REV CHIL OBSTET GINECOL 2009; 74(2): 123 - 126 123

Documentos

ESTETROL: DESDE UN ESTRÓGENO FETAL HASTA EL

TRATAMIENTO DE LA MENOPAUSIA
Marcelo Bianchi P.
Departamento de Obstetricia y Ginecología, Clínica Las Condes.

RESUMEN

Estetrol es un esteroide estrogénico sintetizado exclusivamente por el hígado fetal, que traspasa a la circu-
lación materna por la placenta. Descrito por primera vez por Diczfalusy en 1965. Desde esa fecha se han
realizado diversas investigaciones preclínicas. En los últimos años, el interés por el estetrol ha aumentado,
dado el logro de su síntesis en el laboratorio y la demostración de su buena biodisponibilidad y larga vida
media al administrarlo por vía oral a mujeres. Se presenta una revisión de su síntesis, metabolismo y de la
información científica existente de sus diferentes efectos en los tejidos estrógeno sensibles en distintos
modelos animales.

PALABRAS CLAVE: Estetrol, efecto estrogénico, menopausia, terapia hormonal de reemplazo

SUMMARY

Estetrol is an estrogenic steroid synthesized exclusively by the fetal liver. It crosses over from the placenta
to the maternal circulation. It was first described in 1965 by Diczfalusy and from this date onwards, several
preclinical investigations have been carried out. In recent years, the interest for estetrol has been growing
due to its laboratory synthesis and the demonstration of its good bioavailability together with its long half life,
when administered orally to women. A review of its synthesis, metabolism and existing scientific information
on its different effects on estrogen sensitive tissues, in a variety of animal models, is here presented.

KEY WORDS: Estetrol, estrogenic effect, menopause, hormonal replacement therapy

INTRODUCCIÓN concentraciones en el plasma materno en el se-

gundo trimestre con un aumento sostenido hasta el
El esteroide estrogénico estetrol (E4) fue descri- momento del parto (4). Los niveles de E4 no con-
to en 1965 por Diczfalusy y cols (1). En los años si- jugado en el plasma fetal en el momento del parto
guientes diversos investigadores demostraron que son 12 a 19 veces mayores que en la madre. La
esta molécula con 4 grupos hidroxilo (C18H24O4) concentración en el líquido amniótico corresponde
era sintetizada en forma exclusiva por el hígado fe- a un tercio de la fetal, pero 5 -6 veces mayor que
tal durante el embarazo humano (2-3) y traspasada la del plasma materno (5). Casi no sufre cambios
a la circulación materna por la placenta (Figura 1). metabólicos, siendo eliminado por la orina como
El E4 puede ser detectado ya a las 9 semanas monoglucuronido, no participando de la circulación
de embarazo en la orina materna alcanzando altas entero-hepática.
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últimos años, motivada por la demostración de su

alta biodisponibilidad al administrarse por vía oral y
su larga vida media en mujeres posmenopáusicas
precoces (8), publicándose resultados preclínicos
que sugieren su potencial uso como terapia hormo-
nal de reemplazo, anticoncepción y prevención de
osteoporosis.

SÍNTOMAS VASOMOTORES

Los síntomas vasomotores ocurren en la mayo-

Figura 1. Estetrol (imagen obtenida de: http://sci- ría de las mujeres peri y posmenopáusicas como
toys.com/scichem/jqp010/27125.html) consecuencia de una fluctuación o disminución de
la producción de estrógenos por los ovarios (9).
Para su manejo se han utilizado diversos tratamien-
E4 es un producto final del metabolismo esteroi- tos hormonales y no hormonales, con diferente éxi-
dal, no presenta conversión hacia estriol o estradiol to.
y no se conoce metabolitos activos en el humano Al utilizar E4 y estradiol en un modelo experi-
(3). Es interesante mencionar que incluso a concen- mental de ratas Sprague-Dawley (morfina-naloxo-
traciones altas como 10 umol/l no inhibe ninguna na), validado para el estudio de termorregulación
de las enzimas del complejo enzimático citocromo (10), se encontró un efecto positivo dosis depen-
P450, a diferencia de estradiol y etinilestradiol, que diente en el control de la termorregulación. Sin em-
inhiben significativamente la enzima CYP2C19 (6). bargo, la dosis máxima de E4 utilizada en el estudio
Lo anterior puede sugerir una menor interferencia (3 mg/kg/día), tiene un efecto similar al control con
de E4 con la administración concomitante de dro- etinilestradiol (EE), pero con una dosis 10 veces
gas, comparado con otros estrógenos. menor (0,3 mg/kg/día) sugiriendo una menor poten-
Respecto a su efecto sobre la proteína transpor- cia al aplicar E4 en este modelo (11). Estos datos
tadora de hormonas sexuales (SHBG) a diferencia apoyan la supuesta efectividad que pudiera presen-
de otros compuestos con acción estrogénica, E4 tar el E4 en el manejo de la sintomatología vasomo-
no parece aumentar su síntesis, manteniendo esta- tora en la mujer posmenopáusica.
bles los niveles plasmáticos de SHBG. Tampoco Para validar su real utilidad será necesario rea-
se une o es transportado por esta proteína que lizar estudios controlado con placebo en mujeres
característicamente transporta esteroides sexua- sintomáticas y evaluar la efectividad en humanos y
les (7). no en un modelo animal validado.
En el útero de ratas, E4 es capaz de producir
cambios como incremento del peso uterino, estimu- SALUD ÓSEA
lación del receptor de progesterona, inducción en-
zimática y cambios histológicos. Increíblemente, la La osteoporosis es un desorden esquelético ca-
respuesta bioquímica, histológica y ultraestructural racterizado por una disminución de la resistencia
del útero de ratas revela una tendencia a la diferen- del hueso, incrementando el riesgo de fractura. El
ciación celular, en contraste con la típica respuesta hipoestrogenismo de la mujer posmenopáusica ha
mitótica que se observa con la administración de sido demostrado como un factor de riesgo impor-
estradiol. tante en la génesis de osteoporosis (12). Por otro
E4 se une con una afinidad intermedia al recep- parte, la sustitución estrogénica en la mujer con dé-
tor alfa de estrógeno y al receptor beta de estróge- ficit de estrógenos evita la pérdida ósea y disminu-
no, con una valor de Ki de 4,9 ± 567 nmol/l y 19 ± 1 ye el riesgo de fracturas osteoporóticas (13).
nmol/l respectivamente, demostrando una afinidad Para evaluar el efecto de E4 sobre el hueso, Co-
5 veces mayor por el receptor alfa (menor valor de elingh Benninng y cols (14), condujeron un estudio
Ki). E4 muestra una alta selectividad por el receptor en ratas Sprague-Dawley ooforectomizadas en que
de estrógeno, ya que su unión a receptores de glu- comparó el uso de E4 y etinilestradiol. Este modelo
cocorticoides, progesterona y testosterona es muy en ratas ha sido valido para el estudio preclínico
baja y sobre otros 124 receptores y enzimas no ha de drogas en relación a la osteoporosis y es reco-
demostrado acción relevante (8). mendado por la FDA (15). Se administró una dosis
Por diversas razones la investigación en rela- diaria oral de E4 de 0,1, 0,5 o 2,5 mg/kg/día y una
ción a E4 fue abandonada y sólo retomada en los dosis de 0,1 mg/kg/día de EE como control positivo
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por 4 semanas. Los parámetros evaluados fueron geno (SERM), tamoxifeno, como referencia y an-
osteocalcina sérica, densidad mineral ósea, conte- tiestrógeno. Además se utilizaron como controles
nido mineral óseo, tomografía periférica cuantitati- ratas ooforectomizadas y ratas a la cuales se les
va de la tibia izquierda y propiedades biomecánicas administró etinilestradiol en dosis coequivalentes a
del fémur distal. E4 demostró una inhibición dosis las de E4.
dependiente y significativa del aumento de osteo- Cuando las ratas tratadas con DMBA fueron
calcina observado comúnmente con la oofoerecto- tratadas simultáneamente con E4 por 8 semanas,
mía, un aumento de la densidad y contenido mine- se obtuvo una reducción dosis dependiente del nú-
ral óseo y un aumento de la resistencia ósea. En mero y tamaño de los tumores mamarios, similar al
el modelo experimental en ratas la potencia de la obtenido con tamoxifeno o al de ratas ooforectomi-
mayor dosis de E4 (2,5 mg/kg/día) fue comparable zadas y diferente al efecto observado en el grupo
a la dosis de 0,1 mg/kg/día de etinilestradiol usa- con etinilestradiol.
do como control positivo. Basado en estos efectos Al administrar E4 a ratas con tumores preexis-
positivos sobre el hueso y la biodisponibilidad oral tentes, se observó una significativa disminución
de estetrol, podría vislumbrarse a futuro como una del número y tamaño de los tumores luego de 4
posible droga para la prevención y tratamiento de semanas. Esta disminución fue dosis dependiente
osteoporosis posmenopáusica. y similar a la observada en los animales tratados
con tamoxifeno.
EFECTO EN VAGINA Y ÚTERO
COMENTARIOS
En 1979 se demostró que E4 producía un efecto
estrogénico débil en el útero de roedores. Sin em- E4 es un esteroide sintetizado exclusivamente
bargo, se trataba de estudios con administración por el hígado fetal durante el embarazo. Se realizó
subcutánea de la droga y por sólo 48 horas (16). investigación básica hasta el año 1984, concluyen-
Dada su buena biodisponibilidad oral, tanto en ra- do que se trataba de un estrógeno de acción débil,
tas como en humanos y su prolongada vida media, 10 a 20 veces menos potente que el etinilestradiol.
se realizó un estudio experimental en ratas adultas Posteriormente, se realizaron esfuerzos para rela-
con ooforectomía bilateral. Consistió en evaluar el cionar los niveles de E4 con el bienestar fetal du-
efecto de E4 oral sobre el epitelio vaginal y el peso rante el embarazo, lo que fracasó debido a la gran
del útero, utilizando la prueba modificada de Allen- variación inter e intraindividual en el plasma (19).
Doisy que es un bioensayo altamente especifico En el 2001 se reinició la investigación de este este-
para medir actividad estrogénica (17). Se trataron 6 roide concluyéndose que se trata de un compuesto
grupos de ratas por 7 días: un grupo con placebo, seguro, con una afinidad selectiva por ambos re-
4 grupos con dosis creciente de E4 y un grupo con ceptores de estrógeno, pero con alguna preferencia
etinilestradiol como control positivo. A los 5 días ya por el receptor alfa. No se observó toxicidad en
se observó en todos los grupos de E4 y EE, pero ratas pese al uso de dosis altas e incluso con el uso
no en el grupo control, cornificación o maduración de una dosis única en humanos.
del epitelio vaginal. El inicio del efecto vaginal fue Actualmente, estudios adecuadamente valida-
dosis dependiente. A los 7 días de tratamiento, las dos en modelos animales de ratas, E4 demuestra
2 dosis mayores de E4 (1,0 y 3,0 mg/kg/día) y la un efecto estrogénico agonista en todos los tejidos
dosis de EE, indujeron un aumento del peso uterino investigados: hueso, vagina, miometrio, endometrio,
estadísticamente significativo, reflejando actividad cerebro, excepto en tejido de tumores mamarios en
claramente estrogénica a ese nivel. que el compuesto se comporta como un estróge-
no antagonista en presencia de estradiol. Basado
EFECTO MAMARIO en su perfil farmacocinético, E4 se debe clasificar
como un modulador selectivo del receptor de estró-
La mama es un órgano hormono-dependiente geno (SERM) natural del feto humano.
en el que se han estudiado numerosos fármacos Su potencial uso clínico incluye la prevención y
para la prevención y tratamiento del cáncer ma- el tratamiento de la osteoporosis, como terapia de
mario. Es conocido que el administrar DMBA (7,12 reemplazo hormonal en la menopausia, especial-
dimetilbenzantraceno) a ratas, induce el desarrollo mente para el manejo de la atrofia urogenital y los
de tumores mamarios estrógeno- sensibles. síntomas vasomotores y también se ha postulado
Existen en la actualidad 3 estudios con el uso como un componente estrogénico de los anticon-
de E4 en este modelo animal (18). En ellos se utili- ceptivos orales (20).
zaron el modulador selectivo del receptor de estró- El efecto del estetrol en el tejido mamario de-
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biera ser profundizado en virtud de los hallazgos de 428.

los estudios en ratas tratadas con DMBA. Toda la 10. Simpkins JW, Katovich MJ, Song IC. Similarities bet-
información anterior y las posibles aplicaciones clí- ween morphine withdrawal in the rat and the meno-
pausal hot flush. Life Sci 1983;32:1957-66.
nicas incentivan para realizar estudios clínicos en
11. Holinka CF, Brincat M, Coeling Bennink HJT. Preven-
humanos, para validar a futuro su uso, aunque aún tive effect of oral estretol in a menopausal hot flush
no se ha logrado aclarar el rol fisiológico del estetrol model. Climateric 2008;11(suppl 1):15-21.
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