinaron microscópicamente los tejidos
afectados. Sin embargo, no está claro cuánto tiempo se debe aplicar una fuerza para estimular las células diana en áreas
particulares del PDL.
y hueso alveolar. Lanyon y sus asociados abordaron este problema en una serie de experimentos en los que se aplicaron
cepas controladas al hueso de las aves in vivo, lo que permitió a los investigadores examinar, radiográficamente,
histológicamente e histoquímicamente, los efectos de varias cepas en la remodelación ósea95-04 Su modelo
experimental consistió en la extirpación quirúrgica del hueso de las epífisis proximal y distal del cúbito en pavos y gallos,
liberando toda la diáfisis de las tensiones funcionales regulares, dejando intactos sus suministros nerviosos y
vasculares.95 Luego se introducen cargas mecánicas en este hueso a través de pasadores de acero inoxidable. unido a
un aparato de carga externo. La operación provocó la eliminación de la capacidad de carga del cúbito, seguida de una
pérdida de masa ósea.96 Esta pérdida se evitó con 4 ciclos por día de un régimen de carga aplicado externamente (10
000 a 12 000 microesfuerzos, 0,5 Hz), durante 42 días. Cuando el número de ciclos se incrementó a 36 por día, la
formación de hueso aumentó significativamente. Las cargas estáticas (continuas) no tuvieron ningún efecto en esta
preparación sobre la remodelación ósea, mientras que cargas similares aplicadas intermitentemente durante un total de
solo unos minutos al día aumentaron sustancialmente la masa ósea.
La magnitud de la tensión en el hueso cargado parecía estar directamente asociada con la naturaleza y el grado de
remodelación.
respuesta.4 Las deformaciones longitudinales máximas por debajo de 0,001 se asociaron con pérdida ósea, mientras que
las deformaciones máximas por encima de este nivel se asociaron con una mejora sustancial del hueso perióstico y
endóstico.
formación. 98 Estos efectos también se encontraron en aves que sufren de deficiencia de calcio ". Estos experimentos
demostraron que el hueso
las células in vivo son muy sensibles a un pequeño número de ciclos de tensión diarios. Se obtuvo una respuesta
osteogénica máxima con solo 72 s de soporte de carga.
Además, parecía que la creación de un entorno de carga estática se ignoraba esencialmente como un estímulo
osteorregulador, lo que sugiere que la influencia funcional en la arquitectura ósea se deriva únicamente de la carga
intermitente. 00 Lanyon101 luego propuso una hipótesis para explicar el mecanismo por el cual el hueso se adapta a la
carga funcional. En su opinión, los osteocitos son los candidatos más probables para detectar la distribución, la tasa de
cambio y la magnitud de la tensión en la matriz ósea. Tras su reconocimiento de un cambio en la situación de tensión,
los osteocitos se comunican con las células de la superficie ósea que remodelan el hueso. Parece que la característica
importante de la deformación a este respecto es la aparición de una deformación distribuida anormalmente en lugar de
una deformación inusualmente grande. La evidencia de la respuesta osteocítica al estrés aplicado se encontró en el nivel
más alto de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa en estas células, y un aumento de seis veces en el número de osteocitos
que han incorporado 3H-uridina en su ARN.102 Además, Lanyon planteó la hipótesis de que los osteocitos responder no
sólo a los efectos transitorios de la deformación mecánica, sino también al efecto persistente de la deformación
mecánica sobre la matriz.
Como candidato para estos componentes de la matriz sensibles a la tensión, eligió los proteoglicanos.103 Al examinar
secciones de hueso en un microscopio polarizador, Lanyon cuantificó su birrefringencia y observó la reorientación de los
proteoglicanos de la matriz después de una breve carga mecánica. Estas moléculas de matriz grandes y altamente
cargadas podrían verse obligadas por tensión a unirse a los receptores de la superficie celular, o pasar a la célula y unirse
a su citoesqueleto. Dado que la reorientación de proteoglicanos persiste durante 1 a 2 días, podría proporcionar una
base física para una "memoria de tensión" en el hueso.'03 En un estudio más reciente, Skerry et al.104 encontraron que
la reorientación inversa de los proteoglicanos de la matriz ósea también ocurre en vitro, no sólo en huesos de aves, sino
también en huesos de ratas y perros. Atribuyeron esta molécula
distorsión del flujo de fluido generado por la tensión, por lo general preferentemente orientado en la dirección de las
fibras de colágeno.
Los experimentos de Lanyon y sus asociados brindan una explicación atractiva de los efectos duraderos de las cepas de
corta duración en las células óseas.
Sin embargo, el mecanismo exacto por el cual la reorientación de los proteoglicanos podría influir en la actividad de las
células diana en el hueso sigue sin conocerse. En ortodoncia, los aparatos funcionales someten los dientes a fuerzas
intermitentes, lo que lleva a su movimiento gradual. En esta situación, la distorsión de la matriz ósea quizás podría
evocarse y actuar de la manera propuesta por Lanyon y colaboradores. Por el contrario, la ortodoncia de aparatos fijos
recurre a aplicaciones de fuerza continua. En este modo de tratamiento, los efectos tisulares a menudo contienen un
daño generalizado, íntimamente asociado con respuestas inflamatorias y reparadoras. Además, el movimiento dental
ortodóncico se materializa por una intensa actividad de reabsorción del hueso alveolar, mientras que la aplicación de
tensión a corto plazo de Lanyon y asociados no provocó ninguna actividad de reabsorción, sino una función formativa
extensa de las células óseas. No obstante, la implicación de la matriz ósea en la transducción de estímulos mecánicos a
respuestas fisiológicas por parte de las células óseas sirve para ampliar
nuestra comprensión del mecanismo de estimulación celular por fuerzas aplicadas externamente. Esta participación
aparentemente crítica de la matriz ósea en la respuesta de las células óseas al estrés mecánico puede explicar, al menos
en parte, la observación anterior de Oppenheim9 de una transformación de todo el proceso alveolar durante el
movimiento dentario.
2. Fenómenos bioeléctricos en el hueso
Hace tiempo que se reconoce la dependencia de la integridad del tejido óseo y el metabolismo del estrés mecánico. En
la actualidad, la creciente evidencia sugiere fuertemente que la osteoporosis puede reducirse o revertirse mediante
ejercicios físicos regulares, que someten los elementos esqueléticos a fuerzas derivadas de los músculos. 05106 Los
astronautas y animales que han participado en vuelos espaciales o en experimentos de ingravidez simulada demostraron
una pérdida continua de tejido esquelético debido a la falta de fuerzas gravitacionales.107"' Estas observaciones
implican que las tensiones mecánicas regulan la actividad de las células esqueléticas, lo que confirma la proposición de
Wolff6 de la arquitectura estructural del hueso depende de la naturaleza de las tensiones mecánicas que se le aplican.
Aplicando presión y tensión a rudimentos de huesos largos de embriones de pollo in vitro, Glucksmannll2 observó en
1942 que la estructura óptima del tejido cartilaginoso se obtenía solo en presencia de tensión mecánica. Los
experimentos de este tipo, que han persistido, demostraron que los tejidos y las células del esqueleto pueden responder
a las tensiones mecánicas aplicadas in vitro, incluso en ausencia de otros sistemas aparentemente importantes, como
los sistemas nervioso y vascular. Por lo tanto, el hueso apareció brillantemente como un tejido autónomo, cuya
respuesta al estrés mecánico es independiente de cualquier otro sistema tisular. Un ejemplo de este enfoque bastante
limitado, que atribuye la mayor parte del control de la respuesta del hueso al estrés mecánico a las propias células
óseas, se puede encontrar en las actas de una conferencia reciente sobre adaptación funcional en el tejido óseo. 13 Los
huesos aislados o las células óseas se presentaron en esa conferencia como totalmente capaces de responder
bioquímicamente a las tensiones mecánicas aplicadas.
Un vínculo importante propuesto en la cascada entre la fuerza aplicada y la respuesta biológica fueron los potenciales
eléctricos generados por el estrés.114,115
El concepto de la capacidad inherente del hueso para responder a la tensión mecánica aplicada fue impulsado por el
informe de Fukada y Yasuda en 1957 de que los potenciales eléctricos medibles se evocan temporalmente en el hueso
doblado. Investigaron especímenes secos cortados de fémures de hombre y buey, y pudieron para medir los efectos
piezoeléctricos directos e inversos en esos huesos. Llegaron a la conclusión de que el efecto piezoeléctrico aparece solo
cuando se aplica una fuerza de corte a las fibras de colágeno de la red ósea, lo que hace que se deslicen entre sí. Más
recientemente, Marino et al." 6 investigaron las características piezoeléctricas de las películas de colágeno y concluyeron
que estos efectos se originan a nivel de la molécula de tropocolágeno, o en moléculas no mayores de 50 A de diámetro.
Más apoyo para el concepto de que el colágeno es la fuente del efecto piezoeléctrico provino de estudios sobre
tendones17'118 y sobre hueso descalcificado. 19 Bassett y Becker120 informaron que aparece un potencial neto
negativo y un potencial neto positivo, respectivamente, en los lados de compresión y tensión del hueso. Estos
fenómenos fueron registrados posteriormente por Cochran et al.'21 en un segmento de mandíbula bovina, y por Gillooly
et al.12 y por Zengo et al. 122,123 en mandíbulas de perros. Marino y Gross'24 compararon recientemente las cargas
superficiales piezoeléctricas del hueso humano con las del cemento y la dentina de los dientes de ballena. Descubrieron
que el cemento y la dentina eran capaces de producir solo alrededor del 12% de la carga superficial producida por el
hueso cortical y concluyeron que "la piezoelectricidad media en la remodelación alveolar (hueso)". Esta es una
declaración típica, que reduce el efecto del estrés mecánico sobre el hueso a la generación de potenciales eléctricos por
el colágeno estresado. La posibilidad de que el hueso alveolar sea de hecho
Farrar sugirió por primera vez que se doblaran por la aplicación de fuerzas de inclinación o de traslación a los dientes.5
Este evento fue confirmado más tarde por Baumrind13 en ratas y por Grimm125 en humanos. Esto llevó a DeAngelis'26
a proponer que la alteración del entorno eléctrico dentro del hueso alveolar estresado puede regular la diferenciación
de las células progenitoras óseas. Un mecanismo por el cual estos potenciales pueden llegar a la superficie de las células
óseas fue sugerido por Pollack et al. 15 Según este concepto, el hueso está rodeado por un doble eléctrico
capa en la que las cargas eléctricas fluyen de acuerdo con un flujo de fluido relacionado con la tensión. Este potencial
generado por el estrés puede afectar la carga de las membranas celulares, así como la de las macromoléculas en su
vecindad. Borgens,127 al examinar huesos de ratón intactos y dañados, detectó corrientes iónicas endógenas que
atribuyó a potenciales de flujo, más que a piezoelectricidad, debido a la larga
(hasta 30 min) período de caída actual. Sugirió que la fuente de corriente en el hueso estresado mecánicamente son las
células en lugar de la matriz. Otter et al.128, estudiando especímenes secos y húmedos de tibia bovina, concluyeron que
mientras que en el estado seco la corriente es principalmente piezoeléctrica, en el hueso húmedo el mecanismo
dominante es la transmisión de potenciales.
Las mediciones bioeléctricas en hueso alveolar'22,'23 han demostrado que el lado comprimido (cóncavo) del hueso
tratado con ortodoncia es electronegativo con respecto al lado de tensión (convexo), lo que sugiere que los potenciales
negativos durante la flexión del hueso pueden generar deposición ósea, mientras que los positivos Los potenciales son
responsables de la reabsorción ósea. Sin embargo, los experimentos de Borgens en sitios de fracturas'27 no lograron
encontrar tal correlación. Más bien, sus mediciones mostraron que la corriente ingresa a la lesión, donde su dispersión
(es decir, su ruta y densidad) sigue siendo desconocida.
debido a la complejidad de la distribución de matrices mineralizadas y no mineralizadas.
Cualquiera que sea la fuente de los potenciales eléctricos en el hueso, parece que estas corrientes endógenas están
involucradas en la reparación, remodelación y quizás crecimiento del hueso. Esta conclusión llevó a numerosos
investigadores129-33 a aplicar corrientes débiles a las fracturas óseas sin unión en un esfuerzo por facilitar la curación.
Los éxitos clínicos en ortopedia llevaron a los ortodoncistas a combinar la aplicación de fuerza ortodóncica con la
administración de corrientes eléctricas débiles a los tejidos de la mandíbula en un esfuerzo por determinar si se lograría
un efecto sinérgico en la tasa de movimiento de los dientes. En el primer experimento de este tipo, Beeson et al. 134
implantaron electrodos en mandíbulas de gatos y aplicaron una corriente continua de 10-1pA constantemente durante 5
semanas. No hay diferencias significativas entre eléctricamente Se encontraron animales tratados y de control,
independientemente de si el cátodo o el ánodo se colocaron en la vecindad del diente en movimiento.Esta ausencia de
un efecto parece haber surgido de la colocación de los electrodos cerca del vértice de los dientes en movimiento, en
lugar de cerca de la cresta alveolar donde se produce la mayor parte de la remodelación ósea inducida por la fuerza
cuando se inclinan los dientes. elaborado por Davidovitch et al. ,135 136 que aplicó una corriente de 20 ILA a la encía
cerca de los caninos maxilares con punta de ortodoncia en gatos adultos jóvenes. Se observó una aceleración
significativa de la tasa de movimiento de los dientes después de 7 y 14 días de aplicación combinada de fuerza y
electricidad. Este efecto potenciador se explicó por la colocación del ánodo muy cerca del sitio de compresión del PDL,
donde se produce la reabsorción del hueso alveolar, mientras que el cátodo se colocó muy cerca del sitio de tensión del
PDL, donde se deposita hueso nuevo.
3. Eventos bioquímicos en células afectadas por fuerzas mecánicas in vitro
La capacidad de mantener células y órganos en cultivo permitió a los investigadores someterlos a estrés mecánico y
monitorear su respuesta a fuerzas de tracción o compresión. Estos experimentos se centraron en funciones celulares
específicas, como la proliferación, la síntesis y la secreción de componentes de la matriz extracelular o las enzimas que
los degradan. El fundamento de estos experimentos se deriva de la suposición de que las condiciones in vitro facilitan la
exposición de las células diana sensibles a un estímulo específico, en ausencia de otros factores que puedan existir in
vivo, que enmascararían o "confundirían" la respuesta que se está produciendo. observado in vitro. Como se analiza más
adelante, la situación en el organismo mamífero intacto difiere de la del sistema de cultivo en que las células óseas del
animal vivo pueden estar sujetas a tensiones mecánicas simultáneamente con moléculas señalizadoras derivadas de
células endoteliales vecinas, fibroblastos o leucocitos migratorios. Estas moléculas puede amplificar o disminuir el efecto
del estrés mecánico sobre la forma y la estructura del citoesqueleto de las células óseas. Por lo tanto, para una
comprensión profunda de la naturaleza de la respuesta de las células al estrés mecánico, es esencial estudiar
combinaciones de estas interacciones, un diseño que rara vez se realiza para investigaciones in vitro.
Entre los principales criterios de investigación que se utilizaron para explorar el mecanismo de activación de las células
por fuerzas mecánicas se encuentran los nucleótidos cíclicos, las prostaglandinas, el ADN, las fosfatasas y las
metaloproteinasas. El 3',5'-monofosfato de adenosina (AMP cíclico o cAMP) y el 3',5'-monofosfato de guanosina (GMP
cíclico o cGMP) se han identificado como mediadores de los efectos de los estímulos externos sobre las células óseas in
vivo'37- '39 e in vitro.'40'141 Se han encontrado fluctuaciones en los niveles de estas sustancias en huesos tratados con
hormona paratiroidea (PTH),120 calcitonina,138 y vitamina D3,139 así como con corrientes eléctricas'40 y mecánicas.
fuerza.'41
Las prostaglandinas, en particular las de la serie E, se han asociado con actividades de remodelación ósea resultantes de
tumores malignos,142 inflamación gingival,143 enfermedad reumática de las articulaciones'44 y fracturas'45. Por lo
tanto, las fluctuaciones en los niveles de AMPc y GMPc en células estresadas mecánicamente y PGE2 en sus medios de
cultivo se utilizaron con frecuencia como indicadores de la capacidad de respuesta celular.
En 1975, Rodan et al.141 aplicaron fuerzas de compresión a rudimentos de hueso cartilaginoso de pollo y observaron
una reducción en los niveles de cAMP y cGMP en estas células en 15 min. Uchida et al.146 estiraron los condrocitos
costocondrales de rata de 1 min a 24 h, e informaron un aumento inicial en el contenido de cAMP a los 3 a 5 min, con
una disminución a los niveles de control poco después. La incorporación de 35S en GAG por parte de las células estiradas
aumentó significativamente, pero su tasa de síntesis de ADN no se alteró. Curiosamente, cuando los condrocitos
estirados se incubaron en presencia de calcitonina, sus niveles de cAMP a las 24 h fueron mucho más altos que los de las
células de control o las células tratadas con PTH.
En 1980, Somjen et al.'47 estiraron células de bóveda craneal embrionaria de rata durante 1 a 60 min. Observaron
fuertes aumentos en los niveles de AMPc y PGE2 en células y medios, respectivamente, con picos a los 15 a 20 minutos y
descensos posteriores. Los niveles de cAMP y PGE2 no aumentaron cuando las células óseas se estresaron en presencia
de indometacina, un potente inhibidor de la síntesis de prostaglandinas. Más recientemente, Shen et al.'48 expusieron
osteoblastos cultivados de bóveda craneal fetal de rata a diferentes concentraciones de PGE2, y en 10 minutos
observaron un cambio transitorio en la forma de epitelioide a estrellado, con un número notablemente mayor de
uniones comunicantes.

Hasegawa et al.149 también utilizaron células de bóveda craneal de rata en un esfuerzo por determinar el efecto del
estiramiento sobre el ADN y la síntesis de componentes de la matriz. El estiramiento continuo o intermitente durante 2
h aumentó tanto el número de células sintetizadoras de ADN (en un 64 %) como la producción de moléculas similares a
la osteonectina. Estos resultados sugieren que las células óseas responden al estrés mecánico aumentando su número y
reorganizando sus contactos con las estructuras vecinas. Se obtuvieron efectos similares en la síntesis de ADN con
osteoblastos de bóveda craneal aviar que se estiraron hasta 5 días por Buckley et al. 50 Además, las células estiradas se
alinearon uniformemente en forma perpendicular a la dirección del campo de tensión.
Se aplicaron fuerzas de compresión a las células óseas en varios estudios, generalmente comprimiendo la fase gaseosa
sobre el medio de cultivo. De esta manera, Klein-Nulend et al.'51 aplicaron presión intermitente a la bóveda craneal del
ratón durante 5 días. Este tratamiento aumentó la actividad de la fosfatasa alcalina y la absorción de 45Ca por la bóveda
craneal, mientras que las actividades de reabsorción disminuyeron. El resultado neto fue un aumento del 16% en el
contenido mineral calvarial. Estos investigadores observaron efectos similares tras la aplicación de fuerzas de
compresión intermitentes (132 g/cm2, 0,3 Hz) a rudimentos óseos metatarsianos de fetos de ratones.'52 Llegaron a la
conclusión de que la compresión inhibe la migración y la actividad de los osteoclastos y sus precursores. Ozawa et al.'53
aplicaron fuerzas de compresión continuas más pesadas (3 atm) a células similares a los osteoblastos, lo que resultó en
la supresión de las actividades osteoblásticas y una marcada mejora de la producción de PGE2.
Indiscutiblemente, el principal escenario de remodelación tisular durante el movimiento dentario es el LPD. Es el
objetivo principal de las fuerzas mecánicas que mueven los dientes y ha sido objeto de numerosas investigaciones
destinadas a dilucidar los detalles de la respuesta biológica de sus células al estrés mecánico aplicado. Duncan et al.154
aplicaron fuerzas mecánicas a los molares de ratones tanto in vivo como in vitro. Después de 3 a 5 días en cultivo, los
ligamentos sintetizaron grandes cantidades de PGE2 y colágeno tipo II. Meikle et al.155 introdujeron un modelo
sustituto del PDL y utilizaron un resorte para aplicar tensión de tracción a las suturas craneales de conejo in vitro.
Informaron un aumento en los niveles tisulares de colagenasa y una reducción en el nivel de inhibidores tisulares de
metaloproteinasas (TIMP) en estas suturas.
Curtis y Seehar cultivaron y estiraron fibroblastos aislados de embriones de pollo sobre mallas de nailon.'56 El
estiramiento intermitente de 0,25 a 1,0 Hz provocó aumentos significativos en la frecuencia mitótica y en la proporción
de células en fase S. Se concluyó que el estrés acelera el ciclo mitótico de los fibroblastos, en lugar de cambiar las células
de G a S. Sin embargo, Norton et al.157 informaron recientemente que las fuerzas de tracción no lograron cambiar la
configuración del citoesqueleto en los fibroblastos PDL (según lo determinado por inmunofluorescencia de tubulina,
vimentina y actina), lo que sugiere que estas células no responden a las fuerzas de tracción per se, sino a los efectos
nocivos resultantes de estas fuerzas. Los fibroblastos gingivales humanos fueron estirados por Ngan et al.158, quienes
informaron que un aumento del 5% en el área de la superficie celular durante 5 min a 2 h provocó elevaciones
significativas en los niveles de AMPc y PGE2 en las células y sus medios, respectivamente. En un estudio relacionado,
Ngan et al.'59 informaron recientemente sobre efectos similares en fibroblastos PDL humanos estirados.
A pesar del importante papel que desempeñan los fibroblastos de PDL en el movimiento dental, hasta la fecha se ha
realizado un número sorprendentemente pequeño de investigaciones sobre la respuesta de estas células a las fuerzas
mecánicas in vitro. Sin embargo, la relativa facilidad de obtener estas células a partir de dientes humanos sanos
extraídos,160 y la disponibilidad de una serie de sistemas mecánicos que pueden aplicar varios modos de tensión de
compresión y tracción a las células en cultivo prometen facilitar nuevos experimentos en un futuro próximo. Sin
embargo, dado que la población de células similares a fibroblastos del PDL es heterogénea y consiste en células con
diferentes fenotipos, y dado que el PDL también incluye numerosos precursores de osteoblastos, así como células
epiteliales y endoteliales, se requerirá una identificación y fenotipado estrictos de estas células para que los datos
puedan ser interpretados de manera más significativa. De gran curiosidad y quizás importancia es el posible papel de los
restos epiteliales de Malassez en el movimiento dentario. Estos grupos de células epiteliales, que quedan durante el
crecimiento de la raíz dental, se distribuyen por todo el LPD muy cerca de la capa de cemento superficial de la raíz. Su
papel funcional sigue siendo un enigma. Reitan'7 señaló que estos grupos epiteliales se eliminan de las áreas necróticas
del PDL comprimido y no se regeneran. Especuló que estas células pueden desempeñar un papel protector.
en la prevención de la reabsorción radicular inducida por la fuerza. Brunette et al.'61 cultivaron células epiteliales de
mono derivadas de restos de Malassez, junto con fibroblastos de PDL. No observaron estructuras de unión entre las
células epiteliales y los fibroblastos, pero en algunos casos las islas de células epiteliales estaban intercaladas entre dos
capas de fibroblastos. Posteriormente, Brunette et al.'62 detectaron grandes cantidades de PGE y PGF en medios en los
que se habían incubado células epiteliales derivadas de restos porcinos de Malassez. Propusieron que estas
prostaglandinas podrían participar en la regulación de la remodelación del hueso alveolar, ya sea afectando las células
óseas directamente o indirectamente al interactuar con los fibroblastos PDL y las células endoteliales. Merrilees et al.
proporcionaron apoyo para el concepto de interacción entre fibroblastos PDL, células epiteliales y endoteliales. 163
Descubrieron que el GAG sintetizado in vitro por los fibroblastos de PDL es predominantemente sulfato de condroitina,
mientras que las células epiteliales producen principalmente ácido hialurónico. Sin embargo, las células endoteliales o
sus medios acondicionados, cuando se cocultivaron con fibroblastos, estimularon una mayor síntesis de GAG,
particularmente ácido hialurónico. La cuestión de si las células epiteliales de los restos de Malassez pueden producir
factores que mejoren la resorción ósea fue abordada por Birek et al.'64 Cultivaron células epiteliales o sus medios
acondicionados con calvaria de ratón durante 4 días, lo que provocó aumentos significativos en la liberación de calcio
desde el hueso. huesos. La indometacina inhibió este efecto de reabsorción solo parcialmente, lo que sugiere que las
células epiteliales sintetizan otros factores además de las prostaglandinas, lo que puede explicar los efectos osteolíticos
de las células epiteliales. Brunette demostró que las células epiteliales de los restos de Malassez responden in vitro a las
fuerzas de tracción. 65 En su experimento, el número de células marcadas con 3H-Trd se duplicó después de 2 h de
estiramiento. Además, las células estiradas tenían un mayor volumen de estructuras filamentosas y más desmosomas
por unidad de longitud de membrana celular que las células no estiradas.
La revisión anterior indica que las células óseas, los fibroblastos PDL y las células epiteliales de los restos de Malassez
responden fácilmente a las tensiones mecánicas aplicadas. Estas respuestas celulares incluyen eventos bioquímicos
identificables que abarcan todo el dominio celular. La membrana plasmática, los orgánulos citoplasmáticos, el esqueleto
filamentoso y el núcleo parecen participar en el proceso de transducción de físico a químico. Sin embargo, uno de los
principales focos de atención en este campo de investigación ha sido el papel de las prostaglandinas en este proceso. La
siguiente sección revisa brevemente este tema.
4. Prostaglandinas y remodelación ósea inducida por la fuerza
Desde el informe de Klein y Raisz'66 en 1970 de que las prostaglandinas estimulan la reabsorción ósea en cultivo de
tejidos, numerosas publicaciones han implicado a las prostaglandinas, particularmente de la serie E, en la respuesta de
las células óseas a estímulos químicos y mecánicos. De la plétora de investigaciones surgió una hipótesis, presentada por
Rodan y Martin,'67 que proponía que los osteoblastos regulan las actividades de reabsorción de los osteoclastos. Esta
hipótesis se basó en los hallazgos de que los osteoblastos transportan receptores para todas las hormonas involucradas
en el mantenimiento de la homeostasis del calcio, como la PTH, la calcitonina y la vitamina D3. Los osteoblastos
responden a estas moléculas endocrinas, así como a los agentes producidos localmente, como los factores de
crecimiento, con elevaciones en el contenido de AMPc y la síntesis de prostaglandinas. Por lo tanto, las prostaglandinas
podrían servir como enlace estimulador o factor de acoplamiento entre osteoblastos y osteoclastos. Aplicando fuerzas
de tracción a células derivadas de calvaria de embrión de ratón, Binderman et al.168 estimularon la producción de PGE2
y cAMP por parte de estas células. Este efecto fue abolido por agentes que se unen a los fosfolípidos de la membrana
(anticuerpos antifosfolípidos y gentamicina) y, por lo tanto, reducen su disponibilidad para los cambios enzimáticos.
Llegaron a la conclusión de que las fuerzas mecánicas ejercen su efecto sobre las células óseas mediante la siguiente
cadena de eventos: activación de la fosfolipasa A2, liberación de ácido araquidónico, aumento de la síntesis de PGE y
producción elevada de AMPc. En conjunto, estas observaciones asignan a PGE2 un papel central en la regulación de la
activación de células óseas inducida por fuerza. Este es claramente un concepto demasiado simplificado que puede
aplicarse a las condiciones de cultivo celular, en las que muchos factores que se encuentran en el organismo mamífero
vivo e intacto están ausentes. La PGE fue localizada inmunohistoquímicamente en el PDL del gato por Davidovitch et
al.169'170 La aplicación de fuerzas de tipping a los caninos del gato durante períodos de tiempo que oscilaron entre 1
hora y 14 días provocó un aumento significativo en la tinción de PGE en el PDL y las células óseas alveolares. en sitios de
tensión y compresión, lo que sugiere que la PGE puede estar involucrada en la respuesta del PDL y las células óseas al
estrés mecánico. Sin embargo, como se analiza más adelante, recientemente se han localizado otros factores locales con
capacidades de estimulación de las células óseas en el PDL estresado mecánicamente, lo que sugiere que las
prostaglandinas pueden ser solo un agente en una batería de factores que regulan la respuesta de las células a la fuerza.
El gran énfasis en la literatura sobre el papel de las prostaglandinas en la respuesta de las células óseas a la fuerza
aplicada llevó a Yamasaki y sus asociados a realizar una serie de experimentos en ratas, monos y humanos, donde se
inyectó PGE en la encía cerca de los dientes tratados con ortodoncia. .171-174 En ratas,171 la administración de PGE o
PGE2 aumentó el número de osteoclastos en el hueso alveolar sometido a tensión mecánica en 12 h. En monos,'72 la
tasa de movimiento de los dientes se duplicó durante 18 días de tratamiento. El inconveniente de esto
experimento fue el tamaño de la muestra, que constó de dos sujetos. Se obtuvieron resultados similares en un estudio
en pacientes humanos. 173174 Aquí, se inyectó PGE mensualmente durante 5 meses en la encía cerca de los caninos
tratados con ortodoncia, lo que resultó en una duplicación de la tasa de movimiento dental. Al explicar por qué eligieron
la administración de PGE como complemento del movimiento dental ortodóncico, Yamasaki et al. declaró que el
fundamento de la decisión había sido la evidencia reportada, principalmente de experimentos de cultivo de células de
tejido, que implicaba a la PGE2 en la resorción ósea. Sin embargo, se ha demostrado que PGE2 mejora el crecimiento
óseo metafisario en ratas jóvenes,175 y la infusión de PGE1 durante 3 semanas mejoró el crecimiento óseo alveolar en
beagle
perros.'76 Por lo tanto, in vivo, la PGE puede regular la resorción y formación ósea. Para investigar este papel dual de la
PGE en el hueso como estimulador tanto de la reabsorción como de la formación, Nefussi y Baron'77 cultivaron huesos
largos fetales de rata marcados con 45Ca con PGE2 durante 4 días. Este tratamiento provocó una actividad osteoblástica
perióstica mejorada (en términos de porcentaje de superficies osteoblásticas), pero aumentó la reabsorción
osteoclástica en las cavidades medulares. Por lo tanto, el efecto de la PGE sobre las células óseas puede diferir
dependiendo de su ubicación.
Continuando con esta vía, Lee178 movió dientes en ratas insertando una banda elástica entre el primer y el segundo
molar superior, de acuerdo con el método de Waldo y Rothblatt,31 por períodos de 6 horas a 5 días. Además, los
animales recibieron inyecciones gingivales locales de PGE1 dos veces al día o una administración sistémica constante
mediante una minibomba osmótica. En ambos casos, el número de lagunas osteoclásticas del hueso alveolar en los sitios
de presión del PDL aumentó significativamente, en comparación con los animales no tratados con PGEl, pero el efecto
fue más pronunciado en los animales que recibieron PGE sistémicamente. Este hallazgo plantea la posibilidad de
administrar PGE o PGE2 sistémicamente durante el tratamiento de ortodoncia en un esfuerzo por mejorar la tasa de
movimiento de los dientes.
Sin embargo, los efectos secundarios de tal tratamiento no deben ser ignorados. Estos efectos pueden incluir diarrea,
vómitos, congestión corneal y flebitis.
Otra característica de las prostaglandinas relacionada con la remodelación ósea ha pasado a primer plano en los últimos
años. Se sabe desde hace mucho tiempo que las prostaglandinas son potentes mediadores del proceso inflamatorio en
muchos tejidos, incluidos el cartílago y el hueso. Este hecho condujo al uso generalizado de fármacos antiinflamatorios
no esteroideos para combatir la artritis reumatoide'79'180 y la destrucción del hueso maxilar debido a lesiones
endodónticas'8' y enfermedad periodontal.182-'84 Si las fuerzas que mueven los dientes provocan una reacción
inflamatoria en el PDL, entonces se debe esperar que no solo se encuentren allí prostaglandinas, sino también otros
mediadores inflamatorios. Las siguientes secciones examinan este tema.
V. REGULACIÓN DEL MOVIMIENTO DENTAL POR MEDIADORES INFLAMATORIOS
A. Las células y fluidos del ligamento periodontal
El PDL es una envoltura de tejido blando que separa el diente del hueso alveolar. Como todos los demás tejidos
conectivos, se compone de células y matriz extracelular, que se compone de colágeno y sustancia fundamental.'85
Contiene una red intrincada de vasos sanguíneos y terminaciones nerviosas, y es muy celular. La mayoría de las células
del PDL son fibroblastos, pero algunas de estas células similares a fibroblastos son en realidad células
osteoprogenitoras.65 Los osteoblastos, ya sea activos o en forma de células de revestimiento, ocupan la superficie del
hueso alveolar que bordea el PDL, mientras que los cementoblastos cubren la raíz dental. superficie que interactúa con
el PDL. Los cúmulos de células epiteliales, los restos de Malassez, se encuentran diseminados en el LPD en las
proximidades de la superficie radicular, mientras que los capilares suelen ser más numerosos en el centro del ligamento
y en la zona más cercana al hueso alveolar. Las células que migran fuera de estos capilares, como linfocitos, macrófagos
y mastocitos, se pueden observar en todo el PDL. Las células también pueden migrar al LPD desde espacios medulares
vecinos en el hueso alveolar.70,71
El PDL contiene una red elaborada de filamentos neurales'86 que surgen del nervio trigémino y envían haces neurales a
través del hueso alveolar apical en dirección coronal hacia la encía y el PDL. Las fibras mielínicas y amielínicas se
encuentran en el PDL, algunas terminan como terminaciones nerviosas "libres", principalmente en la parte interna del
PDL, mientras que otras terminan como agrandamientos en forma de protuberancia o como terminaciones nerviosas
enrolladas. Las fibras amielínicas suelen seguir a los vasos sanguíneos del PDL y pueden tener una función vasomotora.
En esta capacidad, las fibras nerviosas del PDL pueden liberar, cuando se someten a tensión mecánica, péptidos
vasoactivos que regulan el movimiento de los leucocitos fuera de los capilares.
Los impulsos nerviosos resultantes del movimiento dentario pueden detectarse en las fibras aferentes. Estos impulsos se
originan principalmente en el PDL y no en la pulpa dental, como se muestra en los experimentos en los que se extrajo la
pulpa.'87 La estimulación mecánica activa las fibras del PDL que están asociadas con fibras mielinizadas de gran tamaño.
188 Las fibras C más pequeñas también reaccionan a las fuerzas mecánicas, pero con una magnitud mayor o una
duración más larga.189 En el movimiento dentario inducido por la fuerza, las fibras nerviosas del PDL realizan dos
funciones principales: transmisión central de impulsos nociceptivos y liberación periférica de neuropéptidos. Este último
(discutido más adelante) puede tener un papel importante en la regulación de la respuesta inflamatoria local,
principalmente al interactuar con las células del sistema vascular.
Al examinar el PDL en molares de ratones, Freezer y Sims'90 observaron que el 88 % de los vasos sanguíneos consistían
en vénulas y el 12 % eran capilares. Gould et al. 91 y McCulloch y Melcher'92 encontraron que del 75 al 80% de los vasos
sanguíneos estaban posicionados en la porción ósea del PDL. Para probar el efecto de las fuerzas de ortodoncia (1 a 7
días) en el lecho vascular del PDL, Khouw y Goldhaber'93 perfundieron perros y monos con una suspensión coloidal de
partículas de carbono. Informaron sobre la dilatación de los vasos en ambas áreas de tensión y compresión del PDL, muy
cerca de los sitios de aposición y reabsorción del hueso alveolar, respectivamente. El examen por TEM de los sitios de
compresión grave del PDL en ratas94 reveló estasis y descomposición eritrocitaria, con desintegración de las paredes de
los vasos. Sin embargo, esta respuesta inicial fue seguida por un proceso de reparación, tipificado por una invasión de la
zona hialinizada por un frente de elementos celulares y vasculares. Jeffcoat et al.195 también detectaron un aumento
notable de la vascularización del PDL en el PDL inflamado de beagles mediante un método angiográfico. Además de
proporcionar al PDL una variedad de leucocitos, el sistema vascular también contribuye a su composición fluida. Bien'96
analizó minuciosamente la dinámica del líquido del PDL en relación con el movimiento dental e identificó tres fuentes de
líquido en el PDL: celular, vascular e intersticial. Este último está localizado en la sustancia fundamental y actúa como un
gel tixotrópico, que es gelatinoso cuando no está en movimiento y fluye con bastante facilidad bajo presión. Cuando se
somete a una fuerza constante, este fluido fluye dentro del PDL desde las áreas de compresión hacia las áreas de
tensión. Este flujo de fluido, que comienza tan pronto como se aplica la fuerza a un diente y se mantiene durante largos
períodos de tiempo, aparentemente es un paso crucial en el comportamiento fisicoquímico del PDL.
Este movimiento fluido y reordenamiento significa el inicio y el progreso de la distorsión de las células y fibras del PDL.
Esta distorsión del PDL, que se observa microscópicamente como un ensanchamiento en las áreas de tensión y un
estrechamiento en los sitios de compresión, puede provocar la liberación de neuropéptidos vasoactivos, la aparición de
potenciales generados por el estrés y alteraciones de la forma celular. Storey27 observó vasodilatación y migración de
partículas de carbono fuera de los capilares en PDL estresado dentro de los 20 minutos de la aplicación de una fuerza de
ortodoncia a los incisivos de cobayos. Por lo tanto, las fuerzas de ortodoncia parecen evocar una respuesta temprana en
el PDL estresado, que abarca fluidos, fibras de matriz y sustancia fundamental y células.
4): (1) movimiento de fluidos dentro del PDL; (2) distorsión gradual de la PDL; (3) generación de potenciales de
transmisión; (4) alteración de la forma celular y la permeabilidad del canal iónico; (5) liberación de neuropéptidos de las
terminaciones nerviosas; (6) vasodilatación capilar y migración de leucocitos a áreas extravasculares; y (7) flexión del
hueso alveolar y generación de picos piezoeléctricos.
El resultado de tales eventos es la introducción en el PDL estresado de agentes derivados de células de los sistemas
nervioso e inmunológico. Además, los productos del sistema endocrino se entregan rutinariamente al PDL a través de la
circulación. Por lo tanto, a nivel bioquímico, las fuerzas mecánicas pueden resultar en la exposición simultánea de las
células del PDL a las señales de los sistemas nervioso, inmunitario y endocrino, lo que lleva a interacciones y respuestas
celulares intrincadas y fascinantes.
B. Interacciones entre células y productos de los sistemas nervioso, inmunológico y endocrino
Los intentos recientes de comprender el modo de regulación de las actividades celulares en varios tejidos han dado
como resultado un volumen de evidencia en rápido crecimiento que respalda la afirmación de que las interacciones
entre las células de los sistemas nervioso, inmunitario y endocrino son partes fundamentales de este mecanismo. En
nuestra propia investigación nos hemos centrado en la posibilidad de tales interacciones en el PDL estresado entre
neurotransmisores, citocinas y hormonas.
Los neurotransmisores a los que nos dirigimos son la sustancia P (SP), el péptido intestinal vasoactivo (VIP), el péptido
relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) y la metionina encefalina (ME).
Las citocinas que elegimos son interleucina-lao y -113 (IL-la e IL-3), interleucina-2 (IL-2), factor de necrosis tumoral-a
(TNF-a) e interferón gamma (IFN--y) . La razón para elegir estas moléculas en particular fue la evidencia existente que las
implicaba en la remodelación ósea.
La incubación de monocitos de sangre humana con SP por parte de Lotz et al.197 indujo la liberación de IL-1, TNF-a e IL-
6 por parte de estas células, lo que demuestra el reconocimiento de neurotransmisores por parte de las células
inmunitarias.
Se observaron efectos similares en los linfocitos B que fueron estimulados para diferenciarse por SP,198 y en los
neutrófilos que fueron estimulados por SP para mejorar su metabolismo oxidativo. 199 ME tuvo un efecto bifásico en la
proliferación de monocitos de sangre periférica200 y estimuló la liberación de O2 por parte de las células
polimorfonucleares.201 Se descubrió que las células del sistema inmunitario sintetizan moléculas similares a
neurotransmisores. La sustancia P fue extraída de granulomas hepáticos de ratón por Weinstock et al.,202 203 y su ARN
mensajero (ARNm) fue localizado en los eosinófilos del granuloma mediante hibridación in situ. Roth et al.24 informaron
que el precursor opioide proencefalina fue secretado por células T auxiliares activadas. Se informó que las células del
sistema nervioso son reactivas a los productos de las células inmunitarias.205 Por ejemplo, la incubación de células de la
hipófisis anterior de ratón con fosforilación de proteínas inducida por IL-1, pero sin elevaciones de cAMP, que parece ser
una señal temprana para la secreción de 13-endorfina. En otro experimento, Fagarasan y Axelrod206 trataron células
hipofisarias con IL-I en presencia de norepinefrina o isoproterenol, lo que provocó un efecto aditivo en la secreción de 3-
endorfinas. Su et al.207 encontraron receptores de esteroides idénticos en cerebro y bazo de cobayos, postulando que
los esteroides pueden, de esta manera, alterar la función inmunológica y causar cambios psicológicos.
C. Neuropéptidos y tejidos mineralizados
SP, un neuropéptido presente en partes del SNC y el SNP, como las fibras sensoriales de tipo C y las aferentes y eferentes
autonómicas, se libera de las terminaciones nerviosas en respuesta a diversos estímulos. Sus efectos en los tejidos
periféricos incluyen vasodilatación y aumento de la permeabilidad capilar. Estos efectos pueden contribuir a la
extravasación de plasma y al aumento del flujo sanguíneo local que acompaña a la inflamación. Además, SP puede
estimular la liberación de histamina de los mastocitos en los sitios de lesión e inflamación. Estas capacidades biológicas
convirtieron a la SP en un presunto contribuyente principal a la patogenia de la artritis reumatoide. En 1984, Levine et
al.208 provocaron artritis adyuvante en ratas y observaron que la gravedad de la enfermedad era pronunciada en
articulaciones que estaban densamente inervadas por neuronas aferentes que contenían SP. La inyección de SP en las
articulaciones aumentó la gravedad de la artritis. Lotz et al.209 incubaron sinoviocitos de articulaciones artríticas
humanas con SP, lo que provocó aumentos en la liberación de PGE2 y colagenasa. Yokoyama y Fujimoto210
demostraron que los linfocitos de pacientes con artritis reumatoide podrían ser activados por SP para presentar niveles
elevados de marcadores HLA. Los monocitos de estos pacientes, cuando fueron tratados con SP, liberaron grandes
cantidades de intermediarios de oxígeno.
O'Bryne et al.211 realizaron una observación importante, inyectaron IL-la en las rodillas de conejos y midieron SP y PGE2
en el líquido articular a las 4, 24 y 48 h. A las 4 h, SP aumentó; aumentó aún más a las 24 h y permaneció elevado a las 48
h. Los niveles de PGE2 fueron más altos a las 4 hy permanecieron elevados a las 48 h. Estos resultados destacan la íntima
asociación, en los sitios de inflamación, entre citocinas, neurotransmisores y prostaglandinas. El componente
neurogénico de la inflamación articular fue demostrado por Lam y Ferrell, quienes en un experimento212 inhibieron la
inflamación articular de la rodilla inducida por carragenina en ratas mediante denervación, mientras que en el otro,213
la abolieron mediante una inyección intraarticular de capsaicina, un inhibidor y liberador de SP. .
La inmunolocalización de SP en tejidos dentales fue reportada por primera vez por Olgart et al.,214'215 quienes
observaron su presencia en la pulpa dental felina.
En una serie de artículos más reciente, Wakisaka et al.216-2'8 informaron sobre la distribución y el origen de SP en la
pulpa molar y PDL de rata. Observaron nervios que contenían SP a lo largo de los vasos sanguíneos, principalmente en
las regiones media y apical del PDL. Durante el movimiento ortodóncico de los dientes en gatos, Davidovitch et al.219
observaron una intensa tinción inmunohistoquímica para SP en los sitios de tensión del PDL en la primera hora de
tratamiento.
Además, la administración de SP a fibroblastos de PDL humanos in vitro aumentó significativamente la concentración de
AMPc en las células y de PGE2 en el medio en 1 min.219 péptido residual ácido, que se extrajo originalmente del
duodeno porcino.220 Los estudios in vitro han demostrado que el VIP estimula la resorción ósea de forma espectacular
y que esta actividad no está mediada por la PGE2.221 Además, este efecto del VIP implica una reducción de 8 a 13 veces
aumento en los niveles de cAMP óseo.221 Los estudios de unión222 revelaron receptores de alta afinidad para VIP en
células de osteosarcoma humano. Hohmann et al.223 localizaron VIP en fibras nerviosas del periostio de costillas, tibias
y vértebras porcinas. Aquí, VIP se rastreó hasta las neuronas posganglionares simpáticas.
Herness224 lo localizó en PDL de ratón, principalmente en la parte apical alrededor de los vasos sanguíneos. Durante el
movimiento dental ortodóncico en gatos,22 se localizó una tinción intensa de VIP en el PDL comprimido cerca de los
sitios de reabsorción ósea y en la pulpa de los dientes en movimiento.
El reciente descubrimiento de CGRP por Rosenfeld et al.226 despertó el interés de los investigadores del control neural
de la remodelación ósea. Este neurotransmisor estaba localizado en neuronas de ganglios sensoriales de diámetro
pequeño a mediano y parecía coexistir con SP.226 En el gato, la infusión intraarterial local de SP o CGRP provocó un
aumento dependiente de la concentración en el flujo sanguíneo nasal.227 La amplia distribución de este 37- el péptido
de aminoácido se ha demostrado en tejidos cardiovasculares de varias especies, así como en nervios perivasculares en la
arteria mesentérica de rata.22 En pacientes artríticos, Larsson et al.229 detectaron inmunorreactividad similar a CGRP
en el líquido sinovial de la rodilla; sin embargo, se encontraron cantidades similares de CGRP en líquidos sinoviales de
pacientes de control. Recientemente, Silverman y Kruger230 localizaron CGRP en muchas estructuras sensoriales
orofaciales de rata, mientras que Wakisaka et al.231 estudiaron su distribución en la pulpa dental felina. En este último
tejido, se observó inmunorreactividad similar a CGRP en los nervios a lo largo de los vasos sanguíneos, así como en la
zona subodontoblástica, mientras que la lesión de la dentina en los molares de las ratas provocó el brote de fibras
nerviosas que contenían CGRP.232 .234 En la pulpa dental del gato, la infusión intraarterial de SP y CGRP produjo
vasodilatación, medida tanto por flujometría láser Doppler como por depuración de 125I.235 El efecto de CGRP fue diez
veces mayor cuando se administró después de SP que antes. Con respecto a una asociación entre CGRP e inflamación
aguda, Takahashi et al.236 encontraron nervios que contenían CGRP en contacto con dendritas que contenían dinorfina
en patas traseras de ratas con inflamación aguda.
En relación con el movimiento dental, Kvinnsland y Kvinnsland237 localizaron CGRP en la pulpa y el PDL de ratas que
recibieron fuerzas ortodóncicas en los molares superiores durante 5 días. En los dientes no sometidos a estrés, la
inmunorreactividad de CGRP se localizó principalmente en los nervios de la pulpa y del PDL que rodean los vasos
sanguíneos. En los dientes en movimiento, aumentó el número de nervios que contenían CGRP tanto en la pulpa como
en el PDL, y se intensificó su tinción, particularmente en los sitios de tensión del PDL. En estas áreas, se observaron
"manchas" oscuras, que probablemente eran fibroblastos que se habían unido al CGRP liberado de las terminaciones
nerviosas sensoriales estresadas. Este patrón de tinción celular para CGRP fue observado en la pulpa y el PDL de dientes
en movimiento en gatos por Okamoto et al.238 en el laboratorio del autor. En este grupo de 28 animales que habían
sido tratados mediante una aplicación de fuerza de traslación a un canino maxilar durante 1 hora y/o 2, 7 o 28 días, la
inmunorreactividad de CGRP en el PDL se intensificó dentro de 1 hora en los sitios de tensión, pero fue particularmente
intensa. en áreas de compresión el día 28, en células del PDL ubicadas en el borde de la zona hialinizada y cerca de los
osteoclastos (Figuras 5 a 8). En la pulpa de los dientes sometidos a estrés no mecánico, la tinción de CGRP estaba
generalizada y distinta, localizada en las fibras perivasculares y en numerosos fibroblastos (Figura 9). La aplicación de
fuerza a un diente no pareció alterar la inmunorreactividad de CGRP en las células de la pulpa dental (Figura 10).
Mientras que la SP parece estar íntimamente involucrada en la transmisión de sensaciones dolorosas en el sistema
aferente primario, las encefalinas están relacionadas con la analgesia producida por la morfina y la estimulación. Se ha
demostrado inmunohistoquímicamente que ambos neuropéptidos tienen una distribución similar en muchas regiones
del SNC de rata.239 Esta relación entre SP y ME podría ser de interés para investigar el mecanismo de regulación de la
remodelación ósea, ya que Jessell e Iversen240 informaron que los analgésicos opiáceos inhibir la liberación de SP en el
núcleo del trigémino de rata. Un grupo se centró recientemente en este tema.241-243 En un experimento241 midieron
los niveles de EM en pulpas dentales de dientes humanos que habían sido movidos por un resorte de ortodoncia
durante unas horas antes de la extracción. Encontraron disminuciones drásticas en las concentraciones de ME en los
dientes movidos, tal vez correlacionadas con el desarrollo temprano de sensaciones dolorosas en el tratamiento de
ortodoncia. En otro estudio242, se extrajo EM de terceros molares humanos descalcificados y sin pulpa, lo que sugiere
que la EM está presente en las fibras dentinales que se conectan con la pulpa dental. En una investigación más reciente,
Robinson et al.243 midieron las concentraciones de P-endorfina, otro neuropéptido de tipo opioide, en premolares de
30 pacientes jóvenes a los que se les iba a extraer los premolares por motivos de ortodoncia. Como en el caso de la EM,
un estrés mecánico agudo provocó una disminución gradual del nivel de 3-endorfina en la pulpa. En un esfuerzo por
determinar si la EM fluctúa en el PDL de los dientes en movimiento, intentamos localizarla inmunohistoquímicamente en
los dientes tratados con ortodoncia; sin embargo, solo se pudo detectar una escasa y débil inmunorreactividad para ME
en el PDL no estresado, con una apariencia similar en el PDL del diente en movimiento (resultados no publicados).
D. Citoquinas y Tejidos Mineralizados
La evidencia que implica a las citocinas en la regulación de las actividades de las células del tejido conectivo mineralizado
y no mineralizado es abrumadora. Tras su descubrimiento inicial, se creía que las citocinas eran moléculas señalizadoras
producidas por los leucocitos, que servían principalmente como enlaces de comunicación entre las células del sistema
inmunitario. Sin embargo, más tarde se descubrió que muchos otros tipos de células sintetizaban moléculas similares a
las citocinas que podían funcionar con capacidad autocrina o paracrina. Con respecto al metabolismo óseo, las citocinas
con efectos demostrados o sospechados son IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, TNF-a e IFN--y. De estas citocinas, el estimulador más
potente de la resorción ósea in vitro es la IL-1. La producen muchos tipos de células, incluidos los osteoblastos244,245 y
los condrocitos.246 La secreción de IL-1 se desencadena por una variedad de estímulos, incluidas otras citocinas y
microorganismos completos. Tiene dos formas distintas, IL-la e IL1p, que están codificadas por genes separados, pero
ambas formas tienen acciones biológicas similares. En un informe reciente, Kaplan et al.247 enumeran los efectos
sistémicos de la IL-1. Esta larga lista abarca el SNC, así como las constelaciones vasculares e inmunológicas. A nivel local,
la IL-1 atrae leucocitos, estimula la proliferación de fibroblastos y mejora la resorción ósea. Por lo tanto, parece ser uno
de los principales componentes de la respuesta inflamatoria.

Gowen et al.48 incubaron células similares a osteoblastos, derivadas de hueso trabecular humano, durante 1 a 3 días
con varias dosis de IL-1. Ellos informaron un aumento significativo en la captación de [3H] Tdr por estas células en
comparación con controles, y un marcado aumento en los recuentos de células en el día 3. La infusión de IL-1 en ratones
normales por Boyce et al.249 primero resultó en una hipocalcemia relacionada con PGE2 después de 3 h, seguida de una
hipercalcemia a las 24 h. En otro experimento relacionado, Sabatini et al.250 infundieron IL-1 en ratones, provocando
hipercalcemia a las 72 h, con aumento del número de osteoclastos y superficies de reabsorción ósea. La infusión
continua de IL-1 durante 14 días en las articulaciones de las rodillas de los conejos por parte de Feige et al.251 indujo
cambios artríticos severos.
In vitro, los fibroblastos sinoviales fueron estimulados por IL-1 para producir PGE2 y colagenasa,252 y Rafter253
propusieron que los leucocitos polimorfonucleares son la principal fuente de IL-1 en las articulaciones artríticas. Sin
embargo, en un interesante experimento reciente, Johnson et al.254 descubrieron que los fibroblastos sinoviales de rata
podían ser estimulados por lipopolisacáridos para producir y secretar IL-1, solo después de una exposición inicial de las
células a IFN-y.
En muestras de líquido cervicular gingival y en tejido gingival, se detectaron IL-la e IL-113 en pacientes con enfermedad
periodontal.255 Las reducciones marcadas en los niveles de IL-1 siguieron al tratamiento periodontal efectivo. En el
hueso, las células diana de la IL-1 parecen ser los osteoblastos, según Thomson et al.,256 que incubaron osteoclastos
tibiales de ratones recién nacidos con hueso cortical humano y con IL-1 en presencia o ausencia de osteoblastos de la
bóveda craneal. La reabsorción del hueso ocurrió solo cuando estaban presentes los osteoclastos y los osteoblastos.
Cuando Dewhirst et al.257 incubaron huesos largos de fetos de rata con IL-1a o IL-13p y PTH, se registró un efecto
sinérgico en la liberación de 45Ca cuando se introdujeron simultáneamente citoquinas y hormonas. Además, la
presencia de pequeñas concentraciones de IL-1 necesitó solo una cantidad muy pequeña de PTH para causar un
marcado efecto de reabsorción. Este hallazgo es potencialmente muy significativo, porque significa que en casos de
reabsorción ósea inducida, como la que ocurre durante el movimiento dentario, cantidades subóptimas de mediadores
locales clave en el PDL pueden ser suficientes para provocar la reabsorción ósea alveolar, siempre que cantidades
mínimas de sistémico las hormonas que buscan hueso también están presentes en el mismo sitio en ese momento.
Los efectos de las interleucinas sobre la resorción ósea fueron investigados por Gowen y Mundy258 utilizando el sistema
de ensayo calvarial de ratón. Observaron una marcada estimulación de la reabsorción por IL-1, pero no por IL-2. Tatakis
et al.259 administraron IL-1, IL2 o IL-3 a osteoblastos aislados de calvaria fetal de rata. Sólo la IL-1 estimuló la liberación
de grandes cantidades de PGE2 por parte de las células, y este efecto fue aumentado por la PTH. Sin embargo, cuando
los osteoclastos se incubaron con calvaria de ratón en presencia de IL-2, aumentó su producción de ácido.260
Durante el movimiento dentario en gatos261 no observamos tinción inmunohistoquímica para IL-2 en el PDL no
estresado, ni tampoco lo notamos en los sitios de tensión del PDL. Sin embargo, después de 7 y 14 días de aplicación de
fuerza a los dientes, se observó una tinción intensa de IL2 en grupos de células mononucleadas en los sitios de
compresión del PDL muy cerca de los osteoclastos y cerca de la zona hialinizada necrótica.
El momento de aparición de la inmunorreactividad de IL-2 en el PDL comprimido puede coincidir con la localización de
los osteoclastos en las lagunas de Howship en el hueso alveolar. Nieto-Sampedro y Chandy262 informaron de un
momento similar en el cerebro de rata lesionado, donde la actividad de IL-2 en el tejido inmediatamente adyacente a la
lesión alcanzó un pico 10 días después de la lesión. Este pico coincidió con el brote axonal y la división de astrocitos. En
el movimiento dental, la IL-2 puede estar asociada con la atracción y/o proliferación de progenitores de osteoclastos, así
como con una estimulación de la producción de ácido por osteoclastos activos.
El TNF-a es otra citocina con un potencial bien documentado como estimulador de la resorción ósea. Esta molécula de
17 kDa es sintetizada principalmente por monocitos y macrófagos, y es un componente importante del proceso
inflamatorio.
Estimula las células endoteliales para que secreten IL-1263 y aumenta su adherencia a los leucocitos.264 En calvaria fetal
de ratón, el TNF-a aumentó la producción de procolagenasa y la actividad de la colagenasa.266 En células similares a
osteoblastos humanos, el TNF-a inhibió la proliferación y la actividad de la fosfatasa alcalina. 267 Este efecto no estaba
mediado por cAMP y, además, TNF-a redujo la elevación de cAMP causada por PTH.268 En términos de potencia de
reabsorción ósea, IL-1 es mucho más fuerte que TNF-a; sin embargo, Stashenko et al.269 informaron que
concentraciones subóptimas de IL-1 3 o IL-la, en combinación con concentraciones subóptimas de TNF-a, estimulan la
formación de células similares a osteoclastos in vitro a partir de células de médula humana,270 y este efecto es sinérgico
cuando ambos agentes se añaden simultáneamente a los cultivos celulares.
En animales vivos, la administración de TNF-a tiene un efecto inhibitorio sobre la curación de fracturas óseas271 e
induce hipercalcemia.272 Usando anticuerpos monoclonales, Hopkins y Meager273 detectaron niveles bajos de TNF-a e
INF-y en líquidos sinoviales de pacientes con artritis reumatoide, mientras que Maury y Teppo274 midieron niveles
elevados de TNF-a en la circulación del 46% de los pacientes con artritis reumatoide y del 29% de los pacientes con lupus
eritematoso. Usando tinción inmunohistoquímica, Yocum et al.275 localizaron TNF-a en células mononucleares de la
capa de revestimiento articular, subrevestimiento y áreas perivasculares. Durante el movimiento dental en gatos, se
observó una intensa tinción celular para TNF-a en el PDL comprimido después de 7 y 14 días de aplicación de fuerza,
particularmente en los fibroblastos cerca de los osteoclastos del hueso alveolar. Sin embargo, las células PDL en los sitios
de tensión también contenían inmunorreactividad TNF-a positiva. Si bien se ha descubierto que IL-1, IL-2 y TNF-a
estimulan y mejoran la resorción ósea in vivo e in vitro, se descubrió que IFN-y interfiere con los procesos de
reabsorción. Esta citocina es un producto linfocítico que antagoniza los efectos de una serie de factores de crecimiento.
Gowen et al.276 informaron que el IFN-y abolió por completo los efectos de reabsorción de IL-1 y TNF-a en calvaria de
ratón, pero que no inhibió los efectos de reabsorción de PTH y vitamina D3. Los efectos directos de IFN-y y TNF-a en
células similares a osteoblastos humanos fueron demostrados por Gowen et al.
La proliferación celular y la producción de PGE2 fueron estimuladas por TNF-a, mientras que la actividad de la fosfatasa
alcalina y la liberación de osteocalcina fueron inhibidas; sin embargo, los efectos que el IFN-γ tuvo sobre las actividades
de las células óseas fueron totalmente opuestos. En células de osteosarcoma con fenotipo osteoblástico, tanto el TNFa
como el IFN-y inhibían la síntesis de ADN, y su efecto inhibidor era aún mayor cuando su administración era
simultánea278. También se observó un patrón inhibidor similar sobre la síntesis de colágeno. En ratones que recibieron
implantes de partículas óseas cerca de sus tibias y siete inyecciones diarias de IFN-y, los macrófagos que se fusionaron
para formar células similares a osteoclastos aumentaron en número, aunque IFNy inhibió la fusión de macrófagos
alveolares in vitro, lo que sugiere que IFN-y limita la inflamación. y favorece la reparación tisular.279
En los tejidos dentales, Melin et al.280 encontraron que el IFN-y estimula la proliferación de fibroblastos de pulpa dental
humana e inhibe la síntesis de colágeno tipo I y III y de fibronectina. Teñimos secciones de mandíbula de gato para IFN-
y,281 y no encontramos prácticamente inmunorreactividad en el PDL no estresado o en los sitios de tensión del PDL en
los dientes en movimiento.
Sin embargo, después de 7 y 14 días de movimiento dental, numerosas células en los sitios de compresión del PDL
mostraron tinción positiva para IFN--y. Estas células se ubicaron principalmente cerca de los osteoclastos del hueso
alveolar, lo que sugiere que el IFN-γ está involucrado en la regulación de la resorción ósea in vivo.
E. Neurotransmisores, citocinas y movimiento dental
La revisión anterior sugiere fuertemente que una serie de neurotransmisores y citocinas juegan un papel regulador en la
remodelación de los tejidos conectivos mineralizados y no mineralizados. Los resultados de los experimentos en el
laboratorio del autor han demostrado que la mayoría de estas moléculas de señal pueden localizarse
inmunohistoquímicamente en PDL de gato y células óseas alveolares, y que su distribución y concentración relativa se
modifican cuando los tejidos se someten a estrés mecánico. En conjunto, estos resultados implican que las interacciones
entre los neurotransmisores, las citocinas y las células diana se producen en los tejidos paradentales durante el
movimiento de los dientes. Sin embargo, la localización de estas moléculas no prueba que algunas o todas desempeñen
funciones activas en la estimulación o inhibición de células en tejidos paradentales sometidos a estrés mecánico. Para
determinar si estas moléculas de señal pueden provocar una respuesta bioquímica por parte de los fibroblastos PDL, y si
dicha estimulación puede afectar la actividad de las células formadoras y reabsorbentes de hueso, recurrimos a
experimentos de cultivo de células y tejidos, que se resumen brevemente a continuación.
VI. LOS EFECTOS DE NEUROTRANSMISORES Y CITOQUINAS SOBRE FIBROBLASTOS ÓSEOS Y PDL IN VITRO
En estos experimentos, (1) la bóveda craneal de ratones recién nacidos se sometió a concentraciones crecientes de
neurotransmisores y citocinas para determinar el efecto de la liberación de 45C o la incorporación de prolina [3H]; (2) se
incubaron fibroblastos de PDL humana con neurotransmisores o citoquinas para determinar si este tratamiento alteraba
las concentraciones de cAMP y PGE2 celulares; y (3) se ensayaron medios acondicionados de fibroblastos de PDL
tratados con citoquinas o estresados mecánicamente para determinar si mejorarían la resorción ósea in vitro.
A. Los efectos de los neurotransmisores y las citoquinas sobre la resorción y formación ósea in vitro
En un esfuerzo por determinar si las células óseas pueden responder a una aplicación directa de neurotransmisores o
citocinas, administramos estos agentes a calvaria de ratón neonatal in vitro durante un período de incubación de 24 h.
IL-la e IL-1iI estimularon la resorción ósea más potentemente que otras citoquinas. La formación de hueso fue inhibida
por la PTH, IL-la, IL-1p y TNF-a, pero no por IFN-y.
Ninguno de los neurotransmisores tuvo ningún efecto sobre la tasa de formación de hueso. Estos datos demuestran que
las citoquinas y los neurotransmisores que se han encontrado en el PDL durante el movimiento dentario pueden afectar
directamente la remodelación ósea in vitro.
B. Efectos de SP y citocinas sobre PGE y cAMP en fibroblastos PDL
Los fibroblastos de PDL, obtenidos de premolares extraídos de pacientes jóvenes con ortodoncia, se extrajeron
enzimáticamente y se incubaron con SP (1 x 10-6 M) durante 1 a 120 min.2 Se produjeron aumentos significativos en los
niveles de AMPc celular y PGE en el medio dentro de 1 min, y persistió durante todo el período de incubación. Asimismo,
se incubaron fibroblastos de PDL humana con dosis graduadas de IL-la, IL-13, TNF-a e IFNy283 durante 15, 30 y 60 min, o
2, 4, 24, 48 y 72 h. Las células respondieron a todas las citocinas con aumentos relacionados con la dosis y el tiempo en
los niveles de AMPc y PGE. Estos aumentos fueron inhibidos por la indometacina. En otro experimento, se agregaron
284 citocinas a medios que contenían células, solas o en combinación. Las interacciones entre estas citoquinas variaron
en grado, dependiendo de las combinaciones particulares de citoquinas.
Además, se encontró que la administración de combinaciones de citoquinas era aditiva, sinérgica, sustractiva o
inhibidora de la producción de PGE, dependiendo del tiempo de incubación.
Por ejemplo, 24 h después de la administración simultánea de IL-1 p y TNF-a, el nivel de PGE en el medio aumentó
sinérgicamente, pero a las 72 h fue menor que el producido por las células control. En la mayoría de los periodos de
tiempo la adición de IFN-y en presencia de IL-1 o TNF-a provocó una reducción en el nivel de PGE en el medio.
C. Actividad de reabsorción ósea producida por fibroblastos de PDL humano
Para determinar si las células PDL estimuladas por citocinas pueden mejorar la resorción ósea, administramos IL-la, IL-
13, TNF-a o IFN-y a fibroblastos PDL humanos durante una incubación de 1 hora. A continuación, el medio se reemplazó
con un medio fresco durante un período de incubación adicional de 24 h, y el último medio (medio acondicionado, CM)
se añadió a los medios que contenían calvaria de ratón. El CM derivado de fibroblastos PDL no estimulados aumentó la
tasa de reabsorción ósea (liberación de 45Ca) en 2,5 veces, en comparación con la tasa de reabsorción del control (sin
CM). El CM derivado de fibroblastos PDL estimulados con IL-lp provocó una tasa de reabsorción 3,5 veces mayor que el
control. La reabsorción en presencia de CM obtenida de células estimuladas por IFN-y o IL-13 + IFN-y estaba al mismo
nivel que la provocada por CM de células no estimuladas.
La administración de indometacina al medio que contenía calvaria suprimió la síntesis de PGE, pero redujo sólo
parcialmente la tasa de reabsorción mejorada provocada por el CM de IL-1. Estos resultados sugieren que las células PDL
producen factor(es) de reabsorción ósea no prostaglandina, además de PGE2. La adición de anticuerpos monoclonales
anti-IL-lp al CM no logró inhibir el efecto de reabsorción en la bóveda craneal, lo que sugiere que el factor de
reabsorción producido por los fibroblastos de PDL no era IL1 3 (resultados no publicados). En otro estudio reciente286
encontramos que los efectos de reabsorción de CM derivados de fibroblastos de PDL estimulados por IL-la, IL-IL o TNF-a
podrían aumentarse mediante la adición de PTH (1 U/ml) a la CM. Esta observación sugiere que la resorción extensa del
hueso puede resultar de productos de fibroblastos PDL estimulados por citocinas, cuando una hormona sistémica como
la PTH también está presente en la vecindad de las células diana óseas.
D. Efectos interactivos de IL-1 y estrés mecánico en fibroblastos PDL
Los fibroblastos de PDL humanos se estiraron in vitro mediante el uso de plantillas convexas durante 2 a 60 min.'59 El
estiramiento provocó elevaciones significativas en PGE y cAMP en 15 min; sin embargo, la adición de IL-Il provocó
efectos sinérgicos, aditivos o incluso sustractivos, según la duración del tiempo de incubación. En otro estudio
reciente287, la CM derivada de células PDL estimuladas por estrés mecánico en presencia de IL-1 provocó una
reabsorción ósea significativamente mayor que la CM obtenida de células que habían sido tratadas con cualquiera de los
dos factores solos. Nuevamente, la indometacina inhibió la síntesis de PGE, pero redujo la resorción ósea solo
parcialmente.
En conjunto, los resultados de los experimentos resumidos en esta sección demuestran que los fibroblastos de PDL
humanos son sensibles al estrés mecánico, así como a una variedad de señales químicas derivadas de los sistemas
nervioso, inmunitario y endocrino. Si se utilizan como indicadores los niveles de AMPc celular o PGE en el medio, o si se
utiliza como tal la actividad de reabsorción de CM derivada de células PDL estimuladas o no estimuladas, queda claro
que cuando dos o más de estas señales, mecánicas o químicas, son presentados
a la célula PDL simultáneamente, su respuesta normalmente diferiría de la observada después de la aplicación de una
sola señal. Por lo tanto, puede ser posible observar efectos sinérgicos, aditivos o sustractivos. En la situación in vivo,
normalmente hay varios factores presentes simultáneamente en el entorno de la célula. Por lo tanto, puede ser
razonable suponer que en el movimiento dentario, los fibroblastos del PDL no responden simplemente a la tensión o
compresión, sino también a otras señales; productos de células vecinas; miembros de otros sistemas, como células
endoteliales, monocitos y células nerviosas; y células de los restos epiteliales de Malassez.
Además, parece probable que las prostaglandinas no sean el único vínculo entre los fibroblastos del PDL y las células
óseas; sin embargo, la identidad de las otras moléculas de conexión se desconoce en este momento y merece más
investigación.
VIII. MOVIMIENTO DENTAL: CONCLUSIONES Y ORIENTACIONES PARA FUTURAS INVESTIGACIONES
Durante al menos 2000 años se ha sabido que un diente se puede mover gradualmente desde un punto de la cavidad
oral a otro más deseable mediante la aplicación de fuerzas mecánicas a la corona del diente. A mediados del siglo XVIII,
John Hunter explicó que este movimiento es el resultado del hábito del hueso de "quitarse del camino de la presión".
Aproximadamente 100 años después, John Farrar atribuyó el movimiento dentario inducido por la fuerza a la
"descalcificación del alvéolo radicular y la flexión del hueso alveolar". En los años transcurridos desde entonces, extensas
investigaciones han confirmado que, de hecho, las alteraciones físicas y químicas ocurren concomitantemente en los
tejidos paradentales, lo que resulta en actividades celulares que culminan en la remodelación del tejido y el movimiento
de los dientes.
Los estudios histológicos dejaron en claro que los tejidos pueden remodelarse solo por la acción de las células. En el caso
del LPD, las células que forman y degradan la matriz extracelular periodontal son principalmente los fibroblastos. En el
caso del hueso alveolar, las células que lo remodelan son los osteoblastos, osteoclastos y osteocitos. Cuando el PDL y el
hueso alveolar se someten a esfuerzos por fuerzas aplicadas continuamente, tanto las células como la matriz se
distorsionan y se movilizan los fluidos extracelulares.
La distorsión de la matriz ósea in vivo está asociada con la reorientación de sus proteoglicanos, un fenómeno que puede
servir como "memoria de tensión", ya que las moléculas distorsionadas vuelven lentamente a su configuración original.
Esta distorsión relacionada con la tensión también está asociada con la aparición de picos piezoeléctricos, mientras que
el flujo de fluido conduce a potenciales de flujo de disipación lenta. Estos fenómenos bioeléctricos pueden provocar
alteraciones en la polaridad de las membranas plasmáticas de las células, provocando la activación de enzimas de
membrana e interacciones célula-matriz. Los cambios en la forma de las células provocados por el estrés pueden
provocar la cristalización de los filamentos del citoesqueleto y la apertura o el cierre de los canales iónicos de la
membrana relacionados con el estrés. Así, los fibroblastos y las células óseas pueden responder, in vivo e in vitro, a los
efectos distorsionadores del estrés mecánico, que se expresan tanto en las células como en la matriz que las rodea.
Significativamente, las células óseas parecen ser sensibles a exposiciones de corta duración a cargas mecánicas cuya
distribución en la matriz ósea se desvía de su patrón de dispersión regular. Este hallazgo puede sugerir que los sistemas
de fuerza correctamente diseñados pueden obviar la necesidad de períodos prolongados de aplicación de fuerza, como
es habitual en la mayoría de las técnicas de ortodoncia prevalentes. Sin embargo, aunque tales cargas breves son
capaces de provocar actividad osteoblástica, no es evidente que estas tensiones también puedan estimular las funciones
de reabsorción. Esto último tal vez requiera la aplicación de esfuerzos prolongados, particularmente aquellos que causan
lesión periodontal. Por lo tanto, desde el punto de vista de la ortodoncia, una fuerza clínicamente efectiva debería ser
algo biodisruptiva, es decir, ser capaz de causar una reacción inflamatoria/reparadora en el PDL y el hueso alveolar. La
actividad osteoclástica es bastante intensa en tal caso, y es la actividad de estas células multinucleadas la que elimina el
hueso alveolar que se interpone en el camino de los dientes en movimiento.
El estrés mecánico aplicado provoca cambios graduales de fluidos dentro del PDL, lo que da como resultado la distorsión
de la fibra nerviosa, lo que conduce a la liberación de neuropéptidos de las terminaciones nerviosas. Algunos de estos
neuropéptidos tienen propiedades vasoactivas y su interacción con los capilares del PDL provoca vasodilatación,
extravasación de plasma y migración de leucocitos desde los capilares hacia los espacios extravasculares del PDL. Estos
leucocitos migratorios sintetizan y secretan una variedad de citocinas capaces de estimular fibroblastos, células
endoteliales y células óseas alveolares.
Los fibroblastos de PDL responden a los neuropéptidos, citocinas y varios factores de crecimiento producidos por las
células endoteliales y las células óseas. Estos fibroblastos, en las zonas de tensión, proliferan y sintetizan nuevos
componentes de la matriz, y en las zonas de compresión degradan el LPD necrótico.
Sin embargo, en ambos sitios de tensión y compresión, los fibroblastos parecen producir factores que activan las células
óseas vecinas. La evidencia reciente sugiere que los osteoclastos están regulados por factores derivados de los
osteoblastos adyacentes, y se propuso que la PGE2 fuera una parte importante de este puente. Sin embargo, los
experimentos in vitro con fibroblastos de PDL y cráneo de ratón han demostrado que los factores producidos por
fibroblastos de PDL no estimulados o estimulados (mecánica o químicamente) pueden aumentar notablemente la tasa
de resorción ósea. Así, en el movimiento dentario, los fibroblastos del PDL pueden no sólo ser responsables de la
remodelación de la matriz periodontal, sino que también pueden participar activamente en la regulación de la actividad
de las células que remodelan el hueso alveolar. Los osteocitos también parecen ser sensibles a las cargas aplicadas, y se
sugirió que estas células, que son capaces de reconocer y responder a la reorientación molecular en su matriz
circundante, comunican estas alteraciones a las células de la superficie ósea (principalmente osteoblastos),
proporcionándoles una estructura osteogénica. estímulo.
El movimiento dentario ortodóncico se basa predominantemente en la aplicación de fuerzas mecánicas a los dientes de
una manera juiciosa respaldada por principios biomecánicos. La justificación para investigar los fenómenos biológicos
asociados se deriva del deseo de obtener una visión completa de estos eventos para determinar si nuestros medios
clínicos para mover los dientes son efectivos e inofensivos. Además, este fundamento se deriva de nuestra eterna
búsqueda para mejorar nuestros enfoques clínicos y de la comprensión de que dicho progreso puede derivarse de un
mayor conocimiento de los principios biológicos a nivel tisular, celular y molecular. Quedan muchas preguntas, sin
embargo, con los sistemas bioquímicos y físicos, solo parcialmente entendidos, pero que ciertamente merecen mucha
más investigación. Entre estos temas están los efectos de las tensiones mecánicas sobre las células de los restos
epiteliales de Malassez, y sobre los espacios alveolares de la médula ósea y la interacción de estas células con las células
del PDL. Otro fenómeno poco conocido es la reabsorción de la raíz dental relacionada con el movimiento dentario. Por
encima de todo sigue siendo nuestra incapacidad para predecir la naturaleza y el patrón de la respuesta biológica
individual a las fuerzas de movimiento de los dientes. Parece probable que se obtenga nueva información sobre estos
temas a partir de experimentos que correlacionen e integren sistemas y hallazgos in vivo e in vitro. La capacidad de
mantener y desafiar los fibroblastos PDL humanos in vitro ofrece la oportunidad de examinar a fondo uno de los
principales tipos de células que se ven directamente afectados por las fuerzas de la ortodoncia. Se pueden aplicar
enfoques similares a otros tipos de células PDL, es decir, células endoteliales y epiteliales. Las interacciones entre estos
tipos de células y las células óseas siguen siendo un tema intrigante en el marco de la activación celular inducida por
fuerza y la remodelación de tejidos. En última instancia, las exploraciones adicionales en esta área deberían dilucidar la
base celular/molecular del movimiento dental y permitir a los médicos incluir consideraciones biológicas en la
planificación del tratamiento para pacientes individuales.