VII JORNADA

DE AVANCES EN VACUNAS
DE LA SEPEAP 2ª EDICIÓN

VACUNA FRENTE A VPH:

DOS GÉNEROS Y UN DESTINO
 Coordinadora
Dra. Belén
Aguirrezabalaga
González

VII JORNADA
DE AVANCES EN VACUNAS
DE LA SEPEAP 2ª EDICIÓN

VACUNA FRENTE A VPH:

DOS GÉNEROS Y UN DESTINO

AUTORES
· Dra. Belén Aguirrezabalaga · Dr. Cristóbal Coronel Rodríguez
González · Dr. Adrià Curran Fàbregas
· Raúl Ayala Velasco · Dr. Josep de la Flor i Brú
· Dr. Francesc Xavier Bosch i José · Dr. Jesús de la Fuente Valero
· Dra. Maria Brotons Agulló · Dr. Jesús García Pérez
· Dra. Laia Bruni Coccoz · Dr. Fernando García-Sala Viguer
· Dr. Gonzalo Cabrera Roca · Dra. Idoia Jiménez Martín
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Sociedad Española de Pediatría Extrahospitalaria y Atención Primaria
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cánico, incluyendo las fotocopias, grabaciones o cualquier sistema de recupera­
ISBN: 978-84-7867-739-9 ción de almacenaje de información, sin permiso escrito del titular del copyright.
 Coordinadora
Dra. Belén
Aguirrezabalaga
González

ÍNDICE
PRÓLOGO
Dr. Fernando García-Sala Viguer 5
4 Clínica y diagnóstico
en el varón
Dr. Adrià Curran Fàbregas 41

INTRODUCCIÓN LA PREVENCIÓN

5
Dra. Belén Aguirrezabalaga González 7
Vacunas contra el VPH:
3 generaciones
EL GERMEN Dr. Josep de la Flor i Brú
Dr. Gonzalo Cabrera Roca 49

1  irología y patogenia del virus

V
del papiloma humano
6 Realidad de la vacunación
Dr. Jesús García Pérez 9 en España: coberturas,
actitud de los padres, mitos
2 Epidemiología y transmisión
del virus del papiloma humano
y realidades
Raúl Ayala Velasco 65
Dr. Cristóbal Coronel Rodríguez
Dra. Idoia Jiménez Martín 23
7 Vacunación frente al virus
del papiloma humano en
la estrategia de eliminación
LA ENFERMEDAD del cáncer de cuello uterino

3 Clínica, diagnóstico y cribado

del virus del papiloma humano
en España
Dra. Maria Brotons Agulló
en la mujer Dra. Laia Bruni Coccoz
Dr. Jesús de la Fuente Valero 31 Dr. Francesc Xavier Bosch i José 73
PRÓLOGO

Dr. Fernando García-Sala Viguer

Pediatra. Coordinador Servicio Materno-Infantil Clínica Milénium (Valencia).
Presidente de la SEPEAP

Las vacunas son una de las estrategias preventivas más beneficiosas en la ac-
tualidad, y gracias a ellas se están evitando millones de muertes que en otro
tiempo ocasionaban virus y bacterias que hoy en día son prevenibles mediante
la vacunación. La mayoría de estas vacunas previenen infecciones que pueden
desembocar en graves secuelas o en la muerte, pero en el caso de la vacuna del
virus del papiloma humano, que va a ocupar esta monografía, vamos a prevenir a
corto y medio plazo las verrugas genitales, pero a largo plazo es una vacuna que
va a evitar cánceres en la mujer adulta, como el de cuello de útero, pero también
se ha visto que la vacunación en el varón podrá prevenir en su caso diversos
cánceres, y es por ello que desde las sociedades científicas se está intentando
conseguir que la vacuna frente al virus del papiloma humano también entre en el
calendario vacunal y, por tanto, sea financiada para los varones.
De todos son sabidas las controversias que se generaron con esta vacuna, pero
afortunadamente se ha podido demostrar que los efectos secundarios que los
detractores de la vacuna esgrimían no tienen ninguna base y, por tanto, su justi-
ficación era mera palabrería de las corrientes antivacunas que afloran en nuestro
país, enmascarándose en las redes sociales para manipular con su doctrina.
Desde la Sociedad Española de Pediatría Extrahospitalaria y Atención Primaria
(SEPEAP), y en concreto desde nuestro Grupo de Trabajo de Vacunas (VACAP),
queremos seguir en la línea de nuestra sociedad, ofreciendo al pediatra en
ejercicio y al residente de Pediatría información y puesta al día de una de las
patologías que en la actualidad se puede prevenir gracias a la vacunación. En
esta monografía se hace un repaso exhaustivo a la patogénesis, epidemiología,
transmisión, clínica, diagnóstico, tanto en la mujer como en el hombre, y se nos
presentan de forma detallada las vacunas de las que disponemos para evitar
esta infección.

VII JORNADA DE AVANCES EN VACUNAS DE LA SEPEAP 5

INTRODUCCIÓN

Dra. Belén Aguirrezabalaga González

Pediatra de Atención Primaria. Centro de salud Roces-Montevil (Gijón).
Coordinadora del VACAP

El virus del papiloma humano (VPH) es un virus ADN con una familia de más de
150 genotipos descritos. La infección es muy común, produciendo lesiones epi-
teliales de piel en zona genital y no genital, así como infecciones de mucosas. La
etiología viral de las verrugas se demostró experimentalmente en 1907, pero no
sería hasta 1940, con la llegada del microscopio electrónico, cuando se visualiza-
ron las partículas virales, inicialmente en las verrugas cutáneas y posteriormente
en las genitales. Posteriormente, con las técnicas de biología molecular que se
desarrollan en los años 70, se describen más de 70 tipos diferentes de VPH y se
relacionan diferentes tipos de virus con distintas expresiones clínicas.
La mayoría de las lesiones son autolimitadas y se pueden resolver sin mayor trascen-
dencia, de tal manera que el 90 % de los pacientes pueden aclarar el virus en 3 años.
La persistencia de la infección es clave para el desarrollo de cáncer. Esta capacidad
oncogénica del virus es un hecho que se conoce desde los años 70. Fue descrito por
primera vez por Orth y sus colegas en la epidermodisplasia verruciforme, una rara
condición que puede desembocar en cáncer de células escamosas; posteriormente,
en los años 80, se identifica (Haussen y colegas) ADN viral en cáncer cervical.
La infección se transmite por contacto directo. Se estima que el riesgo de infec-
tarse a lo largo de la vida, tanto en hombres como en mujeres, supera el 50 %;
el 80 % de las personas tendrán una infección genital por VPH a los 50 años. La
mayoría de las infecciones se adquieren en los primeros años tras el inicio de
las relaciones sexuales, siendo el riesgo de infección proporcional al número de
contactos sexuales. Están descritos como factores de riesgo la edad, la paridad,
el fumar, el uso de contraceptivos orales y la inmunosupresión.
De entre los genotipos descritos hasta la fecha, podemos hacer una clasificación
clínica entre los de riesgo oncogénico confirmado (15 de ellos) y de bajo riesgo
oncogénico. Esta relación causal con cáncer implica una gran trascendencia en
términos de salud pública, puesto que no todos los cánceres asociados al virus
tienen método de screening, como en el caso del cáncer de cérvix.
Afortunadamente, disponemos de vacunas desde el año 2006 (en el caso de la
cuadrivalente), en 2007 (bivalente) y en 2015 (nonavalente), que nos proporcionan

VII JORNADA DE AVANCES EN VACUNAS DE LA SEPEAP 7

 I Introducción

una gran oportunidad de prevención de cáncer a través de la vacunación. Algunas

de estas vacunas llevan ya más de 10 años en nuestros calendarios oficiales.
Llegado este punto, es obligado echar la vista atrás para hacer una reflexión de lo
que suponen para los pediatras y el profesional de enfermería pediátrica estas vacu-
nas. La perspectiva ha cambiado mucho desde que iniciamos la vacunación en las ni-
ñas a los 12-13 años para prevenir el cáncer de cérvix. El conocimiento de la virología
y de las posibilidades cada vez mayores de la prevención a través de estas vacunas
ha dado un giro radical a nuestra visión. La certeza de que este virus no entiende de
género, ya que produce patología tanto en la mujer como en el varón, no solamente
infecciosa sino tumoral, nos abre las puertas a una visión global de prevención.
La efectividad de unas vacunas incluidas en los calendarios en la prevención de
patología tumoral en la mujer (cáncer de cérvix), con efecto de protección de
grupo en patologías infecciosas, como las verrugas genitales (mujeres y hom-
bres), ha llevado obligadamente a plantearse una manera diferente de política
vacunal, aquella en la que no cabe la distinción de género y en la que el objetivo
es mucho más ambicioso, tanto como conseguir el control e incluso la elimina-
ción de la patología tumoral asociada al virus.
El Grupo de Trabajo de Vacunas (VACAP) de la Sociedad Española de Pediatría
Extrahospitalaria y Atención Primaria (SEPEAP), fiel a sus objetivos de proporcio-
nar formación a los socios y de difusión de las recomendaciones del Comité Ase-
sor de Vacunas de la Asociación Española de Pediatría (CAV-AEP), ha elaborado
esta monografía con motivo de la Jornada Anual de Avances en Vacunas. Con
ella queremos ofrecer una información exhaustiva elaborada por reconocidos
especialistas en la materia, que nos aportarán una visión global de la enferme-
dad, su prevención, los logros conseguidos hasta ahora y una visión de futuro
que nos haga entender que el trabajo de hoy de los profesionales de Pediatría
será la salud del mañana de hombres y mujeres: dos géneros y un destino.

Bibliografía recomendada
• Cadilla A, Alexander K. Human papillomaviruses. En: Feigin and Cherry´s Textbook of
Pediatric Infectious Diseases, 8th ed. Philadelphia: Elsevier. 2019;1351-64.
• Ficha técnica de Cervarix®: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/
cervarix-epar-product-information_es.pdf.
• Ficha técnica de Gardasil®: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/
gardasil-epar-product-information_es.pdf.
•F
 icha técnica de Gardasil 9®: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/
gardasil-9-epar-product-information_es.pdf.
• Hwang L, Moscicki A. Human papillomaviruses. En: Principles and Practice of Pediatric
Infectious Diseases, 5th ed. Philadelphia: Elsevier. 2018;1101-5.
• Schiller J, Markowitz L, Hildseheim A, Lowy D. Human Papillomavirus vaccines. En: Plotkin SA,
Orenstein WA, Offit PA, Edwards KM. Vaccines, 7th ed. Philadelphia: Elsevier. 2018;430-55.

8
EL GERMEN

Virología y patogenia del virus

del papiloma humano 1
Dr. Jesús García Pérez
Pediatra. Presidente del Instituto Madrileño de pediatría (IMPe) (Madrid). Vocal del VACAP

Se conoce la asociación entre la infección por el virus del papiloma humano

(VPH) y el cáncer de cuello de útero desde mediados de los años 60 del pasado
siglo, pero no fue hasta 1983 cuando el epidemiólogo alemán Harald zur Hausen
aisló por primera vez el VPH 16.
Es una infección de transmisión sexual, siendo el VPH responsable a nivel mun-
dial de 570.000 casos de cáncer de cuello uterino (CCU) por año, 92.000 casos
de cáncer orofaríngeo, 48.000 casos de cáncer de ano, 44.000 de cáncer de vul-
va, 34.000 casos de cáncer de pene y 17.000 casos de cáncer de vagina. El VPH
también es responsable de verrugas genitales (alrededor de 29 millones de ca-
sos anuales) y de la papilomatosis respiratoria recurrente que son causadas por
los genotipos de bajo riesgo oncogénico, 6 y 11. Es una patología que afecta,
mayoritariamente, a gente joven y ha motivado especial atención en la preven-
ción primaria y secundaria. En los últimos años se ha observado un aumento
porcentual significativo del cáncer orofaríngeo y del cáncer del ano, por lo que
la vacuna puede jugar un papel importante en su prevención. El 70 % de las mu-
jeres en edad fértil presentan una infección por VPH en el transcurso de su vida
y el 70 % se cura espontáneamente. La principal vía de transmisión es sexual, a
través del contacto íntimo de epitelios y mucosas, incluso sin penetración. La
transmisión vertical de mujeres infectadas a recién nacidos está demostrada, así
como su persistencia en el niño durante meses. El cáncer en los hombres incluye
el de ano, pene y orofaringe, principalmente, asociados a los VPH tipos de VPH
16 y 18, 7, 8 y 2.
El CCU constituye la segunda causa de muerte por cáncer en las mujeres. Su inci-
dencia es de 530.000 casos por año y 275.000 muertes. Según datos epidemiológi-
cos y virológicos, se estima que el VPH causa el 100 % de los casos de CCU, el 90 %
de los casos de cáncer anal, el 40 % de los de órganos genitales externos (vulva,
vagina y pene) y, al menos, el 20 % del orofaríngeo. Tiene mayor incidencia en el
África subsahariana, Oceanía, América Latina, el Caribe, Sudeste y Centro asiático.
Se puede afirmar que el cáncer causado por el VPH es una complicación muy
poco frecuente de una infección frecuente y que la infección en el virus es con-

VII JORNADA DE AVANCES EN VACUNAS DE LA SEPEAP 9

1 I Virología y patogenia del virus del papiloma humano

dición necesaria, pero no suficiente, para el cáncer cervical. Este cáncer no es el

más frecuente en las mujeres españolas, pero sí es el cuarto entre mujeres de 15
a 44 años. Aparecen en España 1.925 casos de CCU de nuevo diagnóstico al año
y alrededor de 825 casos de CCU al año fallecen, con una edad media al morir
de 60 años.
Los papilomavirus humanos son pequeños virus ADN de la familia Papilomaviri-
dae. Son virus ADN de doble cadena y simetría icosaédrica. Su estructura genó-
mica es compatible con más de 150 tipos de VPH y consta de ocho genes de ex-
presión temprana (E1-E7), cuya expresión se traduce en proteínas implicadas en
la replicación viral, y dos genes de expresión tardía (late, L1-L2), cuya expresión
genera la proteína para el ensamblaje de la cubierta viral (cápside). Una región
de control LCR (long control region) será la encargada de controlar la expresión
de los genes E6-E7 (reductores del interferón e inactivando las proteínas supre-
soras tumorales P53 y PRb).
La unidad vírica completa se llama virión, con un centro constituido por ADN
que representa al material genético (figuras 1 a 3) y producido de una estruc-
tura envolvente llamada cápside (caja), que a su vez está constituida por una
serie de elementos específicos llamados capsómeros, en número de 72, y de
cinco moléculas de proteínas L1 y L2 (genes de expresión tardía) (figura 4 y ta-
bla 1); cada capsómero contiene cinco copias de L1 y una copia de L2. En total,
la cápside contiene 360 copias de L1 y 72 copias de L2. Los genes de expresión
tardía (L) se encargan de gestionar la replicación viral una vez que el virus ha
penetrado dentro de la célula, modificando el metabolismo, induciéndola a
producir moléculas ADN idénticas a la del virus infectante. Este proceso de
replicación viral hace que en un estado ulterior las partículas víricas se liberen
a nuevas células.

Figura 1. Virión Figura 2. Virión

CÁPSIDA

CENTRO
(RNA
o DNA)

CAPSÓMERO

Fuente: Zur Hausen H, De Viliers EM, Fuente: Plotkin, Orenstein, Picazo. Vacunas. Ed. Española,
Fauquet C, et al. Virology 2004, 324:17-27 pag.1307-1315, 2004..

10
 Figura 3. Virión Figura 4. Genoma del VPH 16

E6 E7
7.905

7.000 1.000
L1

6.000
VPH16 2.000
E1

5.000 3.000
L2
4.000
E2

E4
E5

Fuente: Schwarz E, Freese UK, Gissmann L, Mayer W, Roggenbuck B,

Fuente: Zur Hausen H, De Viliers EM, Stremlau A, et al. Structure and transcription of human papillomavirus
Fauquet C, et al. Virology 2004, 324:17-27 sequences in cervical carcinoma cells. Nature. 1985 Mar 7-13;314(6006):111-4.

Tabla 1. Mapa del genoma del VPH tipo 16

LCR: Región larga de Control

Genes estructurales de la cápside

L1: Proteína mayor (72 pentámeros) L2: Proteína menor (12 pentámeros)

Genes no estructurales

E1 y E2: Activadores de transcripción E5: Estimula la proliferación

E4: Maduración y replicación E6 y E7: Oncoproteínas transformantes
Fuente: Schwarz E, Freese UK, Gissmann L, Mayer W, Roggenbuck B, Stremlau A, et al. Structure and transcription of human
papillomavirus sequences in cervical carcinoma cells. Nature. 1985 Mar 7-13;314(6006):111-4.

Clasificación de los virus del papiloma


humano
Los VPH son virus que infecta a varios animales, desde pájaros hasta mamíferos,
incluyendo los seres humanos. Se agrupan en: alfa-papilomavirus, que se aso-
cian a lesiones mucosas, genitales y no genitales, y otros son los beta, gamma
mu y nu-papilomavirus, que agrupan a VPH asociados a lesiones cutáneas benig-
nas o malignas (figuras 5 a 7).

VII JORNADA DE AVANCES EN VACUNAS DE LA SEPEAP 11

1 I Virología y patogenia del virus del papiloma humano

Figura 5. Clasificación del VPH

Especies 10
13 species 8
2
54 1
VPH-BR: 6, 11 ...
Genus Alpha-papillomavirus 6 c91 10
94 43
7729 78 42 7 40 12
3 25 10 32 6 74
7 6553 30
56 11 55 PCPV
Especies 7 70 68 39
44 CCPV
15 5 59 c85 13 9
45 18
VPH-AR: 18, 45 ... 51 60 29
52 67
Especies 9
14 71 58 33 35
82 3116
c90
73 34 41 VPH-AR: 16, 31, 33, 52 ...
81 61 72 49 76
3 83 c62 38 23
c89 c87 22
c86 2
84 2 9 37
4 27 17
4 BPV2 57 80 5 Beta-papillomavirus
BPV1 15 96
Delta-papillomavirus EEPV 25 92 4
1 20 19
RPV 14 21
24 93 1
2 DPV 5
36
OvPV1 612 47
3 95
OvPV2 65
4 1
BPV5
50 2
Epsilon-papillomavirus EcPV1 48 Gamma-papillomavirus
Zeta-papillomavirus 60 3
POPV
COPV HaOPV38 5 4
1 63 BPV6
MmPV CRPV FdPV BPV3
1 2
BPV4
PsPV
Pi-papillomavirus
Eta-papillomavirus FcPV 41
Omikron-papillomavirus
PePV Mu-papillomavirus Xi-papillomavirus
Theta-papillomavirus
Lambda-papillomavirus
Kappa-papillomavirus Nu-papillomavirus
Iota-papillomavirus

Fuente: De Villiers EM, Fauquet C, Bernard HU, zur Hausen H.; Clasification of papiloma-viruses. Virology. 2004;324:17-27.

Figura 6. Clasificación del VPH

6
11 40
7

13
2 10
57 3 44 43 32
42

VPH
Bajo riesgo

30 66
53 56
26
31
31 34 VPH
35 52
16 33
58 18 45 39 68 Alto riesgo

Fuente: Chan SY, Delius H, Halpern AL, Bernard HU. Analysis of genomic sequences of 95 papillomavirus types: uniting typing,
phylogeny, and taxonomy. J Virol. 1995;69(5):3074-83.

12
Figura 7. Iconografía del virus del papiloma humano 

> 150 VPH tipos

Mucosos (~ 40 tipos) Cutáneos (~ 60 tipos)

ALTO RIESGO
Tipos: 16, 18, 31, BAJO RIESGO Verrugas comunes
33, 39, 45, 51, 52, Tipos: 6, 11 (manos/pies)
56, 58 y 59

· Anomalías cervicales alto/bajo grado · Anomalías cervicales bajo grado

· Cánceres anogenitales (cérvix, · Verrugas genitales
vagina, vulva, ano y pene) · Papilomatosis laríngea recurrente (RRP)

Fuente: Navarro Alonso JA, García Rojas AJ. Vacuna a Vacuna. 2.ª ed. Editorial Amazing Books. 2017.

Existen más de 150 tipos de VPH que afectan a humanos y se clasifican según su
potencial oncogénico en:
• Alto riesgo: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 y 82.
• Posible alto riesgo: 26, 53 y 66.
• Bajo riesgo: 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 y CP6108.

Patogenia
El VPH puede transmitirse por relaciones sexuales con penetración vaginal y/o
anal, relaciones de sexo oral y, menos frecuentemente, solo por contacto geni-
tal, pues generalmente una mujer embarazada e infectada por el virus puede
transmitirlo a su bebé durante el parto, el cual puede presentar una infección en
la boca, laringe o garganta. No se contagia por los asientos de los inodoros, por
besos o abrazos, por mala higiene al compartir utensilios de comida o bebida o
por bañarse en piscinas o jacuzzis. Tienen más posibilidades de contraer la in-
fección los que inician relaciones sexuales a edades más tempranas, si se tienen
múltiples parejas y si su pareja tiene, a su vez, varias parejas.

VII JORNADA DE AVANCES EN VACUNAS DE LA SEPEAP 13

1 I Virología y patogenia del virus del papiloma humano

El VPH causa infecciones transmisibles en piel (verrugas cutáneas, genitales) y

mucosas (aparato genital y orofaríngeo) (figura 7).

••• ¿Cómo se produce?

Ante la presencia de partículas virales en la superficie del epitelio cervical, en la
mayoría de las ocasiones, estas partículas son eliminadas tras la descamación de
epitelio o por la inmunidad innata a través de macrófagos, neutrófilos, células
dendríticas de Langerghans, complemento interferón, TNF, citoquinas (figura 8),
y que intentarán destruir las células infectadas.
La respuesta inmune inespecífica no es AG específica y no genera respuesta
inmunológica, eliminando la mayoría de los patógenos que atacan al organismo
en minutos u horas.

Figura 8. Eliminación de partículas virales

Fuente: Alba Menéndez A. Papiloma Virus Humanos. Clasificación e Inmunidad de la infección natural. Capítulo 1. Monografía
infección por el virus del papiloma humano. Módulo 1. EDIMSA. Ene 2011.

El siguiente paso para la infección celular requiere el contacto con el tercio in-
ferior del epitelio, donde se replican las células basales, contacto que se ve fa-
vorecido por los microtraumas derivados de la actividad sexual. El VPH, una vez
penetrado en el epitelio (figura 9), es reconocido y captado por las células den-
dríticas de Langerhans, monocitos, macrófagos, células plasmáticas, que actúan
como células presentadoras de antígenos (CPA) (figura 10) y:

14
 • Constituyen la conexión entre el sistema inmune innato y adquirido
(figura 11).
• Hacen que se reconozca al antígeno para su presentación al sistema
inmune.

Figura 9. Introducción del virus en el epitelio

Fuente: Alba Menéndez A. Papiloma Virus Humanos. Clasificación e Inmunidad de la infección natural. Capítulo 1. Monografía
infección por el virus del papiloma humano. Módulo 1. EDIMSA. Ene 2011.

Figura 10. Tipos y funciones de las Células Presentadoras de Antígenos

(CPA)
Tipos

· Células dentríticas de Langerhans (epiteliales o

intersticiales)
· Monocitos macrófagos
· Células plasmáticas

Funciones

· Reconocimiento y captura del antígeno y presentación

al sistema inmune
· Conexión celular entre el sistema inmune innato y
adaptativo

Fuente: Alba Menéndez A. Papiloma Virus Humanos. Clasificación e Inmunidad de la infección natural. Capítulo 1. Monografía
infección por el virus del papiloma humano. Módulo 1. EDIMSA. Ene 2011.

VII JORNADA DE AVANCES EN VACUNAS DE LA SEPEAP 15

1 I Virología y patogenia del virus del papiloma humano

Figura 11. Esquema de la respuesta inmune

Respuesta inmune

Innata Adaptativa

INESPECÍFICA ESPECÍFICA
Primera línea de defensa Segunda línea de defensa
Respuesta en horas Respuesta en días

Esencial para activar la RI adaptativa Humoral Celular

Complemento, Linfocitos B
Macrófagos Linfocitos T
interferón, TNF, específicos:
Neutrófilos específicos
NK, Citocinas anticuerpos

Sin memoria Con memoria

Fuente: Alba Menéndez A. Papiloma Virus Humanos. Clasificación e Inmunidad de la infección natural. Capítulo 1. Monografía
infección por el virus del papiloma humano. Módulo 1. EDIMSA. Ene 2011.

El VPH, por ser un patógeno intracelular estricto, requiere internalizarse en la

célula huésped para que se considere una verdadera infección.
En el caso de una relación sexual, donde se transmiten varios VPH de alto y bajo
riesgo, puede ocurrir:
• Con frecuencia, la inmunidad inespecífica (macrófagos, linfocitos, etc.) es
capaz de impedir que se depositen en el epitelio íntegro y las partículas son
arrastradas al exterior junto con el moco cervical. El virus estaría presente de
una manera transitoria, pero el laboratorio daría positivo para el VPH.
• La segunda opción es que los VPH logren penetrar en el epitelio y el hués-
ped no tenga anticuerpos, siendo el virus capaz de introducirse en algunas
células basales utilizando un receptor específico (figura 12) de la superfi-
cie de ellas que permite la internalización. Una vez que la partícula viral
se internaliza, todos los anticuerpos antivirales son inútiles para resolver la
infección, siendo la inmunidad celular la encargada de eliminar las células
afectadas.

16
Figura 12. Infección celular por VPH

Fuente: Fuente: Alba Menéndez A. Papiloma Virus Humanos. Clasificación e Inmunidad de la infección natural.
Capítulo 1. Monografía infección por el virus del papiloma humano. Módulo 1. EDIMSA. Ene 2011.

Pues bien, en ambos casos el resultado del laboratorio es el mismo: paciente

con VPH positivo. En esos momentos, entre las células y su invasor van a produ-
cirse una serie de cambios morfológicos y biológicos (figura 13).

Figura 13. Evolución natural de la infección por el VPH

En el plazo de 1 año 1-5 años Hasta decenios

Infección CIN Cáncer

persistente 2/3 cervical
Infección
inicial
por el VPH

CIN 1

Desaparición de la infección por el VPH

Fuente: Trottier H, Franco E. The epidemiology of genital human papillomavirus infection. Vacine. 2006;24(suppl1):15-51.

VII JORNADA DE AVANCES EN VACUNAS DE LA SEPEAP 17

1 I Virología y patogenia del virus del papiloma humano

••• ¿Qué ocurre en la célula basal infectada?

Nos encontramos con un ADN que va a ser replicado o duplicado para la for-
mación de células hijas, pero con ADN “malo”, y que debe ser reparado, encar-
gándose dos proteínas llamadas P53 y Rb, y que cuando se encuentren con el
genoma del VPH, al ser extraño para estas proteínas, intenten reparar el “error
genético” y, en el caso de VPH de bajo riesgo, lo deriven a un mecanismo de-
fensivo alternativo (apoptosis). Pero esto no sucede en el caso del VPH de alto
riesgo, este mecanismo fracasará. Entonces, los VPH de alto riesgo desarrollan
unas proteínas E6 y E7 que tienen la capacidad de bloquear a P53 y Rb, anulando
su capacidad de detectar la presencia viral.
La región LCR de los VPH de alto riesgo que regula la transcripción de los genes
tempranos E6 y E7 está frenada por el gen represor E2.
La integración del ADN viral en el genoma de las células del epitelio cervical a
nivel del gen E2 provoca la estimulación de las proteínas oncogénicas E6 y E7
que degradan la función de las proteínas P53 y Rb, respectivamente (figura 14),
con una consecuencia grave, permitiendo que el ADN no reparado se perpetúe
en el epitelio; esto explica que los VPH no son oncogénicos, sino que favorecen
un estado susceptible a la transformación neoplásica.

Figura 14. Genética de las fases iniciales de la oncogénesis en las células

infectadas por VPH-AR. Expresión de los oncogenes 

(A) (B)
p53
LCR E6 LCR E6
E6

E7 E7 Rb

E7

E2
E2

Fuente: Alba Menéndez A, Puig-Tintoré LM. Oncogénesis por VPH. Infección por el virus del papiloma humano. Módulo 1.2.
Monografía. EDIMSA. Enero 2011.

18
 Conclusiones
Se puede afirmar, por tanto, que el cáncer causado por el VPH es una compli-
cación muy poco frecuente de una infección frecuente y que la infección por
el virus es condición necesaria, pero no suficiente, para el cáncer cervical. Este
cáncer no es el más frecuente en las mujeres españolas, aunque sí es el cuarto
entre mujeres de 15 a 44 años. Aproximadamente, aparecen en España 1.942
casos de cáncer de cuello uterino al año y fallecen por esa causa alrededor de
825 mujeres, con una edad media al fallecimiento de 60 años.
Por otra parte, algunos cánceres orofaríngeos, especialmente los ubicados en
amígdalas del paladar y en el anillo de Waldeyer, también estarían asociados con
infecciones de la cavidad oral por genotipos de alto riesgo.

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VII JORNADA DE AVANCES EN VACUNAS DE LA SEPEAP 21

EL GERMEN

Epidemiología y transmisión
del virus del papiloma humano 2
Dr. Cristóbal Coronel Rodríguez
Pediatra de Atención Primaria. Centro Salud Amante Laffon (Sevilla). Vocal del VACAP

Dra. Idoia Jiménez Martín

MIR Pediatría. Hospital Universitario Virgen del Rocío (Sevilla)

Epidemiología del VPH

La infección por el virus del papiloma humano (VPH) es la enfermedad de trans-
misión sexual (ETS) más frecuente en ambos sexos, calculándose que, al menos,
el 50 % de la población sexualmente activa podría adquirirla en algún momento
de su vida, aunque otros hablan que podrían contraerla más de un 80 % de estas
personas sexualmente activas, y un porcentaje mayor en varones. El ser humano
es el único reservorio natural del VPH. Tanto el hombre como la mujer pueden
ser portadores asintomáticos y vehículos de infección por el VPH.
La prevalencia es superior en mujeres jóvenes, situándose en un 25 % a los 25
años, y reduciéndose a un 5-10 % en mayores de 30 años, estando su incidencia
directamente relacionada con la actividad sexual, el número de parejas sexuales
y la edad de inicio de las relaciones sexuales.
La prevalencia mundial para todos los tipos de VPH se estima en un 7,7 %, y del
1,4 % para el VPH tipo 16, considerado de alto riesgo para el cáncer de cérvix,
que representa un 4,8 % de la carga total de cáncer en todo el mundo. La in-
cidencia anual universal de cáncer de cuello de útero es de 475.000 casos nue-
vos por año, causando 233.000 muertes al año, situándolo en el segundo tras el
cáncer de mama en las causas de muerte oncológicas en el sexo femenino. Los
países subdesarrollados aportan el 80 % de los casos, resultando la mayor causa
de años de vida perdidos por cáncer en estos países.
En Europa, entre el 86,9 y el 100 % de las lesiones anogenitales precancerosas
en hombres y mujeres son atribuibles al VPH. Además, un promedio del 83 % de
los cánceres anogenitales en hombres y mujeres están relacionados con el VPH.
El cáncer de cuello de útero ocupa en Europa el cuarto lugar tras los cánceres
de mama, colorrectal y endometrial, pero es el segundo más incidente en las
edades entre 15 y 55 años.

VII JORNADA DE AVANCES EN VACUNAS DE LA SEPEAP 23

2 I Epidemiología y transmisión del virus del papiloma humano

En España, la prevalencia actual de la infección en mujeres es del 14 %. Es varia-

ble entre comunidades, siendo más alta en La Rioja, Murcia, Baleares, Navarra
(superior al 15 %), y más baja en Cantabria, Asturias, Castilla y León y Castilla-La
Mancha (inferior al 10 %). En cuanto a la incidencia de cáncer de cérvix invasor en
España, es de 7,8 casos/100.000 mujeres al año, es decir, en España ocurren unos
2.000 casos nuevos de cáncer de cuello uterino al año. España es de los países
desarrollados donde menos cantidad de muertes existe por cáncer de cuello
uterino, ocupando el 6.º lugar en mortalidad en las edades comprendidas entre
15 y 44 años. La baja mortalidad e incidencia se debe a la baja frecuencia de los
VPH de alto riesgo, la universalidad del cribado citológico y el alto cumplimiento
por parte de las pacientes, puesto que las tasas de vacunación se sitúan en un
79,2 %, y sería deseable aumentarla a un 90-95 %. En España mueren cada año
unas 620 mujeres por esta causa, lo que supone una mortalidad del 24 %. El Ins-
tituto de Salud Carlos III (ISCIII), en su último informe de mortalidad por cáncer
(2015), cifra las muertes por cáncer de cuello de útero en 659.
Además de lesiones proliferativas en tracto anogenital, podemos encontrar le-
siones producidas por el VPH en mucosa oral, laríngea y en piel. Aunque la causa
más frecuente de carcinoma escamoso de cabeza y cuello continúa siendo el ta-
baco y el alcohol, debemos considerarlo, y aún más en adultos jóvenes, el VPH.
Se han identificado más de 200 genotipos diferentes de VPH, agrupándose, des-
de un punto de vista clínico, en de bajo y alto riesgo, de los cuales, 15 de ellos
son oncogénicos confirmados, siendo los tipos 16 y 18 los responsables del 70
% de todos los cánceres de cérvix. En 1976, Harald zur Hausen fue el primero en
relacionar y estudiar el VPH y su carcinogénesis.
Globalmente, los tipos 16, 18, 45, 31, 33 y 52 son responsables de más del 85 %
de los casos, esto justificaría la detección del ADN de VPH en lesión cervical y
el desarrollo de vacunas profilácticas únicamente frente a esos serotipos. De
bajo riesgo encontramos los VPH tipos 6, 11, 42, 43 y 44, cuyas manifestaciones
principales son los condilomas acuminados y la lesión intraepitelial escamosa de
bajo grado. Aproximadamente el 90 % de los casos de verrugas anogenitales
están causadas por VPH tipos 6 y 11. Esta clasificación también es utilizada para
las lesiones producidas en el canal anal, tanto lesiones intraepiteliales de bajo
grado (LSIL) como condilomas y lesiones intraepiteliales de alto grado (HSIL)
precursoras de cáncer.
Curiosamente podemos encontrar focos de HSIL en una lesión LSIL, que se ex-
plicaría por la confluencia de lesiones independientes adyacentes asociadas a
infección por varios tipos de VPH, lo que llamaríamos patrón de histopatología
mixta, siendo más frecuente en pacientes inmunocomprometidos.
La infección es escasamente inmunógena, por lo que la infestación por un de-
terminado genotipo no protege de las causadas por otros genotipos o incluso
de reinfecciones ante la reexposición al mismo tipo de virus. Esto conlleva que,

24
Tabla 1. Principales tipos de papilomavirus humanos y sus asociaciones
con enfermedad
Tipo de papilomavirus asociado
Localización
de las Enfermedad Gardasil@ Gardasil 9@
lesiones característica Merck/SPMSD Merck/SPMSD

· Verrugas vulgares · 1, 2, 4, 7, 26, 27, 29, 57

· Verrugas planas · 3, 10, 28, 41
Cutánea · Verrugas plantares · 1, 4, 57, 60, 63, 65 · 66
· Epidermodisplasia · 9, 12, 14, 15, 17, 19, 20, 21, 22, 23, · 5a, 8a
verruciforme 24, 25, 36, 37, 38, 46, 47, 49, 50

· Condiloma acuminado · 6, 11, 30, 32, 40, 41, 42, 43, 44, 54, · 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51,
55, 61, 70, 72, 81 52, 53, 56, 59
· L-SIL · 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, · 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51,
72, 81 52, 56, 58, 59
· H-SIL · 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51,
Genital · Carcinomas escamosos 52, 56, 58, 59
invasivos (cuello uterino,
vagina, ano, etc.)
· Adenocarcicoma
· Carcinomas
adenoescamosos

· Papiloma laringeo · 6, 11, 32

· Papilomas orales · 13b, 16, 32b, 57
Cabeza
· Carcinomas escamosos · 6, 11 · 16, 18, 31, 33, 35, 51
y cuello
invasivos (cavidad oral,
orofaringe, laringe, etc.)
a
Los tipos 5 y 8 pueden estar potencialmente asociados al cáncer de piel no melanoma.
b
Los tipos 13 y 32 están asociados a la hiperplasia focal epitelial (enfermedad de Heck).
H-SIL: lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado; L-SIL: lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado.
Tomada de Farreras Rozman. Enfermedades infecciosas. En: Medicina Interna. 18.ª ed. 2016;285:2309.

en casos de múltiples contactos sexuales, puede existir un solapamiento entre

aclaramiento y reinfecciones, condicionando una cronificación de la infección.
Los virus que colonizan la mucosa considerados de alto riesgo parecen haber
desarrollado una serie de características adicionales que no comparten los VPH
de bajo riesgo, principalmente porque expresan los oncogenes o genes trans-
formadores “E6” y “E7” que interaccionan con los genes supresores “p53” y
“Rb”. Estos oncogenes son complementarios y, cuando solamente uno se ex-
presa, su poder transformante es muy débil.
El VPH produce también las verrugas comunes, de patología benigna (tipos 1,
2, 4, 7, 26, 27, 29 y 57), que son más frecuentes en la población infantil, llegando
a afectar al 25 %; sin embargo, la prevalencia en la población adulta se reduce a
un 3,5 %.

VII JORNADA DE AVANCES EN VACUNAS DE LA SEPEAP 25

2 I Epidemiología y transmisión del virus del papiloma humano

La incidencia de cáncer anal está aumentando un 2 % por año en las últimas

cinco décadas, tanto para hombres como para mujeres, aunque continúa siendo
solo el 1-3 % de todos los tumores digestivos. El VPH juega un papel fundamen-
tal en la carcinogénesis anal, causando lesiones intraepiteliales escamosas. Este
tipo de cáncer es especialmente común entre los hombres que tienen sexo con
hombres (HSH), así como en pacientes contagiados por el virus de la inmunode-
ficiencia humana (VIH); es por esto que los hombres homosexuales seropositivos
representan el mayor riesgo de cáncer anal. De hecho, los HSH son los indivi-
duos con más alta tasa de contagio por VPH anogenital y también son el grupo
de riesgo con la más alta tasa de malignidad asociada al VPH, en particular el
VPH 16.
Una revisión Cochrane de 2012 insistía en que la persistencia viral del VPH en
la mucosa anal es particularmente común en los HSH y que la incidencia de la
neoplasia intraepitelial anal alcanza proporciones epidémicas en este grupo de
población. Este problema no puede ser resuelto a través del programa de vacu-
nación español, ya que está indicado únicamente en el colectivo femenino(13).
Sin embargo, hay varios países que ya incluyen esta vacuna en el calendario
vacunal del colectivo de varones adolescentes: Estados Unidos (2010), Cana-
dá (2012), Australia (2013), Brasil (2017), Argentina (2017), Austria (2013), Bélgi-
ca (2015), Suiza (2009), algunas regiones de Italia (2017). Además, la República
Checa, Liechtenstein, Alemania y Reino Unido han anunciado su inclusión en
2019.
Hasta el 48 % de los tumores de orofaringe se deben al VPH, según la Sociedad
Española de Otorrinolaringología y Cirugía de Cabeza y Cuello, que se ha incre-
mentado en los últimos años por los cambios en los hábitos sexuales que tienen
que ver con la disminución de la edad de inicio de las relaciones sexuales y el
aumento del número de compañeros por individuo. Se transmite a través del
sexo oral, siendo más común en hombres que en mujeres. El tabaco aumenta el
riesgo, ya que ayuda a la invasión del VPH.
Podemos concluir que el VPH es el agente etiológico de gran cantidad de neo-
plasias, siendo el responsable del 100 % de cánceres cervicales, del 87 % de cán-
ceres anales, del 20 % de cánceres orofaríngeos y de entre un 10-30 % de otros
carcinomas escamosos, tales como vulva, vagina y pene.

Transmisión del VPH

La forma más frecuente de transmisión del VPH es la vía sexual, y se produce a
través del contacto con el epitelio cervical, vaginal, vulvar, peneal o anal que se
encuentre infectado.

26
El contagio se produce con más frecuencia en los primeros años de actividad
sexual: un 20-30 % en las mujeres menores de 30 años y por debajo del 10 % en
mujeres mayores de 50 años. El riesgo estimado de contagio tras una relación
sexual sin protección con una persona infectada es elevado y oscila entre el 40
y el 80 %.
El contacto sexual con una persona infectada es necesario para que se produz-
ca la transmisión a través de abrasiones microscópicas de la mucosa o la piel;
también es conocido que se requiere una abrasión de las células columnares
dentro de la zona de transición anal para exponer las células basales a la infec-
ción persistente por VPH y una mayor transformación cancerígena. La infección
es generalmente transitoria, consiguiéndose un aclaramiento habitualmente
en menos de 1 año. Sin embargo, en pacientes con el sistema inmune dete-
riorado (pacientes con infección por VIH o trasplantados) se ha descrito una
mayor dificultad para la eliminación del virus, siendo así la infección más per-
sistente.
Se sabe que no es necesaria la introducción completa del pene para el conta-
gio, la transmisión puede tener lugar en un sitio anogenital, como el introito, o
incluso propagarse a otra zona de un mismo individuo por autoinoculación, sin
olvidarnos de la transmisión orogenital. Se ha observado que el uso de preser-
vativos no elimina con garantías la posibilidad de transmisión viral durante el
acto sexual, ya que veces encontramos lesiones producidas por algún tipo de
VPH en zonas de contacto en relaciones sexuales que no son protegidas por el
condón. Se cree que el uso correcto del preservativo solamente protege en un
70 % del contagio por VPH, pero el uso de otro método anticonceptivo diferente
al profiláctico aumenta el riesgo de adquirir VPH debido a que es más frecuente
que los contactos sexuales sean sin barrera física entre mucosas.
En un estudio en Canadá en 2015 se concluyó que la transmisión de VPH me-
diante contacto manogenital es poco probable; sin embargo, es posible la trans-
misión vertical, al pasar por el canal del parto, pudiendo manifestarse en el niño
como una papilomatosis laríngea recurrente o un papiloma bucal en la edad
escolar que plantea diagnóstico diferencial con verruga vulgar bucal, condiloma,
hiperplasia epitelial focal y carcinoma verrugoso, recordando siempre que es
necesario descartar abuso sexual. Se ha detectado en ocasiones ADN del VPH
en el líquido amniótico, las membranas fetales, la sangre del cordón umbilical y
la placenta, lo que indica que los recién nacidos pueden estar expuestos a infec-
ción por algún serotipo de VPH a través del canal del parto o intraútero.
La infección por VPH es causa necesaria, aunque no suficiente, para que se pro-
duzca cáncer de cuello de útero en la mujer y otros cánceres del área anoge­nital.
Existen factores de riesgo que aumentan la probabilidad de transmisión, como
coinfecciones por otros virus (VHS tipo 2), inicio temprano de relaciones sexua-
les, consumo de tabaco, ausencia de uso de preservativo, inmunosupresión, etc.

VII JORNADA DE AVANCES EN VACUNAS DE LA SEPEAP 27

2 I Epidemiología y transmisión del virus del papiloma humano

Aunque el más importante e influyente es el número de parejas sexuales, esti-

mándose un incremento de un 3-5 % por cada compañero sexual para la infec-
ción por VPH 16 y 18. Estos cofactores benefician la capacidad lesiva del VPH y
dificulta la reparación del tejido.
El tabaco es uno de los factores etiológicos más uniformemente identificados
con el riesgo de padecer lesiones precancerosas y cáncer cervical, aumentando
el riesgo en 2-4 veces frente al de las no fumadoras, y también está aumentando
en las fumadoras pasivas.
Respecto a la coinfección por otras ETS, pueden actuar como cofactor por efec-
to antiinflamatorio y producir una mayor desregulación de la inmunidad local.
Es posible que la paridad también tenga relación: a mayor paridad, mayor riesgo
de cáncer, aunque el motivo no está claro. Podrían intervenir factores hormona-
les asociados al embarazo, traumatismo cervical en el parto o mayor persistencia
de la zona de transformación exocervical.
Otras circunstancias disminuyen la capacidad de transmisión y de producir cán-
cer de cuello uterino invasivo, como es el caso de la circuncisión en hombres, ya
que la infección en hombres suele ser en el surco balano-prepucial.

Patogenia del VPH


El primer paso en una infección por VPH es la adhesión de viriones intactos a
células de un epitelio escamoso, pudiendo suceder una infección latente o pro-
ductiva.
En las infecciones productivas o activas, la replicación viral se lleva a cabo princi-
palmente en células escamosas ya diferenciadas, esto es, en las capas interme-
dia y superficial del epitelio escamoso, en donde ocurre una intensa actividad
de replicación del ADN viral. En el estudio citológico observaríamos acantosis,
vacuolización, atipia nuclear y binucleación.
En la infección de tipo latente, la infección ocurre predominantemente en cé-
lulas inmaduras (células basales o células metaplásicas) del epitelio escamoso.
El ADN viral permanece dentro de la célula en forma circular libre sin replicar-
se. No hay cambios morfológicos identificables en la citología, por lo que la
detección viral en este tipo de infecciones solo puede hacerse por métodos
moleculares.
La unión escamo-columnar cervical está formada por una sola capa de células,
mientras que la anal está formada por varias capas; esto podría explicar que la
incidencia de cáncer de cuello de útero es 17 veces mayor que la de cáncer anal.

28
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VII JORNADA DE AVANCES EN VACUNAS DE LA SEPEAP 29

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30
LA ENFERMEDAD

3
Clínica, diagnóstico y cribado
del virus del papiloma humano
en la mujer
Dr. Jesús de la Fuente Valero
Ginecólogo. Jefe de Sección de Ginecología del HU Infanta Leonor (Madrid)
y Vicepresidente Asociación HPV-Madrid

Clínica de la infección por el virus


del papiloma humano en la mujer
La expresión clínica de la infección por el virus del papiloma humano (VPH) es va-
riable y, sobre todo, inconstante, puesto que no aparece en todos los episodios
infecciosos. Su espectro clínico comprende:

••• Verrugas genitales o condilomas acuminados

Representan las lesiones más visibles y características de la infección por el VPH.
En el área vulvar y perineal (imagen 1) pueden distribuirse como varias lesiones
aisladas (5-15) o confluir dando lugar a placas. La superficie puede ser espiculada
(similar a crestas de gallo) o plana y la coloración, en función del tiempo de evo-
lución, pasa de un tono rosado inicial a uno más pigmentado e incluso marrón.
Cuando predomina la queratinización, el aspecto se torna blanco grisáceo. En las
mucosas de cérvix y vagina, los condilomas acuminados suelen presentarse como
una o múltiples lesiones sobreelevadas, de superficie rugosa, pediculadas o sési-
les y de un color rosado. En ocasiones se presentan como placas de color blanco a
simple vista, y con menos frecuencia, como máculas o pápulas hiperpigmentadas.
Dependiendo de su número, tamaño y localización, la sintomatología es variable,
aunque lo habitual es que cursen con una sintomatología leve o ausente.
A nivel vulvar y anal, se han descrito síntomas como prurito, ardor o dolor (el san-
grado suele ser inusual, excepto que los condilomas se lesionen con el roce de
la ropa interior). Y solo cuando los condilomas adquieren un gran tamaño (esta-
dos de inmunosupresión) pueden verse comprometidas la higiene personal, las
relaciones sexuales y la deposición (imagen 2). Cuando asientan sobre cérvix y/o
vagina, pueden producir dispareunia (dolor con las relaciones sexuales penetra-
tivas), leucorrea o coitorragia (sangrado tras relaciones sexuales penetrativas).
Mucho menos frecuente es la probabilidad de llegar a obstruir el meato uretral
y dificultar la micción. En la mujer gestante, dada la tolerancia inmunológica que
existe, el tamaño y el número de los condilomas acuminados también puede ser

VII JORNADA DE AVANCES EN VACUNAS DE LA SEPEAP 31

3 I Clínica, diagnóstico y cribado del virus del papiloma humano en la mujer

mayor de lo habitual, y en raras ocasiones incluso llegar a impedir físicamente

el parto vaginal. Es muy importante tener en cuenta que los condilomas acumi-
nados son lesiones multicéntricas, por lo que, ante la presencia de condilomas
acuminados en una región corporal determinada, es necesario explorar el resto
de zonas (genitales y/o extragenitales) que han estado implicadas en el contacto
sexual.

Imagen 1. Condilomas perineales

Fuente: elaboración propia.

Imágenes obtenidas
con el consentimiento
del paciente.

Imagen 2. Condilomas anales 

Fuente: elaboración propia.

Imágenes obtenidas
con el consentimiento
del paciente.

••• Lesiones premalignas intraepiteliales

Se denominan en función de la zona corporal en la que asientan:
•C
 érvix uterino: CIN (Cervical Intraepithelial Neoplasia) o SIL (Squamous
Intraepithelial Lesion).
• Vulva: VIN (Vulvar Intraepithelial Neoplasia).
• Vagina: VaIN (Vaginal Intraepithelial Neoplasia).
• Ano: AIN (Anal Intraepithelial Neoplasia).

32
Su expresión clínica es muy variable. Las CIN/SIL pueden dar lugar a sangrados
tras relaciones sexuales coitales. De igual forma, las AIN pueden cursar con san-
grado anal espontáneo o tras defecación. Las lesiones vulvares (VIN) pueden ser
únicas o múltiples, de coloración blanca, roja o pigmentada, y una superficie to-
talmente plana o sobreelevada. El prurito es su síntoma más frecuente, seguido
de dolor, escozor, dispareunia o disuria (dolor con la micción). Por su parte, las
pacientes con VaIN pueden ocasionalmente referir prurito, dispareunia o leuco-
rrea. Cabe destacar que el cáncer orofaríngeo producido por el VPH no cursa
con estas lesiones previas, lo cual dificulta mucho su diagnóstico precoz.

••• Papilomatosis laríngea recurrente

Se caracteriza por la aparición de lesiones condilomatosas exofíticas en las cuerdas
vocales, epiglotis, bandas ventriculares, e incluso en toda la laringe. Pueden ser
pediculadas o sésiles, de coloración grisácea-blanquecina o rosadas. En el 75 %
de los niños, los síntomas se inician antes de los 5 años, siendo el llanto débil
o la disfonía persistente y progresiva los síntomas de presentación principales.

Diagnóstico de la infección por el virus


del papiloma humano en la mujer
El diagnóstico de la infección por el VPH puede ser clínico y/o microbiológico.

••• Diagnóstico clínico

Se basa en las características morfológicas de las lesiones producidas tras la in-
fección por el VPH. Requiere, por lo tanto, una exploración minuciosa y sistemá-
tica de todas aquellas zonas del tracto anogenital y orofaríngeo que han podido
estar en contacto con el virus. Debe realizarse con una iluminación adecuada y,
cuando las lesiones son de pequeño tamaño, es necesario recurrir a una lupa.
Para la visualización de las lesiones premalignas intraepiteliales se realizan di-
versas técnicas que combinan la aplicación de ácido acético y solución de lugol
sobre la zona a explorar, junto con un sistema de magnificación de imágenes. Es
lo que se conoce con el nombre de colposcopia (sobre el cuello uterino), vulvos-
copia (vulva), vaginoscopia (vagina) y anuscopia (ano). Es importante señalar que
no se ha descrito una sistemática exploratoria adecuada que permita revisar con
seguridad tanto la cavidad oral como la orofaringe.
En el caso de las lesiones condilomatosas, la simple inspección visual de su mor-
fología permite establecer el diagnóstico y no es necesario confirmarlo median-
te la biopsia de las mismas. Solo se deberá recurrir a ella en caso de dudas en

VII JORNADA DE AVANCES EN VACUNAS DE LA SEPEAP 33

3 I Clínica, diagnóstico y cribado del virus del papiloma humano en la mujer

el diagnóstico diferencial, sobre todo para descartar patología preneoplásica o

cuando las lesiones empeoren a pesar de su adecuado tratamiento. En el caso de
las lesiones premalignas intraepiteliales, es necesaria la confirmación diagnóstica
mediante biopsia dirigida por cada una de las técnicas descritas anteriormente.

••• Diagnóstico microbiológico

Se denomina también diagnóstico molecular. Ha supuesto un avance muy im-
portante, puesto que la citología solo evidencia los cambios morfológicos que
provoca la infección por el VPH en las células que infecta. Está dirigido a detec-
tar la presencia del VPH a partir de muestras obtenidas tras el cepillado (cervical,
vaginal, anal u orofaríngeo) o la biopsia de las zonas sospechosas. A nivel vulvar,
el cepillado tiene un rendimiento diagnóstico escaso y la biopsia es el método
recomendado. El cepillado cervical debe incluir células recogidas tanto de su
parte externa (exocérvix) como interna (endocérvix) (imagen 3). El cepillado anal
se hará de varias zonas tomadas al azar. A nivel orofaríngeo el cepillado suele
incluir las amígdalas, el interior de la boca y los bordes de la lengua.

Imagen 3. Cérvix

Fuente: elaboración propia.

Imágenes obtenidas
con el consentimiento
del paciente.

Existen en el mercado más de 140 técnicas comercializadas para la detección del

VPH, con más de 84 variantes de las mismas. Es importante señalar que todas
ellas cuentan con un umbral de detección positivo. Esto quiere decir que solo
se positivizan cuando la presencia viral tiene relevancia clínica y es capaz de pro-
ducir lesiones y no ante la presencia de la más mínima traza viral; es lo que se
conoce como sensibilidad clínica. Las más usadas son:
•T
 écnicas de detección del ADN viral: se basan en la detección de determi-
nadas secuencias de ADN del VPH. Estas secuencias de ADN viral se ponen
de manifiesto al unirse con sondas diseñadas para tal efecto. En función del
tipo de sonda complementaria que se use (ADN o ARN), de la existencia o
no de amplificación (reacción en cadena de la polimerasa –PCR– y captura
de híbridos) y de la posibilidad o no de saber el tipo concreto de VPH pre-

34
 sente o presentes; cuando se trata de infecciones múltiples (genotipado),
las técnicas son diferentes. Este tipo de técnicas solo detectan la presencia
del VPH y no dan información acerca de si la infección está en estado laten-
te o ha iniciado un proceso de transformación epitelial con potencial riesgo
oncogénico (infección transformante).
•T
 écnicas de detección del ARN mensajero viral (ARNm): se basan en la de-
tección del ARNm de los oncogenes virales E6 y E7. Indican que el ADN del vi-
rus se ha integrado en el ADN de la célula que infecta y que se están expresan-
do los oncogenes virales E6 y E7. Por lo tanto, este tipo de técnicas establecen
no solo la presencia viral, sino, además, el inicio de una infección transformante.
•T
 écnicas biomoleculares: suponen la innovación más reciente en el diag-
nóstico del VPH y cada vez presentan un papel más importante. Se basan,
por ejemplo, en la detección de la sobreexpresión de la proteína p16INK4a,
o en la detección simultánea de p16 y Ki67 (tinción dual), o en la detección
de la presencia de genes metilados de la célula huésped. Están destinadas
a la detección de infecciones transformantes.
Es importante señalar que la determinación de VPH no está indicada en pacien-
tes con condilomas acuminados, ya que no añade información clínica ni modifica
la conducta ante estas lesiones. Únicamente en la población pediátrica puede
estar indicada, ya que con frecuencia es necesario descartar o confirmar la exis-
tencia del VPH debido a la posible asociación entre su detección y el maltrato
sexual del menor.

Cribado de la infección por el virus


del papiloma humano en la mujer
El cribado de una enfermedad determinada es una medida de prevención se-
cundaria dirigida a población sana y cuyo objetivo principal es disminuir la mor-
talidad y/o secuelas de dicha enfermedad. Un resultado positivo en una prueba
de cribado no es diagnóstico de enfermedad, sino que su utilidad radica en
detectar aquellas personas potencialmente afectas de dicha enfermedad. Por
consiguiente, toda prueba de cribado positiva debe seguirse de una prueba
diagnóstica que confirme o no la sospecha inicial.
La prueba de cribado a utilizar debe ser no solo fiable (capaz de detectar lo
que se busca), sencilla y reproducible (proporcionar los mismos resultados en
condiciones similares), sino además, cómoda (para que la población la acepte)
y barata. Debe tener una sensibilidad y un valor predictivo positivo elevado y
alcanzar una cobertura mínima y continuada del 70 % de la población sobre la
que se realiza.

VII JORNADA DE AVANCES EN VACUNAS DE LA SEPEAP 35

3 I Clínica, diagnóstico y cribado del virus del papiloma humano en la mujer

El cribado de la infección por el VPH en la mujer solo es posible, en el momento

actual, a nivel del cérvix uterino. En este sentido, su objetivo es la detección de
la presencia de tipos de VPH de alto riesgo (VPH-AR) y/o de lesiones intraepite-
liales de alto grado, tanto escamosas (HSIL) como glandulares (AIS). En vagina,
vulva y orofaringe no se dispone en la actualidad de una estrategia de cribado.
En el ano, si bien es cierto que existe un esfuerzo para establecer la implantación
de un programa de cribado, todavía no se ha conseguido y, en este sentido,
la práctica clínica habitual se rige en base a recomendaciones específicas de-
sarrolladas por diversas sociedades médico-científicas, como, por ejemplo, la
Sociedad Europea del SIDA (EACS), en cuya guía de 2017 aconseja la relación
de citología anal y tacto rectal a todas las mujeres con enfermedad por VPH en
otras localizaciones.
En la mayor parte de España, el cribado de cáncer de cérvix que se lleva a cabo
se realiza de forma oportunista, bien a petición de la paciente o bien por ini-
ciativa de su profesional sanitario aprovechando la visita de aquella por otro
motivo. Este tipo de cribado, frente al poblacional, dificulta la obtención de una
cobertura óptima y penaliza la equidad. Según los datos de la última Encuesta
Nacional de Salud, el porcentaje de mujeres que no se habían realizado una ci-
tología nunca fue del 18,9 % (mujeres de 25 a 34 años), del 9,58 % (mujeres de 35
a 44 años), del 9,8 % (mujeres de 45 a 54 años) y del 11,96 % (mujeres de 55 a 64
años). Además, el cribado oportunista, en relación con el poblacional, es menos
efectivo y eficiente. Todo lo anterior justifica que en España más del 60 % de los
cánceres de cérvix se dan en mujeres sin cribado previo o cribado inadecuado.
A nivel mundial, la prueba de cribado del cáncer de cérvix más empleada ha sido
la citología cervical. Esta se basa en el estudio morfológico de las células obte-
nidas por rascado o cepillado de la superficie del exocérvix y del endocérvix.
Cuando se ha llevado a cabo de forma correcta y con una cobertura adecuada,
se ha conseguido reducir la incidencia y mortalidad del cáncer de cérvix esca-
moso en aproximadamente un 80 %. Sin embargo, la citología cervical presenta
importantes limitaciones. Una de ellas es que su sensibilidad media para la de-
tección de lesiones escamosas de alto grado es del 53 % (límites: 18,6 %-76,7 %),
lo cual hace necesario aumentar la frecuencia de realización de la prueba. Otra
de las limitaciones es su baja sensibilidad para la detección del adenocarcinoma
(carcinoma del epitelio glandular endocervical) y del carcinoma adenoescamoso
cervical, cuyas incidencias están aumentando en las últimas décadas. Y todo ello
a pesar de contar con avances en los últimos años, como la citología en medio
líquido (permite obtener preparaciones en una sola capa celular) o los sistemas
de lectura automatizados.
El descubrimiento de la relación causal entre la infección persistente por los ti-
pos VPH-AR y el cáncer de cérvix (tanto escamoso como glandular) ha permitido
desarrollar test diagnósticos centrados en dicho agente etiológico que puedan
ser aplicados en la práctica clínica habitual y en programas de cribado. Estos

36
test de detección del VPH-AR presentan una mayor sensibilidad que la citología
cervical para la detección de lesiones precancerosas de alto grado (HSIL, AIS) y
un mejor valor predictivo negativo, lo que permite poder aumentar el intervalo
entre cribados. Sin embargo, no deben usarse como estrategia de cribado en
mujeres por debajo de los 30-35 años, puesto que, por debajo de dicha edad, la
elevada prevalencia de VPH conlleva que estos test tengan un bajo valor predic-
tivo positivo y ello puede traer consigo sobrediagnósticos y sobretratamientos.
En la actualidad, solo cuatro métodos de detección de VPH-AR han sido aproba-
dos por la FDA (Food and Drug Administration) para su utilización en el cribado
poblacional del cáncer de cérvix.
En nuestro país, el 1 de julio de 2019 entró en vigor la Orden del Ministerio de
Sanidad de actualización de la cartera de servicios del Sistema Nacional de Sa-
lud que compromete a las autonomías a implantar un cribado poblacional de
cáncer de cérvix en el plazo máximo de 5 años. De igual modo, se establece
que en 10 años la cobertura, entendida como invitación a participar, se deberá
aproximar al 100 %. En dicha Orden se determina la población diana, las carac-
terísticas de la prueba de cribado y el intervalo entre exploraciones de acuerdo
con la evidencia científica.
Las bases del programa de cribado son las siguientes:
• Población diana: mujeres con edades comprendidas entre 25 y 65 años.
• Prueba primaria de cribado e intervalo entre exploraciones:
- Edad 25-34 años: citología cada 3 años.
- Edad 35-65 años: determinación del VPH-AR:
· Si VPH-AR es negativo, repetir prueba VPH-AR a los 5 años.
· Si VPH-AR es positivo, triaje con citología. Si la citología es negativa,
repetir VPH-AR al año.
La misma Orden establece que estas recomendaciones deberán ser revisadas
periódicamente, especialmente en lo que respecta al cribado de mujeres ade-
cuadamente vacunadas.
Por su parte, la Asociación Española de Patología Cervical y Colposcopia
(AEPCC), en su Guía de cribado del cáncer de cuello de útero en España, reco-
mienda incluir dentro de la población diana a todas aquellas mujeres inmuno-
deprimidas a partir de los 21 años de edad y establece que el cribado puede
finalizar a la edad de 65 años siempre que se cumplan los siguientes criterios:
• Cribado previo adecuado y negativo durante los 10 años anteriores.
• Sin antecedentes de neoplasia cervical intraepitelial (CIN/SIL) o cáncer de
cérvix tratado durante los 20 años previos.

VII JORNADA DE AVANCES EN VACUNAS DE LA SEPEAP 37

3 I Clínica, diagnóstico y cribado del virus del papiloma humano en la mujer

Además, la AEPCC establece normas para el cribado de grupos especiales:

• Mujeres con histerectomía previa:
- Las mujeres con histerectomía por patología benigna deben finalizar el
cribado tras la histerectomía.
- Las mujeres con histerectomía previa por CIN/SIL deben continuar, tras los
2 primeros años de controles negativos, el seguimiento o cribado durante
un periodo mínimo de 20 años.
• Mujeres inmunodeprimidas:
- Citología anual a partir de los 21 años.
- A los 30 años co-test (citología cervical y test VPH-AR):
· Trienal en mujeres con linfocitos CD4 ≥ 200 cl/µl o con tratamiento anti-
rretroviral activo.
· Anual si los linfocitos CD4 están por debajo de 200 cl/µl o no hay trata-
miento antirretroviral.
Al margen de las pacientes inmunodeprimidas, las recomendaciones de la
AEPCC en cuanto a la prueba primaria de cribado, el intervalo entre exploracio-
nes y el tipo de cribado a realizar en mujeres correctamente vacunadas frente al
VPH, en el momento actual, es objeto de revisión y actualización por parte de su
comité científico.

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VII JORNADA DE AVANCES EN VACUNAS DE LA SEPEAP 39

LA ENFERMEDAD

Clínica y diagnóstico en el varón

4
Dr. Adrià Curran Fàbregas
Facultativo Especialista del Servicio de Enfermedades Infecciosas, Unidad de VIH-ITS
y de Cribado de Displasia Anal, Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona

Introducción

La infección por el virus del papiloma humano (VPH) es la infección de transmisión
sexual (ITS) más frecuente, pero probablemente es más correcto considerarla un
marcador de actividad sexual más que una ITS como tal. La prevalencia real de in-
fección por VPH es difícil de precisar porque en la mayoría de casos es asintomáti-
ca y se aclara antes del año, pero, además, cuando el VPH da clínica, a menudo no
se reporta en las notificaciones de ITS. La presentación clínica de la patología por
VPH en el varón no difiere especialmente de la mujer, pero sí que la prevalencia de
infección genital por VPH no varía con la edad en el varón y la tasa de seroconver-
sión tras la infección por VPH es más baja en varones que en mujeres.
Dado que la papilomatosis respiratoria recurrente ya se ha tratado en el capítulo
anterior y las causas y la clínica no son distintas en el varón que en la mujer, no ha-
blaremos de ella en este capítulo. Nos centraremos en los condilomas acuminados
o verrugas genitales y en la displasia en distintas localizaciones. No hablaremos tam-
poco de las verrugas no genitales, que afectan a otras zonas de la piel, son típicas de
la infancia y están causadas por otros tipos de VPH, como 1, 2, 3, 4, 7 y 10.
En cambio, sí existen diferencias significativas en el diagnóstico y las posibilida-
des de realizar un cribado de las displasias o lesiones precursoras del cáncer en-
tre varones y mujeres, por lo que nos centraremos más en este aspecto. El diag-
nóstico y el estadiaje del cáncer por VPH se escapan al objetivo de este capítulo.
Finalmente, daremos unas pinceladas sobre el tratamiento de las distintas lesiones.

Clínica

••• Condilomas acuminados o verrugas genitales
Como en las mujeres, los condilomas acuminados (CA) son la presentación clí-
nica más frecuente del VPH en el varón y en más del 90 % de los casos están

VII JORNADA DE AVANCES EN VACUNAS DE LA SEPEAP 41

4 I Clínica y diagnóstico en el varón

causados por los tipos de VPH 6 y 11. En niños podemos encontrar también
verrugas anogenitales asociadas a tipos de VPH causantes de verrugas cutáneas
(tipos 1-4) de transmisión no sexual. El periodo de incubación desde la infección
a la aparición de CA va de semanas a meses, con una media de 3 meses.
Los CA pueden aparecer en cualquier zona del área anogenital (incluyendo
pene, escroto, perineo, zona perianal, margen y canal anal y zona suprapúbica)
y también a nivel orofaríngeo. Son más frecuentes en hombres, y en aquellos
varones con causas de inmunodepresión, entre las que destaca la infección por
el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), podemos encontrar CA de mayor
tamaño y más difíciles de tratar.
Los CA pueden tener distintas características (forma, tamaño, color), como ya
se ha descrito en el apartado de la presentación clínica de la mujer. Podemos
encontrar CA planos o en placas, en forma de coliflor, verrugosos, filiformes,
pedunculados…; de milímetros hasta de varios centímetros; de coloración blan-
quecina, hiperpigmentados, violáceos, eritematosos o del color de la piel. Pue-
den ser únicos, pero a menudo son múltiples y afectan a distintas áreas, por
lo que es muy importante explorar con detalle todas las zonas potencialmente
afectadas.
Los CA suelen ser asintomáticos y el problema principal suele ser estético. No
obstante, en función de la localización pueden dar distintas manifestaciones clí-
nicas. A nivel uretral, si son de gran tamaño, pueden incluso obstruir el meato
y dificultar la micción y/o sangrar. A nivel intraanal pueden dar prurito, dolor o
sangrado. A nivel perianal o intraanal, si son de gran tamaño, pueden dificultar
la defecación y las relaciones sexuales.
Pueden ser recurrentes y el tratamiento no modifica la historia natural de los mis-
mos, aunque cuando el CA es visible el riesgo de transmisión de VPH es mayor
debido a la elevada carga viral.
La forma más llamativa de los CA es el tumor de Buschke-Löwenstein, que es
una forma gigante de CA también asociado a VPH 6 y 11 que puede afectar a
glande, prepucio y zona perianal, y que puede formar fístulas o abscesificarse,
teniendo mayor riesgo de transformación neoplásica a pesar de ser una lesión
displásica de bajo grado.
No debemos infravalorar, dentro de la clínica, el impacto psicológico que pue-
den tener los CA, sobre todo en la vida sexual del que los padece y sus parejas.

••• Displasia
Al igual que en la mujer, en el varón el VPH puede provocar cambios displásicos
en el epitelio escamoso, típicamente en zonas de transición escamo-columnar,
como la que encontramos en la unión entre el ano y el recto, donde existe una

42
zona de transformación activa similar a la que encontramos en el cérvix. También
podemos encontrar displasia en todo el canal anal, el margen anal, la zona pe-
rianal, el perineo, escroto y pene. Estos cambios se relacionan con los tipos de
VPH de alto riesgo oncogénico (VPH-AR), que son los mismos que en la mujer,
y entre los que destaca el VPH 16, por su frecuencia y el riesgo de progresión a
cáncer, seguido de VPH 18.
Existen cambios displásicos de bajo grado (LSIL, por las siglas en inglés de Low
grade Squamous Intraepithelial Lesion), entre las que encontraríamos los CA.
Esta displasia, si está asociada a VPH-AR, tiene el potencial de progresar a le-
siones de alto grado o HSIL (High grade Squamous Intraepithelial Lesion), que
engloban a lo que anteriormente se conocía como displasia moderada y severa
(AIN 2/3 en el caso del ano). Al igual que en el cérvix, a nivel anal/perianal se cree
que las lesiones de HSIL son el paso previo al cáncer, aunque solo un pequeño
porcentaje de estas HSIL acabará progresando a cáncer al cabo de años, mien-
tras que hasta un 30 % de las HSIL retrogradan a LSIL o a la normalidad.
Estas lesiones precursoras también se han descrito a nivel de escroto o pene,
pero no a nivel orofaríngeo.
Desde el punto de vista clínico, es importante dejar claro que la displasia, ya sea
LSIL o HSIL, no da síntomas y que se debe buscar, con las técnicas que explicare-
mos en el apartado de diagnóstico, para encontrarla. Si el paciente se queja de
algún síntoma, nos debemos plantear que presente alguna otra patología local
(hemorroides, fisuras, fístulas…) o que esta displasia haya progresado a cáncer
anal.
Existe una forma específica de HSIL que es la enfermedad de Bowen. Puede
presentarse a nivel genital y extragenital (dedos, palmas) y se ha asociado con
múltiples tipos de VPH, incluyendo 16, 18, 31, 32 y 34.

••• Cáncer
Dentro de los cánceres relacionados con el VPH, en el varón destaca el cáncer
anal. A nivel de la población general, este cáncer es más frecuente en mujeres de
edad avanzada. No obstante, en las últimas décadas este cáncer ha aumentado
de forma significativa en un grupo en concreto: los hombres que tienen sexo con
hombres (HSH) con infección por el VIH. En algunas cohortes y en metaanálisis
se ha descrito una incidencia de cáncer anal de hasta 130 por cada 100.000 pa-
cientes/año, muy por encima de los menos de 5 casos por 100.000 pacientes/año
que observamos en la población general, e incluso superior a la incidencia de
cáncer de cérvix antes de que se instauraran los programas de cribado. En los
varones heterosexuales con infección por VIH+ el riesgo también está significa-
tivamente aumentado respecto a la población general.

VII JORNADA DE AVANCES EN VACUNAS DE LA SEPEAP 43

4 I Clínica y diagnóstico en el varón

Aunque no entraremos a describir la clínica del cáncer anal, sí que remarcaremos

que es fundamental su diagnóstico en la fase inicial localizada de la enfermedad,
ya que si no el pronóstico empeora significativamente. Por este motivo es muy
importante interrogar de forma periódica por síntomas a nivel anal/perianal, como
dolor, sangrado o aparición de zonas palpables, e inspeccionar la zona mediante
visualización y tacto anorrectal, especialmente en aquellos grupos de mayor riesgo.
En los últimos años está aumentando la incidencia de cáncer orofaríngeo en el
varón, con un aumento de la fracción atribuible al VPH y un descenso de la frac-
ción atribuible al tabaco y al alcohol. De hecho, en Estados Unidos el número de
casos de cáncer escamoso de cabeza y cuello en el varón ya supera a los casos
de cáncer de cérvix en las mujeres.

Diagnóstico

••• Condilomas acuminados o verrugas genitales
El diagnóstico de los CA es clínico, por el aspecto característico de las lesiones.
Es importante explorar con una buena luz e inspeccionar todas las otras áreas
donde puedan aparecer CA, incluyendo el meato uretral y el canal anal. No es
necesario confirmar el diagnóstico por biopsia/escisión, a no ser que se sospe-
che malignidad o el CA sea refractario al tratamiento. Debemos tener en cuenta
que a pesar de que los CA son lesiones benignas, pueden coexistir con HSIL que
pueden progresar a cáncer, debido a que un individuo infectado por VPH 6/11
puede estar a la vez infectado por VPH-AR oncogénico.
El diagnóstico diferencial incluiría otras lesiones benignas papulares, como la
queratosis seborreica, las pápulas perladas del pene, las manchas de Fordyce,
los acrocordones, los moluscos, los condilomas planos del secundarismo luético,
el liquen plano y el liquen nitidus.
En el varón no está indicado ni validado el diagnóstico molecular (determinar
tipos de VPH por la reacción en cadena de la polimerasa –PCR–) en ninguna
localización. Tampoco debe realizarse el diagnóstico serológico (determinar la
presencia de anticuerpos frente a los distintos tipos de VPH) en sangre. Este as-
pecto es muy importante, ya que no deben realizarse PCR ni serologías, aunque
la pareja haya sido diagnosticada de condilomas y/o displasia, ni tampoco antes
de tomar una decisión sobre si vacunar o no al individuo.
Al ser los CA un marcador de actividad sexual, es importante descartar la coexis-
tencia de otras ITS (clamidia y gonorrea mediante PCR y serologías de hepatitis
A, B y C, sífilis y VIH). Esto debe realizarse, al menos, en la primera visita y re-
petirse de forma periódica (cada 3/6 a 12 meses, en función de las prácticas de
riesgo). También se debería revisar la cobertura vacunal del individuo.

44
••• Displasia
El diagnóstico de lesiones displásicas, de forma similar al cribado que se realiza
en la mujer en el cérvix, solo está estudiado a nivel anal/perianal y existen dudas
respecto al beneficio real de este cribado, por lo que no está instaurado de for-
ma generalizada. En nuestro país se realiza en numerosos centros de referencia.
Existen algunas guías que lo recomiendan, fundamentalmente en aquellos gru-
pos en que se ha demostrado una mayor incidencia de cáncer anal, que serían
los varones con infección por VIH (sobre todo en HSH, pero también en hombres
heterosexuales y en mujeres con VIH, especialmente si tienen patología previa
asociada al VPH; probablemente deberíamos incluir también en este grupo de
mayor riesgo a los HSH con otras causas de inmunodepresión, como, por ejem-
plo, los trasplantados). No obstante, la evidencia del beneficio de este cribado
es todavía pequeña y el grado/fuerza de recomendación en las guías es débil, a
menudo como recomendaciones de expertos.
En caso de llevarse a cabo este cribado de displasia anal/perianal, se realiza me-
diante citología anal (habitualmente una citología líquida tomada a ciegas con
una torunda de dacrón, sin aplicar lubricante). Si la citología es anormal se debe
realizar una anuscopia de alta resolución (AAR), observando todo el canal anal y
la zona perianal con un colposcopio y tinciones de ácido acético y lugol. Al igual
que con la colposcopia, se tienen en cuenta las características de las lesiones
(forma, superficie, margen/contorno, aumento de captación con ácido acético,
falta de captación con lugol, patrón vascular anómalo, como, por ejemplo, con
puntuación o mosaicismo) para sospechar lesiones de bajo (LSIL) o alto grado
(HSIL). La confirmación del diagnóstico de HSIL se realiza mediante biopsia.
Dada la elevada prevalencia de infección por VPH-AR en esta población de ma-
yor riesgo (HSH VIH+), que en algunas cohortes, incluida la cohorte de la Red de
Investigación en Sida (CoRIS) de España, llega al 80 %, no está indicado deter-
minar tipos de VPH dentro de la estrategia de cribado.
Debemos tener en cuenta que no debemos realizar citología anal si no podemos
realizar la AAR si la citología es patológica. En caso de no realizarse un cribado
de la displasia anal, es muy importante realizar el cribado del cáncer anal de for-
ma periódica (anual) mediante el interrogatorio de síntomas, la inspección de la
zona anal-perianal y el tacto anorrectal.

Tratamiento

Existen distintos tratamientos para los CA. Dentro de los tratamientos tópicos
destacan la podofilotoxina, las sinecatequinas y el imiquimod. Dentro de los tra-

VII JORNADA DE AVANCES EN VACUNAS DE LA SEPEAP 45

4 I Clínica y diagnóstico en el varón

tamientos aplicados por el médico destacan la crioterapia, el ácido tricloroacé-

tico, la electrocoagulación y la escisión quirúrgica. El escoger un tratamiento u
otro dependerá de las características (número, morfología, tamaño y localiza-
ción) de las lesiones, pero también de la disponibilidad, el coste y las preferen-
cias del paciente y del médico.
Como ya se ha comentado, el tratamiento de los CA no modifica la historia na-
tural de la enfermedad. Aunque hasta un tercio de los CA pueden desaparecer
solos en unos meses, se recomienda el tratamiento porque también pueden cre-
cer, dificultando el tratamiento posterior, y porque tener CA aumenta el riesgo
de transmisión del VPH.
El aspecto más importante es la educación del paciente, explicando que a pe-
sar del tratamiento pueden reaparecer, puesto que la infección por VPH puede
persistir a pesar de desaparecer el CA (ya que destruimos la lesión, pero no el
virus) y que el preservativo no protege completamente del VPH, ya que deja al
descubierto zonas donde también puede estar el VPH, incluso sin dar lesiones
macroscópicas. También es importante explicar que la gran mayoría de VPH no
dan ninguna clínica y se aclaran espontáneamente al cabo de unos meses, así
como que el tabaco es un factor de riesgo de recurrencia.
Respecto al tratamiento de la displasia de alto grado (HSIL) anal/perianal, tam-
poco existe una recomendación clara que deba tratarse en caso de diagnosticar-
se. Si se decide tratar, pueden utilizarse, aunque el tratamiento de HSIL no esté
como indicación en las fichas técnicas, tratamientos tópicos (cidofovir, 5-fluo-
rouracilo, imiquimod, ácido tricloroacético) y/o ablativos (coagulación por infra-
rrojos, electrocoagulación, láser CO2…). Está en marcha el estudio aleatorizado
ANCHOR en Estados Unidos, con más de 5.000 pacientes VIH+ con HSIL anal,
en el que se compara el tratamiento versus seguimiento sin tratamiento del HSIL
con el objetivo primario de determinar la incidencia de cáncer anal en cada gru-
po para ver si esta disminuye al tratar el HSIL.
Por tanto, a pesar de que la clínica por VPH en el varón suele ser benigna, es una
causa frecuente de consulta que genera un gasto sanitario significativo y puede
tener un impacto psicológico importante. Además, existen casos de HSIL y de
cáncer en distintas localizaciones para los que no existe un programa de cribado
y un tratamiento bien establecido y efectivo, a diferencia de lo que ocurre con
la displasia/cáncer de cérvix. Por todos estos motivos es fundamental la preven-
ción. Y es importante que esta tenga lugar lo antes posible, idealmente antes
del inicio de las relaciones sexuales, porque cuando nos encontramos con un
paciente que ya ha tenido contacto con el VPH y presenta clínica, como sería el
caso de los individuos que acuden a las clínicas de ITS/VIH, ya llegamos tarde.

46
Bibliografía recomendada

• CDC. 2015 Sexually Transmitted Disease Treatment Guidelines. HPV infection. Disponible
en: https://www.cdc.gov/std/tg2015/hpv.htm.
• EACS. Guidelines. Version 10.0. November 2019. Disponible en: https://www.eacsociety.
org/files/2019_guidelines-10.0_final.pdf.
• Galán Montemayor JC, Lepe Jiménez JA, Otero Guerra L, Serra Pladevall J, Vázquez
Valdés F. Diagnóstico micro¬biológico de las infecciones de transmisión sexual y otras
infecciones genitales. En: Procedimientos en Microbiología Clínica. Vázquez Valdés
F (coord.). Cercenado Mansilla E, Cantón Moreno R (eds.). Sociedad Española de
Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC). 2019.
• GESIDA. Guía de práctica clínica sobre los tumores no definitorios de SIDA e infección por
el VIH. Actualización Marzo 2019. Disponible en: http://gesida-seimc.org/wp-content/
uploads/2019/05/gesida_DC_TumoresNoDefinitorios_Marzo_2019_14_05_19.pdf.
• GESIDA, SPNS, GEITS, AEDV y SEIP. Documento de consenso sobre diagnóstico y
tratamiento de las infecciones de transmisión sexual en adultos, niños y adolescentes
(marzo 2017). Disponible en: https://seimc.org/contenidos/gruposdeestudio/geits/
pcientifica/documentos/geits-dc-ITS-201703.pdf.
• Martínez-Gómez X, Curran A, Campins M, Alemany L, Rodrigo-Pendás JÁ, Borruel N,
et al. Multidisciplinary, evidence-based consensus guidelines for human papillomavirus
(HPV) vaccination in high-risk populations, Spain, 2016. Euro Surveill. 2019;24(7). doi:
10.2807/1560-7917.ES.2019.24.7.1700857.
• Palefsky J. Human papillomavirus infections. Epidemiology and disease associations.
UpToDate. 2019.
• Rosen T. Condylomata acuminata (anogenital warts) in adults. Epidemiology, pathogenesis,
clinical features, and diagnosis. UpToDate. 2019.

VII JORNADA DE AVANCES EN VACUNAS DE LA SEPEAP 47

LA PREVENCIÓN

Vacunas contra el VPH:

3 generaciones 5
Dr. Josep de la Flor i Brú
Pediatra de Atención Primaria. CAP El Serral (Sant Vicenç dels Horts, Barcelona).
Vocal del VACAP
Dr. Gonzalo Cabrera Roca
Pediatra. Ex Jefe clínico Respiratorio Infantil. Hospital Materno-Infantil
de Las Palmas (Las Palmas). Vocal del VACAP

Hay comercializadas tres vacunas contra el virus del papiloma humano (VPH),
dos de las cuales (bivalentes en relación a las tetravalentes/nonavalentes) son
distintas en composición y estrategia vacunal, por lo que hasta el momento no
está permitida su intercambiabilidad.

Vacuna contra el VPH bivalente


••• Definición
Es una vacuna antivírica que protege frente a los genotipos oncogénicos más
prevalentes del VPH (16 y 18).

••• Tipo de vacuna

Inactivada.

••• Composición
Principios activos: proteínas estructurales L1 (partículas no infecciosas similares
al virus –VLP: virus like particles–) altamente purificadas, de la cápside externa de
los genotipos 16 (20 µg) y 18 (20 µg). Puesto que las VLP no contienen ADN viral,
no pueden infectar células, reproducirse o causar enfermedad. Se producen por
recombinación genética mediante la utilización de un sistema de expresión en
baculovirus que utiliza células derivadas de Trichoplusia ni. ASO4 (adyuvante),
con MPL (monofosforil lípido A) e hidróxido de aluminio.

VII JORNADA DE AVANCES EN VACUNAS DE LA SEPEAP 49

5 I Vacunas contra el VPH: 3 generaciones

••• Presentación, reconstitución y aspecto del producto

Suspensión inyectable en jeringuilla precargada de 0,5 ml. La suspensión es
blanca y turbia. Tras el almacenamiento, puede observarse un depósito blanco y
un sobrenadante transparente e incoloro. La jeringuilla debe agitarse enérgica-
mente antes de inyectar, hasta obtener una suspensión homogénea.

••• Indicaciones
Es una vacuna indicada para personas a partir de los 9 años de edad para la
prevención de lesiones anogenitales premalignas (cervicales, vulvares, vaginales
y anales) y cánceres de cérvix y ano causados por determinados tipos oncogé-
nicos del VPH.

••• Pauta habitual de administración

La pauta varía según la edad en el momento de la primera inyección:
• De 9 a 14 años inclusive (hasta que el niño cumpla 15): dos dosis, cada una
de 0,5 ml. La segunda dosis se administrará entre 5 y 13 meses después de
la primera dosis. Si la segunda dosis de la vacuna se administra antes de
que transcurran 5 meses desde la administración de la primera dosis, no es
válida y se debe administrar siempre una tercera dosis.
• A partir de los 15 años: tres dosis, cada una de 0,5 ml, a los 0, 1 y 6 meses.
Si se requiere flexibilidad en el esquema de vacunación, la segunda dosis se
puede administrar entre 1 mes y 2,5 meses después de la primera dosis y la
tercera dosis entre 5 y 12 meses después de la primera dosis.
No se ha establecido la necesidad de una dosis de recuerdo. Se recomienda que
los sujetos que recibieron una primera dosis de vacuna bivalente completen el
ciclo de vacunación con la misma vacuna.

••• Pauta alternativa

Tres dosis a los 0, 1 y 6 meses administradas desde los 15 años a cualquier edad.
Se recomienda la vacunación de todas las adolescentes y mujeres que no hu-
biesen recibido la vacuna en la edad fijada en el programa de inmunizaciones
sistemáticas.

••• Vía de administración

Intramuscular en deltoides.

50
••• Contraindicaciones y precauciones
Además de las contraindicaciones generales de todas las vacunas, la vacuna está
contraindicada en pacientes inmunodeprimidos, embarazadas o en periodo de
lactancia, al no disponerse de datos de seguridad y eficacia en estos grupos.
No se han realizado ensayos clínicos específicos de la vacuna en mujeres emba-
razadas. Sin embargo, durante el programa de desarrollo clínico se notificaron
un total de 10.476 embarazos, incluyendo 5.387 casos en mujeres que habían
recibido la vacuna. En general, la proporción de embarazos que presentaron
un desenlace específico (por ejemplo: recién nacido normal, recién nacido con
alteraciones, incluyendo anomalías congénitas, nacimiento prematuro y aborto
espontáneo) fueron similares entre los distintos grupos de tratamiento.

••• Compatibilidades
Se puede administrar concomitantemente con una vacuna combinada de re-
cuerdo que contenga difteria (d), tétanos (T) y pertussis acelular (pa), con o
sin poliomielitis inactivada (IPV): vacunas dTpa, dTpa-IPV. La administración se-
cuencial de la vacuna combinada dTpa-IPV, seguida de la administración de la
vacuna bivalente VPH 1 mes después, tiende a producir medias geométricas
de anticuerpos (GMT) menores frente a VPH-16 y VPH-18, comparadas con las
producidas cuando se administra la vacuna bivalente VPH sola. Se desconoce la
importancia clínica de esta observación. También se puede administrar conco-
mitantemente con una vacuna conjugada con toxoide tetánico frente a los sero-
grupos meningocócicos A, C, W, Y (MenACWY-TT), con una vacuna combinada
antihepatitis A (inactivada) y antihepatitis B (ADN recombinante, Twinrix®) o con
una vacuna antihepatitis B (ADN recombinante) (Engerix-B®). La administración
de vacuna bivalente VPH al mismo tiempo que Twinrix® ha demostrado que no
existe una interferencia clínicamente relevante en la respuesta de anticuerpos
frente a los antígenos de VPH y hepatitis A. Las GMT de las concentraciones de
anticuerpos anti-HB fue significativamente más baja con la coadministración,
pero no se conoce la importancia clínica de esta observación, puesto que las
tasas de seroprotección permanecen inalteradas.
La proporción de sujetos que alcanzaron anticuerpos frente a HB ≥ 10 mUI/ml
(niveles protectores) fue del 98,3 % con la vacunación concomitante y del 100 %
con Twinrix® cuando se administra sola. Se observaron resultados similares cuan-
do se administró vacuna bivalente VPH concomitantemente con Engerix-B® en
comparación con la administración de Engerix-B® sola (el 97,9 % de sujetos vs.
el 100 % alcanzaron anticuerpos anti-HB ≥ 10 mUI/ml, respectivamente).

VII JORNADA DE AVANCES EN VACUNAS DE LA SEPEAP 51

5 I Vacunas contra el VPH: 3 generaciones

••• Efectos adversos habituales

Locales: dolor, enrojecimiento o tumefacción en el lugar de administración, en
algunos casos intenso y prolongado.
Generales: dolor muscular generalizado, cefalea y fiebre.
Después de cualquier vacunación, o incluso antes, se puede producir, especial-
mente en adolescentes, un síncope vasovagal como reacción psicógena a la in-
yección de la aguja. Durante la recuperación, este puede ir acompañado de
varios signos neurológicos, tales como déficit visual transitorio, parestesia y mo-
vimientos tónico-clónicos en los miembros. Es recomendable administrar la va-
cuna con el paciente sentado y manteniéndolo unos 15 minutos en observación.

••• Observaciones
La vacuna es profiláctica y no tiene ningún efecto terapéutico, por lo tanto, no
está indicada para el tratamiento del cáncer de cérvix ni de la neoplasia cervical
intraepitelial (CIN), ni de otras lesiones relacionadas con VPH ya establecidas.
No previene las lesiones relacionadas con VPH en mujeres que ya estén infecta-
das con los genotipos que contiene la vacuna; sin embargo, es muy improbable
(0,5 %) que una mujer esté infectada simultáneamente por ambos genotipos,
por lo que, aunque la vacuna tiene su máxima efectividad antes del inicio de
la actividad sexual, está indicada a cualquier edad, sin necesidad de un cribaje
previo, que no sería coste-efectivo. No se ha establecido el nivel de anticuerpos
protectores, pero el seguimiento muestra una tasa de anticuerpos muy superior
a la producida por la infección natural.
Los genotipos presentes en la vacuna protegen de un 70 % de casos de cáncer
de cérvix, por lo que la vacunación no sustituye al cribaje, si bien es posible que
se modifiquen las pautas del mismo. Se ha confirmado la presencia de protec-
ción cruzada para otros genotipos oncogénicos de VPH no incluidos en la vacu-
na (31, 33 y 45), lo que permite obtener una eficacia protectora global frente a
lesiones preneoplásicas por VPH superior a la esperada.
El adyuvante AS04 le confiere una gran inmunogenicidad que permite obtener
una respuesta inmunitaria potente y mantenida en el tiempo. No se ha estableci-
do el nivel de anticuerpos protectores, pero el seguimiento a 9 años muestra una
tasa de anticuerpos 10 veces mayor que la producida por la infección natural.

••• Nombre comercial y fabricante

Cervarix®, GlaxoSmithKline.

52
 Vacuna contra el VPH tetravalente
••• Definición
Es una vacuna antivírica que protege frente a los genotipos oncogénicos más
prevalentes del VPH (16 y 18) y frente a los genotipos no oncogénicos más pre-
valentes (6 y 11) relacionados con las verrugas genitales externas (condilomas
acuminados).

••• Tipo de vacuna

Inactivada.

••• Composición
Principios activos: proteínas estructurales L1 (partículas no infecciosas similares al
virus –VLP: virus like particles–) altamente purificadas, de la cápside externa de los
genotipos 6 (20 µg), 11 (40 µg), 16 (40 µg) y 18 (20 µg). Puesto que las VLP no con-
tienen ADN viral, no pueden infectar células, reproducirse o causar enfermedad.
Se producen por recombinación genética mediante la utilización de un sistema
de expresión en baculovirus que utiliza células derivadas de Saccharomyces cere-
visiae. Hidroxifosfato sulfato de aluminio amorfo (adyuvante).

••• Presentación, reconstitución y aspecto del producto

Suspensión inyectable en jeringuilla precargada de 0,5 ml. La suspensión es
blanca y turbia. Tras el almacenamiento, puede observarse un depósito blanco y
un sobrenadante transparente e incoloro. La jeringuilla debe agitarse enérgica-
mente antes de inyectar, hasta obtener una suspensión homogénea.

••• Indicaciones
Es una vacuna indicada a partir de los 9 años de edad para la prevención de:
• Lesiones genitales precancerosas (cervicales, vulvares y vaginales), lesiones
anales precancerosas, cánceres cervicales y anales relacionados causalmen-
te con ciertos tipos oncogénicos del VPH (16 y 18).
• Verrugas genitales (condilomas acuminados) relacionadas causalmente con
tipos específicos del VPH (6 y 11).

••• Pauta habitual de administración

Individuos de 9 a 13 años inclusive (hasta que el niño cumple 14): puede admi-
nistrarse siguiendo una pauta de 2 dosis (0,5 ml a los 0 y 6 meses). Si la segunda

VII JORNADA DE AVANCES EN VACUNAS DE LA SEPEAP 53

5 I Vacunas contra el VPH: 3 generaciones

dosis de vacuna se administra antes de los 6 meses después de la primera dosis,

no es dosis válida y se debe administrar una tercera dosis. Como alternativa,
puede ser administrada siguiendo una pauta de 3 dosis (0,5 ml a los 0, 2 y 6 me-
ses). La segunda dosis se debe administrar, al menos, 1 mes después de la pri-
mera dosis y la tercera dosis se debe administrar, al menos, 3 meses después de
la segunda dosis. Las 3 dosis se deben administrar dentro del periodo de 1 año.

••• Pauta alternativa

Individuos de 14 años en adelante: se debe administrar según una pauta de 3
dosis (0,5 ml a los 0, 2 y 6 meses). La segunda dosis se debe administrar, al me-
nos, 1 mes después de la primera dosis y la tercera dosis se debe administrar, al
menos, 3 meses después de la segunda dosis. Las 3 dosis se deben administrar
dentro del periodo de 1 año.
Se recomienda la vacunación de todas las adolescentes que no hubiesen recibi-
do la vacuna en la edad fijada en el programa de inmunizaciones sistemáticas.

••• Vía de administración

Intramuscular en deltoides.

••• Contraindicaciones y precauciones

No se han realizado estudios específicos de la vacuna en mujeres embarazadas.
Durante el programa de desarrollo clínico, 3.819 mujeres (vacuna = 1.894 versus
placebo = 1.925) informaron de, al menos, un embarazo. No hubo diferencias
significativas en cuanto a los tipos de anomalías o a la proporción de embarazos
con un resultado adverso entre las mujeres que recibieron la vacuna tetravalente
y las que recibieron placebo. Estos datos sobre mujeres embarazadas (más de
1.000 resultados de embarazos expuestos) no indicaron toxicidad malformativa
ni toxicidad fetal/neonatal. Los datos de la vacuna administrada durante el em-
barazo no sugirieron ningún problema de seguridad; sin embargo, estos datos
son insuficientes para recomendar su uso durante el mismo. La vacunación se
debe posponer hasta el término del embarazo.
Lactancia: en mujeres en periodo de lactancia que recibieron vacuna tetravalen-
te o placebo durante el periodo de vacunación de los ensayos clínicos, las tasas
de reacciones adversas notificadas en la madre y en el lactante fueron compara-
bles en los grupos de vacunación y placebo. Además, la inmunogenicidad de la
vacuna fue comparable en las mujeres en periodo de lactancia y en las que no
estaban en periodo de lactancia durante la administración de la vacuna, por lo
tanto, puede utilizarse durante dicho periodo de lactancia.

54
Los individuos con la respuesta inmune alterada, ya sea debido al uso de una te-
rapia inmunosupresora potente, a un defecto genético o a otras causas, podrían
no responder a la vacuna.
Esta vacuna debe ser administrada con precaución en individuos con tromboci-
topenia o cualquier trastorno de la coagulación, porque puede aparecer hemo-
rragia después de una administración intramuscular en estos individuos.

••• Compatibilidades
La administración concomitante de vacuna tetravalente (en el caso de vacunas
inyectables, en un lugar de inyección diferente) con la vacuna frente a la hepatitis
B (recombinante) no interfirió con la respuesta inmune a los tipos del VPH. Los
índices de seroprotección (porcentaje de individuos que alcanzan un nivel sero-
protector anti-HB ≥ 10 mUI/ml) no se vieron afectados (96,5 % para la vacuna-
ción concomitante y 97,5 % para la vacuna frente a la hepatitis B sola). La media
geométrica de anticuerpos (GMT) anti-HB se redujo con la coadministración,
pero se desconoce la relevancia clínica de esta observación. Puede administrar-
se de forma concomitante con una vacuna de refuerzo combinada de difteria (d)
y tétanos (T) con tosferina (componente acelular) (ap) y/o poliomielitis inactivada
(IPV): vacunas de dTap, dT-IPV, dTap-IPV; no existe interferencia significativa con
la respuesta de anticuerpos a cualquiera de los componentes de cualquiera de
las dos vacunas. Sin embargo, se ha observado una tendencia a GMT anti-VPH
más bajos en el grupo con administración concomitante. Se desconoce la rele-
vancia clínica de esta observación. Esto se basa en los resultados de un ensayo
clínico en el que se administró una vacuna combinada de dTap-IPV de forma
concomitante con la primera dosis de vacuna tetravalente. Puede administrarse
a mujeres que toman anticonceptivos hormonales.

••• Efectos adversos habituales

Después de cualquier vacunación, o incluso antes, se puede producir, especial-
mente en adolescentes, síncope vasovagal, algunas veces asociado a caídas,
como una respuesta psicógena a la inyección de la aguja. Durante la recupe-
ración, este síncope puede ir acompañado de varios signos neurológicos, tales
como deterioro visual transitorio, parestesia y movimientos tónico-clónicos en
extremidades, por lo tanto, debe observarse cuidadosamente a los vacunados
durante aproximadamente 15 minutos después de la administración de la vacu-
na. Es importante que se establezcan procedimientos para evitar lesiones causa-
das por las pérdidas de conocimiento.
En siete ensayos clínicos (seis controlados con placebo) se administró vacuna
tetravalente o placebo el día del reclutamiento y, aproximadamente, 2 y 6 meses

VII JORNADA DE AVANCES EN VACUNAS DE LA SEPEAP 55

5 I Vacunas contra el VPH: 3 generaciones

después. Pocos individuos (0,2 %) abandonaron los ensayos debido a reacciones

adversas. Se evaluó la seguridad en el total de la población en estudio (seis en-
sayos) o en un subconjunto predefinido (un ensayo) de la población en estudio
durante los 14 días posteriores a cada inyección de vacuna o placebo. De los
individuos monitorizados, 10.088 recibieron vacuna tetravalente (6.995 mujeres
de 9 a 45 años de edad y 3.093 hombres de 9 a 26 años de edad en el momento
del reclutamiento) y 7.995 recibieron placebo (5.692 mujeres y 2.303 hombres).
Las reacciones adversas observadas con más frecuencia fueron: reacciones en el
lugar de inyección (77,1 % de los vacunados en los 5 días siguientes a cualquier
visita de vacunación) y dolor de cabeza (16,6 % de los vacunados). Estas reaccio-
nes adversas fueron normalmente de intensidad leve o moderada.

••• Observaciones
La vacuna es profiláctica y no tiene ningún efecto terapéutico, por lo tanto, no
está indicada para el tratamiento del cáncer de cérvix ni de la neoplasia cervical
intraepitelial (CIN), ni de otras lesiones relacionadas con VPH ya establecidas. No
previene las lesiones relacionadas con VPH en mujeres que ya estén infectadas
con los genotipos que contiene la vacuna; sin embargo, es muy improbable que
una mujer esté infectada simultáneamente por todos los genotipos que contiene
la vacuna, por lo que, aunque la vacuna tiene su máxima efectividad antes del
inicio de la actividad sexual, está indicada a cualquier edad, sin necesidad de un
cribaje previo, que no sería coste-efectivo. No se ha establecido el nivel de anti-
cuerpos protectores, pero el seguimiento muestra una tasa de anticuerpos mayor
que la producida por la infección natural. Los genotipos presentes en la vacuna
protegen de un 70 % de casos de cáncer de cérvix, por lo que la vacunación no
sustituye al cribaje, si bien es posible que se modifiquen las pautas del mismo. Se
ha confirmado la presencia de protección cruzada para otros genotipos de VPH no
incluidos en la vacuna (31), lo que permite obtener una eficacia protectora global
frente a lesiones preneoplásicas por VPH superior a la esperada.

••• Nombre comercial y fabricante

Gardasil®, Sanofi Pasteur MSD.

Vacuna contra el VPH nonavalente

Es una vacuna antivírica que protege frente a los genotipos oncogénicos del
VPH (16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58) y contra los genotipos de bajo riesgo causantes
de verrugas genitales (11 y 16).

56
••• Tipo de vacuna
Inactivada.

••• Composición
Principios activos: proteínas estructurales L1 (partículas no infecciosas similares
al virus –VLP: virus like particles–) altamente purificadas, de la cápside externa
de los genotipos 6 (30 µg), 11 (40 µg), 16 (60 µg),18 (40 µg), 31 (20 µg), 33 (20 µg),
45 (20 µg), 52 (20 µg) y 58 (20 µg). Puesto que las VLP no contienen ADN viral,
no pueden infectar células, reproducirse o causar enfermedad. Se producen por
recombinación genética mediante la utilización de un sistema de expresión en
baculovirus que utiliza células derivadas de Saccharomyces cerevisiae. Hidroxi-
fosfato sulfato de aluminio amorfo (adyuvante).

••• Presentación, reconstitución y aspecto del producto

Suspensión inyectable en jeringuilla precargada de 0,5 ml. La suspensión es
blanca y turbia. Tras el almacenamiento, puede observarse un depósito blanco y
un sobrenadante transparente e incoloro. La jeringuilla debe agitarse enérgica-
mente antes de inyectar, hasta obtener una suspensión homogénea.

••• Indicaciones
La vacuna nonavalente está indicada para la inmunización activa de individuos a
partir de los 9 años de edad frente a las siguientes enfermedades por VPH:
• Lesiones precancerosas y cánceres que afectan al cuello de útero, vulva,
vagina y ano causados por los tipos del VPH de la vacuna.
• Verrugas genitales (condilomas acuminados) causados por tipos específicos
del VPH.

••• Pauta habitual de administración

Individuos de 9 a 14 años de edad inclusive (hasta que el niño cumple 15) en el
momento de la primera inyección: se puede administrar siguiendo una pauta de
2 dosis (0 y 6-12 meses). La segunda dosis se debe administrar entre los 5 y 13
meses después de la administración de la primera dosis. Si la segunda dosis de
la vacuna se administra antes de 5 meses después de la primera dosis, es una
dosis no válida y se debe administrar siempre una tercera dosis. La vacuna nona-
valente se puede administrar siguiendo una pauta de 3 dosis (0, 2 y 6 meses). La
segunda dosis se debe administrar, al menos, 1 mes después de la primera dosis

VII JORNADA DE AVANCES EN VACUNAS DE LA SEPEAP 57

5 I Vacunas contra el VPH: 3 generaciones

y la tercera dosis se debe administrar, al menos, 3 meses después de la segunda

dosis. Las 3 dosis se deben administrar dentro del periodo de 1 año.

••• Pauta alternativa

Individuos de 15 años en adelante en el momento de la primera inyección: Gar-
dasil 9® se debe administrar siguiendo una pauta de 3 dosis (0, 2 y 6 meses). La
segunda dosis se debe administrar, al menos, 1 mes después de la primera dosis
y la tercera dosis se debe administrar, al menos, 3 meses después de la segunda
dosis. Las 3 dosis se deben administrar dentro del periodo de 1 año.
Se recomienda la vacunación de todos las adolescentes que no hubiesen reci-
bido la vacuna en la edad fijada en el programa de inmunizaciones sistemáticas.
Los sujetos vacunados previamente con un régimen de 3 dosis de los tipos de
VPH 6, 11, 16 y 18 de la vacuna tetravalente, pueden recibir 3 dosis de la vacuna
nonavalente.

••• Vía de administración

Intramuscular en deltoides.

••• Contraindicaciones y precauciones

Existen gran cantidad de datos en mujeres embarazadas (más de 1.000 emba-
razos) que indican que la vacuna nonavalente no produce malformaciones ni
toxicidad fetal/neonatal. Los estudios realizados en animales no han mostrado
indicios de toxicidad reproductiva. Sin embargo, estos datos son considerados
insuficientes para recomendar su uso durante el embarazo; la vacunación se
debe posponer hasta el término del mismo.
Lactancia: puede ser utilizada durante el periodo de lactancia. En los ensayos
clínicos, un total de 92 mujeres estuvieron en periodo de lactancia durante el
periodo de vacunación. En los estudios la inmunogenicidad de la vacuna fue
comparable entre las mujeres en periodo de lactancia y en las que no estaban
en periodo de lactancia durante la administración de la vacuna. Además, el perfil
de acontecimientos adversos en las mujeres en periodo de lactancia fue com-
parable al perfil global de seguridad de la población. No hubo acontecimientos
adversos graves relacionados con la vacuna notificados en recién nacidos con
lactancia materna durante el periodo de vacunación.
Los individuos con la respuesta inmune alterada, ya sea debido al uso de una tera-
pia inmunosupresora potente, a un defecto genético, a infección por el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) o a otras causas, podrían no responder a la vacuna.

58
Esta vacuna debe ser administrada con precaución en individuos con tromboci-
topenia o cualquier trastorno de la coagulación, porque puede aparecer hemo-
rragia después de una administración intramuscular en estos individuos.

••• Compatibilidades
Se puede administrar de forma concomitante con una vacuna de refuerzo com-
binada de difteria (d) y tétanos (T) con tosferina (componente acelular) (ap) y/o
poliomielitis inactivada (IPV): vacunas de dTap, dT-IPV, dTap-IPV; no existe inter-
ferencia significativa con la respuesta de anticuerpos a cualquiera de los com-
ponentes de cualquiera de las dos vacunas. Esto se basa en los resultados de
un ensayo clínico en el que se administró una vacuna combinada (dTap-IPV), de
forma concomitante con la primera dosis de vacuna nonavalente.
Uso con anticonceptivos hormonales: durante los ensayos clínicos, el 60,2 % de
las mujeres de 16 a 26 años que recibieron vacuna nonavalente utilizaban anti-
conceptivos hormonales durante el periodo de vacunación de los ensayos clí-
nicos. El uso de anticonceptivos hormonales no pareció afectar a la respuesta
inmune a la vacuna.

••• Efectos adversos habituales

Después de cualquier vacunación, o incluso antes, se puede producir, espe-
cialmente en adolescentes, síncope (pérdida de conocimiento), algunas veces
asociado a caídas, como una respuesta psicógena a la inyección de la aguja.
Durante la recuperación, este síncope puede ir acompañado de varios signos
neurológicos, tales como deterioro visual transitorio, parestesia y movimientos
tónico-clónicos en extremidades, por lo tanto, debe observarse cuidadosamen-
te a los vacunados durante aproximadamente 15 minutos después de la admi-
nistración de la vacuna. Es importante que se establezcan procedimientos para
evitar lesiones causadas por las pérdidas de conocimiento.
En siete ensayos clínicos se administró la vacuna nonavalente a individuos el día
del reclutamiento y, aproximadamente, 2 y 6 meses después. Se evaluó la segu-
ridad durante los 14 días posteriores a cada inyección. Un total de 15.776 indivi-
duos recibieron la vacuna (10.495 individuos de 16 a 26 años y 5.281 adolescen-
tes de 9 a 15 años en el momento del reclutamiento). Pocos individuos (0,1 %)
interrumpieron la vacunación debido a reacciones adversas. Las reacciones ad-
versas observadas con más frecuencia fueron: reacciones en el lugar de inyec-
ción (84,8 % de los vacunados en los 5 días siguientes a cualquier visita de vacu-
nación) y dolor de cabeza (13,2 % de los vacunados en los 15 días siguientes a
cualquier visita relacionada con la vacunación). Estas reacciones adversas fueron
normalmente de intensidad leve o moderada.

VII JORNADA DE AVANCES EN VACUNAS DE LA SEPEAP 59

5 I Vacunas contra el VPH: 3 generaciones

••• Observaciones
La vacuna es profiláctica y no tiene ningún efecto terapéutico, por lo tanto, no
está indicada para el tratamiento del cáncer de cérvix ni de la neoplasia cervical
intraepitelial (CIN), ni de otras lesiones relacionadas con VPH ya establecidas. No
previene las lesiones relacionadas con VPH en mujeres que ya estén infectadas
con los genotipos que contiene la vacuna; sin embargo, es muy improbable que
una mujer esté infectada simultáneamente por todos los genotipos que contie-
ne la vacuna, por lo que, aunque la vacuna tiene su máxima efectividad antes del
inicio de la actividad sexual, está indicada a cualquier edad, sin necesidad de
un cribaje previo, que no sería coste-efectivo. No se ha establecido el nivel de
anticuerpos protectores, pero el seguimiento muestra una tasa de anticuerpos
mayor que la producida por la infección natural. Los genotipos presentes en la
vacuna protegen de un 90 % de casos de cáncer de cérvix, por lo que la vacuna-
ción no sustituye al cribaje, si bien es posible que se modifiquen las pautas del
mismo.

••• Nombre comercial y fabricante

Gardasil 9®, Sanofi Pasteur MSD.
En la siguiente tabla pueden verse las principales diferencias entre las tres vacu-
nas comercializadas:

Tabla 1. Principales características de las tres vacunas profilácticas

frente a VPH
Cervarix@ Gardasil@ Gardasil 9@
GSK Merck/SPMSD Merck/SPMSD
Tipos 6/11/16/18/
16/18 6/11/16/18
de VLP 31/33/45/52/58

30/40/60/40 µg
Contenido 20/20 µg 20/40/40/20 µg
20/20/20/20/20 µg

AS04 (hidróxido de Hidroxifosfato sulfato Hidroxifosfato sulfato

Adyuvante
aluminio, MPL) de aluminio (AAHS)* de aluminio (AAHS)**

0, 6 meses (9-14 años) 0, 6 meses (9-13 años) 0, 6 meses (9-14 años)

Pautas***
0, 1, 6 meses (≥ 15 años) 0, 2, 6 meses (≥ 14 años) 0, 2, 6 meses (≥ 15 años)

Lesiones precancerosas Lesiones precancerosas Lesiones precancerosas y

cervicales, vulvares, cervicales, vulvares, vaginales cáncer de cuello uterino,
Indicaciones
vaginales y anales, y anales, y cáncer de cérvix y vulva, vagina y ano; verrugas
y cáncer de cérvix y ano ano; verrugas genitales genitales
MPL: monofosforil lípido A; VLP: virus-like particles.
* 225 µg; ** 500 µg; *** En situaciones de inmunodepresión, la pauta será siempre de 3 dosis.

60
 Resumen actualizado de datos de efectividad

e impacto de las vacunas contra el VPH
Se cumplen 12 años de la comercialización en España de las primeras vacunas
contra el VPH. En octubre de 2007 se comercializó la vacuna bivalente y pocos
meses después la tetravalente. En mayo de 2017 se comercializa la vacuna nona-
valente. Desde 2007 la vacuna está recomendada por el Consejo interterritorial
y desde 2008 es administrada por todas las comunidades autónomas a niñas
preadolescentes. Desde 2008 también está recomendada por el calendario de
la Asociación Española de Pediatría (AEP) y desde 2017 el Comité Asesor de Va-
cunas de la de la AEP (CAV-AEP) recomienda también la vacunación en varones.
Es evidente que el paso de los años ha supuesto un cambio de paradigma en la
catalogación de la vacuna VPH en distintos aspectos:
1. De ser considerada una vacuna para la prevención del cáncer cervical y
verrugas genitales en mujeres a una vacuna para la prevención de otros
cánceres anogenitales y verrugas genitales en ambos sexos.
2. De mostrar excelentes resultados de eficacia y seguridad en ensayos clíni-
cos a mostrar alta efectividad e impacto poblacional.
3. De mostrar protección restringida a los tipos vacunales en vacunados a
mostrar protección cruzada para tipos no vacunales.
4. De mostrar inmunidad individual a mostrar inmunidad de grupo.
5. De estar indicada antes del debut sexual a mostrar gran protección en VPH
negativos en menores de 55 años.
En resumen, en estos 12 años se ha mostrado elevada seguridad, alta eficacia
frente a infección y enfermedad asociada al VPH, protección a largo plazo y fuer-
te evidencia sobre la efectividad en los programas poblacionales, con disminu-
ciones sustanciales de la infección por VPH, verrugas genitales y CIN.
El metaanálisis más reciente de que disponemos sobre los datos de efectivi-
dad e impacto incluye una revisión sistemática de 20 artículos aparecidos entre
2007 y 2014 de nueve países desarrollados, y en el mismo se analizan, entre los
periodos anterior y posterior a la vacunación, los cambios de frecuencia de la
infección por VPH, verrugas anogenitales y lesiones cervicales de alto grado. En
los países con coberturas ≥ 50 %, la prevalencia de las infecciones por genotipos
16 y 18 en mujeres adolescentes de 13-19 años disminuyó en un 68 % (riesgo
relativo [RR]: 0,32; índice de confianza del 95 % [IC95 %]: 0,19-0,52) y las verrugas
anogenitales se redujeron en un 61 % (RR: 0,39; IC95 %: 0,22-0,71). En los paí-
ses con altas coberturas disminuyeron las verrugas anogenitales en las mujeres
de 20-39 años de edad (RR: 0,68; IC95 %: 0,51-0,89) y en adolescentes varones
de 15-19 años (RR: 0,66; IC95 %: 0,47-0,91), dato que indicaría la existencia de

VII JORNADA DE AVANCES EN VACUNAS DE LA SEPEAP 61

5 I Vacunas contra el VPH: 3 generaciones

inmunidad de grupo. Disminuyeron también las lesiones cervicales precancero-

sas de alto grado (RR: 0,69; IC95 %: 0,66-0,73) en mujeres de 15-19 años. En una re-
visión posterior que engloba 10 años, de 2007 a 2016, se observaron reducciones
del 90 % en las infecciones por los tipos incluidos en la vacuna tetravalente y en las
verrugas anogenitales, del 85 % en las lesiones cervicales de alto grado y del 45 %
en las de bajo grado. Se ha demostrado además una protección de grupo en
hombres heterosexuales no vacunados y en mujeres de mayor edad no elegi-
bles para el programa de vacunación.
Estudios de modelización sugieren que si se consigue vacunar al 80 % de los
niños y niñas sería posible eliminar los tipos vacunales. La Organización Mundial
de la Salud (OMS) ha puesto como meta para el 2030 alcanzar coberturas vacu-
nales del 90 % dentro de su plan de estrategia global de eliminación del cáncer
cervical. Si se consiguen y mantienen altas coberturas de cribaje y vacunación,
puede eliminarse el cáncer cervical en unos 20 años. Un número significativo de
casos de cáncer cervical que continuarán siendo diagnosticados los próximos
50 años serán en población no vacunada y con cribaje insuficiente.

Bibliografía recomendada

• Castellsagué X, Giuliano AR, Goldstone S, Guevara A, Mogensen O, Palefsky JM, et al.

Immunogenicity and safety of the 9-valent HPV vaccine in men. Vaccine. 2015;33:6892-901.
• Castle PE, Burger EA. Age of human papillomavirus vaccination? Lancet Infect Dis.
2016;16:1091-3.
• Drolet M, Bénard E, Boily M, Ali H, Baandrup L, Bauer H, et al. Population-level impact
and herd effects following human papillomavirus vaccination programmes: A systematic
review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2015;15:565-80.
• Ficha técnica de Cervarix®: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/
cervarix-epar-product-information_es.pdf.
• Ficha técnica de Gardasil®: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/
gardasil-epar-product-information_es.pdf.
• Ficha técnica de Gardasil 9®: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/
gardasil-9-epar-product-information_es.pdf.
• Garland SM, Kjaer SK, Muñoz N, Block SL, Brown DR, DiNubile MJ, et al. Impact and
effectiveness of the quadrivalent human papillomavirus vaccine: A systematic review of 10
years of realworld experience. Clin Infect Dis. 2016;63:519-27.
• Moreno-Pérez D, Álvarez-García FJ, Arístegui Fernández J, Cilleruelo Ortega MJ, Corretger
Rauet JM, García Sánchez N, et al. Calendario de vacunaciones de la Asociación Española
de Pediatría (CAV-AEP): recomendaciones 2017. An Pediatr (Barc). 2017;86(2):98.e1-9,
http://dx.doi.org/10.1016/j.anpedi.2016.10.009.

62
• Schmeler KM, Sturgis EM. Expanding the benefits of HPV vaccination to boys and men.
Lancet. 2016;387:1798-9.
• Torné A. Nuevas perspectivas de la vacunación frente al virus del papiloma humano
en la mujer adulta. En: Campins Martí M, Moraga Llop FA, eds. Vacunas. 2015. Madrid:
Undergraf. 2015;155-66.
• Virus del papiloma humano. Situación actual, vacunas y perspectivas de su utilización.
Grupo de trabajo de la Ponencia de Programa y Registro de Vacunaciones. Ministerio
de Sanidad y Consumo. Febrero del 2007 [consultado 14 Jun 2017]. Disponible en:
http://www.msc.es/profesionales/salud-Publica/prevPromocion/vacunaciones/docs/
VPH2007.pdf.
• World Health Organization. Immunization coverage. Updated July 2017 [consultado 27
Sep 2017]. Disponible en: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs378/en/.

VII JORNADA DE AVANCES EN VACUNAS DE LA SEPEAP 63

LA PREVENCIÓN

6
Realidad de la vacunación
en España: coberturas, actitud
de los padres, mitos y realidades
Raúl Ayala Velasco
Enfermero. Equipo de Pediatría del Centro de Salud Sardinero (Santander).
Vocal del VACAP

En España, la vacuna frente al virus del papiloma humano (VPH) está incluida en
todo el territorio español desde el año 2008, si bien tres comunidades autóno-
mas ya la habían introducido en el último trimestre de 2007 (La Rioja, Navarra
y País Vasco). Su introducción se produjo tras la propuesta de la Ponencia del
Programa y Registro de Vacunaciones, en febrero de 2007, recomendando la
vacunación sistemática de las niñas. Esta recomendación se aprobó por la Comi-
sión de Salud Pública en septiembre y por el Consejo Interterritorial del Sistema
Nacional de Salud en octubre de ese mismo año (figura 1).

Figura 1. Calendario de vacunaciones del Consejo Interterritorial

del Sistema Nacional de Salud 2007 tras la introducción
de la vacuna VPH

Edad en meses Edad en años

Vacunas
2 4 6 12 15 18 3 4 6 10 11 13 14 16

Poliomielitis VPI1 VPI2 VPI3 VPI4

Difteria
DTPa5
Tétanos DTPa1 DTPa2 DTPa3 DTPa4 Td
o DT
Pertussis

Haemophilus
Hib1 Hib2 Hib3 Hib4
influenzae b

Sarampión-
Rubéola- TV1 TV2(a)
Parotiditis

HB3 dosis
Hepatitis B HB3 dosis(b)
0; 1-2; 6 meses

Meningitis
MenC1 MenC2(c) MenC3(d)
meningocócica C

VII JORNADA DE AVANCES EN VACUNAS DE LA SEPEAP 65

6 I Realidad de la vacunación en España: coberturas, actitud de los padres, mitos y realidades

Figura 1. Calendario de vacunaciones del Consejo Interterritorial

del Sistema Nacional de Salud 2007 tras la introducción
de la vacuna VPH (continuación)
Edad en meses Edad en años
Vacunas
2 4 6 12 15 18 3 4 6 10 11 13 14 16
Varicela WZ(e)
Virus del
VPH(f)
papiloma humano
(a) Niños no vacunados en este rango de edad recibirán la segunda dosis entre los 11-13 años.
(b) Niños que no han recibido la primovacunación en la infancia.
(c) Se administrarán dos dosis de vacuna MenC entre los 2 y 6 meses de vida separadas entre sí, al menos, 2 meses.
(d) Se recomienda administrar una dosis de recuerdo a partir de los 12 meses de vida.
(e) Personas que refieran no haber pasado la enfermedad ni haber sido vacunadas con anterioridad, siguiendo indicaciones
de la ficha técnica.
(f) Vacunar en una única cohorte a las niñas entre los 11-14 años de edad.

La estrategia y edad de vacunación varió dependiendo de cada comunidad autóno-

ma. En cuanto a la estrategia de vacunación, hubo comunidades que optaron por
vacunar en los centros de salud, mientras otras lo hicieron en los centros escolares.
Con respecto a la edad de vacunación, esta varió entre los 11-12 años de Catalu-
ña, La Rioja y Navarra, y los 13-14 años para el resto de comunidades.
La Rioja, vacunando a dos cohortes durante 3 años, y Navarra, vacunando a dos co-
hortes, fueron las dos únicas comunidades que además optaron por hacer un rescate.
En la tabla 1, elaborada a partir del programa de vacunación frente al virus del
papiloma humano en España, de la Ponencia del Programa de Registro y Vacu-
naciones del Grupo de trabajo del VPH 2012, se puede ver la estrategia y la edad
de vacunación llevada a cabo por cada comunidad autónoma.

Tabla 1. Estrategia y edad de vacunación

Comunidad autónoma Año de introducción Edad Lugar de vacunación
Andalucía 2008 14 Centro de Salud
Aragón 2008 14 Centro de Salud
Asturias 2008 13 Centro de Salud
Baleares 2008 14 Centro Escolar
Canarias 2008 14 Centro de Salud
Cantabria 2008 14 Centro de Salud
Castilla y León 2008 14 Centro de Salud
Castilla-La Mancha 2008 14 Centro de Salud
Cataluña Curso 2008-2009 11-12 Centro Escolar
C. Valenciana 2008 14 Centro Escolar

66
Tabla 1. Estrategia y edad de vacunación (continuación)
Comunidad autónoma Año de introducción Edad Lugar de vacunación
Extremadura 2008 14 Centro Escolar
Galicia 2008 14 Centro de Salud
Madrid 2008 14 Centro de Salud
Murcia 2008 13 Centro Escolar
Navarra 2007 12-13 Centro Escolar
País Vasco 2007 13 Centro Escolar
La Rioja 2007 11-12 Centro Escolar
Ceuta 2008 13 Centro Escolar
Melilla 2008 14 Centro Escolar

Desde la introducción de la vacuna frente al virus del papiloma humano hasta la

actualidad, han variado tanto la edad a la que se administra la vacuna como el nú-
mero de dosis, que es distinto en función de la edad de comienzo de vacunación.
El calendario de vacunación del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de
Salud hasta el año 2012 recomendaba la vacunación entre los 11 y los 14 años con
una pauta de 3 dosis (0-1-6 o 0-2-6, dependiendo del preparado comercial). A
partir del año 2013 recomendaba la vacunación a los 14 años, y desde el año 2015
recomienda la vacunación a los 12 años con pauta de vacunación de 2 dosis (0-6).
Por su parte, el Comité Asesor de Vacunas de la Asociación Española de Pedia-
tría (CAV-AEP) introdujo en 2016, dentro de sus recomendaciones, la de informar
de la vacunación frente a VPH con preparado tetravalente también a los varones
de 11-12 años, edad a la que se recomienda vacunar a las niñas.
Actualmente, el calendario común de vacunación a lo largo de toda la vida del
Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud (figura 2) recomienda la
vacunación con 2 dosis solo a las niñas de 12 años, y con 3 dosis solo a las ni-
ñas de entre 15 y 18 años de edad no vacunadas con anterioridad. También
recomienda vacunar con pauta de 3 dosis frente al VPH tanto a mujeres como a
hombres de los siguientes grupos de riesgo:
• Menores y adolescentes < 18 años con VIH.
• Adultos con síndrome de WHIM (verrugas, hipogammaglobulinemia, infec-
ciones y mielocatexis), inmunodeficiencia primaria (IDP): vacuna que cubra
los tipos 6 y 11.
• Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hasta los 26 años.
• Hombres que tienen relaciones sexuales con hombres.
• Personas en situación de prostitución, hasta los 26 años.
• Mujeres con tratamiento escisional de cérvix, a cualquier edad.

VII JORNADA DE AVANCES EN VACUNAS DE LA SEPEAP 67

6 I Realidad de la vacunación en España: coberturas, actitud de los padres, mitos y realidades

Figura 2. Calendario común de vacunación a lo largo de toda la vida

2020. Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud
Edad en meses Edad en años
Vacunación
Prenatal 0 2 4 11 12 15 3-4 6 12 14 15-18 19-64 ≥ 65
Poliomielitis VPI VPI VPI VPI (a)

Difteria-Tétanos dTpa/
dTpa DTPa DTPa DTPa Td Td(b) Td(b)
Pertussis DTPa(a)
Haemophilus
Hib Hib Hib
influenzae b
Sarampión-
Rubéola- TV TV TV(c)
Parotiditis
Hepatitis B(d) HB(d) HB HB HB HB(e)
Enfermedad Men
MenC(f) MenC MenACWY(g)
meningocócica C ACWY
Varicela WZ WZ WZ(h)
Virus del
VPH(i) VPH(j)
papiloma humano
Enfermedad
VNC1 VNC2 VNC3 VN(k)
neumocócica
gripe
Gripe gripe
anual

• Administración sistemática • Administración en personas susceptibles o no vacunadas con anterioridad

* Se administrará 1 dosis de vacuna frente a tosferina en embarazadas entre las semanas 27 y 36 de gestación. En temporada
de gripe se vacunará a embarazadas en cualquier trimestre de gestación.
(a) Se administrará la vacuna combinada DTPa/VPI a los menores vacunados con pauta 2+1 cuando alcancen la edad de 6 años.
(b) Vacunar o completar vacunación en caso de no tener administradas 5 dosis durante la infancia y adolescencia.
(c) Vacunar con 2 dosis si susceptible.
(d) Pauta 0, 2, 4, 11 meses. Se administrará la pauta 2, 4 y 11 meses siempre que se asegure una alta cobertura de cribado
prenatal de la embarazada y la vacunación de hijos/as de madres portadoras de AgHBs en las primeras 24 horas de vida
junto con administración de inmunoglobulina HB.
(e) En personas no vacunadas con anterioridad se administrarán 3 dosis con pauta 0, 1 y 6 meses.
(f) Según la vacuna utilizada, puede ser necesaria la primovacunación con 1 dosis (4 meses) o 2 dosis (2 y 4 meses de edad).
(g) Se administrará 1 dosis en las personas no vacunadas después de los 10 años de edad.
(h) Personas que refieran no haber pasado la enfermedad ni haber sido vacunadas con anterioridad. Pauta con 2 dosis.
(i) Vacunar solo a las niñas con 2 dosis.
(j) Vacunar solo a las mujeres no vacunadas con anterioridad, con pauta de 3 dosis.
(k) Vacunación frente a neumococo a los 65 años de edad.
Fuente: https://www.aemps.gob.es.

El CAV-AEP recomienda la vacunación sistemática universal frente al virus del pa-

piloma humano tanto a mujeres como a varones, preferentemente a los 12 años,
con pauta de 2 dosis, para prevenir la enfermedad oncológica relacionada con el
VPH (figura 3). Con esta medida se ha logrado disminuir significativamente en otros
países la carga de enfermedad asociada a VPH tanto en mujeres como en hombres.

68
Figura 3. Calendario de Vacunaciones sistemáticas de la Asociación
Española de Pediatría 2020
Edad en meses Edad en años
Vacuna
2 3 4 5 11 12 15 3-4 6 12 14 15-18
Hepatitis B HB HB HB
Difteria, tétanos DTPa/
DTPa DTPa DTPa Tdpa
y tosferina Tdpa
Poliomielitis VPI VPI VPI VPI
Haemophilus
Hib Hib Hib
influenze tipo b
Neumococo VNC VNC VNC
Rotavirus RV RV (RV)
Meningococo B MenB MenB MenB
Meningococos C MenACWY/ MenACWY/
MenC
y ACWY MenC MenC
Sarampión, rubéola SRP
SRP
y parotiditis Var/
Varicela Var SRPV
Virus del VPH
papiloma humano 2 dosis
Fuente: Comité Asesor de Vacunas.

Coberturas de vacunación en España frente


al VPH
El último informe publicado en la página del Ministerio de Sanidad Consumo
y Bienestar Social refleja que las coberturas para la primera dosis de la vacuna
frente al VPH en el año 2018 están en torno a un 84,9 % de media en España. La
mayoría de las comunidades autónomas están por encima del 90 % y solamente
por debajo de la media están Andalucía, Canarias, Cataluña y la Ciudad Autóno-
ma de Ceuta (figura 4). Sin embargo, las coberturas para la segunda dosis de la
vacuna frente al VPH disminuyen significativamente, estando en torno a un 72,8 %
de media en España. Solo se mantienen por encima del 84,9 % de cobertura las
comunidades de Castilla y León, Extremadura, Murcia, Navarra, País Vasco y La
Rioja, además de la Ciudad Autónoma de Melilla (figura 4).
La disminución en la cobertura de la segunda dosis podría explicarse en parte
por el olvido de las familias a la hora de solicitar cita para la administración de la
segunda dosis, a partir de los 6 meses de la primera, en aquellas comunidades
donde la vacuna se administra en los centros de salud. Una vigilancia e implica-
ción de los profesionales sanitarios ayudará a que esta segunda dosis se acabe
administrando en el momento que se dé una oportunidad.

VII JORNADA DE AVANCES EN VACUNAS DE LA SEPEAP 69

6 I Realidad de la vacunación en España: coberturas, actitud de los padres, mitos y realidades

Figura 4. Coberturas de vacunación con vacuna frente a VPH

por comunidades autónomas 2018
VPH
COHORTE 2005
Primera dosis (% niñas vacunadas Segunda dosis (% niñas vacunadas
con al menos 1 dosis) con al menos 1 dosis)

CCAA Nº Población Cobertura Nº Población Cobertura

vacunados diana (%) vacunados diana (%)
Andalucía 36.174 48.122 75,2 28.826 48.122 59,9
Aragón
Asturias1 3.238 3.870 83,7 1.597 3.870 41,3
Baleares
Canarias 8.826 10.563 83,6 6.788 10.563 64,3
Cantabria 2.450 2.728 89,8 2.048 2.758 75,1
Castilla y León 9.318 10.281 90,6 9.025 10.281 87,8
Castilla-La Mancha 8.047 9.476 84,9 7.562 9.476 79,8
Cataluña 31.505 39.440 79,9 28.700 39.440 72,8
C. Valenciana 22.420 26.052 86,1 18.517 26.052 71,1
Extremadura 4.740 5.153 92,0 4.453 5.153 86,4
Galicia 10.040 10.230 98,1 8.192 10.230 80,1
Madrid 30.338 33.021 91,9 25.080 33.021 76,0
Murcia 7.516 8.246 91,1 7.186 8.246 87,1
Navarra 3.008 3.268 92,0 2.861 3.268 87,5
País Vasco 9.435 9.927 95,0 9.194 9.927 92,6
La Rioja 1.426 1.542 92,5 1.388 1.542 90,0
Ceuta 426 525 81,1 426 525 81,1
Melilla 510 571 89,3 492 571 86,2
TOTAL 189.417 223.015 84,9 162.335 223.015 72,8
1
Asturias vacuna con VPH a los 13 años. Fuente: Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social.

Actitud de los padres frente a la vacunación


frente al VPH
En España, la vacunación frente al VPH comenzó a finales de 2007, y se instauró
en todo el territorio español a lo largo del año 2008. A principios de 2009, en
la Comunidad Valenciana dos niñas de 14 años ingresaron en la UCI tras la ad-
ministración de la segunda dosis de la vacuna frente al VPH, por un cuadro de
convulsiones y disminución del nivel de conciencia. Para entonces ya se habían

70
administrado en todo el mundo más de 50 millones de vacunas frente al VPH
sin haberse notificado efectos adversos graves. Las reacciones adversas más co-
múnmente observadas habían sido mareos, síncope, cefaleas, malestar general
y reacción local (dolor, enrojecimiento e hinchazón).
La Agencia Española del Medicamento inmovilizó los lotes de la vacuna y se com-
probó que no mostraban ningún signo de alteración. Tampoco se encontró evi-
dencia científica que relacionase la vacuna con el cuadro clínico de las dos niñas.
La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) también concluyó, tras la evalua-
ción de los casos, que no tenían relación causal con la vacuna, y determinó que
los beneficios de la vacuna eran superiores a los riesgos.
Estos acontecimientos tuvieron mucho eco en los medios de comunicación, lo
que hizo que aumentase la reticencia por parte de muchos padres a vacunar a
sus hijas. De este modo disminuyeron las coberturas vacunales de un 77,2 % en
el año 2009 a un 64,3 % en el año 2010.
Gracias a la labor de los profesionales sanitarios, informando de los importantes
beneficios de la vacunación, las coberturas vacunales han ido aumentando, y así
las coberturas en el año 2018 son de un 84,9 % para la primera dosis y de un 72,8 %
para la segunda dosis.
En cuanto a la vacunación en niños, y tras la información que reciben por parte
de los profesionales sanitarios, los padres son cada día más receptivos a vacunar
de forma no sistemática a sus hijos varones, con el coste que esto supone para
las familias. No entienden que exista esta desigualdad y falta de equidad cuan-
do la vacunación debe ser universal.

Mitos y realidades de la vacuna frente


al VPH
Como se ha comentado en el apartado anterior, el caso de las niñas de la Comu-
nidad Valenciana acontecido en el año 2009 supuso una disminución significativa
en las coberturas vacunales.
Además de no encontrarse evidencia científica que asociase la vacuna con los
dos casos, hay numerosos estudios que avalan que la vacunación es segura y be-
neficiosa. Así, un estudio de los CDC (Centros para el Control y la Prevención de
Enfermedades de Estados Unidos) que comparaba la presencia de síncope tras la
administración de la vacuna VPH tetravalente frente a la administración de otras
vacunas en la adolescencia, no evidenció un aumento de riesgo con la vacuna
VPH. No obstante, y a pesar de la labor de los profesionales sanitarios desmon-
tando todos esos mitos, sigue siendo la vacuna más cuestionada por parte de los

VII JORNADA DE AVANCES EN VACUNAS DE LA SEPEAP 71

6 I R ealidad de la vacunación en España: coberturas,
actitud de los padres, mitos y realidades

padres. Pero la realidad es otra bien distinta, y así, a día de hoy, los objetivos de la
vacunación frente al VPH son más ambiciosos. Si bien el objetivo de inicio y prin-
cipal con esta medida de salud pública era la prevención del cáncer de cérvix, y
por ello solo se vacunaba a mujeres, en la actualidad los objetivos son también el
control y la eliminación de las enfermedades relacionadas con el VPH.
Australia estima que eliminará el cáncer de cérvix en 2035 gracias a la implanta-
ción del plan nacional de vacunación tanto a niñas como a niños.
En todo el mundo son ya más de 110 los países que vacunan a las niñas frente
al VPH.
En el hombre, el VPH está implicado en la génesis del cáncer anal, peneano y
orofaríngeo. También está implicado en la aparición de verrugas genitales, con
similar prevalencia que en mujeres.
Actualmente, 27 países recomiendan e incluyen la vacunación frente al VPH en
varones. Australia, Estados Unidos y Nueva Zelanda fueron los primeros países
que incluyeron la vacunación en varones, con buenos resultados. En Europa, el
primer país fue Austria y recientemente lo han hecho Alemania, Italia, Croacia,
Suiza, Noruega... De esta forma se pretende eliminar los tipos de cánceres rela-
cionados con el VPH, siendo en sí misma una medida de equidad e igualdad. El
niño tiene el mismo derecho a estar protegido que la niña.

Bibliografía recomendada
• http://apps.who.int/immunization_monitoring/globalsummary/schedules
• https://www.cdc.gov/vaccines/acip/recommendations.html
• https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/68/wr/mm6832a3.htm
• https://www.mscbs.gob.es/profesionales/saludPublica/prevPromocion/vacunaciones/docs/
CalendarioVacunacion_GRadultos.pdf
• https://www.mscbs.gob.es/profesionales/saludPublica/prevPromocion/vacunaciones/docs/
CalendarioVacunacion_GRinfantil.pdf
• https://www.mscbs.gob.es/profesionales/saludPublica/prevPromocion/vacunaciones/docs/
PapilomaVPH.pdf
• https://vacunasaep.org/documentos/manual/cap-42
• Meites E, Kempe A, Markowitz LE. Use of a 2-Dose Schedule for Human Papillomavirus
Vaccination - Updated Recommendations of the Advisory Committee on Immunization
Practices. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2016 Dec 16;65(49):1405-8.
• Meites E, Szilagyi PG, Chesson HW, Unger ER, Romero JR, Markowitz LE. Human Papilloma-
virus Vaccination for Adults: Updated Recommendations of the Advisory Committee on
Immunization Practices. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2019 Aug 16;68(32):698-702.
• Rodríguez Galán MA, Pérez Vilar S, Díez Domingo J, Tuells J, Gomar Fayos J, Morales Olivas
F, et al. Notificación de reacciones adversas a la vacuna frente al virus del papiloma humano
en la Comunidad Valenciana (2007-2011).

72
LA PREVENCIÓN

7
Vacunación frente al virus del
papiloma humano en la estrategia
de eliminación del cáncer de cuello
uterino en España
Dra. Maria Brotons Agulló
Dra. Laia Bruni Coccoz
Unidad de Información e Intervenciones en Infecciones y Cáncer. Programa de Investigación
en Epidemiología del Cáncer. Institut Català d’Oncologia (ICO)-Institut d’Investigació
Biomédica de Bellvitge (IDIBELL). L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona

Dr. Francesc Xavier Bosch i José

Universitat Oberta de Catalunya (UOC). Programa e-oncologia ICO/IDIBELL. Barcelona.
Centro de Investigación Biomédica en Red de Cáncer (CIBERONC). Madrid

La
 eliminación del cáncer de cuello uterino
como problema de salud pública
El año 2020 será testimonio de la consideración por parte de la Asamblea Mun-
dial de la Salud de la propuesta del director general de la Organización Mundial
de la Salud (OMS) de declarar el cáncer de cuello como una patología eliminable
como problema de salud pública durante este siglo. La propuesta incluye docu-
mentación descriptiva de los recursos a movilizar, de la estrategia de implemen-
tación y de los mecanismos de evaluación del progreso en cada país. La OMS y
los modelos adoptados establecen la eliminación en una incidencia de 4 nuevos
casos por 100.000 mujeres-año. La decisión es claramente arbitraria y afecta dife-
rencialmente a cada país individual. Los países que han incorporado estrategias
de cribado durante años y tienen ya una incidencia moderada/baja de cáncer
de cuello alcanzarán la “eliminación” en unos pocos años/décadas y proponen
reducciones más drásticas (incidencia de 1 por 100.000), en base a una infraes-
tructura para la prevención fuertemente implantada en el sistema sanitario. Los
países de nivel socioeconómico claramente inferior requerirán inversiones sig-
nificativamente más importantes y deberían alcanzar este nivel únicamente a lo
largo del siglo XXI.
Los objetivos a corto plazo (2030) incluyen tres indicadores para todos los países:
1) la vacunación adecuada frente al virus del papiloma humano (VPH) del 90 %
de las niñas por debajo de los 15 años; 2) la realización de dos episodios de
cribado con un test de alta sensibilidad (test de VPH clínicamente validado) a
los 35 y 45 años de edad, y 3) conseguir tratamiento adecuado del 90 % de los

VII JORNADA DE AVANCES EN VACUNAS DE LA SEPEAP 73

7 I V acunación frente al virus del papiloma humano en la estrategia
de eliminación del cáncer de cuello uterino en España

casos diagnosticados, sean lesiones precancerosas detectadas en el cribado o

casos de carcinoma avanzado clínicamente detectados, incluyendo el acceso al
tratamiento paliativo.
Para la población española, estos objetivos para 2030 representarían reducir la
incidencia de 5,2 a 4 por 100.000. Los indicadores de proceso incluirían: 1) incre-
mentar la cobertura de vacunación VPH de niñas hasta los 15 años de un 70 a un
90 %; 2) completar la transferencia de la tecnología de cribado con test de VPH
ya adoptada por el Ministerio de Sanidad para los próximos años, y 3) asegurar
la cobertura de la población femenina a los 35 y 45 años y reducir las pérdidas de
seguimiento, de manera que la totalidad de los casos diagnosticados de lesio-
nes precancerosas cervicales reciban el tratamiento protocolizado.
La figura 1 sintetiza (de forma provisional) el esquema sanitario considerado por
la OMS. Los dos ejes de la campaña de eliminación incluyen: 1) la vacunación
masiva de niñas por debajo de los 15 años, y 2) la introducción de dos episodios
de cribado con un test de alta sensibilidad (basado en tecnología VPH) a los 35
y los 45 años de edad, acompañados por el tratamiento adecuado de los casos
identificados.

Figura 1. Elementos de la estrategia de eliminación del cáncer cervical.

Grupos de trabajo de la Organización Mundial de la Salud,
estimación provisional diciembre 2019

Vacunación actual y cribado Vacunación intensiva Cribado muy intensivo y vacunación

Casos de cáncer cervical/100.000

Eliminación a 10 / 100.000
Eliminación a 4 / 100.000

2020 2030 2060 2120

Fuente: Adaptada del documento borrador Global Strategy Towards The Elimination Of Cervical Cancer As A Public Health
Problem. Sobre un eje de 100 años (2020-2120) las tres líneas representan: la incidencia si las prácticas preventivas actuales se
mantienen constantes (línea azul claro), la reducción en el tiempo predecible con la estrategia única de vacunación de niñas
hasta los 15 años en introducción con múltiples cohortes (línea roja) y la estimación añadiendo a la vacunación dos episodios de
cribado con tecnología VPH validada (línea azul oscuro).

74
Claramente, este esquema es inspirador para los países más pobres, sin infraes-
tructura adecuada y con pocas posibilidades de adquirirla en un futuro próximo
en ausencia de inversiones considerables en desarrollar la infraestructura sanita-
ria general del país. En contraste, casi la totalidad de los países en desarrollo han
conseguido controlar/eliminar otras enfermedades infecciosas mediante la va-
cunación sistemática masiva, tales como la polio o el sarampión. La vacunación
masiva en solitario tendría la capacidad (según los modelos actuales) de reducir
la incidencia del cáncer de cuello por debajo de la cifra de 4 casos por 100.000
en el transcurso del siglo y, por tanto, se perfila como la intervención prioritaria
de excelencia y plausibilidad en el esquema de eliminación. El cribado con VPH
tendría la virtud de adelantar la reducción algunas décadas, pero en su comple-
jidad anticipa una organización más errática que depende de múltiples variables
socioeconómicas propias de cada región o país.
Por encima de las recomendaciones de la OMS, dirigidas primordialmente a paí-
ses en desarrollo, cerca de 30 países han incluido a la vacunación masculina en
los programas rutinarios de vacunación adolescente. La justificación de esta de-
cisión incluye: 1) la implicación masculina en la diseminación de las infecciones
por VPH; 2) el impacto del VPH en la población masculina, notablemente en las
tendencias del cáncer orofaríngeo masculino y del cáncer anal en varones homo-
sexuales; 3) la potencia de la protección de rebaño observada en VPH, disemina-
dos casi únicamente por transmisión sexual, y 4) que el impacto de la protección
de rebaño solo se observa en los varones heterosexuales. En cualquier caso, la
vacunación masculina y la recuperación de las cohortes de niños no vacunados
desde la introducción de la vacunación femenina es uno de los objetivos que son
socialmente responsabilidad de los pediatras.

Las
 vacunas frente al VPH
••• Características de las vacunas frente al VPH
Existen tres vacunas frente al VPH comercializadas en España: la vacuna bivalen-
te, la tetravalente y la nonavalente, las tres compuestas por partículas similares
al virus (VLP, por sus siglas en inglés). Las VLP son partículas no infecciosas y no
oncogénicas que se producen mediante el autoensamblaje de copias de la pro-
teína L1 del virus producidas por tecnología del ADN recombinante, formando
una estructura similar a la cápside que induce la producción de anticuerpos. La
vacuna bivalente contiene VLP de VPH 16 y 18, genotipos causantes del 71 % de
los casos de cáncer de cuello uterino, y de una fracción entre el 64 y el 90 % de
los cánceres de vulva, vagina, pene, ano y orofaringe asociados al VPH. La vacu-
na tetravalente contiene VLP de VPH 16 y 18 y de dos genotipos no oncogéni-
cos, el VPH 6 y 11, que causan, aproximadamente, el 90 % de las verrugas anoge-

VII JORNADA DE AVANCES EN VACUNAS DE LA SEPEAP 75

7 I V acunación frente al virus del papiloma humano en la estrategia
de eliminación del cáncer de cuello uterino en España

nitales y más del 95 % de las papilomatosis respiratorias recurrentes. Por último,

la vacuna nonavalente contiene VLP de VPH 6, 11, 16 y 18 y de los genotipos
oncogénicos VPH 31, 33, 45, 52 y 58, responsables de un 18 % adicional de los
casos de cáncer de cuello uterino. Las tres vacunas se administran en una pauta
de 2 o 3 dosis dependiendo de la edad: hasta los 14 años se administra la pau-
ta de 2 dosis (0, 6 meses), mientras que en mayores de 14 años se administran
3 dosis (0, 1-2, 6 meses). En la tabla 1 se describen las principales características
de las vacunas frente al VPH.

Tabla 1. Principales características de las vacunas frente al VPH

Vacuna bivalente Vacuna tetravalente Vacuna nonavalente

Nombre comercial Cervarix® Gardasil® Gardasil 9®

(laboratorio) (GlaxoSmithKline) (Merck & Co., Inc.) (Merck & Co., Inc.)

Tipos de VLP 16/18 6/11/16/18 6/11/16/18/31/33/45/52/58

incluidas (dosis) (20/20 µg) (20/40/40/20 µg) (30/40/60/40/20/20/20/20/20 µg)

Sistema de Baculovirus que Saccharomyces Saccharomyces cerevisiae

expresión utiliza células Hi-5 Rix cerevisiae
de la proteína 4446 derivadas de
L1 de VPH Trichoplusia ni

Adyuvante AS04 (500 µg de 225 µg de hidroxifosfato 500 µg de hidroxifosfato

hidróxido de aluminio, sulfato de aluminio sulfato de aluminio
50 µg de 3-O-desacil-4’-
monofosforil lípido A)

Pauta de · De 9-14 años: · De 9-13 años: · De 9-14 años: 0, 6-12 meses
vacunación 0, 5-13 meses 0, 6 meses · A partir de 15 años:
· A partir de 15 años: · A partir de 14 años: 0, 2, 6 meses
0, 1, 6 meses 0, 2, 6 meses

Indicaciones · Lesiones precancerosas · Lesiones precancerosas · Lesiones precancerosas

de cérvix, vulva, vagina de cérvix, vulva, vagina de cérvix, vulva, vagina y ano
y ano y ano · Cáncer de cérvix, vulva,
· Cáncer de cérvix y ano · Cáncer de cérvix y ano vagina y ano
· Verrugas anogenitales · Verrugas anogenitales

VLP: partícula similar al virus.

Fuente: fichas técnicas de Cervarix®, Gardasil® y Gardasil 9®.

••• Eficacia e inmunogenicidad de las vacunas frente al VPH

Las tres vacunas frente a VPH son inmunógenas, seguras y altamente eficaces
en la prevención de lesiones precancerosas cervicales, de vulva, de vagina y
de ano asociadas a los genotipos incluidos en las vacunas, y las vacunas te-

76
travalente y nonavalente son eficaces además en la prevención de verrugas
anogenitales.
La eficacia de las vacunas bivalente y tetravalente en la prevención de lesiones
precancerosas cervicales de alto grado relacionadas con los genotipos de VPH
16 y 18, cuando se administran a mujeres jóvenes susceptibles a estos genotipos,
es cercana al 100. La vacuna nonavalente ha demostrado una eficacia del 97 %
frente a lesiones cervicales, vulvares y vaginales de alto grado relacionadas con
los genotipos de VPH 31, 33, 45, 52 y 58 en mujeres no infectadas por estos ge-
notipos, y además una respuesta inmune frente a VPH 6, 11, 16 y 18 no inferior a
la de la vacuna tetravalente, por lo que se asume la eficacia de la vacuna tetrava-
lente frente a los genotipos de VPH 16 y 18.
La vacuna bivalente ha demostrado en los ensayos clínicos protección cruzada
frente a los genotipos de VPH 31, 33 y 45, mientras que en el caso de la vacuna
tetravalente se ha demostrado protección cruzada principalmente frente al ge-
notipo de VPH 31.
La eficacia clínica de las vacunas se demostró en mujeres y en hombres jóve-
nes, pero en preadolescentes y adolescentes se asume la misma eficacia por-
que la respuesta de anticuerpos no es inferior a la de las mujeres en las que se
llevaron a cabo los ensayos clínicos (estudios puente de inmunogenicidad). En
preadolescentes se ha demostrado que la respuesta inmune de una pauta de
2 dosis (separadas por un intervalo de 6 meses) es similar a la respuesta inmune
en mujeres de 18-26 años que recibieron una pauta de 3 dosis, motivo por el
cual en niños y niñas entre los 9-14 años se puede administrar una pauta de
2 dosis.

••• Seguridad de las vacunas frente al VPH

Las vacunas frente al VPH mostraron un excelente perfil de seguridad en los en-
sayos clínicos, que ha sido corroborado en el seguimiento poscomercialización
de las vacunas. El Comité Consultivo Mundial Sobre Seguridad de las Vacunas
(GACVS, por sus siglas en inglés) de la OMS ha revisado la evidencia en relación
a la seguridad de las vacunas VPH en siete ocasiones desde su comercialización,
evaluando los datos de la vigilancia poscomercialización y de los laboratorios
fabricantes y, además, aquellos efectos adversos que han generado preocupa-
ción. Específicamente, el comité ha revisado la evidencia en relación a: anafilaxis,
síncope, enfermedades autoinmunes, tromboembolismo venoso, accidente vas-
cular cerebral, enfermedad psicógena masiva, síndrome de dolor regional com-
plejo, síndrome de taquicardia postural ortostática y fallo ovárico prematuro. En
su última revisión en junio de 2017, el comité considera que las vacunas frente
al VPH son extremadamente seguras y refiere que, aparte de un riesgo de ana-
filaxis de 1,7 casos por millón de dosis y de un riesgo de síncope como reacción

VII JORNADA DE AVANCES EN VACUNAS DE LA SEPEAP 77

7 I V acunación frente al virus del papiloma humano en la estrategia
de eliminación del cáncer de cuello uterino en España

común de ansiedad o estrés relacionada con la inyección, no ha evidenciado

ningún otro efecto adverso que pudiera preocupar.

••• E
 videncia del impacto poblacional y efectividad de los
programas de vacunación frente al VPH en el mundo
La evidencia en relación a la efectividad de las vacunas frente al VPH y su im-
pacto poblacional en la reducción de infección por VPH, lesiones precancerosas
cervicales y verrugas anogenitales es considerable, con más de un centenar de
artículos publicados de, al menos, 18 países. Drolet y colaboradores han publica-
do recientemente una actualización de un metaanálisis de impacto poblacional
de las vacunas frente al VPH que ha incluido 65 estudios de 14 países. Estos
estudios compararon la frecuencia (incidencia o prevalencia) de los desenlaces
asociados a la infección por VPH en población general entre el periodo previo
a la introducción a la vacuna y el periodo posvacuna. Al transcurrir 5-8 años del
inicio de la vacunación, se observa que la prevalencia de infección por VPH 16
y 18 ha disminuido en niñas y mujeres de 13 a 29 años, observándose el mayor
descenso (del 83 %), en las mujeres de 13 a 19 años. Además, se observa protec-
ción cruzada frente a VPH 31, 33 y 45 en las mujeres de 13 a 19 años (disminución
del 54 % en la prevalencia de infección por estos genotipos). Tras 5-8 años de
vacunación también han disminuido los diagnósticos de verrugas anogenitales
en las mujeres de 15 a 29 años de edad, observándose el mayor descenso (67 %)
en las mujeres de 15 a 19 años, y también se observa un descenso en hombres
no vacunados de 15 a 24 años de edad, lo que demuestra un efecto de pro-
tección de rebaño de la vacuna. En las lesiones precancerosas cervicales, tras
5-9 años de vacunación, la disminución observada es del 51 % en las mujeres
de 15 a 19 años que participan en los programas del cribado y del 31 % en las
mujeres de 20 a 24 años. Por último, los estudios realizados en países que va-
cunaron varias cohortes con altas coberturas (≥ 50 %) mostraron un descenso
mayor y más rápido de los diagnósticos de verrugas anogenitales en mujeres y
hombres de 14 a 29 años y de lesiones precancerosas cervicales en mujeres de
15 a 24 años, comparado con los estudios de países con coberturas < 50 % o que
vacunaron una sola cohorte.
En los estudios publicados de efectividad destacan los datos de Escocia pu-
blicados por Palmer y colaboradores, que muestran una elevada efectividad
de la vacuna bivalente en la prevención de lesiones precancerosas cervicales
independientemente del genotipo de VPH. En este estudio se compararon las
lesiones precancerosas cervicales detectadas en la primera visita de cribado (a
los 20 años de edad) en las mujeres vacunadas con la vacuna bivalente nacidas
en 1995 y 1996 con las mujeres no vacunadas nacidas en 1988. La reducción
observada en neoplasia intraepitelial cervical grado 3 o superior (NIC3+) fue
del 89 %, en NIC2+ fue del 88 % y en NIC1 fue del 79 %. Se observó una mayor

78
reducción en las mujeres vacunadas a los 12-13 años de edad (reducción del
86 %), comparado con las vacunadas a los 17 años (51 %). Adicionalmente, se
evidenció una reducción de las lesiones cervicales en las mujeres no vacunadas
de las cohortes elegibles para el programa de vacunación frente a VPH (naci-
das en 1995 y 1996), lo que sugiere un efecto de protección de rebaño de la
vacuna.

Vacunación frente al VPH en España


••• Recomendaciones de vacunación VPH en España
En octubre de 2007, el Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud
aprobó iniciar la vacunación sistemática frente al VPH de las niñas de una cohor-
te entre los 11 y 14 años de edad, a elegir por cada comunidad autónoma en
función de sus prioridades y de la logística de los respectivos programas de va-
cunación. A finales del 2008 todas las comunidades autónomas habían implanta-
do el programa de vacunación VPH, aunque la estrategia adoptada (vacunación
en los Centros de Salud o vacunación escolar), el tipo de vacuna administrada y
la edad de vacunación elegida varió según la comunidad autónoma. En el año
2015, el Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud acordó adelantar
la edad de vacunación frente al VPH en niñas a los 12 años. En aquellas mujeres
que pertenecen a las cohortes ya incluidas en la vacunación sistemática se reco-
mienda realizar vacunación de rescate, si no se vacunaron en el momento, hasta
los 18 años de edad, con una pauta de 3 dosis a partir de los 15 años.
Desde el inicio del programa, la cobertura global de vacunación VPH en España
se ha mantenido alrededor del 70 %. En el año 2018, la cobertura global fue del
73 %, con un rango de cobertura por comunidad autónoma que osciló del 60 %
en Andalucía al 93 % en el País Vasco.
Además de la vacunación sistemática frente al VPH, en España se recomienda
desde el 2018 la vacunación VPH en los siguientes grupos de riesgo (recomen-
daciones de vacunación en grupos de riesgo de la Ponencia de Programa y Re-
gistro de Vacunaciones, elaboradas en el seno del Consejo Interterritorial del
Sistema Nacional de Salud):
• Síndrome de WHIM: verrugas, hipogammaglobulinemia, infecciones y mie-
locatexis (inmunodeficiencia primaria).
• Mujeres con trasplante de órgano sólido o de progenitores hematopoyéti-
cos hasta los 26 años.
• Infección por el VIH: vacunación de hombres y mujeres hasta los 26 años
(pauta de 3 dosis tanto en niños como en adultos).

VII JORNADA DE AVANCES EN VACUNAS DE LA SEPEAP 79

7 I V acunación frente al virus del papiloma humano en la estrategia
de eliminación del cáncer de cuello uterino en España

• Hombres que tienen sexo con hombres hasta los 26 años.

• Personas en situación de prostitución hasta los 26 años.
• Mujeres con tratamiento escisional de cérvix.

••• I mpacto poblacional y efectividad de las vacunas

frente al VPH en España
Hasta la fecha se han publicado dos estudios que han evaluado la efectividad
de las vacunas frente a VPH en España. En un análisis realizado en la Comunidad
Valenciana a partir de bases de datos sanitarios en el que se evaluó la incidencia
de verrugas genitales en una cohorte de mujeres de 14 a 19 años en el periodo
2009-2014, se evidenció una efectividad de la pauta de 3 dosis de la vacuna
tetravalente del 77 % (IC95 %: 66-85), con una efectividad de una sola dosis de
la vacuna tetravalente del 61 % (IC95 %: 20-87)25. Purriños-Hermida y colabora-
dores26 evaluaron la efectividad de la vacuna bivalente en la infección cervical
por VPH en Galicia, en un estudio en el que participaron más de 700 mujeres
(vacunadas y no vacunadas) con edades entre los 18 y 26 años que acudieron a
un Centro de Atención Primaria o de Ginecología en el periodo 2014-2017. La
detección de VPH se realizó con Cobas® 4800 HPV test, y el genotipado poste-
rior, si el VPH no era el 16 o el 18, con Linear Array®. La efectividad directa de la
vacuna bivalente para VPH 16 y 18 fue del 94 % (IC95 %: 72-99) y para VPH 31, 33
y 45 fue del 83 % (IC95 %: 46-94), observándose, por tanto, protección cruzada
frente a estos genotipos no incluidos en la vacuna.
En Cataluña se está llevando a cabo un programa de monitorización y evaluación
del impacto de la vacunación sistemática frente al VPH en niñas preadolescen-
tes, liderado por la Secretaría de Salud Pública del Departament de Salut de Ca-
taluña y la Unidad de Información e Intervenciones en Infecciones y Cáncer del
Institut Català d’Oncologia (ICO). Este programa engloba la monitorización de
las coberturas de vacunación frente a VPH, la vigilancia de efectos adversos, la
evaluación del impacto en los diferentes desenlaces asociados a la infección por
VPH y la evaluación del impacto económico y sanitario. Dentro de la evaluación
del impacto de la vacuna en la carga de enfermedad se han desarrollado varios
proyectos para evaluar el impacto en infección por VPH, verrugas anogenitales,
lesiones precancerosas cervicales y cáncer de cuello uterino, y recientemente
se han presentado los primeros resultados del impacto del programa de vacu-
nación en verrugas anogenitales. En un análisis realizado a partir de la base de
datos SIDIAP, que incluye información de los individuos asignados a Centros de
Atención Primaria del Instituto Catalán de la Salut (ICS) (74 % de la población
de Cataluña), se identificaron los casos incidentes de verrugas anogenitales du-
rante el periodo 2009-2016, y también los de herpes genital, que se usó como
enfermedad control. Durante el periodo de estudio, la incidencia de verrugas

80
anogenitales en mujeres de 10-64 años aumentó de 72 casos por 100.000 a 107
por 100.000, y en hombres de 69 casos por 100.000 a 139 por 100.000. En las
mujeres de 16 a 19 años de edad se observó un cambio de tendencia en el año
2012, pasando de un incremento del 21 % anual entre los años 2009 y 2012 a una
disminución estadísticamente significativa de -19 % anual entre 2012 y 2016, con
una disminución de la incidencia del 61 % entre 2012 y 2016. Por contra, en las
mujeres de este mismo grupo de edad la incidencia de herpes genital aumentó
entre 2009 y 2016.

El
 rol del pediatra en la estrategia
de eliminación
Las vacunas frente al VPH han mostrado su singularidad en múltiples aspectos
de sus indicaciones y de su aplicación: 1) las vacunas incluyen VLP de genotipos
de VPH oncogénicos, responsables de cánceres anogenitales y de orofaringe,
y de genotipos no oncogénicos, responsables de verrugas anogenitales y de
papilomatosis respiratoria recurrente; 2) el objetivo de la vacunación incluye pa-
tologías en ambos géneros; 3) el coste inicial de las vacunas restringió las indi-
caciones iniciales a una cohorte de niñas preadolescentes (entre 9 y 14 años de
edad). Con la experiencia y el mejor conocimiento de la eficacia y seguridad
vacunal, las indicaciones han ido extendiéndose a: 1) mujeres jóvenes hasta 18 o
26 años; 2) niños en indicaciones semejantes a las de las niñas; 3) grupos de alto
riesgo en función de su estado inmunitario (individuos trasplantados, pacientes
infectados por VIH, pacientes con patología autoinmunitaria), incluso está en
fase de evaluación/introducción la utilización de estas vacunas profilácticas en
esquemas integrados de tratamiento adyuvante de pacientes con lesiones cervi-
cales CIN 2+ o de papilomatosis respiratoria recurrente.
En el contexto español, el rol del pediatra en la estrategia de eliminación está
todavía definiéndose.
En primer lugar, cabe considerar la visita pediátrica en niños como una opción
única de mejorar las coberturas de vacunación VPH. Actualmente, la estima-
ción de las niñas que no están adecuadamente vacunadas a los 15 años oscila
entre un 40 % en algunas comunidades autónomas a menos de un 10 %. La
estimación media de cobertura de vacunación VPH es de un 70 %, en el tercio
elevado de las coberturas europeas. La visita pediátrica puede ser ocasión de
revisar el calendario de vacunación y recuperar las vacunaciones no realizadas.
En segundo lugar, la Pediatría española tiene la opción de estimular la incor-
poración de los niños a la campaña general de vacunación y eventualmente
iniciar la vacunación en espera de las indicaciones globales. Finalmente, los

VII JORNADA DE AVANCES EN VACUNAS DE LA SEPEAP 81

7 I V acunación frente al virus del papiloma humano en la estrategia
de eliminación del cáncer de cuello uterino en España

pediatras tienen un papel crucial en concienciar a la población de la necesidad

de tener elevadas coberturas de vacunación, de incorporar a los varones a la
vacunación y de reforzar la necesidad de continuar con la participación en los
programas de cribado.

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