Capítulo 6

Mutagénesis y carcinogénesis
ambiental

Ma. Esther de la Rosa Duque *

· Lena Ruiz Azuara

1. INTRODUCCIÓN

Desde la aparición de la vida, los factores ambientales han contribuido a diversificar a los
seres vivos. Las sustancias naturales con propiedades tóxicas están ampliamente distribuidas
en la biosfera y han estado presentes durante toda su historia. En los primeros
estadíos de la evolución, probablemente los riesgos más importantes para los seres vivos fueron
los asociados con la exposición a agentes físicos como la luz ultravioleta, la radiación cósmica y las
temperaturas extremas, o con compuestos químicos simples como el oxígeno y los iones
metálicos. En tanto se tuvo más material orgánico disponible en el planeta, se formaron
compuestos más complejos, como los metabolitos producidos por los microorganismos o
los procedentes de la actividad volcánica. Las sustancias tóxicas naturales son utilizadas
por microorganismos, plantas y animales para defenderse de sus enemigos, como una
herramienta para capturar presas o como ayuda en el duelo contra los organismos
competidores en la lucha por el espacio de vida.

Las autoras pertenecen al Departamento de Química Inorgánica y Nuclear, Facultad de Química, UNAM,
México, D.F.
Capítulo 6

Al igual que todos los organismos, los seres humanos están expuestos en su ambiente a
agentes químicos y físicos, que pueden ser naturales antropogénicos o xenobióticos
(véase el Capítulo 4). Los estudios epidemiológicos han mostrado que la exposición a ciertas
clases de radiación o de compuestos químicos, entre otros, aquellos capaces de
modificar el ácido desoxirribonucleico (ADN) y, por lo tanto, de producir alteraciones
genéticas (mutaciones), pueden relacionarse con la inducción de cáncer y de
teratogénesis.

Las fuentes de factores genotóxicos pueden ser, por ejemplo el uso de radiaciones en la
medicina, la clínica, la industria y la investigación y de ciertos aditivos en los
alimentos o la presencia en estos de compuestos generados durante su procesamiento; también
pueden ser factores genotóxicos algunos fármacos, plaguicidas y compuestos
químicos industriales o de uso en laboratorios.

2. MUTAGÉNESIS

La mutagénesis es el proceso por el que se genera una mutación, ésta se define como un
cambio hereditario en el material genético. Existe gran evidencia de que una amplia variedad de
agentes ambientales --incluyendo los carcinógenos, interactúan directamente con el ADN,
produciendo cambios hereditarios, por lo que los estudios de mutagénesis son
importantes para la evaluación de los riesgos de mutagenicidad y carcinogenicidad de los
agentes químicos y físicos (véase el Capítulo 22).

2.1 ANTECEDENTES HISTÓRICOS

El estudio de las mutaciones se inició a principios de 1900. En 1927, Müller demostró

la capacidad de los rayos X para producir mutaciones en Drosophila melanogaster, por lo que
estos rayos fueron el primer mutágeno descubierto. En 1946, utilizando Drosophila
como sistema de prueba, Auerbach demostró la actividad mutagénica del gas mostaza.
mente, se descubrió una larga lista de mutágenos químicos y se
Posterior
encontró que una gran cantidad de compuestos inducen mutagenicidad, a
diferentes
Mutagénesis y Carcinogénesis Ambiental

niveles, en varios bioensayos. La prueba, por Watson y Crick en 1953, de que el ADN es el material
hereditario y el descubrimiento de su estructura en doble hélice, abrió nuevas perspectivas para
los estudios de los mecanismos mutagénicos,

De 1965 a la fecha, la investigación se ha concentrado en la estructura del ADN y en las

funciones relacionadas con su metabolismo, como son los procesos de replicación y reparación.
En otros campos también ha aumentado el interés por la mutagénesis. Por el significado
de las mutaciones para la salud, cada vez se reconoce más la importancia de conocer los
efectos mutagénicos que los compuestos químicos -ya sean naturales o xenobio ticos, y las
radiaciones pueden causar en los organismos.

En 1973, Ehrenberg introdujo el término genotoxico para referirse a los efectos toxicológicos
letales y hereditarios, tanto en las células germinales como en las somáticas. La ciencia que
estudia esos factores y sus efectos genéticos adversos es la Genética Toxicológica, su
objetivo es conocer los eventos que ocurren en los procesos de interacción de las genotoxinas
con el ADN y la expresión del daño genético.

Por otra parte, se han descubierto e identificado una gran cantidad de compuestos químicos que
pueden inhibir la mutagénesis y el desarrollo de cáncer (acción antimutagénica o
anticarcinogénica). Muchos de éstos son naturales, se encuentran en los alimentos y son
predominantemente de origen vegetal, otros son xenobióticos. La distribución de esos
inhibidores en los alimentos es muy amplia y se encuentran en todos los tipos de dietas
humanas.

Se ha demostrado que, de acuerdo con sus características químicas, los compuestos

protectores pueden actuar inhibiendo los procesos mutagénicos o carcinogénicos en
diferentes niveles de su generación, o bien, reparando los daños inducidos en las células.

Por lo común, los estudios sobre la mutagenicidad inducida están enfocados al cáncer, sin
embargo, si las mutaciones ocurren en las células germinales, el resultado puede ser un
cambio que se hereda a la siguiente generación. Por ejemplo, dentro de los ovarios, los
ovocitos están rodeados por una capa de
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Capítulo 6

células granulosas, las que pueden bioactivar a ciertos promutágenos. Los mutágenos asi
bioactivados son transferidos a los ovocitos y pueden producir lesiones en el ADN; si tales
lesiones no pueden ser reparadas, se produce una mutación heredable, con posibilidad de
inducir, no sólo cáncer, sino también otros defectos en los individuos de la siguiente generación.
 2.2 MUTÁGENOS Y MUTAGÉNESIS

Los mutágenos son agentes físicos o químicos capaces de inducir en los seres vivos
varias clases de cambios deletéreos heredables, El ADN celular está organizado en genes y
éstos, a su vez, en cromosomas, los cuales, en los organismos superiores, se alojan en
el núcleo celular. La información genética es muy estable. Sin embargo, las mutaciones
ocurren espontá neamente, con frecuencias muy bajas en las células que aparentemente
no están expuestas a agentes mutagénicos externos. La exposición a mutágenos incrementa las
frecuencias de mutación por arriba de las frecuencias de fondo". Por lo general, la frecuencia de
mutación está en proporción directa a la dosis del mutágeno aplicado, aunque en la relación
dosis-respuesta pueden presentarse patrones más complejos (véase el Capítulo
5).

mutaciones pueden ocurrir al azar, por lo que no es posible predecir en cuál gene o célula en
particular aparecerá una mutación. Se sabe que los tejidos tienen diferente sensibilidad a los
mutágenos, además, en algunos individuos la sensibilidad hacia ciertos mutágenos es mayor que en
otros.

Las mutaciones germinales son las que ocurren en las células que generan los
espermatozoides o los óvulos. Cuando estas mutaciones son transmitidas a generaciones futuras,
pueden manifestarse como desórdenes genéticos. En contraste, las mutaciones somáticas
son aquellas que ocurren en los tejidos no gonadales y no son transmitidas a la descendencia. Se
piensa que las mutaciones somáticas intervienen en el desarrollo de cáncer. No se conocen
las diferencias fundamentales entre los mecanismos mutagénicos germinales y los somáticos.
Mutagénesis y Carcinogénesis Ambiental

2.3 DAÑO Y REPARACIÓN DEL ADN

Durante la replicación del ADN ocurren errores dentro de un intervalo de menos de uno y,
posiblemente, de hasta cien errores por cada mil millones (10) de los nucleótidos que son
replicados. La frecuencia de estos errores puede aumentar sustancialmente si, antes de la
replicación, el ADN ha sido dañado por la exposición a mutágenos, o si el metabolismo celular se
ha alterado de tal forma que induce alteraciones en la síntesis de los nucleótidos. Por
ejemplo un par de adenosina-timidina en una determinada posición en el
· ADN puede ser reemplazado por un par guanosina-citidina. Otros errores en
la replicación pueden afectar al ADN, sacando o insertando uno o varios nucleótidos.
Estas dos categorias de cambios genéticos, que sólo afectan a un pequeño segmento del ADN,
se conocen como "mutaciones puntuales" o "microdeleciones" y se distinguen de las
macrodeleciones que afectan a números grandes de pares de bases o pueden causar el
rompimiento o la reunión de las bandas del ADN.

La distinción entre micro- y macrodeleciones no está bien definida en términos del

número de pares de bases afectados. En muchos sistemas celulares, las macrodeleciones
pueden identificarse citológicamente como aberraciones cromosómicas (deleciones,
duplicaciones, inversiones o translocaciones) y causan la pérdida o rearreglo de bloques
completos de genes. En los casos más extremos, se puede perder o ganar un cromosoma entero
como resultado de los errores en la segregación durante la división celular. Las células resultantes se
denominan "aneuploides”. Generalmente, estos eventos son letales para la célula, aunque esto
no ocurre en algunas mutaciones humanas debidas a aneuploidías, por ejemplo, el
síndrome de Down.

Varios tipos de alteraciones estructurales o defectos que son producidos por la acción de mutágenos
sobre el ADN pueden causar la muerte celular o muchos tipos de mutación. La sensibilidad celular
a estos efectos depende de la naturaleza del mutágeno, de la constitución génica de las células y
de su estado fisiológico antes de la exposición al mutágeno, durante ella o después
de ella. Algunos mutágenos, como las radiaciones ionizantes y ultravioletas y ciertos
compuestos químicos pueden actuar directamente sobre el ADN, mientras que otros
tienen que ser transformados previamente en compuestos
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Capitulo 6

activos, mediante la acción de diversas enzimas. Entre los mutágenos de

acción indirecta hay muchos carcinógenos bien conocidos. La
activación de los mutágenos puede ser una consecuencia de los procesos
de destoxificación de las sustancias exógenas que se llevan a cabo en los
organismos.

FIGURA 6.1 Representación Esquemática de los

Modos
de Acción de los Agentes Genotóxicos
 Intercalación

Esfera externa

Intracadena
M

Intercadena
ANM

Ruptura de cadena

En la figura 6.1 se presentan de manera esquemática los modos de acción

de los agentes genotoxicos,

El que una célula expuesta a un mutágeno activo sobreviva, se reproduzca y que

su progenie tenga mutantes, depende no sólo del número de defectos estructurales
que sean producidos por el mutágeno en el ADN, sino también de la eficiencia
de la célula para reparar a éste. Las células normales poseen
Mutagénesis y Carcinogénesis Amblental

diferentes mecanismos de reparación que se pueden agrupar en dos categorías:

reparación libre de error y reparación errónea.

La primera actúa eliminando del ADN los nucleótidos dañados o alterados y restaura la
molécula a su forma original; así, muchas lesiones potencialmente mutagénicas son eliminadas
del ADN. Cuando las células con sistemas deficientes de reparación se exponen a
mutágenos, el proceso de error en la reparación no elimina el daño del ADN y replica los
defectos mutagénicos inducidos. Aunque esto puede reducir la muerte celular, causa la síntesis de
ADN mutado, como resultado, el grado de error genético se incrementa en la descendencia. Así es como
varios procesos de reparación del ADN pueden causar mutagénesis y/o incrementarla.

Si la reparación sin error pudiera actuar de manera eficiente sobre todas las lesiones
potencialmente mutagénicas que hayan sido producidas en el ADN, no se observaría
mutagénesis. Sin embargo, ambos procesos de reparación parecen competir por muchas
lesiones del ADN y, como resultado, una fracción de las células que sobreviven a la
exposición al mutágeno muta. En realidad, se cree que muchas de las mutaciones génicas
son resultado de la reparación errónea. Hay pruebas de que la recombinación génica puede ser
un proceso de reparación.

En muchos organismos, incluyendo a los seres humanos, hay mutantes en los que los
mecanismos de reparación son defectuosos. Los individuos con ciertos desórdenes
hereditarios, por ejemplo el xeroderma pigmentosum y los llamados "síndromes de
rompimientos cromosómicos”, muestran una gran incidencia de cáncer. En cultivo de tejidos,
las células de esas personas pueden mostrar una sensibilidad incrementada al efecto letal de
ciertos mutágenos y en ellas pueden aumentar las frecuencias de mutaciones inducidas. Se ha
demostrado que estas células son deficientes en más de una forma de reparación del ADN.

Puesto que la reparación es un proceso controlado genéticamente, la población humana

está destinada a ser heterogénea con respecto a la sensibilidad hacia la
mutagénesis. Las exposiciones mutagénicas que causan poco efecto sobre una persona en
particular, o que no causan efecto alguno,
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Capítulo 6

pueden, en cambio, causar un efecto marcado sobre los individuos con deficiencias grandes
en la reparación del ADN,

En la investigación mutagénica se ha propuesto la hipótesis de daño reparación del ADN. La

investigación ha mostrado que las mutaciones también pueden ser producidas por agentes
cuyos blancos primarios no son las moléculas de ADN, sino otros constituyentes celulares.
Por ejemplo, la aneuploidía puede ser inducida por agentes que interfieren con la síntesis y
estructura del huso acromático.

Se sabe que los agentes que inhiben la acción de las enzimas que intervienen en la biosintesis de
los precursores del ADN, producen mutaciones y varios rearreglos de ADN por su capacidad
 para inducir desbalances en el tamaño de la pila de nucleótidos.

La integración de ADN viral en el de una célula infectada puede causar mutación. Finalmente, la
mutación puede resultar del movimiento de elementos génicos movibles (transposones). Estos
están formados por fragmentos de ADN relativamente cortos, que se mueven de un lugar a otro en
el genoma de muchos organismos. Tal transposición de material genético es la responsable de
muchas mutaciones espontáneas. La información disponible a la fecha indica que el movimiento
de los transposones no es estimulado de manera significativa por los mutágenos potentes, durante
su movilidad. Las mutaciones también pueden ser dominantes, en cuyo caso se expresan en cada
individuo que las hereda; así, el equilibrio alélico ocurre en una sola generación,

3. CARCINOGÉNESIS

La carcinogénesis se define como el fenómeno por el que un tejido normal genera el crecimiento
de tejidos "nuevos", diferentes al tejido original. Estos tejidos nuevos se conocen, en general,
como "tumores" y se clasifican como “benignos" y "malignos". Los términos "tumor”, “cáncer" o
"neoplasia" (nuevo crecimiento) se suelen utilizar de manera indistinta.
Mutagénesis y Carcinogénesis Ambiental

Las células del tejido nuevo tienen un núcleo más grande que las células de los tejidos
normales y su capacidad de reproducción es siempre mayor que la de éstas,
por lo que sustituyen a los tejidos normales y los invaden. Los tejidos tumorales se
reproducen rápidamente y crecen sobre los normales como "tenazas” fuertemente
adheridas, de allí se deriva el nombre de "cáncer", que procede de la palabra griega que
significa cangrejo.

3.1 MECANISMOS CARCINOGÉNICOS

La carcinogénesis puede ocurrir por dos causas principales:

1. El efecto de agentes externos (ambientales u ocupacionales), o por 2. Una

predisposición genética (factores hereditarios) a la formación de
tumores, incluyendo la carcinogénesis hormonal, en la que una hormona promueve la
proliferación de células tumorales sobre el órgano “blanco".

El mecanismo depende del daño o modificación del núcleo celular, en

donde se regula el crecimiento de las células. Así, el ataque puede ser sobre el material
genético, en el cual puede ocurrir modificación del ADN por ruptura de alguna de sus partes y
transformación química de sus bases (véase la Sección II de este Capítulo).

Carcinógeno es el término que se emplea para designar a un agente

capaz de aumentar la incidencia de tumores malignos (neoplasias malignas). Por lo común, los
términos "carcinógeno", "tumorigeno", "oncógeno" y “blastomó geno" se emplean
indistintamente, aunque en realidad hay algunas diferencias técnicas entre su significado.

Los estudios epidemiológicos y experimentales indican que, de acuerdo con su mecanismo

de acción, los distintos agentes pueden actuar sobre diferentes estadios en el proceso
carcinogénico. La inducción de neoplasias benignas puede contribuir a la evaluación necesaria
para determinar si un agente es carcinogénico.

La exposición a agentes carcinogénicos puede ocurrir a través de las vías fundamentales

de contacto entre el medio exterior y el organismo; inhalación,
Capítulo 6

ingestión o contacto cutáneo (véase el Capítulo 5). Las fuentes de los agentes
carcinogénicos pueden ser: ambientales, laborales, alimentarias y médicas, como los
tratamientos con fármacos o radiaciones.

Por su naturaleza química, los agentes carcinogénicos se clasifican como inorgánicos y

orgánicos. Entre los carcinógenos inorgánicos se encuentran los derivados de metales no
esenciales -berilio, cadmio, plomo, selenio, mercurio- o esenciales -níquel y zinc en altas
cantidades, a los que puede haber exposición por diferentes causas. En esta categoría están
también algunos aniones y oxianiones, como fluoruros y fosfatos.

En cuanto a los carcinógenos orgánicos, en virtud de que el carbono es el elemento con

mayor número de compuestos, mencionar todos sus derivados que tienen propiedades
carcinogénicas daría una lista muy grande, por eso, aquí se mencionarán solamente los
compuestos o grupos de compuestos que han sido más estudiados desde este punto de vista, en
particular, disolventes aromáticos, benceno, hexano, acetaldehído y algunos fármacos,
como mitomicina y cis-platino, entre otros. Al respecto, véanse también los
Capítulos 18 a 21.

3.2 RELACIÓN ENTRE MUTAGÉNESIS Y CARCINOGÉNESIS

La mutagénesis y la carcinogénesis se desarrollaron como dos ramas
independientes de investigación hasta 1972, con la introducción del término "genotóxico" para
referirse a los efectos tóxicos, letales y heredables tanto en las células somáticas como en las
germinales. A partir de entonces ha existido una estrecha relación entre ambas áreas. En el
cuadro 6.1 se resume el desarrollo de ellas,

4. ESTUDIO DE CASO
El arsenico inorgánico produce alteraciones en el material genético y se ha demostrado su
actividad carcinogénica. Las poblaciones humanas están expuestas principalmente a
través del agua de bebida y de los alimentos. En varios países se ha asociado el
desarrollo del cáncer de la piel y de pulmón, así como de hiperqueratosis, alteraciones de
la pigmentación y del sistema
Mutagenesis y Carcinogénesis Ambiental

CUADRO 6.1 Desarrollo de la Mutagénesis y de la Carcinogénesis

MUTAGÉNESIS Mutagénesis inducida

por radiación (Müller, 1927)
CARCINOGÉNESIS
Cáncer inducido exposición al hollín
(Pott, 1775)

Mutagénesis inducida químicamente

(Auerbach, 1944)
Carcinogénesis en desarrollo
(Berenblom, 1941)

Activación metabólica de carcinógenos

(Miller y Miller, 1971)

Introducción del término "genotóxico"

(Ehrenberg et al., 1973)
 "Los carcinógenos son mutágenos"
(Ames et al., 1973)

Componentes mutagénicos y carcinogénicos de alimentos

(Sigimura et al., 1977)

Activación de oncogenes
(1982)

Análisis de los datos del NTP * (Zeiger et al., 1986;Ashby

& Tennant, 1988)

Genotóxicos no carcinógenos
Genotóxicos carcinógenos
Carcinógenos no genotoxicos

* National Toxicology Program, Estados Unidos Fuente: Modificado de

Ramel C.,1990
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Capítulo 6

circulatorio, hepatotoxicidad y neurotoxicidad con la exposición a arsenico. De acuerdo con

los datos epidemiológicos disponibles, la producción de cáncer asociada con la exposición
a arsénico parece incierta. Sin embargo, las investigaciones en diferentes especies
animales y en poblaciones humanas han demostrado que tales resultados parecen
deberse a que la forma en que se metaboliza el As depende de las características genéticas de
cada especie y existen pruebas de que tales características varían en las poblaciones humanas,

En México se han reportado casos de hiperqueratosis y de cáncer de la piel producidos por

la exposición a arsénico en la Comarca Lagunera y en el estado de Hidalgo. El primero de estos
casos se resume al final del Capítulo 15, que trata sobre As. En cuanto al estado de
Hidalgo, los efecto nocivos de la exposición al As presente en el agua y en el aire pueden ser
aún mayores, ya que a los efectos del As presente en el agua se suman a los que producen otros
metales que se encuentran en esa zona pues la producción minera es muy importante en ella. En
la ciudad de Pachuca, y en otras poblaciones, los habitantes están expuestos al arsénico y
a los polvos originados en las labores de minería, por lo que se ha incrementado el
número de casos de hiperqueratosis y de cáncer de la piel. Al igual que en la Comarca Lagunera,
se han realizado análisis del contenido de As en el agua y se están tomando medidas correctivas para
disminuir la exposición de la población a través de esta fuente.

LITERATURA RECOMENDADA

Amdur MO, Doull J and Klaassen CD. (1991) Casarett and Doull's Toxicology.
The Basic Science of Poisons. Caps. 5 y 6. 4th Ed, Mcgraw Hill, New York.

IPCS. (1990) Environmental Health Criteria 109. Summary Report on

the Evaluation of Short-term Tests for Carcinogens, Geneva.