Apunte – Accidente Cerebro Vascular

Accidente Cerebro Vascular (ACV)

 Según la OMS: es “un síndrome clínico de desarrollo rápido debido a una

perturbación focal de la función cerebral de origen vascular y de más de 24 horas de
duración”.
 Lesión neurológica aguda que se produce como consecuencia de los procesos
patológicos que afectan a los vasos sanguíneos que se encargan de irrigar el sistema
nervioso central.
https://www.mscbs.gob.es/biblioPublic/publicaciones/docs/200204_1.pdf
 Se caracteriza por el cese del flujo sanguíneo en una región del cerebro,
principalmente debido a la formación de un coágulo o trombo que obstruye alguno de
los vasos cerebrales. Dependiendo de la obstrucción que se produzca y de los
mecanismos involucrados se puede distinguir dos tipos de isquemia: focal y global.

Clasificación

 Los accidentes cerebro vasculares se clasifican en dos tipos, a su vez se divide en

subgrupos:

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ACV isquémico

 Se produce cuando un vaso sanguíneo, que irriga sangre al cerebro, resulta

bloqueado por un coágulo de sangre. Entonces, existe una obstrucción (coágulo o
materia grasa) que impide el paso de sangre y oxígeno a alguna parte del encéfalo.
 Esto puede suceder de las siguientes maneras:
_Se puede formar un coágulo en una arteria que ya está muy estrecha. Esto se
denomina accidente cerebrovascular trombótico.
_Un coágulo se puede desprender de otro lugar de los vasos sanguíneos del cerebro,
o de alguna parte en el cuerpo, y trasladarse hasta el cerebro. Esto se denomina
embolia cerebral o accidente cerebrovascular embólico.
_Los accidentes cerebrovasculares isquémicos también pueden ser causados por una
sustancia pegajosa llamada placa que puede taponar las arterias.
 Puede ser global (descenso del flujo sanguíneo en todo el encéfalo) o focal, dentro de
esta última, se despliega dos grandes subgrupos: el ataque isquémico transitorio (AIT)
y el infarto cerebral:
El ataque isquémico transitorio (AIT): es un episodio breve de isquemia cerebral que
se produce por un déficit de suministro sanguíneo, es reversible y por lo general no
presenta consecuencias de alto riesgo. Sus síntomas tienen una duración inferior a 24
horas, en su mayoría tienen una duración de 10 minutos aproximadamente. La
presencia de un AIT aunque parezca benigna, es un indicativo de alto riesgo de ictus
u otra afectación vascular.
El infarto cerebral: tiene una duración superior a las 24 horas, indicando necrosis
tisular. Este se subdivide por su etiología: Aterotrombótico, Cardioembólico, Lacunar,
de Causa Inhabitual, de Causa Indeterminada. Por su topografía: carotídeo (TACI,
PACI), vertetrobasilar (POCI), lacunar (LACI).

ACV Hemorrágico

 Ocurre cuando un vaso sanguíneo de una parte del cerebro se debilita y se rompe.
Esto provoca que la sangre se escape hacia el cerebro
 Es la extravasación de sangre dentro del encéfalo como consecuencia de la rotura de
un vaso.
 Según su localización puede ser cerebral (intraparenquimatosa o ventricular) o
subaracnoidea.
 Algunas personas tienen defectos en los vasos sanguíneos del cerebro que hacen
que el ACV hemorrágico sea más probable. Estos defectos pueden incluir:
_Aneurisma (un área débil en la pared de un vaso sanguíneo que provoca que al vaso
se le forme una protuberancia o una burbuja en la parte exterior)
_Malformación arteriovenosa (MAV; una conexión anormal entre las arterias y venas)
_Angiopatía cerebral amiloide (ACA: una afección en la que las proteínas amiloides se
acumulan en las paredes de las arterias del cerebro)
 Los accidentes cerebrovasculares hemorrágicos también pueden ocurrir cuando
alguien está tomando anticoagulantes, como warfarina (Coumadin). La presión arterial
muy alta puede hacer que los vasos sanguíneos se revienten, ocasionando un
accidente cerebrovascular hemorrágico.
 Un accidente cerebrovascular isquémico puede presentar sangrado y convertirse en
un accidente cerebrovascular hemorrágico

Epidemiología
 Según los datos, entre 80 y 85% de los ACV son isquémicos, mientras que del 10 al
15% restante son hemorrágicos: Hematomas Intracerebrales y Hemorragias
Subaracnoideas.

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https://www.psyciencia.com/accidente-cerebrovascular-acv-definicion-tipos-y-tratamiento/
Factores de Riesgo

Tratamiento

 En el ACV agudo existe un volumen de tejido donde la magnitud de la isquemia no es

tan intensa (penumbra isquémica) lo que nos permite un breve margen de acción
(ventana terapéutica) para poder recuperarlo. Debe ser rápidamente identificada,
considerada una urgencia neurológica y remitida al hospital de forma inmediata. Las
unidades de ictus reducen la morbimortalidad y la estancia hospitalaria y pueden ser
costo-efectivas.

Tratamiento del ACV Isquémico

 Consiste en la preservación de la penumbra isquémica, para esto se administra:

Trombolíticos: el único trombolítico sistémico actualmente aprobado para ictus agudo
es el activador tisular del plasminógeno recombinante (rTPA). La «Sixth ACCP
Consensus Conference» recomienda administrar vía endovenosa sólo en pacientes
con ictus isquémico de menos de 3 horas de evolución y que cumplan de forma
estricta los criterios estrictos del estudio NINDS. Aunque aumenta el riesgo de
transformación hemorrágica del infarto ha demostrado un disminuir el riesgo de
muerte y dependencia si se administra hasta 4.5 horas tras el inicio de los síntomas;
el beneficio es mayor cuanto más precozmente se administre.
Actualmente está bajo investigación el uso de fibrinolisis intrarterial con pro-urokinasa
en las 6 primeras horas. En España todavía no ha sido aprobada su indicación para la
aplicación diaria y únicamente se utiliza en ensayos clínicos controlados.
Anticoagulación: Los ensayos clínicos con heparina IV, heparina subcutánea o HBPM
o heparinoides son inconclusos y con resultados heterogéneos. No han demostrado
claro beneficio sobre el pronostico funcional tras un ictus isquémico aterotrombótico
en la fase aguda (<12 horas). Se debe considerar la anticoagulación en ictus agudos
de origen cardioembólico, en ictus progresivos de origen tromboembólico (sobretodo
del territorio vertebrobasilar) y en ictus isquémicos de gran arteria. No está indicada la
anticoagulación precoz en infartos extensos, con HTA descontrolada u otras
condiciones que predispongan al sangrado.
Antiagregación: Se recomienda administrar AAS en aquellos pacientes con ictus
isquémico que no reciban anticoagulantes ni Trombolíticos. Debe administrarse
precozmente en las primeras 48 horas tras el ictus. No hay evidencia sobre la dosis
más efectiva (dosis 160 a 325 mg/día).

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Tratamiento del ACV Hemorrágico

 Tienen menos opciones de tratamiento.

 Por lo general consiste en controlar la hemorragia y reducir la presión con
medicamentos o cirugía.
 El tipo de tratamiento depende de las causas de la hemorragia y de si la hemorragia
tuvo lugar dentro o fuera del tejido cerebral.
 Las principales opciones son estas:
_Medicamentos para disminuir la presión arterial.
_Cirugía para drenar las sangre acumulada.
_Clipaje quirúrgico. Este procedimiento se usa para tratar un accidente
cerebrovascular causado por la ruptura de un aneurisma en el cerebro. Los cirujanos
tienen que abrir el cráneo y usar una pinza de metal para cerrar el vaso sanguíneo
que se rompió.
_Espiral endovascular. Este procedimiento también se usa para tratar la ruptura de un
aneurisma. No es necesario abrir el cráneo, de modo que puede ser menos riesgoso
que el clipaje quirúrgico.
_Procedimientos para corregir vasos sanguíneos anormales. Algunos accidentes
cerebrovasculares hemorrágicos son causados por vasos sanguíneos de forma
anormal.

Consecuencias Metabólicas de Isquemia Neuronal

 El accidente cerebrovascular isquémico es desencadenado por una serie de procesos

bioquímicos producto de la interrupción del flujo sanguíneo cerebral.
 Involucra una mezcla compleja de diferentes acontecimientos biomoleculares que se
originan y desarrollan a través de la cascada isquémica, generando excitotoxicidad,
que en conjunto desencadenan la lesión celular irreversible.
 Estas alteraciones afectan a las neuronas y a las células de la glía.
 Estos eventos suelen presentarse de manera repentina pero, las alteraciones
moleculares que se producen en la cascada isquémica y la microcirculación afectada,
ocurren de manera secuencial a lo largo de un tiempo, siendo todos, parte del
desarrollo al daño celular e incluso la muerte.

Fisiopatología de la Cascada Isquémica

 En condiciones normales, el metabolismo energético del cerebro mantiene una

relación con el aporte del flujo sanguíneo cerebral. El cerebro utiliza glucosa y
oxígeno para la producción de ATP. El flujo sanguíneo cerebral se mantiene regulado
de manera dinámica con la presión arterial y la barrera hematoencefálica. Todo el
equilibrio del flujo sanguíneo, permite garantizar una liberación continua de oxígeno,
glucosa y substratos necesarios para el mantenimiento de las funciones celulares
como los potenciales de membrana y la homeostasis iónica.
 La fisiopatología del ACV comienza como una disminución importante del flujo
sanguíneo debido a la obstrucción de algún vaso que irriga al cerebro y como
consecuencia primaria disminuye el aporte de oxígeno, glucosa y nutrientes.

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 A continuación se desencadena una secuencia de fenómenos moleculares y celulares

a corto plazo (cascada isquémica) y largo plazo (cascada neuroinflamatoria):
1) Fallo energético, debido a la afectación de los procesos de fosforilación oxidativa y
el déficit en la producción de trifosfato de adenosina (ATP)
2) Cuando se produce la pérdida de substratos, se afectan los gradientes iónicos
transmembrana a causa del fallo en las bombas iónicas y así también, las bombas
de Na+-K+ ATPasa, que al ser no funcionales producen despolarizaciones anóxicas
que provocan un flujo de calcio extracelular al interior de la célula y también la
salida de calcio del retículo endoplasmático hacia el citosol.
3) Como las despolarizaciones no cuentan con los requerimientos metabólicos
necesarios para su control, la neurona sufre el acúmulo de neurotransmisores
(excitoxicidad, que lleva al incremento tóxico de calcio), agua (edema),
hidrogeniones (acidosis), radicales libres (lipoperoxidación) y como consecuencia
se genera una respuesta inflamatoria, desregulación de múltiples vías de
señalización y por último el daño y muerte celular. Se produce una zona de infarto
conocida como “core” y en esta la gravedad de la isquemia es máxima y la
depleción energética es casi total. Por otra parte, se encuentra la zona de la
penumbra, en donde existe un flujo residual y un déficit energético que es menor,
hay pérdida de las diversas funciones celulares dando lugar a una serie de
alteraciones bioquímicas con efectos nocivos.

Disminución del ATP

 Rápidamente (en segundos), la isquemia acelera la disminución de oxígeno, se frena

el transporte de electrones en la cadena respiratoria, no se bombean los protones
(complejos I, III, IV), no se produce el gradiente electroquímico y disminuye la
fosforilación oxidativa.
 Al disminuir el transporte de electrones en la cadena respiratoria, aumenta la relación
NADH2/NAD+, se inhibe el ciclo de Krebs, se inhibe la descarboxilación oxidativa del
piruvato y se detienen las lanzaderas aspartato/malato y glicerolfosfato.
 Las neuronas recurren a la glucólisis anaeróbica para la producción de ATP. Pero la
producción es baja (2 ATP por cada glucosa). Durante la isquemia estos niveles son
utilizados en 2 o 3 minutos porque, el tejido de la zona donde se está produciendo el
cese del flujo sanguíneo, continúa consumiendo ATP a pesar de su síntesis reducida.
El ATP se consume en 4 minutos después de iniciada la isquemia, disminuye su
concentración y se desarrolla la pérdida de la homeostasis en las neuronas.

Alteración de los gradientes iónicos transmembrana

Acidosis – Aumento de la concentración de H+

 La glucólisis anaeróbica produce aumento de piruvato y NADH 2 en el citosol

favoreciendo la producción de lactato. La acumulación de lactato y el incremento de la
presión parcial de dióxido de carbono causa acidosis, la cual puede ser severa,
cambiando los valores de pH aprox. 6. Al detenerse la captación de protones, por
parte del complejo Fo-F1 desde espacio intermembrana, pueden pasar al citosol
contribuyendo a la acidosis. La acidosis también inhibe a la fosforilación oxidativa
(¿Altera el gradiente electroquímico? ¿Inhibe enzimas? ¿Altera la estructura
cuaternaria de las proteínas del complejo Fo-F1?).
 La acidosis inhibe la recaptura de neurotransmisores, desacopla el hierro unido a
proteínas y promueve la formación de radicales libres, prolongando la restauración de
la función mitocondrial, y disminuyendo la restauración de la carga de energía.

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Aumento en la concentración de Na+

 Las concentraciones bajas de ATP impiden que el organismo lleve a cabo funciones
esenciales como ser, la bomba Na+/K+ ATPasa pierde su función generando un
aumento en las concentraciones de Na+, se alteran los potenciales de membrana en
reposo y se induce las despolarizaciones anóxicas.
 Veremos que las despolarizaciones anóxicas provocan liberación de glutamato,
activación de los receptores NMDA y aumento de las concentraciones de calcio que,
junto a la acumulación de sustancias, producen edema citotóxico y con ello, concluye
el primer paso de la cascada isquémica.
 La liberación no regulada y dañina del glutamato, al activar los receptores NMDA,
provoca un incremento en la conductibilidad al sodio, agravando aún más el daño
cerebral ocasionando edema citotóxico resultado del efecto osmótico de este ion.

Despolarización Anóxica y Aumento en la concentración de calcio

 El glutamato es un aminoácido no esencial y principal neurotransmisor excitatorio que

no atraviesa la barrera hematoencefálica y que se sintetiza en la mitocondria de la
neurona a partir de la glucosa y otros precursores.
 Una vez sintetizado se libera hacia el citoplasma en donde se acumula en vesículas
sinápticas por un proceso que es dependiente de magnesio y ATP.
 Lo normal es que la propagación del impulso nervioso hacia la terminal anóxica
promueva la liberación de Glu por exocitosis en la sinapsis, por un mecanismo
dependiente de la concentración intracelular de calcio e interactúe con sus receptores
específicos.
 Por otro lado los astrocitos pueden liberarlo y activamente estar modulando la
excitabilidad neuronal, la transmisión sináptica y la plasticidad cerebral. Se ha
sugerido estas células pueden liberar Glu a través de la exocitosis vesicular
dependiente de calcio.
 Este aminoácido interactúa con receptores metabolotrópicos (mGluRs) encargados de
promover la activación de segundos mensajeros vía proteínas G y receptores
ionotrópicos (NMDA, AMPA, KA) acoplados a un canal iónico y su activación permite
la entrada de iones calcio y sodio y salida de potasio.
 Cuando se produce el incremento en la concentración intracelular de Na +, se origina
una despolarización neuronal (despolarización anóxica) responsable de una rápida
elevación de calcio citosólico.
 La despolarización anóxica induce la liberación, desde las terminales presinápticas,
del glutamato por exocitosis en la sinapsis. El glutamato interactúa con sus receptores
ionotrópicos específicos postsinápticos AMPA (Ácido amino-3-hidroxi-5-metil-4-
Isoxazol), NMDA (N-metil-D-Aspartato) y KA (Ácido Kaínico), estos receptores pueden
transportar Ca2+, Na+ y K+, se abren los canales de cationes, en la neurona
postsináptica, permitiendo la entrada masiva de Ca 2+, Na+ y agua. Posteriormente, se
activan receptores metabolotrópicos asociados a proteína G (DAG, IP 3) que ayudan a
la liberación de Ca2+ desde el retículo endoplasmático, produciendo un aumento en la
concentración del mismo.
 La despolarización neuronal sostenida se ha planteado como parte de la génesis del
daño y muerte en la excitoxicidad celular a través de dos procesos mediante
liberación de glutamato con el reclutamiento de neuronas adyacentes y la incapacidad
para lograr una repolarización adecuada, lo que desencadena el edema citotóxico y
en algunos casos conlleva a muerte neuronal.
 Por otro lado, aumento de las concentraciones de calcio también son causadas por la
disminución del reciclado de protones por la fosforilación oxidativa y el aumento de las

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concentraciones de protones en el citosol (acidosis) porque se inhibe Na+/Ca2+ en el

plasmalema causando secuestro intracelular de Ca2+.
Edema Citotóxico

 El aumento en las concentraciones de lactato, H+, Na+, Ca2+ y la acumulación de otras

sustancias, aumentan las osmolaridad intracelular haciendo que ingrese agua desde
el espacio extracelular.
 Estos cambios ocasionan edema tisular y aumento del volumen celular (neurona y
célula glial), generando lisis celular osmótica o muerte por necrosis temprana en el
foco isquémico.

Excitoxicidad

 Cuando el glutamato fue liberado al espacio sináptico, este se acumula por no ser
reciclado por los astrocitos y provoca un fenómeno conocido como excitoxicidad.
 La excitotoxicidad se define como un mecanismo en el cual se promueve la muerte
celular a través de sobre-activación de los receptores glutamatérgicos o de cualquiera
de sus análogos. Ocasiona la entrada excesiva de calcio (medidor principal de la
excitoxicidad) a la célula, siendo secuestrado por la mitocondria y produciendo una
disfunción metabólica de la misma. Esto sumado a la producción de radicales libres,
lipasas, proteasas, nucleasas y la inhibición de la síntesis proteica, entre otros.
 El déficit energético junto con los cambios iónicos relacionados con el incremento del
Glu y la hiperexcitabilidad de los receptores glutamatérgicos, tanto ionotrópicos como
metabolotrópicos, confluyen finalmente con un aumento aún mayor de la
concentración de los niveles de calcio contribuyendo con la lesión cerebral.

Sobrecarga de Calcio

 Uno de los principales reguladores del nivel de calcio dentro de la célula, es el

intercambiador de Na+/Ca2+ en la membrana plasmática (NCX), que se encarga de
sacar el calcio usando la fuerza motriz de la afluencia del sodio. Luego de la
eliminación del Ca2+ a través del NCX, el nivel intracelular de Ca 2+ se recupera
parcialmente a las concentraciones fisiológicas. Las mitocondrias también pueden
contribuir a la regulación de las concentraciones de Ca2+ intracelulares ya que toman
una gran cantidad del mismo y facilitan la salida de calcio dependiente de ATP.
 Cando se produce la inhibición de las mitocondrias por falta de oxígeno, disfunción del
NCX y estimulación de los receptores ionotrópicos y metabolotrópicos del glutamato
ocurre una sobrecarga de Ca2+. Esta sobrecarga se observa posterior al estímulo
excitotóxico.
 El ingreso inicial de calcio seguida de la estimulación excitotóxica con Glutamato,
desencadena una sobrecarga del ion dentro de la célula de forma secundaria y esta
respuesta se correlaciona fuertemente con la muerte neuronal.

Efectos de la Elevación del Calcio

Disminución de la Síntesis del ATP

 El acumulo de calcio intramitocondrial reduce la síntesis de ATP, alterando el

potencial necesario para continuar con la síntesis de ATP y se ha sugerido como una
de las primeras causas de muerte celular.

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Aumento de EROs y NO, Lipoperoxidación

 El estrés oxidativo es un estado patológico caracterizado por un desbalance entre la

producción de especies reactivas oxidantes y la actividad de los sistemas biológicos
antioxidantes.
 El acumulo de calcio estimula el estrés oxidativo a nivel del citosol de las neuronas
activando enzimas que favorecen procesos catabólicos. Las enzimas que se activan
son proteasas, lipasas, nucleasas (producen destrucción de algunos componentes
celulares), óxido nítrico sintasa (NOS) y aquellas que participan en la producción de
especies reactivas de oxígeno (producen radicales libres).
 También se genera 4-hidroxinonenal (HNE).
 La producción de radicales libres inicia primero con la formación de las especies
reactivas de oxígeno, generadas mediante el metabolismo del ácido araquidónico, y
con la formación de óxido nítrico generado por la óxido nítrico sintasa neuronal
(nNOS). En el caso de los estadios intermedios, los radicales libres de oxigeno son
producidos por los neutrófilos cuando ocurre la infiltración de neutrófilos en el área
isquémica. En los estadios tardíos, la producción de radicales libres está dada por la
óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) y la ciclooxigenasa-2 (COX-2).
 El ácido araquidónico actúa como sustrato de Monooxigenasas (ciclooxigenasas y
lipooxigenasas) para la producción de:
_Eicosanoides (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos) que son vasoactivos y
pueden involucrarse en la desregulación de la circulación cerebral. Tienen un papel
como neuromoduladores y los altos niveles producidos en la isquemia pueden dañar
células distantes poco resistentes.
_Endoperóxidos, prostaglandina G, prostaglandina H e hidroperóxidos a partir de las
reacciones intermedias entre las vías de ciclooxigenasa y lipooxigenasa que pueden
causar efectos dañinos sobre la integridad de la estructura de la membrana celular y
su función. Estos metabolitos tienen carácter de radicales libres y pueden activar la
cascada de reacciones dañinas, incluyendo: 1) peroxidación de ácidos grasos
poliinsaturados en la membrana celular, con cambios irreversibles de sus propiedades
y 2) generación de radicales libres en el centro hidrocarbonado de la membrana
celular, posiblemente mediante proteínas unidas con fosfolípidos que alteran el
microambiente y estructura de las proteínas en las membranas mitocondrial y
plasmática. Los cambios, por ejemplo hidrólisis de fosfolípidos, producción de
eicosanoides y disminución de colesterol, inician una cascada de eventos
patofisiológicos que originan la alteración de la estructura, permeabilidad y función de
la membrana, con el consecuente desequilibrio iónico intracelular-extracelular, edema,
inflamación y neuronofagia.
 Los radicales libres pueden romper la integridad de la membrana por reaccionar con
proteínas y lípidos insaturados en la membrana plasmática.
 El daño inducido por radicales libres a las proteínas puede originar fragmentación,
ruptura y agregación de proteínas. Esto puede manifestarse por inactivación de
ciertas enzimas. Las proteínas extracelulares con una gran proporción de puentes
disulfuro parecen ser particularmente vulnerables al ataque de radicales libres
peroxilo e hidroxilo.
 Los radicales libres también producen daño a ácidos nucleicos por rompimiento de
hélices y modificación de bases. El anión superóxido, producido por el sistema
xantina/ xantina oxidasa, se ha descrito como causa del rompimiento de puentes de
ADN. Los radicales hidroxilo reaccionan con el ácido nucleico, produciendo
rompimiento de puentes disulfuro.
 En adición a la causa de daño neuronal de los radicales libres producidos por
isquemia y reperfusión, se puede también afectar la vasculatura del tejido. Esto es

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acompañado por daño al endotelio vascular, rompimiento de la barrera

hematoencefálica, y edema vasogénico.
 Los radicales libres también estimulan la liberación de glutamato en el hipocampo de
la rata y en los cultivos celulares; el poder de los antioxidantes puede atenuar el daño
neuronal inducido por aplicación exógena de glutamato o NMDA. Esto sugiere que la
formación de radicales libres puede estar relacionada y cooperar en una serie de
eventos moleculares que producen daño por isquemia y muerte neuronal.
 En cuanto a los efectos del NO podemos encontrar los siguientes:
_El óxido nítrico puede actuar como un segundo mensajero, aumenta la liberación de
glutamato, desde las terminales presinápticas, y potencia el efecto excitotóxico del
glutamato.
_Cuando el óxido nítrico reacciona con peróxido de hidrógeno forma peroxinitrito. El
peroxinitrito tiene una alta capacidad oxidante y de nitración sobre las proteínas,
lípidos y ácidos nucleicos. Produce:
_Activación de la vía de la poli-adenosina-difosfato-ribosa-polimerasa (PARP) como
respuesta al daño del ADN mediado por los radicales libres
_Junto al daño causado por la isquemia, puede generar pérdida de la permeabilidad
selectiva de la berrera hematoencefálica, permitiendo el paso de sustancias
potencialmente toxicas al sistema nervioso central
_Modificación covalente de diversos receptores de membrana con la consecuente
afectación de señales
_Inhibición de enzimas antioxidantes y la inducción de la peroxidación lipídica o
lipoperoxidación de la membrana citoplasmática, de la membrana del retículo
endoplasmático y de la membrana de las mitocondrias.
 La lipoperoxidación de la membrana mitocondrial produce el desacople de la
fosforilación oxidativa comprometiendo aún más la disponibilidad energética. Esto
ocurre al abrirse el poro de transición de la permeabilidad, que resulta en la
despolarización mitocondrial, inducción de la desregulación del calcio y la muerte
neuronal.
 Al producirse la lipoperoxidación de la membrana citoplasmática ocurren las
siguientes alteraciones:
_El 4-hidroxinonenal (HNE) altera la actividad de los transportadores de la membrana
y canales iónicos cuando los lípidos de las membranas son peroxidados. Por otro
lado, también favorece la liberación del citocromo C de la membrana mitocondrial y la
activación de caspasas que inducen la apoptosis y la necrosis celular.
_La lipoperoxidación induce el daño de la bomba Na+/K+ ATPasa, de los
transportadores de glucosa y Glutamato, y como parte del proceso excitotóxico
perturba la homeostasis iónica en el retículo endoplásmico y la mitocondria, afectando
el suministro de ATP.

Alteración de los lípidos

 Durante las isquemia, las lipasas activadas por calcio inducen el rompimiento de los
fosfolípidos de membrana y la acumulación de ácidos grasos libres, incluyendo ácido
araquidónico y docosahexaenoíco. Esta liberación de ácidos grasos fue descrita por
Bazan en 1970 y es conocida como efecto Bazan.
 La síntesis de fosfolípidos se ve inhibida por la disminución del ATP.
 El rompimiento de los fosfolípidos de membrana altera los gradientes iónicos de
membrana y el daño pueden resultar irreversible.
 La acumulación de los ácidos grasos libres, frecuentemente presentes en forma
ionizada y liberados durante la isquemia, produce ruptura de las membranas
celulares, actúan como excelentes desacoplantes de la fosforilación oxidativa, inhiben
la bomba Na-K-ATPasa, sus propiedades detergentes pueden cambiar la fluidez y
permeabilidad de la membrana alterando los mecanismos de los que depende la
integridad de la misma.

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 Estas alteraciones de membrana acompañadas de edema pueden romper la

membrana celular.
Alteración en las vías de señalización

 La fosforilación de proteínas se afecta sobremanera durante el daño isquémico. A

nivel de la membrana, las isozimas de PKC realizan una variedad de funciones,
incluida la regulación de la liberación de neurotransmisores, activación del recambio
de protones de sodio, apertura de canales de calcio y regulación de la expresión
génica.
 Durante las fases tempranas del daño isquémico tanto la PKC y la PK dependiente de
calcio/calmodulina son inhibidas. El daño isquémico produce la traslocación de PKC
del citosol a la membrana y la estimulación del Ca2+ produce proteólisis. La PKC
unida a la membrana es más sensitiva a la digestión proteolítica que la forma que se
encuentra en el citosol. Esto hace posible que la isquemia aumente la degradación
rápida y extensiva de la PKC unida a la membrana con una disminución de la función
enzimática.

Cortes en el ADN

 Durante la isquemia, las endonucleasas dependientes de calcio son estimuladas

causando cortes importantes en el ADN. La aglutinación de la cromatina ocurre horas
después de iniciado el daño. Esto hace que las endonucleasas dependientes de
calcio tengan un papel muy importante en la neurodegeneración.

Estimulación de la apoptosis

 El calcio facilita la activación de diferentes factores de transcripción que contribuyen

con la cascada apoptótica.

Muerte Celular

 Existen dos mecanismos principales de muerte celular luego de que se produce un

evento nocivo como el accidente cerebrovascular: la necrosis y la apoptosis.
 En el contexto de la isquemia se ha observado que existe una participación de ambos
procesos, por ello, la muerte celular se describe como el gran eje en la producción del
daño cerebral.
 Esta vía final es el resultado de la interacción entre estímulos internos como, el déficit
en la producción de moléculas de ATP para poder mantener el gradiente iónico, y
externos como el factor de necrosis tumoral y el fas ligando.
 La muerte celular por necrosis se describe como un fenómeno pasivo que depende
fundamentalmente de las alteraciones bioquímicas producidas por el déficit energético
y por la activación de las enzimas líticas que se encargan de destruir diferentes
componentes celulares, generando como consecuencia, la lisis de las membranas y la
pérdida de la diferenciación de los compartimentos celulares.
 La lisis celular y la liberación del contenido del citoplasma producen una respuesta
inflamatoria con infiltración de células como macrófagos y neutrófilos, además, el ADN
de las células necróticas se destruye por acción de las endonucleasas en fragmentos
irregulares.
 Por otra parte, la muerte por apoptosis o muerte celular programada, es un proceso
activo que depende de una cascada de eventos o señales intracelulares iniciadas por
la expresión de genes que son activados por la exposición a agentes nocivos, en este
caso la isquemia, conduce a la activación de diferentes enzimas con actividad
proteolítica, conocidas como caspasas.

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 Sin embargo, para que todos estos acontecimientos tengan lugar, es necesario que
exista una cierta reserva de energía, para que pueda producirse la expresión génica y
la síntesis de proteínas. La membrana plasmática no sufre lisis, sino, fragmentación
de las células en pequeñas y numerosas vesículas llamadas cuerpos apoptóticos y no
se desencadena una respuesta inflamatoria, pero si una fagocitosis posterior por parte
de los macrófagos.
 Tras un evento isquémico cerebral experimental, se logró evidenciar la presencia de
diferentes genes y factores pro-apoptóticos como el receptor de muerte (TR3), el
factor nuclear B, el factor de necrosis tumoral y el gen ligado a la apoptosis, se
detectó de igual manera, la expresión de algunos factores anti-apoptóticos, como la
proteína BCL, el factor de transformación y crecimiento (TGF) y el factor de
crecimiento asociado a la insulina (IGF-I), entre otros.
 La capacidad que tiene una neurona de poder expresar un factor u otro va a depender
de la vulnerabilidad que presente ante el evento isquémico y ante el tipo de muerte,
ya sea apoptótica o necrótica. Por ejemplo, se menciona que en los casos del
accidente vasculares cerebrales, el glutamato reduce el efecto neuroprotector del IGF-
I debido al proceso de la fosforilación del receptor mediante una compleja vía
bioquímica.
 Todos los eventos que participan en la activación y el desarrollo fisiopatológico de la
isquemia cerebral y la cascada isquémica, tienen como punto final la producción de
daño celular irreversible en la zona del cerebro que se encuentra afectada.

https://revistamedicasinergia.com/index.php/rms/article/view/555/940

http://www.neurowikia.es/content/bases-moleculares-de-la-isquemia-cerebral

Apunte hecho por Estremadoiro, Iván A. Página 11