P R O G R E S O S D E

Obstetricia y

Revista Oficial de la Sociedad Española

de Ginecología y Obstetricia
Ginecología
Revista Oficial de la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia
Prog Obstet Ginecol 2019;62(3):266-280
Artículo Especial

Prevención primaria del virus del papiloma humano

Primary prevention of human papillomavirus
Juan J. Hernández Aguado1, Jesús de la Fuente Valero1, Mar Ramírez Mena2
1
Servicio de Ginecología y Obstetricia. Hospital Universitario Infanta Leonor. Madrid. Servicio de Ginecología y Obstetricia. 2Hospital Clínico San Carlos.
Madrid

Resumen
La patología relacionada con la infección por el virus del papiloma humano constituye en la actualidad un ver-
dadero problema de salud pública.
Si bien la primera relación causal entre el virus del papiloma humano y un cáncer fue con el cáncer de cérvix,
a lo largo de los últimos años se ha podido demostrar cómo es también el agente causal de cánceres en otras
localizaciones, siendo el responsable de una fracción nada despreciable de los casos de cáncer de ano, vagina,
vulva, pene y orofaringe, algunos de ellos con un incremento considerable en su incidencia en los últimos años.
El descubrimiento de la asociación del virus del papiloma humano con estos cánceres ha permitido el desarrollo
Palabras clave: de vacunas frente al virus del papiloma humano que sirven para la prevención primaria. Si bien en el caso del
cáncer de cérvix disponemos de estrategias de prevención secundaria basadas en el cribado, no ocurre lo mis-
Vacuna. mo con el resto de cánceres VPH-dependientes, donde la prevención solo es posible a través de estrategias de
Prevención prevención primaria basadas en la vacunación.
primaria. Virus
del papiloma Es crucial por tanto que los profesionales sanitarios tengan un conocimiento actualizado sobre la infección por
humano. VPH. el virus del papiloma humano, la carga de enfermedad asociada y las estrategias de que disponemos para su
Cáncer de cérvix. prevención.

Abstract
The pathology related to human papillomavirus infection is currently a real public health problem.
Although the first causal relationship between human papillomavirus and a cancer was with cervical cancer, over
the last few years it has been possible to show how it is also the causative agent of cancers in other locations,
being responsible for a not inconsiderable fraction of cases of cancer of the anus, vagina, vulva, penis and oro-
pharynx, some of them with a considerable increase in their incidence in recent years.
Key words: The discovery of the association of human papillomavirus with these cancers has allowed the development of
vaccines against human papillomavirus that serve for primary prevention. Although in the case of cervical cancer
Vaccine. Primary we have secondary prevention strategies based on screening, the same is not possible for the other HPV-depen-
prevention. dent cancers, in which prevention is only possible through primary prevention strategies based on vaccination.
Human papilloma
virus. HPV. It is therefore essential that health professionals have up-to-date knowledge about human papillomavirus infec-
Cervical cancer. tion, the burden of associated disease and the strategies available to prevent it.

Correspondencia:
Juan J. Hernández Aguado
Recibido: 04/03/2019 Servicio de Ginecología y Obstetricia
Aceptado: 12/03/2019 Hospital Universitario Infanta Leonor
Gran Vía del Este, 80
Hernández Aguado JJ, De la Fuente Valero J, Ramírez Mena M. Prevención primaria del virus 28031 Madrid
del papiloma humano. Prog Obstet Ginecol 2019;62(3):266-280. DOI: 10.20960/j.pog.00202 e-mail: jjhernandeza@salud.madrid.org
PREVENCIÓN PRIMARIA DEL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO 267

INTRODUCCIÓN mostraron una prevalencia ajustada por la edad de la

infección por VPH del 14,3% (IC 95%: 13,1-15,5). Las
La infección por el virus del papiloma humano (VPH) mujeres entre 18-25 años fueron las que presentaban una
es considerada actualmente la infección de transmisión mayor prevalencia de dicha infección, situándose en torno
sexual más frecuente a nivel mundial (1). Además de estar al 28,8% (IC 95%: 26,6-31,1)(13).
implicada en la génesis de las verrugas genitales, causa el El riesgo de adquirir nuevas infecciones por VPH per-
5% de los cánceres en humanos y el 10% de los cánceres manece significativamente alto a lo largo de toda la vida
en la mujer. La infección persistente por VPH es necesa- en las mujeres sexualmente activas. Estudios realizados
ria para el desarrollo del cáncer de cérvix y sus lesiones en mujeres de mediana edad demuestran que cada año
precursoras y está relacionada con un considerable por- entre el 5% y el 15% adquieren una nueva infección por
centaje de casos de cánceres de ano, vulva, vagina, pene un tipo de VPH de alto riesgo (12).
y orofaringe (2,3). La carga sanitaria por estas enfermeda- Por lo tanto, aunque el riesgo disminuye con la edad,
des a nivel mundial es de casi 600.000 casos por año (4). este sigue siendo significativamente alto incluso en muje-
Las vacunas profilácticas frente al VPH disponibles en la res por encima de los 45 años (12).
actualidad han demostrado inmunogenicidad, seguridad También se ha demostrado que la persistencia de la infec-
y eficacia en la prevención de gran parte de esta carga de ción por VPH aumenta con la edad en las mujeres (12).
enfermedad relacionada con la infección VPH. Así mismo, en
países con programas de vacunación sistemática bien orga-
nizados ya se ha objetivado efectividad vacunal en mujeres Epidemiología del virus del papiloma humano en el
adolescentes y mujeres jóvenes, con un mayor impacto cuan- hombre
to mayores son las tasas de cobertura vacunal (5).
El objetivo de este trabajo es realizar una revisión sobre A diferencia de lo que ocurre con las mujeres, la patolo-
la carga de enfermedad asociada a la infección por el VPH gía VPH en el varón carece de un programa estandarizado
y de la estrategia de prevención primaria basada en la de cribado y, en la actualidad, los métodos de detección
vacunación profiláctica actualmente disponible. de VPH en el varón tienen importantes limitaciones (14).
En general, la prevalencia de la infección genital por VPH
en hombres sanos parece ser tan alta o incluso mayor que
EPIDEMIOLOGÍA en las mujeres. Según revisiones sistemáticas de la literatu-
ra, la prevalencia de la infección genital por VPH en el varón
EL VPH es la infección de transmisión sexual más común oscila entre 1,3% y 72,9%. Estas diferencias se deben a las
en el mundo (6). Estudios longitudinales muestran que poblaciones estudiadas, los sitios anatómicos evaluados y
aproximadamente la mitad de las mujeres estarán infec- los métodos de detección de VPH utilizados (15).
tadas a los 2-3 años del comienzo de su vida sexual (7,8). En estudios prospectivos multinacionales, se ha obser-
La transmisión del virus es más elevada de mujeres a hom- vado que hasta el 50,5% de los hombres fueron positivos
bres, que de hombres a mujeres (9). para al menos un tipo de VPH oncogénico o no onco-
génico; y un 14,7% adicional fueron positivos para una
infección por VPH no clasificada. El tipo VPH16 fue el más
EPIDEMIOLOGÍA DEL VIRUS DEL PAPILOMA comúnmente detectado (6,5%). En los hombres hetero-
HUMANO EN LA MUJER sexuales asintomáticos, el pene y el escroto fueron los
sitios en los que se detectaron casi el 95% de las infeccio-
La prevalencia de la infección por VPH en mujeres con cito- nes genitales por VPH (15).
logía cervical normal en Europa occidental es del 9,0% (IC Un aspecto importante en el caso de los hombres es
95%: 8,8-9,2) (10). El pico más elevado se encuentra entre que el riesgo de adquirir una infección VPH no difiere con
las mujeres jóvenes de 15 a 19 años de edad pero decrece la edad. En el caso del VPH16, además de ser el tipo más
con los años, y después hay un ligero incremento tras los 55 común en hombres, es el que conlleva mayor tiempo de
años de edad (11). La relativa alta prevalencia de la infección aclaramiento, en comparación con otros tipos de VPH onco-
por VPH observada entre las mujeres de mayor edad podría génicos (16). Esta falta de asociación con la edad sugiere
explicarse tanto por la adquisición de nuevas infecciones que la prevalencia de la infección masculina por VPH es
como por la reactivación y/o persistencia de la infección (12). relativamente constante y puede deberse a la continua
Los cuatro tipos de VPH más comunes en las mujeres adquisición de nuevas infecciones a lo largo de la vida (15).
con citología normal de Europa son el 16, 31, 18 y 39, los Sin embargo, en el caso de los hombres, las infeccio-
cuales están presentes en el cérvix en un 4,8; 2,3; 0,9 y nes tienen menos probabilidades de persistir que en las
0,8 % de las mujeres, respectivamente (1). mujeres (15). El tiempo medio de aclaramiento de una
En España, los datos del estudio CLEOPATRA, que incluía infección en hombres es de 5,9 meses; siendo controla-
mujeres de 18-65 años de diferentes zonas de España, das el 75% de las infecciones en los siguientes 12 meses

[Prog Obstet Ginecol 2019;62(3):266-280]

268 J. J. Hernández Aguado et al.

después de su adquisición. El riesgo de persistencia dis- rencia de lo que ocurre con el cáncer de cérvix, no dispone-
minuye más entre los hombres circuncidados (15). mos de estrategias de cribado. En el caso del cáncer anal,
En el estudio HPV Infection in Men (HIM), la prevalencia datos procedentes del Reino Unido, muestran que las tasas
de VPH anal en hombres heterosexuales fue del 12% y la de incidencia ajustadas por la edad se han incrementado
tasa de incidencia fue del 8,1%. La prevalencia de VPH anal en un 63% entre 1994-1995 y 2013-2015 (24), con riesgo
fue más elevada (47,2%) entre los hombres con relaciones incrementado en hombres con relaciones homosexuales,
heterosexuales (16,17). especialmente los infectados por el VIH (25).
La incidencia de la infección por VPH oral es más ele- El VPH16 causa más del 90% de los cánceres anogenita-
vada en adultos con edades comprendidas entre 31 y 50 les y de cavidad oral relacionados con esta infección (26).
años, y al igual que en el resto de localizaciones, la persis- Los tipos 16 y 18 son los responsables de cerca del 70%
tencia de la infección por VPH en la cavidad oral aumenta de los casos de cáncer de cérvix y del 45% de sus lesiones
con la edad (18,19). precursoras (27). Los tipos 6 y 11 se relacionan con el 90%
de los casos de verrugas genitales o condilomas acumina-
dos y con la papilomatosis respiratoria recurrente, ambas
CARGA DE ENFERMEDAD ASOCIADA AL VIRUS DEL patologías benignas pero con un importante impacto en la
PAPILOMA HUMANO calidad de vida de los pacientes que las padecen, la última
con una alta morbilidad asociada (28,29).
Se estima que cada año se producen 570.000 casos de Recientemente se ha publicado un artículo que estima
cáncer por VPH en mujeres y 60.000 en hombres a nivel la carga epidemiológica y económica que suponen los 9
mundial (20). tipos de VPH incluidos en la vacuna nonavalente en Espa-
Anualmente se producen 530.000 casos de cáncer de ña. Este trabajo, utiliza estudios epidemiológicos y regis-
cérvix en el mundo. En la Unión Europea se diagnostican tros de cáncer para estimar la implicación que tendría la
anualmente 34.000 casos nuevos, y más de 16.000 muer- prevención de estos 9 tipos de VPH en nuestro país (30).
tes son secundarias a esta neoplasia (21). Casi la mitad de En España, se estima que en total se producen anual-
los casos se registran en mujeres menores de 50 años y mente 49.251, 29.405 y 3.381 casos de verrugas genitales,
más de dos tercios son diagnosticados en países en vías de lesiones precancerosas y cáncer respectivamente por los
desarrollo, siendo la tercera causa más frecuente de cán- tipos de VPH 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 o 58. De ellos,
cer en la mujer en los países desarrollados (20). A fecha 12.597 lesiones precancerosas y 530 casos de cánceres
de hoy se asume que la infección persistente por VPH es estarían asociados a los tipos 31, 33, 45, 52 o 58. El coste
causa necesaria para el desarrollo del cáncer cervical (20). de las enfermedades relacionadas con los 9 tipos de VPH se
En cuanto al resto de cánceres anogenitales, se esti- estima que asciende a 150,9 millones de euros anuales (30).
ma que se producen anualmente en el mundo en torno
a 8.500 casos de cáncer de vulva, 12.000 casos de cáncer
de vagina, 35.000 casos de cáncer de ano y 13.000 casos VACUNAS FRENTE AL VIRUS DEL PAPILOMA
de cáncer de pene, que se atribuyen al VPH (20). Los paí- HUMANO
ses con una mayor prevalencia ajustada por la edad están
principalmente localizados en América del Norte, América Las vacunas frente al VPH son recombinantes y están
Latina y Australia (20). constituidas por la proteína principal de la cápside viral
Casi el 90% de los cánceres anales se atribuyen a la infec- (proteína L1) y no contienen ADN del virus. Dicha proteí-
ción por VPH y se distribuyen de forma homogénea en hom- na se presenta en forma de partículas similares al virus
bres y mujeres. Los cánceres de vulva, pene y vagina son (virus-like particle, VLP) (26) (20). Estas VLP no tienen
poco frecuentes, siendo el VPH el agente causal en aproxima- capacidad infectiva, ni replicativa, ni oncogénica. Las vacu-
damente el 20%, 50% y 78% respectivamente (20). nas frente al VPH inducen la producción de anticuerpos
En cuanto a los cánceres de cabeza y cuello, el que se aso- específicos contra la proteína L1 de la cápside viral (26).
cia con más frecuencia con el VPH es el cáncer orofaríngeo y
en menor medida el cáncer en la cavidad oral e hipofaringe.
Suele diagnosticarse en personas más jóvenes, se relaciona Vacunas frente al virus del papiloma humano
fuertemente con las prácticas sexuales y suele tener mejor disponibles en España
pronóstico que el cáncer de cabeza y cuello no relacionado
con el VPH (22). Suele ser más frecuente en hombres que La primera vacuna frente al VPH comercializada en Espa-
en mujeres, en una relación 5:1 con una mayor proporción ña fue la vacuna tetravalente (4vVPH), Gardasil® (Sanofi
de casos en países desarrollados (23). Pasteur MSD) (31) en octubre de 2007. En enero de 2008
En los últimos años se ha objetivado un incremento en la lo fue la vacuna bivalente (2vVPH), Cervarix® (Glaxo Smi-
incidencia de cáncer de ano y cánceres de cabeza y cuello thKline) (32), y más tarde, en 2017, se comercializó la nona-
relacionados con el VPH, neoplasias para las cuales a dife- valente (9vVPH), Gardasil 9® (Sanofi Pasteur MSD) (33).

[Prog Obstet Ginecol 2019;62(3):266-280]

PREVENCIÓN PRIMARIA DEL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO 269

Están indicadas a partir de los 9 años de edad, para la recuerdo para ninguna de ellas. Dado que actualmen-
prevención de diversas patologías producidas por deter- te no se dispone de datos de seguridad e inmunidad
minados tipos de VPH (31-33): respecto a la intercambiabilidad vacunal, se recomienda
– Lesiones precancerosas en cérvix, vagina, vulva y ano realizar toda la pauta de vacunación con la misma vacuna
(Cervarix®, Gardasil® y Gardasil 9®) con la que se inició (31-33).
– Cáncer de cérvix y ano (Cervarix®, Gardasil® y Gar-
dasil 9®)
– Cáncer de vulva y vagina (Gardasil 9®) Inmunogenicidad
– Verrugas genitales (Gardasil® y Gardasil 9®)
Las características de cada vacuna se muestran en la Tras la infección natural por VPH, entre el 70% y el 80%
tabla I. de las mujeres desarrollará anticuerpos frente al virus.
Sin embargo esta respuesta inmune es muy lenta (tiem-
po medio entre 8-12 meses) y de poca intensidad (títulos
Pautas de vacunación y avidez bajos), lo cual la hace insuficiente para desarro-
llar una respuesta protectora efectiva (29). La respuesta
Las tres vacunas se deben administrar mediante inyec- inmune que se obtiene tras la administración de la pauta
ción intramuscular, en el deltoides. La vacunas 4vVPH y completa de las vacunas frente al VPH tiene las venta-
9vVPH también pueden administrarse en la zona ante- jas de ser más rápida [el pico máximo de anticuerpos se
rolateral superior del muslo (31-33). La edad y las pau- alcanza al mes de la última dosis (29)], mucho más intensa
tas de vacunación se muestran en la tabla II. No se ha [niveles de anticuerpos 100 veces superiores (34)] y más
establecido a fecha de hoy la necesidad de una dosis de global [tasa de seroconversión cercana al 100% (31-33)].

Tabla I.
Características de las vacunas frente al VPH comercializadas en España
Proteína L1 del VPH Sistema de expresión de la
Adyuvante
(VLP) proteína recombinante L1

Cervarix® 16 y 18 Baculovirus en células Hi-5 Rix4446 ASO4*

(Glaxo SmithKline)(32) (2vVPH) derivadas de Trichoplusia ni Al(OH)3*1

Gardasil® 6, 11, 16 y 18
(Sanofi Pasteur MSD)(31) (4vVPH)
Saccharomyces cerevisiae CANADE Hidroxifostato sulfato de aluminio
3C-5 (Cepa 1895) amorfo
Gardasil 9® 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58
(Sanofi Pasteur MSD)(33) (9vVPH)
* Contiene 3-O-desacil-4’-monofosforil lípido A (MPL). *1 hidróxido de aluminio, hidratado. VLP: virus-like particle.

Tabla II.
Pautas de vacunación de las vacunas frente al VPH

Edad en el momento de la primera inyección Pauta de vacunación

Personas de 9 a 14 años inclusive Dos dosis: 0, (5 -13 meses tras la primera)*

Cervarix®(32)
Personas de 15 años en adelante Tres dosis: 0, 1 y 6 meses.

Dos dosis: 0 y 6 meses.**

Personas de 9 a 13 años
Tres dosis: 0, 2 y 6 meses.
Gardasil®(31)
Personas de 14 años en adelante Tres dosis: 0, 2 y 6 meses.

Dos dosis: 0, (5 -13 meses tras la primera)*

Personas de 9 a 14 años inclusive
Tres dosis: 0, 2 y 6 meses.
Gardasil 9®(33)
Personas de 15 años en adelante Tres dosis: 0, 2 y 6 meses.

* Si la segunda dosis de la vacuna se administra antes de que transcurran 5 meses desde la administración de la primera dosis, se debe administrar siempre
una tercera dosis.
** Si la segunda dosis de vacuna se administra antes de los 6 meses después de la primera dosis, se debe administrar una tercera dosis.

[Prog Obstet Ginecol 2019;62(3):266-280]

270 J. J. Hernández Aguado et al.

Los anticuerpos inducidos por la vacunación son neutra- la efectividad vacunal se entiende como la evaluación de los
lizantes (35) y son capaces de llegar al sitio de la infección resultados obtenidos tras la administración de dicha vacuna
por trasudación de los mismos (29). en condiciones reales, tras su aprobación y comercialización
A lo largo del primer año tras la vacunación el nivel de y muestra el impacto sobre la salud individual o colectiva de
anticuerpos empieza a declinar y a los 18 meses se man- la vacunación en la práctica clínica habitual (45,46).
tiene estable en forma de meseta (29), siendo en este
momento incluso superior al que se obtiene tras la infec-
ción natural. Según las publicaciones más recientes, estos Eficacia
niveles de anticuerpos se mantienen elevados y estables
más allá de 10 años tras la vacunación con 2vVPH y 4vVPH, La Organización Mundial de la Salud (OMS) definió al
y a los 6 años tras la vacunación con 9vVPH (su desarrollo CIN 2+ histológicamente documentado y a la infección
comenzó más tarde que las otras dos vacunas) (29). persistente por VPH como "variables subrogadas de efi-
Los resultados de varias revisiones sistemáticas (36,37) y cacia", ante la imposibilidad ética y metodológica de esta-
ensayos clínicos aleatorizados (38-41) indican que la inmu- blecer el cáncer de cérvix como variable final de eficacia
nogenicidad obtenida, con cualquiera de las tres vacunas en los ensayos (47).
VPH, tras una pauta de dos dosis, no es inferior a la obte- La eficacia de las vacunas 2vVPH y 4vVPH frente al VPH ha
nida tras una pauta de tres dosis. Ello ha motivado que la sido evaluada en varios ensayos clínicos multicéntricos, alea-
pauta de dos dosis sea la mayormente indicada en perso- torizados, doble ciego y controlados con placebo. Los más
nas hasta los 14 años (inclusive) para la vacuna 2vVPH y representativos serían los estudios PATRICIA (mujeres entre
9vVPH y hasta los 13 años (inclusive) para la 4vVPH. 15-25 años) y VIVIANE (mujeres de 26-45 años) con la vacu-
Los resultados obtenidos tras la administración de una na 2vVPH (48-51) y los estudios FUTURE I y II (mujeres entre
sola dosis todavía son objeto de análisis, estando actual- 16-26 años) y FUTURE III (mujeres de 24-45 años) con la
mente en desarrollo varios estudios. vacuna 4vVPH (48-51). En el caso de los ensayos clínicos que
Por el momento no se ha establecido un correlato inmu- evaluaron la eficacia de la vacuna 9vVPH, no fue aceptable
ne de eficacia en el caso de la vacuna VPH por lo que se la utilización de placebo, debido a que la vacunación frente
desconoce a partir de qué título de anticuerpos el individuo al VPH ya estaba recomendada e implementada en muchos
está protegido frente a la infección, ni cuánto tiempo dura países para la protección frente a la infección y enfermedad
el efecto protector de las vacunas, no pudiéndose estable- por VPH. En estos ensayos clínicos el control se realizó con la
cer todavía si pueden ser necesarias dosis de recuerdo. vacuna 4vVPH. Esto trajo consigo que la eficacia protectora
Las vacunas contra el VPH proporcionan cierto nivel de frente a los 5 tipos adicionales se pudiera medir de forma
protección cruzada frente a tipos de VPH no incluidos en directa, mientras que para los 4 tipos comunes entre ambas
su formulación. Es lo que se conoce como protección cru- vacunas se recurriera a la estrategia de inmunogenicidad
zada. Las vacunas 2vVPH y 4vVPH confieren protección puente (31-33). Esta estrategia también fue usada en otros
cruzada, en distinta medida, frente a los tipos de VPH 31, de los ensayos clínicos realizados con la vacuna 9vVPH. En
33 y 45 (35,42,43). total se han realizado ocho estudios en población masculina
La protección cruzada que ofrece la vacuna 9vVPH, en y femenina y en distintos tramos de edad (33).
estos momentos, no se ha determinado (29). El impacto Los resultados principales de eficacia de los estudios
en la efectividad y la duración en el tiempo de esta pro- mencionados se recogen en las tablas III a VII. A modo
tección cruzada todavía es objeto de estudio y discusión. de resumen, podemos concluir que las vacunas 2vVPH,
Los sujetos vacunados previamente con un régimen de 4vVPH y 9vVPH han demostrado una alta eficacia en la
tres dosis de la vacuna 4vVPH pueden recibir tres dosis prevención de infecciones y de lesiones precancerosas
de 9vVPH, basándose en un estudio que evaluaba el perfil debidas al VPH, especialmente cuando se administraron
de seguridad e inmunogenicidad en mujeres y niñas entre en niñas adolescentes antes de tener contacto con el
12 y 26 años, comprobándose una respuesta anamnésica virus. En varones también la vacuna 4vVPH ha resultado
a los genotipos comunes y una respuesta inmunogénica altamente eficaz frente a las lesiones genitales externas
consistente frente a los nuevos genotipos incorporados, en la población por protocolo en hombres de 16 a 26 años
VPH 31, 33, 45, 52 y 58, siendo generalmente bien tolera- mostrando una eficacia del 90.6, 89.3 y del 100% frente a
da y con un perfil de seguridad aceptable (44). lesiones genitales externas, verrugas genitales y neoplasia
intraepitelial de pene (1-3) respectivamente (31).

Eficacia y efectividad
Efectividad
El concepto de eficacia vacunal hace referencia a los
resultados obtenidos tras la administración de dicha vacuna La evidencia científica acumulada desde la implementa-
como parte de ensayos clínicos controlados. Por otro lado, ción a nivel mundial de la vacunación frente al VPH (año

[Prog Obstet Ginecol 2019;62(3):266-280]

PREVENCIÓN PRIMARIA DEL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO 271

Tabla III.
Eficacia de la vacuna 2vVPH en mujeres con edad ≥ 26 años
Cohortes

PP CTV

Eficacia vacunal % (IC 97,7%) % (IC 97,7%)

CIN-1+ y/o IP6M VPH-16/18 81,1 (52,1-94,0) 43,9 (23,9; 59,0)

IP6M VPH-16/18 82,9 (53,8-95,1) 47,0 (25,4; 62,7)

CIN-1 + VPH-16/18 serología negativa para VPH-16/18 86,1 (-35,4-99,9) -

CIN-1 + VPH-16/18 independientemente de serología 91,1 (25,4-99,9) 37,8 (-3,2; 63,1)

IP6M asociada a cualquier VPH oncogénico 23,8 (3,4-40,0) 16,0 (2,4; 27,7)

IP6M asociada a VPH-31/45 77,6 (45,4-92,3) 43,6 (16,7; 62,2)

ASCUS VPH-16/18 93,7 (71,5-99,5) 57,2 (32,9; 73,3)

CIN: neoplasia cervical intraepitelial; CTV: cohorte total de vacunación; IC: intervalo de confianza; IP6M: infección persistente 6 meses; PP: cohorte por
protocolo; VPH: virus del papiloma humano; 2vVPH: bivalente. Adaptado de Descamps y cols. 2011 (84).

Tabla IV.
Eficacia de la vacuna 2vVPH frente a CIN1+, CIN2+ y CIN3+ por grupos de edad (Estudio PATRICIA)
Toda la cohorte naive vacunada* Toda la cohorte vacunada

Estrato Criterio de Grupo n Nº de Tasa Eficacia n Nº de Tasa Eficacia

de edad valoración casos (IC 96,1%) casos (IC 96,1%)

Vacuna 5.449 106 0,67 8.667 451 1,85

CIN1+ 50,1 (35,9; 61,4) 21,7 (10,7; 31,4)
Control 5.436 211 1,35 8.682 577 2,37
Todas las Vacuna 5.449 33 0,21 8.667 224 0,91
CIN2+ 70,2 (54,7; 80,9) 30,4 (16,4; 42,1)
edades Control 5.436 110 0,70 8.682 322 1,31
Vacuna 5.449 3b 0,02 8.667 77 0,31
CIN3+ 87,0 (54,9; 97,7) 33,4 (9,1; 51,5)
Control 5.436 23 0,15 8.682 116 0,47
Vacuna 1.996 51 0,85 2.880 182 2,15
CIN1+ 52,2 (31,5; 67,0) 27,4 (10,8; 40,9)
Control 2.022 108 1,77 2.891 252 2,96
15-17 Vacuna 1.996 20 0,33 2.880 84 0,98
CIN2+ 67,8 (44,7; 82,1) 41,8 (22,3; 56,7)
años Control 2.022 63 1,03 2.891 145 1,68
Vacuna 1.996 2 0,03 2.880 18 0,21
CIN3+ 85,5 (33,1; 98,6) 55,8 (19,2; 76,9)
Control 2.022 14 0,23 2.891 41 0,47
Vacuna 1.090 25 0,82 1.862 110 2,17
CIN1+ 46,9 (10,2; 69,4) 23,6 (0,2; 41,6)
Control 1.139 49 1,55 1.902 147 2,84
18-20 Vacuna 1.090 5 0,16 1.862 46 0,89
CIN2+ 82,1 (51,2; 94,9) 44,2 (17,7; 62,7)
años Control 1.139 29 0,91 1.902 84 1,60
Vacuna 1.090 1 0,03 1.862 19 0,21
CIN3+ 82,6 (-55,0; 99,7) 43,0 (-58; 70,3)
Control 1.139 6 0,19 1.902 34 0,44
Vacuna 2.356 30 0,45 3.916 159 1,48
CIN1+ 46,9 (13,6; 68,0) 11,7 (-11,3; 30,0)
Control 2.271 54 0,85 3.880 178 1,67
21-25 Vacuna 2.536 8 0,12 3,916 94 0,87
CIN2+ 57,5 (-7,1; 84,8) -0,2 (-37,0; 26,7)
años Control 2.271 18 0,28 3.880 93 0,87
Vacuna 2,356 0 0.00 3.916 40 0,37
CIN3+ 100 (-160.1, 100) 3,2 (-57,1; 40,4)
Control 2,271 3 0.05 3.880 41 0,38
*Mujeres vacunadas que al inicio del estudio no tenían ADN de VPH (14 tipos de alto riesgo), eran seronegativas frente a VPH16 y 18 y tenían citología
normal. IC: intervalo de confianza. Adaptado de Apter D. y cols. Clin Vaccine Immunol,2015 (85).

[Prog Obstet Ginecol 2019;62(3):266-280]

272 J. J. Hernández Aguado et al.

Tabla V.
Eficacia de la vacuna 4vVPH frente a una variable combinada (infección persistente a los 6 meses,
neoplasia cervical intraepitelial de cualquier grado o enfermedad en genitales externos)
en mujeres entre 24 y 45 años, en función de la edad y de la cohorte estudiada
Variables relacionadas Variables relacionadas
con los tipos de VPH-6/11/16/18 con los tipos de VPH-16/18
Análisis de las variables n (m) Eficacia IC 95% n (m) Eficacia IC 95%
según la población observada observada
4vVPH Placebo 4vVPH Placebo
Población por protocolo de eficacia (PPE)
Infección persistente, CIN, 10 (4) 86 (41) 88,7 (78,1; 94,8) 8 (4) 51 (23) 84,7 (67,5; 93,7)
o LGE
24-34 años 5 (2) 56 (24) 91,3 (78,4; 97,3) 5 (2) 35 (13) 86,0 (64,0; 95;7)
35-45 años 5 (2) 30 (17) 83,8 (57,9; 95,1) 3 (2) 16 (10) 81,8 (36,3; 96,6)
Según variable
Infección persistente 9 (2) 85 (39) 89,6 (79,3; 95,4) 7 (2) 50 (21) 86,2 (69,4; 94,7)
CIN (cualquier grado) 1 (1) 17 (9) 94,1 (62,5; 99,9) 1 (1) 13 (7) 92,4 (49,1; 99,8)
CIN-2/3 o peor 1 (1) 6 (4) 83,3 (-37,6; 99,6) 1 (1) 6 (4) 83,4 (-36,7; 99,6)
LGE 0 (0) 7 (4) 100 (30,8; 100) 0 (0) 0 (0) NA NA
Condiloma 0 (0) 7 (4) 100 (30,8; 100) 0 (0) 0 (0) NA NA
VIN-2/3 o VaIN-2/3 0 (0) 0 (0) NA NA 0 (0) 0 (0) NA NA
Poblacion naive a los tipos de VPH relevantes
Infección persistente, CIN, 27 (20) 130 (77) 79,9 (69,4; 87,3) 19 (14) 85 (48) 78,3 (64,0; 87,5)
o LGE
24-34 años 15 (11) 90 (54) 83,7 (71,7; 91,3) 13 (9) 60 (33) 78,7 (60,7; 89,2)
35-45 años 12 (9) 40 (23) 71,3 (44,1, 86,3) 6 (5) 25 (15) 7800 (42,6; 92,3)
Según variable
Infección persistente 26 (19) 129 (76) 80,4 (69,9; 87,7) 18 (13) 84 (47) 79,1 (64,9; 88,2)
CIN (cualquier grado) 3 (3) 27 (16) 89,0 (64,1; 97,9) 3 (3) 21 (12) 85,9 (52,7;97,3)
CIN-2/3 o peor 3 (3) 8 (4) 62,7 (-55,5; 93,6) 3 (3) 8 (4) 62,9 (-54,6; 93,7)
LGE 2 (1) 11 (8) 81,9 (17,2; 98,1) 1 (1) 0 (0) NA NA
Condiloma 1 (0) 11 (8) 91,0 (37,9; 99,8) 0 (0) 0 (0) NA NA
VIN-2/3 o VaIN-2/3 0 (0) 0 (0) NA NA 0 (0) 0 (0) NA NA
Población con intención de tratar
Infección persistente, CIN, 116 (108) 214 (154) 47,2 (33,5; 58,2) 95 (90) 160 (115) 41,6 (24,3; 55,2)
o LGE
24-34 años 75 (71) 134 (94) 44,1 (25,3; 58,5) 60 (57) 100 (70) 39,4 (16,0; 56,9)
35-45 años 41 (37) 80 (60) 51,2 (28,0; 67,3) 35 (33) 60 (45) 43,9 (13,4; 64,1)
Según variable
Infección persistente 110 (102) 211 (151) 49,0 (35,5; 59,9) 91 (86) 157 (112) 42,8 (25,5; 56,3)
CIN (cualquier grado) 29 (25) 55 (41) 47,5 (16,3; 67,7) 28 (24) 48 (36) 41,9 (5,6; 64,9)
CIN-2/3 o peor 21 (19) 27 (21) 22,4 (-42,5; 58,3) 21 (19) 27 (21) 22,4 (-42,5; 58,3)
LGE 11 (9) 12 (9) 8,5 (-126,6; 63,4) 3 (2) 0 (0) NA NA
Condiloma 7 (6) 12 (9) 41,8 (-60,3; 8,6) 0 (0) 0 (0) NA NA
VIN-2/3 o VaIN-2/3 2 (1) 0 (0) NA NA 2 (1) 0 (0) NA NA
IC: intervalo de confianza; CIN: neoplasia intraepitelial cervical; LGE: lesión genital externa; NA: no aplicable; 4vVPH: vacuna recombinante tetravalente del
virus del papiloma humano (tipos 6, 11, 16, 18); VaIN: neoplasia vaginal intraepitelial; VIN: neoplasia vulvar intraepitelial; n: número de casos al final del
estudio (media de tiempo de seguimiento del sujeto 3,8 años); m: número de casos en el estudio original (media de tiempo de seguimiento del sujeto 2,2
años). Los sujetos se cuentan una vez en cada criterio de valoración aplicable por categoría. Un sujeto puede aparecer en más de una categoría. Adaptado
de Castellsague X, y cols. Br J Cancer. 2011 (51) y ficha técnica de Gardasil®(31)

[Prog Obstet Ginecol 2019;62(3):266-280]

PREVENCIÓN PRIMARIA DEL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO 273

Tabla VI.
Eficacia de la vacuna 4vVPH frente a lesiones anogenitales externas, vaginales y cervicales asociadas
a cualquier tipo de VPH (Estudio FUTURE I)
Criterio de valoración Grupo vacuna (n=2.723) Grupo placebo (n=2.732) Eficacia
Nº de Nº Tasa por 100 Nº de Nº Tasa por 100 % (IC 95%)
mujeres de casos personas-años mujeres de casos personas-años
en riesgo en riesgo
VIN grado 1 o VaIN grado 1 2.373 45 0,6 2.732 55 0,7 18 (<0; 46)

VIN grado 2 o 3 o VaIN grado 2 o 3 2.373 17 0,2 2.732 23 0,3 26 (<0; 63)

Cáncer vulvar 2.373 1 <0,1 2.732 0 0 NA

Todas las neoplasias cervicales 2.373 344 4,7 2.732 421 5,9 20 (8; 31)

CIN grado 1 2.373 277 3,8 2.732 363 5,0 25 (12; 36)

CIN grado 2 2.373 102 1,3 2.732 116 1,5 13 (<0; 34)

CIN grado 3 2.373 79 1,0 2.732 72 1,0 -9 (<0; 22)

Adenocarcinoma in situ 2.373 1 <0,1 2.732 6 0,1 83 (<0; 100)

CIN: neoplasia intraepitelial cervical; NA: no aplicable; VaIN: neoplasia intraepitelial vaginal; VIN: neoplasia intraepitelial vulvar. Adaptado de Garland SM y
cols. N Engl J Med 2007 (49).

Tabla VII.
Eficacia de la vacuna 9vVPH sobre la incidencia de enfermedad cervical, vulvar y vaginal, e infección persistente de VPH
causados por los 5 tipos adicionales incluidos en la vacuna 9vVPH en la población por protocolo
Variable Vacuna 9vVPH Vacuna 4vVPH Eficacia (IC 95%)
Número de casos Número de casos
≥CIN-2, VIN-2/3, VaIN-2/3 1/6.016 30/6.017 96,7% (80,9-99,8)

Todos CIN, VIN, VaIN 3/6.016 103/6.017 97,1% (91,8-99,2)

Infección persistente a 6 meses 35/5.939 810/5.953 96,0% (94,4-97,2)

CIN: neoplasia cervical intraepitelial; VIN: neoplasia vulvar intraepitelial; VaIN: neoplasia vaginal intraepitelial; 9vVPH: nonavalente.
Adaptado de Joura EA, y cols. 2015(86)

2007) demuestra una efectividad sólida de las vacunas del 31% (RR: 0,69; IC 95%: 0,66-0,73) en chicas de 15 a
VPH , no solo en la reducción de la prevalencia viral, sino 19 años de edad. Por otra parte, en los países con una
también en la reducción de verrugas genitales (en mujeres cobertura de vacunación menor del 50% en mujeres, se
y hombres), y de las lesiones premalignas cervicales, sobre observó la reducción de infecciones por VPH-16 y VPH-
todo de alto grado (52). 18 y de verrugas genitales en mujeres menores de 20
Un metanálisis publicado en 2015 (5) (Estados Uni- años, pero no se encontró un efecto sobre la inmunidad
dos, Australia, Inglaterra, Escocia, Nueva Zelanda, Suecia, de grupo.
Dinamarca, Canadá y Alemania) muestra cómo en los En otra revisión sistemática, tras una década de vacuna-
países con coberturas ≥ 50%, la prevalencia de infeccio- ción (2007-2016) con la vacuna 4vVPH se ha objetivado,
nes por VPH16 y 18 (mujeres de 13 a 19 años de edad) especialmente en mujeres que fueron vacunadas antes de
disminuyó significativamente en un 68% (riesgo relativo iniciar relaciones sexuales, una reducción de aproximada-
[RR]: 0,32; IC 95%: 0,19-0,52). Se observó también una mente el 90% de las infecciones por VPH 6, 11, 16 y 18,
reducción significativa de verrugas anogenitales del 61% de un 45% de citologías cervicales de bajo grado, un 85%
(RR: 0,39; IC 95%: 0,22-0,71). También se detectó una de anormalidades histológicas cervicales de alto grado y
reducción de verrugas anogenitales en varones menores un 90% de las verrugas genitales (53).
de 20 años del 34% (RR: 0,66; IC 95%: 0,47-0,91) y en En Australia, uno de los primeros países en implementar
mujeres entre 20 y 39 años de edad del 32% (RR: 0,68; la vacunación con la vacuna 4vVPH, Ali y cols. en 2013
IC 95%: 0,51-0,89), dos poblaciones que no habían sido realizaron un análisis retrospectivo de efectividad de la
vacunadas, lo que sugiere un efecto de inmunidad de vacuna en la prevención de verrugas genitales. Los resulta-
grupo. En este mismo estudio se observó una disminu- dos comparan las tasas de verrugas genitales de la época
ción significativa de las lesiones cervicales de alto grado prevacunación con la posvacunal. En la población vacu-

[Prog Obstet Ginecol 2019;62(3):266-280]

274 J. J. Hernández Aguado et al.

nada se encontró una disminución estadísticamente sig- En un metanálisis se ha investigado si la vacuna 9vVPH,
nificativa de la incidencia de verrugas genitales en varios por el hecho de tener más componentes antigénicos,
segmentos de edad en comparación a la presentada pre- presenta más problemas de tolerabilidad que la 4vVPH
viamente a la introducción de la vacuna: mujeres menores (64). La 9vVPH presenta reacciones adversas más inten-
de 21 años, mujeres entre 21 y 30 años, varones hetero- sas que la 4vVPH, la mayoría leves o moderadas, y están
sexuales menores de 21 años y varones heterosexuales fundamentalmente referidas a la zona de inyección. Se
de 21 a 30 años, reducción que no se observó entre los ha encontrado que el dolor (OR: 1,72; IC 95%: 1,62-1,82)
varones con relaciones homosexuales ni en otros tramos y el eritema (OR: 1,29; IC 95%: 1,21-1,36) son significa-
etarios (54). Otro estudio, este realizado en España es tivamente más frecuentes en la vacuna 9vVPH que en
coincidente, encontrando un descenso de la incidencia de la 4vVPH, sin embargo, no hay diferencias en el resto
verrugas genitales entre las niñas que recibieron la vacuna de efectos adversos descritos (64). Pocos sujetos (0,1%)
4vVPH cuando alcanzaron la edad de 18 años; este mismo interrumpieron la vacunación por la aparición de efectos
estudio indica que la incidencia de verrugas genitales en adversos, y muy pocos (< 0,1%) tuvieron reacciones adver-
mujeres que recibieron la vacuna 2vVPH fue mayor a la sas graves relacionadas con la vacuna (44,65).
de las vacunadas con la 4vVPH (55). El perfil de seguridad es bueno cuando la vacuna frente
Se ha evaluado la efectividad de la vacuna 4vVPH a VPH se administra concomitantemente con otras vacu-
cuando se administran tres dosis en comparación con nas (66). Los resultados específicos pueden encontrarse
la administración de dos dosis en un estudio desarro- en sus respectivas fichas técnicas (31-33). Las vacunas
llado en Suecia, observando una importante reducción contra el VPH están contraindicadas en pacientes con
del riesgo de condilomas en las mujeres que recibie- hipersensibilidad a alguno de sus componentes (31-33).
ron tres dosis y siendo solo ligeramente inferior en las La vacunación en personas con infecciones agudas mode-
que recibieron dos dosis (59 casos por 100.000 perso- radas o graves debe aplazarse hasta la remisión de estas,
nas-año) (56). si bien una infección leve no es una contraindicación para
su administración (31-33). Las personas que ya fueron
vacunadas con tres dosis de la vacuna 4vVPH pueden ser
Seguridad revacunadas de forma segura con la 9vVPH en una pauta
con tres dosis (44).
La revisión más reciente de la OMS (29) concluye que
toda la evidencia acumulada hasta el momento reafirma
el alto perfil de seguridad de las vacunas frente al VPH. Se RECOMENDACIONES DE VACUNACIÓN
sigue realizando un seguimiento continuo para evaluar el
perfil de seguridad de la vacuna por diferentes agencias Se considera que la forma más eficaz de prevenir el
reguladoras y organismos nacionales e internacionales. cáncer cervical es la vacunación de las niñas antes de
En los ensayos clínicos y en los estudios poscomerciali- que inicien las relaciones sexuales. La OMS recomienda
zación los efectos adversos demostrados tras la vacuna- la vacunación de niñas entre 9 y 14 años, antes de ser
ción no fueron graves y fueron de corta duración (31-33). sexualmente activas, con una cobertura alta y prioritaria
La vacuna contra VPH se ha implementado en 74 países de esta población (29). De manera secundaria, la OMS
(57). Hasta 2017 más de 200 millones de dosis vacuna- recomienda vacunar a las mujeres de 15 años o mayores,
les contra VPH se habían administrado en todo el mundo y la vacunación de varones, en ambos casos solo si es via-
(58) con evidencia de una buena tolerabilidad (59-61). ble, asequible, coste-efectiva y no desvía los recursos para
El efecto adverso más frecuente en la vacunación es el vacunar a la población principal (niñas de 9 a 14 años) o
dolor, la inflamación y el enrojecimiento en la zona de para los programas de cribado de cáncer de cérvix (29).
la inyección. Durante la vacunación puede darse un sín- El Comité Asesor de Vacunas de la Asociación Española
cope como una respuesta psicógena a la inyección. Esto de Pediatría (AEP) recomienda la vacunación sistemática
ocurre con más frecuencia en la población adolescente y universal frente al virus VPH tanto a chicas como a chicos,
joven con las vacunas en general (31-33). No se ha podido preferentemente a los 12 años, para prevenir la enfer-
demostrar la existencia de una relación causal entre la medad oncológica relacionada con este virus (67,68). La
vacunación (31-33) y determinados cuadros graves y muy AEP considera que la cobertura de vacunación general
poco frecuentes, como el síndrome de Guillain-Barré, la frente a VPH en las niñas en España es insuficiente, y que
encefalomielitis aguda diseminada, la púrpura trombo- es imprescindible que todos los profesionales sanitarios
citopénica, la esclerosis lateral amiotrófica, etc., ni que estén adecuadamente informados sobre la efectividad
estos ocurran con mayor frecuencia que en la población y la seguridad de estas vacunas de forma que refuercen
general (52,62,63) (Tabla VIII). Todos los ensayos clínicos los mensajes positivos sobre su aplicación. También reco-
de fase 2 y 3 desarrollados con las vacunas 2vVPH, 4vVPH mienda que se vacunen todos los adolescentes que no
y 9vVPH han mostrado una buena tolerabilidad (52). hubiesen recibido la vacuna por superar la edad fijada

[Prog Obstet Ginecol 2019;62(3):266-280]

PREVENCIÓN PRIMARIA DEL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO 275

Tabla VIII.
Evaluaciones epidemiológicas y farmacodinámicas, y conclusiones de causalidad de los efectos adversos
de la vacuna frente a VPH
Efecto adverso Evaluación Estudios que Evaluación Casos que hayan Conclusión de la
epidemiológica hayan contribuido farmacodinámica contribuido en la causalidad
en la evaluación farmacodinámica
epidemiológica
Encefalomielitis Insuficiente Ninguno Carente Ninguno Insuficiente
diseminada aguda
Mielitis transversa Insuficiente Ninguno Carente Ninguno Insuficiente

Neuromielitis óptica Insuficiente Ninguno Carente Ninguno Insuficiente

Esclerosis múltiple Insuficiente Ninguno Carente Ninguno Insuficiente

Síndrome de Insuficiente Ninguno Carente Ninguno Insuficiente

Guillain-Barré
Polineuropatía Insuficiente Ninguno Carente Ninguno Insuficiente
inflamatoria crónica
diseminada

Neuritis braquial Insuficiente Ninguno Carente Ninguno Insuficiente

Esclerosis lateral Insuficiente Ninguno Carente Ninguno Insuficiente

amiotrófica
Anafilaxia Insuficiente Ninguno Intermedio 36 A favor de la aceptación

Artralgia transitoria Limitada 1 Carente Ninguno Insuficiente

Pancreatitis Insuficiente Ninguno Carente Ninguno Insuficiente

Eventos Insuficiente Ninguno Carente Ninguno Insuficiente

tromboembólicos
Estado de Insuficiente Ninguno Carente Ninguno Insuficiente
hipercoagulación
Información extraída de IOM (Institute of Medicine) 2012 (62).

(67). Adicionalmente el Comité Asesor de Vacunas de la ya existente en el momento de la vacunación (31-33). Las
AEP considera que las mujeres entre 13 y 26 años que no vacunas 2vVPH y 4vVPH han demostrado reducir la tasa de
estén vacunadas deberían vacunarse (67). recurrencia de la neoplasia intraepitelial cervical en muje-
En España, en algunas comunidades autónomas, exis- res tratadas mediante conización por lesiones cervicales
ten recomendaciones de vacunación selectiva frente a de alto grado (69,71). En la actualidad existen recomen-
VPH en mujeres que superan la edad de vacunación sis- daciones precisas sobre la vacunación de esta población
temática, que incluyen situaciones de inmunosupresión, de mujeres.
infección por VIH y mujeres sometidas a conización por La vacuna 4vVPH reduce significativamente la recurren-
CIN-2+, entre otras (69). Recientemente el Ministerio de cia de neoplasia intraepitelial anal de alto grado tras su
Sanidad ha incluido en su cartera de servicios de 2018 y ablación en varones, sobre todo en hombres con rela-
dentro del calendario vacunal del adulto la financiación ciones homosexuales, por lo que su uso podría ser útil
de la vacuna para los siguientes colectivos considera- en esta neoplasia tras el tratamiento de las lesiones (72).
dos de riesgo: se administrarán 3 dosis tanto a hombres También se ha observado la eficacia de la vacuna para la
como a mujeres con síndrome WHIM (inmunodeficien- prevención de otras patologías relacionadas con el VPH
cia primaria) (vacuna que cubra tipos 6 y 11), hasta los en esta población (73).
26 años en infección por VIH, hombres con relaciones La vacunación frente a VPH está recomendada en perso-
homosexuales y personas en situación de prostitución nas infectadas por VIH y en pacientes inmunodeprimidos
y mujeres con tratamiento escisional de cérvix de cual- (29,74). Produce inmunogenicidad en los pacientes porta-
quier edad (70). dores de VIH (75,76) y está recomendada por la OMS y por
Las vacunas solo están indicadas para la prevención de el Advisory Committee on Immunization Practices (29,74).
la infección y carecen de efecto sobre las infecciones por El riesgo de infección persistente por VPH y, por tanto, de
VPH activas o sobre la enfermedad clínica asociada al virus progresión a neoplasia, en pacientes con enfermedades

[Prog Obstet Ginecol 2019;62(3):266-280]

276 J. J. Hernández Aguado et al.

autoinmunes está bien documentado (77). Las vacunas VPH, no solo del cáncer de cérvix, la vacunación debería
frente a VPH son inmunogénicas en otros pacientes inmu- realizarse en mujeres y hombres. Se ha estimado que
nodeprimidos con enfermedades como lupus eritemato- la vacunación de varones de 9 a 26 años reduciría aún
so sistémico, artritis reumatoide juvenil o enfermedad más (que vacunando solo a mujeres) la morbilidad y la
inflamatoria crónica intestinal. En estas poblaciones se mortalidad relacionadas con el VPH, y proporcionaría
ha demostrado buena tolerabilidad. En general, la inmu- beneficios importantes en salud pública, siendo además
nogenicidad disminuye con la edad, por lo que es impor- económicamente rentable (80).
tante administrar la vacuna lo antes posible en este tipo Los cinco tipos de VPH adicionales contenidos en la
de pacientes (77). vacuna 9vVPH contribuyen previniendo adicionalmente
Existen datos limitados sobre la administración de la un 36,8% de las lesiones precancerosas cervicales y un
vacuna del VPH en embarazadas, por lo que debería evi- 20% de los cánceres de cérvix. Este valor adicional tam-
tarse en esta situación. Es seguro y puede administrarse bién incide en las enfermedades por VPH que afectan a
en mujeres lactantes (31-33). los varones (30). Por otra parte, la vacuna 9vVPH previene
A pesar de la eficacia y efectividad demostradas de las el 85%-95% de los cánceres anogenitales no cervicales
vacunas frente al VPH, todavía no se considera que la vacu- (para los cuales no suele haber programas de cribado) (4),
nación pueda suprimir la necesidad del cribado del cáncer y también el 90% de las verrugas genitales, lo que implica
de cérvix. Se espera que en el futuro próximo se adapten una reducción de los recursos sanitarios empleados en el
las pautas de cribado en mujeres vacunadas para optimizar diagnóstico y tratamiento de las mismas (4).
todas las estrategias preventivas disponibles (67). Todas las evaluaciones económicas realizadas en Espa-
ña sobre la vacunación de las niñas preadolescentes y de
diferentes pautas de cribado durante su vida adulta, han
SITUACIÓN ACTUAL DE LA VACUNACIÓN FRENTE A mostrado ser una estrategia coste-efectiva para la pre-
VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO EN ESPAÑA vención del cáncer de cérvix (81). Los programas de cri-
bado para mujeres no vacunadas y vacunadas podrían ser
La vacunación frente a VPH en España es recomen- distintos, ya que las últimas están más protegidas frente
dada y no obligatoria. El calendario vacunal del Conse- al VPH de alto riesgo. La interacción entre vacunación y
jo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud desde cribado es un proceso complejo, y los programas tendrán
2017 recomienda la vacunación sistemática en todas las que readaptarse en cada país o región en función de las
comunidades autónomas de las niñas de 12 años, con una tasa de cobertura de vacunación (82).
pauta de 2 dosis (78). El último informe emitido por el Esta interacción entre prevención primaria y secundaria
Ministerio de Sanidad, con datos del año 2017, muestra es fundamental para acelerar la disminución de la inciden-
una cobertura vacunal nacional del 83,5% para la primera cia y mortalidad por cáncer de cérvix, tal como propone
dosis y del 74,5% en la segunda dosis. Se observan dife- el protocolo HPV-FASTER. Estos estudios permitirán saber
rencias importantes entre comunidades autónomas, con cuál es la combinación óptima de vacunación y cribado
la menor cobertura en Andalucía (67,2% para la primera para los programas de salud pública (83).
dosis y 53,4% para la segunda) y la mayor cobertura en
Cantabria (96,5% para la primera dosis y 89,7% para la
segunda) (79). CONCLUSIONES
Actualmente no disponemos de datos contrastados
respecto a las tasas de cobertura vacunal en población 1. La infección por el virus del papiloma humano (VPH)
fuera de los programas de vacunación sistemática, pero es considerada la infección de transmisión sexual
los datos disponibles muestran cifras muy bajas, casi anec- más frecuente a nivel mundial, constituyendo en la
dóticas (referenciar presentación). actualidad un verdadero problema de salud pública.
2. Si bien el mayor riesgo de adquirir la infección ocurre
en los primeros años tras el inicio de las relaciones
COSTE-EFECTIVIDAD DE LA VACUNA VIRUS DEL sexuales, este permanece significativamente alto a lo
PAPILOMA HUMANO largo de toda la vida, con una transmisibilidad mayor
de mujeres a hombres.
La vacunación con cualquiera de las tres vacunas exis- 3. La infección persistente por VPH es necesaria para
tentes resulta una estrategia eficiente para reducir la el desarrollo del cáncer de cérvix y sus lesiones
carga económica que supone el diagnóstico y tratamien- precursoras, y está relacionada con un considera-
to del cáncer cervical, de las lesiones precancerosas, ble porcentaje de casos de cánceres de ano, vulva,
de las verrugas genitales y del resto de enfermedades vagina, pene y orofaringe, estando implicado en la
relacionadas con el VPH. Si se aspira a la erradicación génesis del 5% de los cánceres en humanos y el
a largo plazo de las enfermedades relacionadas con el 10% de los cánceres en la mujer. Así mismo es el

[Prog Obstet Ginecol 2019;62(3):266-280]

PREVENCIÓN PRIMARIA DEL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO 277

agente causal de las verrugas genitales o condilo- y poscomercialización. Los efectos secundarios más
mas acuminados. frecuentes son locales, alrededor del sitio de la inyec-
4. En la mujer, los tipos 16 y 18 son los responsables ción. Efectos secundarios graves como el tromboem-
de cerca del 70% de los casos de cáncer de cérvix y bolismo venoso o los trastornos autoinmunitarios o
del 45% de sus lesiones precursoras, porcentaje que neurológicos (como el síndrome de Guillain-Barré o la
asciende al 90% y 84% respectivamente cuando se esclerosis múltiple) han sido ampliamente estudiados
suman los genotipos 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58. En sin encontrarse una relación causal con la vacuna.
el varón el VPH16 causa más del 90% de los cánce- 13. En España, la vacuna frente al VPH se administra
res anogenitales y de cavidad oral relacionados con sistemáticamente y de forma gratuita para la pobla-
esta infección. Los tipos 6 y 11 se relacionan con el ción femenina a los 12 años, con una pauta actual
90% de los casos de verrugas genitales o condilo- establecida de dos dosis.
mas acuminados y con la papilomatosis respiratoria 14. Actualmente, disponemos de dos estrategias para la
recurrente. prevención del cáncer de cérvix: la prevención secun-
5. En los últimos años se ha objetivado un incremento daria, basada en el cribado, diagnóstico y tratamiento
en la incidencia de cáncer de ano y cánceres de de las lesiones precursoras, y la prevención primaria
cabeza y cuello relacionados con el VPH, neoplasias basada en la vacunación profiláctica frente al VPH. La
para las cuales a diferencia de lo que ocurre con el integración y combinación coordinada entre ambas
cáncer de cérvix, no disponemos de estrategias de es la mejor estrategia disponible para disminuir la
cribado. incidencia y la mortalidad por cáncer de cérvix.
6. Las vacunas frente al VPH están constituidas por la 15. La vacunación es una estrategia eficiente en la
proteína principal de la cápside viral (proteína L1) y reducción de la carga que representa no solo el cán-
no contienen ADN del virus. Por lo tanto, no tienen cer de cérvix sino también las lesiones precancero-
capacidad infectiva, ni replicativa, ni oncogénica. sas y las verrugas genitales, así como en el resto de
7. En España, actualmente, hay comercializadas tres enfermedades relacionadas con el VPH. Por tal moti-
vacunas para la prevención de la infección por VPH vo debe valorarse la vacunación sistemática en los
(2vVPH, 4vVPH y 9vVPH). Todas ellas están indicadas varones basándose en los resultados de coste-efec-
en personas, a partir de los 9 años de edad, para tividad publicados hasta la fecha.
la prevención de diversas patologías producidas por
determinados tipos de VPH.
8. La inmunogenicidad de las tres vacunas frente al VPH AYUDAS Y SOPORTES FINANCIEROS
ha demostrado ser muy elevada, con presencia de
títulos de anticuerpos muy elevados y muy superio- Asociación HPV-Madrid.
res a los inducidos por la infección natural. Además,
inducen altas tasas de seroconversión próximas al
100% tras la última dosis, con una posterior reduc- AGRADECIMIENTOS
ción hasta una fase meseta, pero sin asociación con
disminución de la eficacia. Los autores desean agradecer a la Dra. Ana Moreno
9. Las vacunas 2vVPH y 4vVPH proporcionan alguna pro- Cerro la asistencia en la redacción médica realizada en
tección cruzada frente a tipos de VPH no incluidos nombre de Springer Healthcare.
en su formulación. El impacto en la efectividad y la
duración en el tiempo de esta protección cruzada
todavía es objeto de estudio y discusión. BIBLIOGRAFÍA
10. Las vacunas 2vVPH, 4vVPH y 9vVPH han demostra-
1. Bruni L, Diaz M, Castellsagué X, Ferrer E, Bosch FX, De Sanjosé S. Cer-
do su eficacia en la prevención de infecciones y de vical human papillomavirus prevalence in 5 continents: Meta-analy-
lesiones precancerosas debidas al VPH, especialmen- sis of 1 million women with normal cytological findings. J Infect Dis
te cuando se administraron en adolescentes antes de 2010;202(12):1789-99.
2. Documento de Consenso 2011 de Sociedades Científicas Españo-
tener contacto con el virus. las. Vacunación frente al Virus del Papiloma Humano [Internet].
11. En la actualidad solo hay datos de efectividad de Madrid: Asociación Española de Pediatría. [Citado 23 de julio de
las vacunas 2vVPH y 4vVPH, constatándose no solo 2018]. Disponible en: http://vacunasaep.org/sites/vacunasaep.org/
files/VPH_Consenso_Sociedades_2011.pdf
una reducción de la prevalencia viral, sino también, 3. Hartwig S, Baldauf JJ, Dominiak-Felden G, Simondon F, Alemany
una reducción de verrugas genitales (en mujeres y L, De Sanjosé S, et al. Estimation of the epidemiological burden
hombres), y de las lesiones premalignas cervicales, of HPV-related anogenital cancers, precancerous lesions, and
genital warts in women and men in Europe: Potential additional
sobre todo de alto grado. benefit of a nine-valent second generation HPV vaccine compa-
12. Las vacunas frente al VPH han demostrado una red to first generation HPV vaccines. Papillomavirus Research
amplia seguridad en todos los estudios realizados pre 2015;1:90-100.

[Prog Obstet Ginecol 2019;62(3):266-280]