Gaceta Mexicana de Oncología.

2014;13(1):39-46

Artículo de revisión

Cáncer colorrectal metastásico, hacia un tratamiento

personalizado

Francisco Javier Ochoa-Carrilloa,*, Horacio Astudillo-de la Vegab, Isabel Alvarado-

Cabreroc, Erika Ruiz-Garcíad, Laura Torrecillas-Torrese y Abraham Ruiz-Garcíae

a
Cirugía Oncológica, Instituto Nacional de Cancerología, México D.F., México
b
Laboratorio de Investigación Traslacional y Terapia Celular, Hospital de Oncología, Centro Médico Nacional “Siglo XXI”,
Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), México D.F., México
c
Jefatura del Servicio de Patología, Departamento de Oncología, Centro Médico Nacional “Siglo XXI”, Instituto Mexicano
del Seguro Social (IMSS), México D.F., México
d
Oncología Médica y Laboratorio de Medicina Traslacional, Instituto Nacional de Cancerología, México D.F., México
e
Oncología Médica, Centro Médico Nacional “20 de Noviembre”, Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), México D.F.,
México

Palabras clave Resumen El cáncer colorrectal es una de las neoplasias malignas más frecuentes en el mundo.
Colorrectal; Terapia El tratamiento de las etapas avanzadas ha sufrido un cambio profundo que se ha reflejado en un
blanco; Bevacizumab; efecto directo en la supervivencia global media. Esto se debe, en parte, a la introducción de
Panitumumab; nuevos tratamientos farmacológicos conocidos como “terapias blanco”.
Cetuximab; Terapias Actualmente, se dispone de agentes novedosos que están dirigidos a bloquear el crecimiento
de conversión; tumoral mediante la inhibición de la angiogénesis (bevacizumab) o inhibición del receptor de
Biomarcadores; factor de crecimiento epidérmico (cetuximab y panitumumab).
México.. Estas terapias han demostrado un beneficio tanto en el tratamiento de pacientes con enferme-
dad sistémica irresecable, como en enfermedad oligometastásica, en donde el objetivo es ofre-
cer un tratamiento potencialmente curativo.
La evidencia actual ha llevado a la optimización de los recursos y al descubrimiento de factores
predictivos de respuesta, como el caso de los genes de la familia RAS (K-, N-) y BRAF. Sin embar-
go, hay un grupo de pacientes, desde luego menor, en los que estos factores no nos ayudan a
personalizar su tratamiento, ya que el crecimiento tumoral se expresa en diferentes alteracio-
nes moleculares en cada paciente.

* Autor para correspondencia: Instituto Nacional de Cancerología. Av. San Fernando N° 22, Colonia Sección XVI, Delegación Tlalpan, C.P.
14080, México D.F., México. Teléfono: +52 (55) 5652 9395. Correo electrónico: ochoacarrillo@prodigy.net.mx (Francisco Javier Ochoa-Carri-
llo).
40 N. Chávez-Hernández et al

KEYWORDS Metastasic colorrectal cancer, towards a customized treatment

Colorectal; Targeted
therapies; Abstract Colorectal cancer is one of the most frequent neoplasms in the world. The treatment
Bevacizumab; of this disease, in the advance setting, has suffered a deep change with a direct impact on the
Panitumumab; median overall survival. This is due to, in part, the introduction of new pharmacologic
Cetuximab; treatments known as “targeted therapy”.
Conversion therapy; Currently, novel agents targeted to block tumor growth by inhibiting angiogenesis (bevacizu-
Biomarkers; Mexico. mab) or by inhibiting the epidermal growth factor receptor (cetuximab and panitumumab) are
available.
These therapies have shown a benefit in patients with systemic unresectable disease, as in tho-
se patients with oligometastatic disease, where the endpoint is offering a potentially curative
treatment.
The available evidence has driven us to the optimization of the resources with the discovery of
predictive factors of response, such as the RAS (K-, N-) and BRAF gene family. Nevertheless,
there are still some patients, admittedly a few, who cannot be identified by means of these
factors, since tumor growth is driven by other molecular alterations.

1665-9201 © 2014 Gaceta Mexicana de Oncología. Publicado por Masson Doyma México S.A. Todos los derechos
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Introducción En México, el Registro Histopatológico de Neoplasias Malignas

reportó 3,626 casos diagnosticados, 2,827 muertes en 2003, y
El cáncer colorrectal es una de las neoplasias malignas más que la frecuencia es más alta en hombres que en mujeres5.
frecuentes en el mundo1. En México, la mortalidad por esta De acuerdo con datos provenientes del INEGI, la mortali-
enfermedad ha aumentado en los últimos 10 años2. dad por cáncer colorrectal en México ha aumentado en los
Los avances en el conocimiento de la biología tumoral han últimos 10 años: 4,056 muertes en el año 2010, en compara-
llevado al descubrimiento de nuevos agentes terapéuticos ción con 1998, cuando se reportaron 2,386 decesos. Ello re-
dirigidos a un blanco específico, conocidos como “terapias presenta la sexta causa de muerte por cáncer en ambos
blanco”. Actualmente, se cuenta con 3 anticuerpos mono- sexos2. No es claro si esto se debe al aumento en la inciden-
clonales para el tratamiento de primera línea del cáncer cia del cáncer colorrectal o a limitantes en el registro de las
colorrectal metastásico. Bevacizumab (que inhibe la angio- causas de muerte, por todas las causas en México.
génesis tumoral) y los anticuerpos anti-EGFR, como cetuxi-
mab y panitumumab, de utilidad únicamente en pacientes Histopatología y factores pronósticos
sin mutaciones en el gen de KRAS y NRAS, el cual se encuen-
tra en aproximadamente 60% de los pacientes3. El tipo histológico más común del cáncer de colon es el ade-
Estas terapias pueden ser utilizadas tanto para el trata- nocarcinoma, que representa aproximadamente del 90%-95%
miento paliativo de pacientes con enfermedad metastásica de todos los tumores de colon; mientras que el adenocarcino-
múltiple como para enfermedad oligometastásica, en los ma mucinoso o coloide representa alrededor de 17% (estos
cuales la quimioterapia “neoadyuvante” y la conversión a adenocarcinomas se definen por la gran cantidad de mucina
enfermedad resecable pueden brindar un objetivo poten- extracelular retenida dentro del tumor); y sólo del 2%-4% co-
cialmente curativo4. rresponde a adenocarcinoma con células en anillo de sello.
En esta revisión abarcaremos de una manera breve, el pa- Existen otras variantes poco comunes de tumores epiteliales
pel de las terapias blanco como tratamientos efectivos en la que incluyen los carcinomas de células escamosas (epider-
primera línea de cáncer colorrectal y la evidencia disponi- moides) y carcinomas adenoescamosos, a veces llamados
ble sobre su efectividad en la quimioterapia de conversión también adenoacantomas. Asimismo, se encuentran los carci-
con un enfoque que se dirige hacia una terapia personaliza- nomas indiferenciados, que no contienen estructuras glandu-
da, de acuerdo con los diversos biomarcadores existentes lares u otras características como secreciones mucosas. Otros
hasta el momento. tipos de tumores que pueden aparecer en el colon incluyen
los tumores carcinoides y tumores no epiteliales como leio-
miosarcomas, neoplasias linfoides y hematopoyéticas y tumo-
Epidemiología res del estroma gastrointestinal (GIST)6.
El cáncer colorrectal es la tercera neoplasia maligna más fre-
cuente en hombres y la segunda en mujeres en el mundo. Las Pronóstico de la enfermedad avanzada o
mayores tasas de incidencia se han reportado en Australia, Nue- metastásica
va Zelanda, Europa y Norteamérica. En algunos países asiáticos,
como Japón, ha aumentado debido a cambios en los patrones De manera general, la supervivencia global (SG) media de
dietéticos, obesidad e incremento en el consumo de tabaco1. los pacientes con cáncer colorrectal sin tratamiento es
Seguridad de ixabepilona en cáncer de mama metastásico.
Experiencia en el Centro Médico Nacional “20 de Noviembre”, ISSSTE 41

de aproximadamente 5-6 meses; con tratamiento a base de activan vías de señalización corriente abajo, como son la
5-FU alcanza los 10-12 meses. Con el uso de dobletes a base del fosfatidil inositol 3-cinasa (PI3K)/AKT y RAS/MAP2K,
de 5-FU con oxaliplatino o irinotecán, las tasas de respuesta también llamado ERK2/1 (fig. 1)8.
han incrementado cerca de 50% con SG de 18-24 meses. El La mutación del KRAS fue identificada como un factor
pronóstico está determinado por diversos factores como pronóstico negativo para recurrencia de la enfermedad
etapa y biología del tumor y los relacionados con el pacien- hace ya más de una década en pacientes con cáncer colo-
te; los cuales pueden ser modificados por la intervención rrectal sometidos a cirugía. Los primeros indicios del efecto
terapéutica. Sin embargo, existen factores predictivos que terapéutico de esta mutación fueron descritos en los últi-
pueden ser de utilidad para decidir el mejor tratamiento, mos años, cuando las mutaciones en el proto-oncogén de
con respecto a la intensidad, selección de fármacos y com- KRAS fueron consideradas de pobre respuesta al tratamien-
binación de tratamiento de primera línea. to anti-EGFR para cáncer colorrectal metastásico9. Esto fa-
¾¾ Relacionados con el tumor: voreció la práctica de determinar el estado del KRAS en los
• Carcinomatosis peritoneal sintomática. pacientes con cáncer colorrectal metastásico, en donde el
• Múltiples sitios de metástasis/enfermedad exten- uso de los anticuerpos anti-EGFR como panitumumab y ce-
sa. tuximab reflejó un beneficio en pacientes sin mutaciones
¾¾ Bioquímica del KRAS10,11. Ello permitió el nacimiento de la terapia per-
• Eficacia después del inicio del tratamiento. sonalizada en el cáncer.
• ACE elevación y/o descenso. Sin embargo, en los últimos años se ha identificado que
¾¾ Molecular tanto el grupo de pacientes con KRAS mutado, como el gru-
• Mutación de KRAS/NRAS. po de pacientes con KRAS no mutado, son heterogéneos de
acuerdo con su pronóstico clínico.
Intención del tratamiento del cáncer Por un lado, se ha observado que las mutaciones del gen
colorrectal metastásico: primera línea KRAS se encuentran presentes en aproximadamente 40% de
los pacientes con cáncer colorrectal. Las más frecuentes se
La selección del tratamiento dependerá siempre del objeti- hallan en el codón 12 y 13 del KRAS y se han identificado
vo. Se tomará en cuenta la presentación clínica, comporta- como un biomarcador pronóstico negativo9. No obstante, las
miento de la enfermedad (sitios de metástasis, dinámica de mutaciones en el codón 13 (G13D), presentes en alrededor
la progresión, síntomas a paliar, marcadores moleculares de 8% al 20% de los tumores con KRAS mutado, se han rela-
o bioquímicos), factores relacionados con el paciente (co- cionado -en estudios retrospectivos- con un beneficio del
morbilidades, potencial de realizarse una resección) y los tratamiento con terapias anti-EGFR como cetuximab12.
relacionados con los fármacos (toxicidades y disponibilidad Por otro lado, se ha encontrado que mutaciones en otros
de las terapias blanco). genes distintos al KRAS pueden influir en la respuesta a an-
Se ha propuesto una estratificación para los pacientes en ticuerpos anti-EGFR.
primera línea de tratamiento, con la intención de orientar El BRAF es un miembro de la familia RAF (BRAF, ARAF1 y
mejor el tratamiento. Se describen 4 grupos: RAF 1), codificador de una proteína serina-treonina cinasa
Grupo 0: Metástasis hepáticas o pulmonares resecables: que es un efector corriente debajo de la proteína KRAS acti-
pacientes en lo que claramente se puede realizar R0 incluso vado. Aproximadamente 15% de los cánceres colorrectales
sin necesidad de QT preoperatoria. tiene mutaciones del BRAF. Éstas confieren mal pronóstico y
Grupo 1: Metástasis hepáticas o pulmonares no resecables el número de pacientes con tumores con BRAF mutado
(R1 o R0). Busca la reducción tumoral con la quimioterapia
de inducción, permitiendo realizar una cirugía.
Grupo 2: Tratamiento intermedio o intensivo. El objetivo
es paliativo, no curativo. Sin embargo, es importante la dis-
minución tumoral para paliación de síntomas o de complica-
PLCs PKC Señalización
JUN
de calcio
ciones asociadas. Se utiliza un esquema de primera línea RAF MEK ERK

muy activo.
ELK Proliferación
Grupo 3: Tratamiento no intensivo, secuencial, cuyo obje- RGL2 celular
tivo es el control de los síntomas, aumento en la superviven-
cia con la menor toxicidad posible. RAS RaIGDS RAL PDL
Transformación
GAPs celular
RAS RGL
Importancia del gen KRAS y otros GDP GNEFs
Adhesión
biomarcadores SOS PI3K PDK1 Akt celular

Apoptosis
El cáncer colorrectal es una enfermedad heterogénea defi- SH2 SH2
Rac
supervivencia
nida por diferentes mutaciones en diversos receptores de P P P
celular
tirosin cinasa (RTC) o mutaciones de activación o de pérdida P P P
Organización
de la función en componentes corriente abajo de vías intra- de citoesqueleto
celulares activadas por RTCs. Por tanto, la eficacia de las
terapias dirigidas está ligada a las alteraciones moleculares Adaptado de Normanno, 20098.
específicas de cada tumor 7. El EGFR (o ERBB1/HER1) es
un RTC que pertenece a la familia ERBB. Al activarse, se Figura 1 Señalización RAS en cáncer de colon.
42 N. Chávez-Hernández et al

disminuye conforme incrementa el número de líneas de tra- línea por la FDA. Este estudio comparó un esquema de irino-
tamiento. La mutación más frecuente es la V600E. tecán, 5-FU bolo y leucovorin (IFL) con o sin bevacizumab en
Las mutaciones de KRAS y BRAF son mutuamente exclu- pacientes con cáncer colorrectal metastásico; y mostró bene-
yentes, lo cual sugiere que ocurren en diferentes tipos de ficio tanto en SG como en SLP para el grupo de bevacizumab15.
tumores y pueden tener distintos pronósticos. Además, las En el estudio factorial NO16966 se aleatorizó a 1,401 pa-
mutaciones del BRAF están asociadas al fenotipo metilador cientes para recibir FOLFOX04 contra el esquema con
de islas CpG y a inestabilidad microsatélite. Ello se traduce capecitabina y oxaliplatino (CAPEOX). Ambos grupos eran
en peor pronóstico que el KRAS para el cáncer colorrectal. aleatorizados a su vez para recibir bevacizumab o placebo.
En muchos estudios no se mostró respuesta a cetuximab o El análisis unificado de los grupos de quimioterapia + place-
panitumumab en pacientes con mutaciones en BRAF en el bo, contra los grupos con bevacizumab, demostró beneficio
escenario de refractariedad a la quimioterapia7. en el objetivo primario del estudio que fue la SLP; sin em-
En un estudio retrospectivo que evaluó la asociación de bargo, no mostró beneficio para las tasas de respuesta o la
mutaciones distintas a KRAS en pacientes con KRAS no mu- SG16. Hasta el momento no se han encontrado biomarcado-
tado tratados con quimioterapia + panitumumab, 17% tenía res predictivos para el uso de bevacizumab.
mutaciones en los genes RAS distintas a las encontradas en Para los pacientes no candidatos a oxaliplatino o irinote-
el exón 2 (exón 3 o 4 de los genes KRAS y NRAS) y 8% tenía cán, la combinación de 5-FU, leucovorin o capecitabina (en
mutaciones del gen BRAF. Los pacientes tratados con FOL- combinación con bevacizumab) ha mostrado beneficio con-
FOX4 + panitumumab (que tenían mutaciones de los genes sistente en SLP y, en algunos estudios, en SG14.
RAS distintas a las del exón 2) tuvieron SG y supervivencia El bevacizumab está relacionado con mayores tasas de san-
libre de progresión inferior, en comparación con los pacien- grado, eventos tromboembólicos arteriales (por ejemplo,
tes sin mutaciones de KRAS. Las mutaciones de BRAF fueron evento vascular cerebral, infartos del miocardio, ataque is-
asociadas a peor pronóstico, pero no fueron identificadas quémico transitorio y angina), perforación gastrointestinal,
como un factor predictivo negativo13. alteraciones en la cicatrización e hipertensión17,18.
Los PI3K son una familia de cinasas lipídicas agrupadas
en tres clases, con diferente estructura y preferencia de
Cetuximab
sustrato. La activación de la clase IA de PI3K es iniciada
cuando un factor de crecimiento se une a un RTC que inclu- El cetuximab es un anticuerpo monoclonal IgG1 quimérico
ye miembros de la familia ERBB, entre otros. Las moléculas dirigido contra el EGFR19. El estudio CRYSTAL20 y el OPUS19
de la clase IA son heterodímeros compuestos por una sub- fueron los 2 primeros estudios aleatorizados que compara-
unidad reguladora (p85) y una catalítica (p110). La isoforma ron la quimioterapia sola contra la quimioterapia con cetu-
p110 está mutada en alrededor de 15%-18% de los cánceres ximab en primera línea (tabla 1). En el estudio CRYSTAL, la
colorrectales. Éstas pueden coexistir con mutaciones de combinación del esquema FOLFIRI con cetuximab resultó en
BRAF y KRAS. Las mutaciones en el exón 20 se han asociado SLP más prolongada y en mayores tasas de resección de me-
a una pobre respuesta a cetuximab en pacientes con KRAS tástasis. En un subanálisis se observó mayor beneficio para
silvestre7. pacientes con KRAS silvestre tanto en tasas de respuesta
La señalización de PI3K es inhibida por la fosfatasa y ho- como en SLP y SG. Sin embargo, el estudio OPUS que evaluó
mólogo de tensina (PTEN). Se ha sugerido que la pérdida de el esquema FOLFOX04, en combinación con cetuximab, no
la expresión de PTEN, medida por inmunohistoquímica, está logró demostrar beneficio en SLP, aunque si resultó en mejo-
asociada con pérdida del beneficio de cetuximab en cáncer res tasas de respuesta y, al igual que en el estudio CRYSTAL,
colorrectal. Esta pérdida de expresión puede coexistir con en un subanálisis, para pacientes con KRAS silvestre, hubo
mutaciones en KRAS, BRAF y PI3K. No obstante, la pérdida beneficio tanto en tasas de respuesta como en SLP.
de expresión de PTEN varía desde 19% hasta 36% y el efecto El estudio COIN, de fase III, aleatorizó pacientes con cán-
en las tasas de respuesta y en la supervivencia es contradic- cer colorrectal metastásico a esquema de quimioterapia ba-
torio entre estudios. Además, la pérdida de la expresión de sada en oxaliplatino (FOLFOX o CAPEOX), con o sin ce-
PTEN no es concordante entre el tejido primario y el metas- tuximab21,22. Este estudio se diseñó con una estratificación
tásico, por lo cual este marcador aún no puede considerarse por estado del KRAS (silvestre o mutado) antes de la aleato-
de manera confiable para análisis pronóstico7. rización. Se demostró beneficio del cetuximab en tasas de
respuesta, pero no se cumplió el objetivo primario que era
Bevacizumab la SLP. Es por esto que se prefiere no utilizar la combinación
de oxaliplatino con cetuximab.
El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 recombi- El estudio FIRE-323, primer estudio fase III que compara de
nante, humanizado, que neutraliza VEGF-A y previene su manera directa terapias blanco en pacientes con cáncer co-
unión al receptor de VEGF 2, su receptor primario. Esto re- lorrectal metastásico en primera línea, incluyó a pacientes
sulta en la inhibición de la angiogénesis tumoral y reducción con la mutación KRAS no tratados y comparó a cetuximab +
de la presión intersticial intratumoral, lo cual facilita la lle- FOLFIRI con bevacizumab + FOLFIRI. Los resultados mostra-
gada de la quimioterapia citotóxica14. ron que la tasa de respuesta global favoreció el tratamiento
Bevacizumab ha mostrado beneficio clínico en combina- con cetuximab en población con ITT; sin embargo, sólo al-
ciones con fluoropirimidinas solas y combinadas con oxali- canzó significancia estadística en pacientes evaluables para
platino o irinotecán (tabla 1)14. respuesta. Asimismo, la SG fue marcadamente superior
El estudio fase III, realizado por Hurwitz et al. (AVF2107g) (Δ=7.5 meses, HR=0.70) en todos los pacientes con RAS ti-
llevó a la aprobación inicial de bevacizumab en primera po silvestre y que recibieron terapia de primera línea con
Seguridad de ixabepilona en cáncer de mama metastásico.
Experiencia en el Centro Médico Nacional “20 de Noviembre”, ISSSTE 43

Tabla 1 Estudios fase III que evalúan el papel de las terapias blanco en primera línea de cáncer colorrectal metastásico

N (gpo Tasas respuesta

Estudio Fase QT Terapia blanco exp) (%) SLP (m) SG (m)
10.6 vs. 6.2 20.3 vs. 15.6
44.8 vs. 34.8
AVF2107g14 III IFL Bevacizumab 402 (HR=0.54; (HR=0.66;
(p=0.004)
p<0.001) p<0.001)
7.3 vs. 4.7 12.9 vs. 10.8
22.7 vs. 8.6
E320015 III FOLFOX Bevacizumab 286 (HR=0.61, (HR=0.75;
p<0.001
p<0.001) p=0.001)
9.4 vs. 8 21.3 vs. 19.9
FOLFOX
N01696616 III Bevacizumab 699 47 vs. 49 (NS) (HR=0.83; (HR=0.89;
XELOX
p=0.002) p=0.07)
46.9 vs. 38.7 8.9 vs. 8 19.9 vs. 18.6
(p=0.004) (HR=0.85, (HR=0.93;
CRYSTAL10 III FOLFIRI Cetuximab 599 WT p=0.04) p=0.31)
59.3 vs. 43.2, WT WT
p=0.03 9.9 vs. 8.7 24.9 vs. 21
46 vs. 36
(OR=1.5; 7.2 vs. 7.2 (NS)
p=0.06) WT
169
OPUS19 III FOLFOX Cetuximab WT 7.7 vs. 7.2 NR
61 (WT)
61 vs. 37 (HR=0.57;
(OR=2.5, p=0.01)
p=0.01)
64 vs. 57
FOLFOX WT
COIN22 III Cetuximab (OR=1.35, 8.6 vs. 8.6 (NS) 17.9 vs.17 (NS)
XELOX 362
p=0.06)
55 vs. 48 9.6 vs. 8 23.9 vs. 19.7
WT
PRIME9 III FOLFOX Panitumumab (OR=1.35; (HR=0.8; (HR=0.83;
325
p=0.06) p=0.02) p=0.07
Cetuximab 592 62.0 (OR=1.18; 10.0 (HR=1.06;
33.1 (HR=0.70;
p=0.183) p=0.547)
p=0.011)
FIRE-323 III FOLFIRI

Bevacizumab 526 58.1 10.3 25.6

Gpo exp: grupo experimental; QT: quimioterapia; SLP: supervivencia libre de progresión; SG: supervivencia global; NS: no significativo;
NR: no reportado; WT: wild type; HR: Hazard ratio (coeficiente de riesgo); OR: Odds ratio (razón de momios).

cetuximab. No se observó beneficio cuando se trató a los Terapias de conversión

pacientes con tumores con RAS mutado con FOLFIRI + cetu-
ximab, en comparación con FOLFIRI + bevacizumab. La resección ofrece posibilidad de cura en pacientes con
cáncer colorrectal avanzado con metástasis aisladas hepáti-
cas. Hay series que reportan SG a 5 años, después de la re-
Panitumumab
sección de entre el 24% al 58% (media de 40%)25, con tasas
El panitumumab es un anticuerpo monoclonal IgG2 humano de mortalidad generalmente menores al 5%. Mientras que
dirigido contra el EGFR19. El estudio PRIME evaluó la eficacia con el empleo únicamente de regímenes de quimioterapia
de panitumumab en primera línea de cáncer colorrectal me- activos, a 5 años se reporta una SG del 11%26.
tastásico en combinación con quimioterapia a base del es- En el pasado, la presencia de 4 o más lesiones intrahepá-
quema FOLFOX, demostrando superioridad en SLP en ticas y de enfermedad bilobar se consideraban contraindi-
comparación con la quimioterapia sola10. En 2013, hubo una caciones para una resección hepática. Actualmente, las
actualización del estudio, se hizo un análisis de los biomar- únicas contraindicaciones universalmente aceptadas son:
cadores KRAS (exones 3 y 4) NRAS (exones 2, 3 y 4) y BRAF • Imposibilidad para realizar una resección R0.
(exón 15), en cada grupo de tratamiento. Se evidenció un • Imposibilidad para preservar un volumen hepático
incremento en la SG de los pacientes con RAS no mutado de remanente adecuado para la vida y la función.
5.8 meses24, con IC del 95% del 0.78 (0.62-0.99; p=0.04) y, La quimioterapia de conversión se ha propuesto para de-
por otro lado, se observó que las mutaciones de BRAF no signar el uso de quimioterapia de inducción en pacientes
tienen un valor predictivo sobre los inhibidores de EGFR. con metástasis hepáticas que inicialmente son irresecables.
44 N. Chávez-Hernández et al

Los reportes muestran que entre el 12%-33% de estos pa- Anti-EGFR

cientes pueden tener respuestas objetivas suficientes para En el estudio CRYSTAL, la adición de cetuximab a FOLFIRI
permitir una resección completa (R0). Incluso la superviven- (pacientes con KRAS no mutado), demostró aumento en las
cia a 5 años, posterior al tratamiento con quimioterapia más tasas de respuesta de manera global (43 vs. 59%), así como
metastasectomía R0 de lesiones hepáticas, es similar a la aumento en las tasas de resección de las lesiones hepáticas
obtenida cuando las lesiones hepáticas son inicialmente re- en 7.6% (4.5 vs. 9.8%)29,30. También se observó en el estudio
secables (supervivencia a 5 años de 33%-50%)27. CRYSTAL y OPUS que la reducción tumoral temprana igual o
La primera experiencia sobre la quimioterapia de conver- más del 20% (reducción radiológica del tamaño tumoral a las
sión en lesiones hepáticas fue presentada por Bismuth hace 8 semanas) en los pacientes con KRAS silvestre tratados con
más de 10 años28, en la que se obtuvo una tasa de conver- quimioterapia + cetuximab, tuvieron SLP (14.1 vs. 7.3 me-
sión de lesiones hepáticas del 16% con quimioterapia basada ses; HR=0.32; p<0.001; y 11.9 vs. 5.7 meses; HR=0.22;
en infusión de 5-FU/leucovorin y oxaliplatino. Asimismo, la p<0.001) y SG (30 vs. 18.6 meses; HR=0.53; p<0.001; y 26 vs.
SG a 5 años en los pacientes con lesiones hepáticas reseca- 15.7 meses; HR=0.43; p=0.006) más largas31.
das fue de 50%28. El estudio CELIM, fase II, evaluó el papel de cetuximab
De manera general, los esquemas de combinación de 2 junto con FOLFOX06 o FOLFIRI en el contexto neoadyuvan-
fármacos como FOLFOX y FOLFIRI, ofrecen elevadas tasas te32 y en 106 pacientes con lesiones hepáticas que eran irre-
de respuesta como primera línea de tratamiento en CRCm: secables. Cetuximab/FOLFOX06 o FOLFIRI lograron una tasa
tasa de respuesta global de 54%-58%4. de respuestas de 68% y 57%, respectivamente (sin diferencia
Los tripletes (oxaliplatino/irinotecán y 5-FU) como FOL- significativa) y la resección R0 se logró en 38% y 30%, res-
FOXIRI también han demostrado un importante aumento en pectivamente.
las tasas de respuesta (70%); convertir lesiones hepáticas En el estudio PRIME, la adición de panitumumab al esque-
irresecables en resecables con tasas de resección de 19% y ma FOLFOX demostró una mejoría en la SLP (9.6 vs. 8.0 me-
supervivencia global a 8 años de 33%. El estudio del Gruppo ses; HR=0.80; p=0.02), pero no se reportó el porcentaje de
Oncologio Nord Ovest (GONO) que comparó FOLFOXIRI con pacientes llevados a resecciones R04.
FOLFIRI, demostró aumento en las resecciones R0 de las le-
siones hepáticas en el grupo de FOLFOXIRI (36% vs. 12%). En
el análisis multivariado, el uso de FOLFOXIRI fue un factor
Pacientes resecados
independiente predictivo de resección R027. Los estudios realizados en la actualidad no han demostrado
Evidencia reciente, tanto del SEER como de series multi- beneficio en el empleo de las terapias blanco, posterior a la
institucionales retrospectivas, con un total de 51,000 pa- metastasectomía. Asimismo, se ha observado falta de efec-
cientes en 16 años (1990-2006), ha demostrado que el uso tividad de éstas en la adyuvancia para pacientes con cáncer
secuencial de quimioterapia y resección de lesiones hepáti- colorrectal estadios clínicos II y III33.
cas mejoran el panorama global en el CRCm27.

Hacia dónde van las terapia blanco

Papel de los anticuerpos para incremento de
las tasas de resección Actualmente, la investigación en terapias blanco en cáncer
colorrectal metastásico se dirige hacia el desarrollo de nue-
vos agentes que inhiban la angiogénesis y que venzan la
Bevacizumab
resistencia a los anticuerpos monoclonales anti-EGFR.
Dos estudios son los que han dado más información sobre El aflibercept es un agente antiangiogénico que bloquea
bevacizumab en este contexto. El estudio first BEAT, obser- la actividad de VEGFA, VEGFB y el factor de crecimiento
vacional y fase IV, donde bevacizumab fue añadido a la me- placentario (PIGF); además previene la unión de estos ligan-
jor quimioterapia escogida por el médico. En este estudio, dos a sus receptores. Este fármaco ya ha sido probado en un
la información quirúrgica se recolectó de manera prospecti- estudio fase III con pacientes previamente tratados con qui-
va4. De 1,914 pacientes elegibles, 225 (11.2%) fueron lleva- mioterapia y terapias blanco, y ha demostrado beneficio en
dos a cirugía con intento curativo y 173 (9.0%) lograron una la SG34. El estudio OPTIMOX es un estudio fase II que valora-
resección. Setecientos cuatro pacientes tenían sólo lesiones rá la eficacia de aflibercept en primera línea de tratamiento
hepáticas, 107 (15.2%) fueron llevados a resección y 85 para cáncer colorrectal metastásico, que hoy en día está en
(12.1%) lograron resecciones R0. fase de reclutamiento35.
En el estudio aleatorizado más grande de bevacizumab El regorafenib es un inhibidor multicinasa que bloquea la
NO16966 (n=1,400 pacientes) donde FOLFOX o XELOX + be- actividad de varias tirosin cinasas incluidas las involucradas
vacizumab se compararon contra FOLFOX o XELOX sin beva- en la angiogénesis (VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, TIE2), onco-
cizumab, las tasas de respuesta fueron de 37%-38% vs. génesis (KIT, RET, RAF1, BRAF) y el microambiente tumoral
36%-38% y la tasa de resección en toda la cohorte solamen- (PDGFR y FGFR). En el estudio CORRECT demostró beneficio
te incrementó 1.4% (4.9 vs. 6.3% con bevacizumab), no se en SG en pacientes con cáncer de colon metastásico ya tra-
logró mostrar beneficio en el subgrupo de pacientes sólo tado con quimioterapia y terapia blanco36. Se encuentran
con lesiones hepáticas (11.6 vs. 12.3% con bevacizumab)4,29. pendientes los resultados de un estudio fase III en primera
Pareciera que añadir bevacizumab a un esquema de qui- línea de tratamiento para pacientes con cáncer colorrectal
mioterapia no mejora las tasas de resección de lesiones metastásico tratado con quimioterapia + regorafenib37.
hepáticas más que las obtenidas por la quimioterapia con- Uno de los puntos de mayor interés en el tratamiento del
vencional29. cáncer colorrectal metastásico es el desarrollo de terapias
Seguridad de ixabepilona en cáncer de mama metastásico.
Experiencia en el Centro Médico Nacional “20 de Noviembre”, ISSSTE 45

blanco en pacientes que desarrollan resistencia a los anti- 30

Mediana de supervivencia global (meses)

cuerpos anti-EGFR. Hay diversos mecanismos moleculares
que podrían estar involucrados en la resistencia a los anti- 30
cuerpos monoclonales anti-EGFR, entre los cuales se han
identificado cambios en el EGFR de las células tumorales
24
(mutaciones genéticas, regulación a la baja del receptor,
localización subcelular alterada) o mecanismos dependien-
18
tes de EGFR (activación de vías de señalización corriente
abajo: PI3K/AKT, RAS/MAP2K/MAPK, producción y expresión
de VEGF). Algunas de las terapias blanco que están siendo 12
probadas en el contexto preclínico son los inhibidores de
MAP2K, BRAF, PI3K y mTOR7. 6
Debido al entrecruzamiento entre muchas de las vías de
los RTC, no se espera dependencia de un gen único. Ade- 0
más, cuando las células del cáncer son tratadas con fárma-

6
99

99

99

00

00

00
cos que bloquean una sola vía, son capaces de activar vías

-1

-1

-1

-2

-2

-2
90

92

95

98

01

04
alternas como mecanismos de escape para vencer el blo-

19

19

19

19

20

20
queo y, por tanto, la efectividad de estos fármacos. Las Años de diagnóstico
combinaciones de terapias blanco pueden revertir o incluso
vencer la resistencia. Algunas combinaciones que están Figura 2 Supervivencia global en pacientes con cáncer color-
siendo probadas en investigaciones preclínicas se mencio- rectal metastásico38.
nan en la tabla 27.

Conclusiones últimos 20 años (fig. 2). La disposición de nuevos agentes

citotóxicos, el advenimiento de terapias blanco y la imple-
Las terapias blanco han revolucionado el panorama global mentación de la medicina personalizada han sido parte im-
del tratamiento del cáncer colorrectal. En los últimos años, prescindible durante este proceso38.
el tratamiento de la enfermedad ha sufrido grandes cambios El uso de estos novedosos fármacos es una posibilidad en
y requiere de un grupo multidisciplinario, formado por ciruja- nuestro país; sin embargo, la universalidad de su uso aún se
nos oncólogos, oncólogos médicos, radiólogos intervencionis- encuentra lejos de lo deseado, debido principalmente a su
tas, radiooncólogos y enfermeras, para lograr un tratamiento alto costo, entre otros.
óptimo y para que el número de pacientes con tratamientos
potencialmente curables aumente38.
Los avances en el tratamiento sistémico han conseguido, Conflicto de intereses
de manera general, una mejoría en la SG, con incremento
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
de las medianas de supervivencia de 8 a 24 meses en los

Financiamiento
Tabla 2 Opciones de tratamiento para tumores que Los autores no recibieron patrocinio para llevar a cabo este
albergan mutaciones genéticas específicas7 artículo.

Posible tratamiento
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