HTA Y Tratamiento Combinado, Ventajas de la Asociación A Diuréticos

Dra. Mónica Acevedo B

Profesor Titular,
Cardióloga
▪ División de Enfermedades Cardiovasculares,
▪ Pontificia Universidad Católica de Chile
▪ Senior Advisor, The Lancet Women and Cardiovascular Disease Commission
▪ Vicepresidente, Fundación SOCHICAR
▪ ATEROS Chile, Past President IAS Chile
INFORMACIÓN REFERENTE A POTENCIALES
CONFLICTOS DE INTERÉS 2019-2022

DRA. MONICA ACEVEDO

• Conferencista: Tecnofarma, Ferrer, Boehringer, Axon, AstraZeneca, Eli Lilly,

Novo Nordisk, Bayer, Abbott

• Advisory Board HTA : Tecnofarma, Axon Pharma, Bayer, Novo Nordisk

AGENDA

▪ Diagnóstico / Metas Guías Europeas de HTA 2018

▪ Racionalidad de combinación de drogas versus monoterapia

▪ Racionalidad fisiológica de combinación de drogas

▪ Ejemplos de tratamiento combinado

MAB/2022
 Objetivo Control
<140/90 mmHg

En Objetivo Control
37 %
Objetivo Control
Mujer 39 %
Hombre 35 %
SOSPECHA DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL (ENS)
20 Factores de Riesgo relevantes y cómo contribuirán a pérdidas de años de vida 2016-2040

Foreman JK, Lancet 2018;392:2052-90

IMPACTO DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL EN CHILE

▪ FRCV aislado, al cual se atribuye la mayor carga de muertes en Chile

▪ Responsable del 7.7% del total de años de vida saludables perdidos x muerte
prematura o discapacidad

▪ 56% de las muertes por CHD y 56% de la enfermedad cerebrovascular serían

atribuibles a la PA sistólica elevada

Minsal / The Institute for Health Metrics and Evaluation (IHME), University of Washington,. Both sexes, all ages, 2016, DALYs attributable to high systolic blood pressure. 2016
 Objetivos de la Guía Europea de HTA

1. Mejorar la detección y el tratamiento de HTA

2. Tratar la PA a objetivos terapéuticos más bajos que en la guía previa

3. Control de la PA más rápido, es decir, dentro de 3 meses

4. Simplificar el algoritmo de tratamiento

5. Promover el uso de terapia combinada, idealmente con píldora única, para mejorar la adherencia

6. Considerar el uso de otras terapias para reducir más el riesgo CV, (especialmente estatinas)
DIAGNÓSTICO DE HTA SEGÚN ESC/ESH 2018

< 120/80 < 130/85 < 140/90 ≥ 140/90

OPTIMA NORMAL NORMAL ALTA
HIPERTENSIÓN

European Heart Journal (2018) 39, 3021–3104

 GRADOS DE HTA SEGÚN ESC/ESH 2018

Grado 1 Grado 2 Grado 3

< 140/90
≥ 140/90 ≥ 160/100 ≥ 180/110

European Heart Journal (2018) 39, 3021–3104

TRATAMIENTO DEL PACIENTE CON HIPERTENSIÓN ARTERIAL
 MENSAJE IMPORTANTE

Los medicamentos actuales pueden controlar la PA

en la mayoría de los pacientes

Esto, si se sabe manejar la PA

Sólo 5-10% de los hipertensos son resistentes
Para lograr el control de la Hipertensión Arterial, se deben
tener en cuenta

1 ¿Cuánto más bajo llegar? → Objetivo de control

2 Control rápido de la PA → Lograr control < 3 meses

3 Calidad del control de la PA → Lograr PA en control > % tiempo

1 ¿Cuánto más bajo llegar?
 METAS DE CONTROL DE PA EN CONSULTA PARA EL TRATAMIENTO DE LA HTA

18 a 65 65 a > 80 *
años años

Meta de PA Meta de PA
Primero < 140/90 mmHg Primero < 140/90 mmHg
Tratar de llegar a <130/80 o Tratar de llegar a <130/80
más bajo si lo tolera si lo tolera *
PAs NO debe ser PAS NO debe ser
< 120 mmHg < 130 mmHg
Clase I Nivel A Clase I Nivel A
Objetivo de PAD < 80 mmHg

Williams et al Eur Heart J 2018 39:3021–3104 * Consider fragilidad y tolerancia al medicamento

2 Control rápido de la PA → Lograr control < 3 meses

¨EL CONTROL DE LA PRESIÓN ARTERIAL

RÁPIDO ES IMPORTANTE, ESPECIALMENTE EN

PACIENTES DE ALTO RIESGO¨

 1.4
meses Mientras más demora en
INTENSIFICAR tratamiento,
será MAYOR el riesgo CV del paciente

BMJ 2015;350:h158
3 Calidad del control de la PA → Lograr PA en control > % tiempo

POR CUÁNTO TIEMPO SE HA ENCONTRADO EN OBJETIVO DE

CONTROL LA PRESIÓN ARTERIAL DEL PACIENTE

Mientras más tiempo en objetivo de
control (<140/90)
Menos eventos CV y muertes

PLoS ONE 2018; 13 (9): e0202359; N Engl J Med 2015; 373:2103-2116

142, 042 sujetos Control sólo 35% ptes
26,877 (41%) eran HTA,
23,510 (87.5%) tomando medicación
7,634 (32.5%) controlados

JAMA. 2013;310(9):959-968
CÓMO MEJORAR EL PORCENTAJE DE PACIENTES EN OBJETIVO
DE CONTROL DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL

< 140/90
(IDEALMENTE < 130/80)
CÓMO MEJORAR EL PORCENTAJE DE PACIENTES EN OBJETIVO DE CONTROL DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL

1
Empezar el tratamiento con 2 drogas en la mayoría de los pacientes

▪ La monoterapia no controla la HTA en la mayoría de los pacientes (control <40%)

▪ Terapia de inicio con 2 drogas, es la indicación actual, idealmente en píldora única (control >75%)
RESPUESTA DE PA A MONOTERAPIA O TERAPIA CON MAS FÁRMACOS

Mancia et al. Circ Res 2019;129:1113-1123; Wald et al. Am J Med 2009;122:290-300

 • n = 605 pacientes
•  = 53 años
• PA promedio 159/99

Mc Donald T, Willimas B, el al J. Am.Heart.Assoc 2017;6

La reducción adicional de la PA al combinar 2 medicamentos de diferentes
clases es  5 veces mayor que duplicar la dosis de 1 fármaco

The American Journal of Medicine 2009; 122 : 290-300

 EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA TERAPIA COMBINADA:
Comparación de dosis bajas y estandar en combinación versus monoterapia

33 estudios, 13.095 sujetos, PA promedio 155/100 mmhg

Mejor
PAs PAd
Control PA
baja más baja más
con 2
con 2 con 2
drogas
drogas drogas

Salam A. J Hypertension 2019, 37:1768-1774

 EFECTOS ADVERSOS
Combinación versus Monoterapia
Discontinuación por efectos adversos

Iniciar el tratamiento con

combinación 2 drogas, es más eficaz que la
NS NS
monoterapia,
sin aumentar los eventos adversos

Salam A. J Hypertension 2019, 37:1768-1774

 LA TERAPIA COMBINADA DE 2 DROGAS EN 1 PÍLDORA REDUCE MÁS LA TASA DE EVENTOS CV

• 125,635 patientes (40–85 a)

de Lombardía

• n=100,982 con monoterapia

• n=24,653 combinación dual

Rea F et al Hypertension 2018: 72: 846-853

CÓMO MEJORAR EL PORCENTAJE DE PACIENTES EN OBJETIVO DE CONTROL DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL

2 Sólo 1 píldora para tratar la Hipertensión

▪ La baja adherencia se relaciona directamente al número de tabletas

▪ La baja adherencia es un factor determinante en el pobre control de la PA

▪ La estrategia preferida es 2 drogas en una píldora única, o 3 drogas en 1 píldora

 ADHERENCIA EN EL MUNDO REAL DE ACUERDO AL NÚMERO DE FÁRMACOS

▪ 676 pacientes HTA de UK entre 2011 La NO-ADHERENCIA

y 2014
Aumenta 70-80%
▪ 672 pacientes HTA de Rep Checa
entre 2010 y 2016 con cada incremento
▪ Adherencia medida en orina
en el número de fármacos prescritos

Gupta el at. Hypertension 2017;69:-1120

▪ 125,635 patients (40–85a)
▪ Inician tratamiento anti-HTA con:
▪ Monoterapia (n=100,982) o
22%
▪ 2-Drogas en píldora única o como 2 24%
comprimidos
Inercia85%
Terapéutica 79%
de los Médicos

Rea F et al Hypertension 2018: 72: 846-853

¿ QUÉ DROGAS DEBEN SER LA BASE, LA PRIMERA LÍNEA,
PARA EL TRATAMIENTO ACTUAL
DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL ?
COMBINACIÓN DE ANTI-HIPERTENSIVOS BASADA EN LA EVIDENCIA

BLOQUEO
EJE
RAA

BLOQ
DIURETICO CANALES
DE CALCIO

Williams et al Eur Heart J 2018 39:3021–3104

BLOQUEO DEL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA EN HTN

¿¿ IECA o ARA 2 ??
IECA versus ARA2 en hipertensos con Infarto o Falla Cardíaca: Meta-análisis

Infarto nuevo o recurrente

Sin
Diferencia

Hospitalización por Falla Cardíaca

Sin
Diferencia

Ohtsubo T et al. Hypertens Res. 2019 May;42(5):641-649

IECA versus ARA2 en hipertensos con Infarto o Falla Cardíaca: Meta-análisis
Eventos Adversos

EVENTOS ADVERSOS

40% menos riesgo

de eventos adversos
con ARA 2
< tos y < angioedema

Ohtsubo T et al. Hypertens Res. 2019 May;42(5):641-649

Tratamiento Anti-Hipertensivo: ¿IECA o ARA 2 ?

Eficacia
ARA2 generalmente duración efecto más largo
Anti-Hipertensiva

▪ Alto Riesgo CVD

Reducción Eventos Clínicos ▪ Falla Cardíaca
Equivalentes ▪ Infarto al Miocardio
▪ Protección Falla Renal

ARA2 mejor tolerado que IECA

Efectos Adversos
<Tos y < Angioedema
CÓMO MEJORAR EL PORCENTAJE DE PACIENTES EN OBJETIVO DE CONTROL DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL

3
Algoritmo De Tratamiento Simplificado

▪ Combinación IECA o ARA2 + BCC o diurético tiazídico: terapia inicial para

la mayoría
▪ Para los que requieren 3 drogas, la combinación de los 3 es la
recomendada.
▪ Los  bloq : uso sólo en indicaciones especiales ( IAM , angina, IC con FE
reducida o para control de FC)
Estrategia de Tratamiento con Medicamentos Básicos
para HTA no complicada y para la mayoría de los pacientes con DOB,
enfermedad cerebrovacsular, diabetes, o EVP

Williams et al Eur Heart J 2018 39:3021–3104

Algoritmos de Tratamiento para Comorbilidades Específicas

Williams et al Eur Heart J 2018 39:3021–3104

Estrategia de Tratamiento

Hypertension. 2020;75:1334–1357
EJEMPLOS DE COMBINACIONES DE 2 DROGAS Y 3 DROGAS
COMO PÍLDORA ÚNICA
PAs Reducción Importante con Olmesartan y Amlodipino

OLM AML OLM/AML

Placebo 10 20 40 5 10 10/5 20/5 40/5 10/10 20/10 40/10

0

-5

Reducción media de PAS (mmHg) -4.8

-10

-11.5
-15
-13.8
-14.9
-16.1
-20
-19.7
-25
-24.2 -23.6
-25.3
* * -25.4
-30
* *
-29.2
-30.1
-35 * p<0.001 for the combination with each monotherapy *
*

Chrysant et al. Clinic Ther 2008;30(4):587–604

Terapia Triple Combinación versus Terapia doble Píldora Única: Reducción PAs en pacientes con
hipertensión severa (Pas > 180 mmHg basal)

Hypertension 2009;54: 32-39

Terapia doble Píldora Única: Porcentaje Alcance objetivo de Control post 16 semanas

80% pacientes alcanza objetivo de PA

<140/90 mmHg

J Clin Hypertens (Greenwich).2008;10:185–194

Efecto de ARA-2 Contrarresta la Hiperfiltración Renal Producida por el Amlodipino

AMLODIPINO AMLODIPINO + ARA-2

X
L-type Ca
channels
X
L-type Ca
channels

AUMENTA DISMINUYE
Presión y filtración Presión y filtración
intraglomerular intraglomerular
 Edema intersticial producido por Amlodipino
Edema se reduce si Amlodipino se coadministra con
ARA 2
edema

Dilatación
Arterial
(Amlo y ARA2)
Dilatación Dilatación
NO
Arterial Venosa
dilatación
(CCBs) (ARA2)
Venosa

edema

Red capilar Capillary bed

COMBINACIÓN DE ANTI-HIPERTENSIVOS BASADA EN LA EVIDENCIA

BLOQUEO
EJE
RAA

BLOQ
DIURETICO CANALES DE
CALCIO

Williams et al Eur Heart J 2018 39:3021–3104

Comparación directa entre
INDAPAMIDA – CLORTALIDONA – HCTZ: ¿DA LO MISMO?

▪ HCTZ 12-16 Horas de duración

▪ INDAPAMIDA > De 24 hrs

▪ CLORTALIDONA > De 24 hrs

▪ Cobertura nocturna de un anti-HTA puede reducir más eventos CVD que la cobertura sólo diurna

▪ HIPOKALEMIA = CLORTALIDONA > INDAPAMIDA > HCTZ

Roush et al. Hypertension. 2015;65:1041–

COMPARACIÓN DE OUTCOMES: ACEi + HCTZ VERSUS ACEi + CCB SEGÚN INDICE DE MASA CORPORAL

La combinación IECA/Tiazida dió menos protección CV

a los sujetos con peso normal que a los

pacientes con obesidad

La combinación IECA/Amlodipino fue igualmente efectiva en

todos los grupos de IMC y protegió más

a los sujetos no-obesos

The Lancet Volume 381, Issue 9866 2013 537 - 545

▪ La mayoría de los anti-HTA usados como terapia inicial desaceleran la
transición de HTA a insuficiencia cardíaca

▪ Clortalidona e indapamida tendrían mejor efecto de protección contra

el desarrollo de insuficiencia cardíaca

▪ Los calcio antagonitas tendrían mejor efecto en prevención de stroke

Messerli et al JACC HF 2017; 5 (8): s43

 CONCLUSIONES

• Las guías actuales de HTN se han focalizado en la detección y el control de la PA

• El control de la PA debe ser alcanzado lo antes posible la calidad de este control es importantísimo
para determinar los outcomes

• Terapia de Combinación de Píldora Única es actualmente la indicación PRIMARIA de terapia para la

mayoría de los pacientes con HTA ≥140/90 mmHg

• La CPU debiera vencer la inercia terapéutica , mejorando la adherencia y aumentando las tasas de
control de PA y los outcomes clínicos

• La combinación óptima para la mayoría de los pacientes es un bloqueador de SRA con un BCC o
Diurético, o los 3 cuando se necesita

• Los -bloqueadores debieran usarse cuando existe indicación por guías de hacerlo
GRACIAS
TIPOS DE - BLOQUEADORES

▪ No selectivos ß1 y ß2: propranolol, carvedilol

▪ Cardioselectivos ß1: atenolol, metoprolol, bisoprolol
▪ Con efecto vasodilatador: carvedilol (α) y nebivolol (ON)
▪ Bloqueadores ß y α : carvedilol (4/1) y labetalol.

1. López-Sendón J, Swedberg K, McMurray J et al. for the Task Force on Beta-blockers of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on beta-adrenergic receptor
blockers. Eur Heart J. 2004;25:1341-62.

2. Cruickshank J. Nebivolol, a third generation beta-blocker. J Symptoms Signs. 2014;3(5):380-91

TIPOS DE B-BLOQUEADORES

▪ Propanolol
Liposolubles
▪ Metoprolol

Hidrosolubles ▪ Atenolol
¿CÓMO REDUCEN LA PRESIÓN LOS B-BLOQUEADORES?

▪ Reducción del Débito Cardíaco

▪ Reducción de Actividad de Renina
▪ Más efecto en Pacientes Jóvenes
▪ No tiene efectos en la Resistencia Periférica
 Beta bloqueadores: CardioselectivIdad

19,6
20
18
beta2/beta1 selectivity ratio 16
14
12
10
8 6,0 5,7
6
4
0,6 0,3
2
0
Bisoprolol Metoprolol Atenolol Carvedilol Propanolol

1. Smith C, Teitler M. Beta-blocker

59 selectivity at cloned human beta1- and beta2-adrenergic receptors. Cardiovasc Drugs Ther. 1999;13:123–6.
2. Cruickshank JM. Essential Hypertension. Shelton, CT: People's Medical Publishing House-USA;2013, Fig. 8-28
 Figure 1
Beta bloqueadores & EPOC
-bloqueadores cardioselectivos para EPOC: meta-análisis (2003 Salpeter)

NO HAY
DIFERENCIAS

Respiratory Medicine 2003 971094-1101DOI: (10.1016/S0954-6111(03)00168-9)

Beta Bloqueadores
SNA simpático Suprarrenales

Adrenalina Noradrenalina
Noradrenalina Adrenalina

α Receptores adrenérgicos
Vasos sanguíneos
β2
Músculos de extremidades
Vasoconstricción Vasodilatación
Presión Arterial
 Jaquecas & Beta Bloqueadores

▪ Propanolol
Liposolubles
▪ Metoprolol
Hidrosolubles ▪ Atenolol

Todos los  bloqueadores previenen jaquecas, independiente de su

Liposolubilidad, Cardioselectividad o Eliminación.

Mini Rev Med Chem 2016;16(1):40-54

 ¡¡¡Beta Bloqueadores Selectivos!!!
Efectos de los receptores 2

▪ Vasodilatación del territorio vascular de extremidades superiores e inferiores

▪ Vasos de los músculos esqueléticos
¿ QUÉ DROGAS DEBEN SER LA BASE, LA PRIMERA LÍNEA,
PARA EL TRATAMIENTO ACTUAL
DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL ?
M.Acevedo/2021
EFECTOS DE ARA-2 Y AMLODIPINO
CCB + ARB: EN LA
The Synergies of Counter-Regulation (2)
REGULACIÓN DE PA Y LA PROTECCIÓN CV Y RENAL

(-) CALCIO ARA-2

• Arteriodilatación • Bloqueo RAS
• Edema periférico • Beneficio CHF y renal
• Efectivo en ptes con renina
baja BP
• Reduce isquemia cardiaca

• ARA-2
• Venodilatación
• Atenúa edema periférico (-) CALCIO
• Efectivo en ptes renina alta • Activación RAS
• No efecto en isquemia • No beneficios renal
REDUCCIÓN
cardiaca or CHF
SINÉRGICA PA
BENEFICIOS COMPLEMENTARIOS

Mistry et al. Expert Opin Pharmacother. 2006;7:575–581; Sica. Drugs. 2002;62:443–462;

Quan et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2006;6:103−113.
 … Gets Reduced by Co-administration of ARBs
EDEMA (AMLODIPINO)
¿ QUÉ DROGAS DEBEN SER LA BASE, LA PRIMERA LÍNEA,
PARA EL TRATAMIENTO ACTUAL
DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL ?
¿ QUÉ DROGAS DEBEN SER LA BASE, LA PRIMERA LÍNEA,
PARA EL TRATAMIENTO ACTUAL
DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL ?
¿ QUÉ DROGAS DEBEN SER LA BASE, LA PRIMERA LÍNEA,
PARA EL TRATAMIENTO ACTUAL
DE LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL ?
Muchas
Gracias

M.Acevedo/2021