1879 10658 1 PB

Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Hemoterapia.
2023;39:e1879
Artículo de revisión
Respuesta inmune y susceptibilidad genética en las infecciones por

Staphylococcus aureus
Immune response and genetic susceptibility in Staphylococcus aureus
infections
Vicente José Hernández Moreno1* https://orcid.org/0000-0001-7249-9348

Manuela Herrera Martínez1 https://orcid.org/0000-0002-6556-2771
Kenia Margarita Sáez Escandón1 https://orcid.org/0000-0002-4080-9387
1
Universidad de Ciencias Médicas de Villa Clara. Villa Clara, Cuba.
*
Autor para la correspondencia: vicente@infomed.sld.cu
RESUMEN
Introducción: La infección de la piel por microorganismos del género estafilococos es la
más común de todas las infecciones bacterianas en el hombre. El rango clínico de gravedad
incluye a los pacientes con el virus de inmunodeficiencia humana, los diabéticos, y los
inmunodeprimidos, como los de mayor riesgo de complicaciones. Los factores que
determinan la predisposición no están totalmente explicados.
La respuesta inmunitaria al Staphylococcus aureus es inadecuada, ya que una infección
primaria no protege al individuo contra la reinfección, que constituye un problema de salud
en todas las latitudes y los grupos de edad. La identificación de condiciones genéticas que
predisponen a las infecciones revela nuevas interioridades de la respuesta inmune.
Objetivo: Describir los elementos que determinan la susceptibilidad individual a las
infecciones por Staphylococcus aureus.
Métodos: Se realizó una revisión bibliográfica de la literatura disponible a través de la
búsqueda automatizada en las bases de datos: SciELO, PubMed, Scopus, Google Scholar,
Hinari y Elsevier. Se realizó un análisis y resumen de la información revisada.
Conclusiones: Se encuentran bien establecidas las vías de la inmunidad y los mecanismos
a través de los cuales se produce la respuesta inmune. El conocimiento de los factores de
riesgo genéticos y ambientales que permitan lograr una mejor caracterización individual y
familiar de los individuos en riesgo, sería un aporte importante a la investigación científica
con previsibles aplicaciones prácticas.
Esta obra está bajo una licencia https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/deed.es_ES

Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Hemoterapia. 2023;39:e1879
Palabras clave: susceptibilidad genética; respuesta inmune; Staphylococcus aureus.
ABSTRACT
Introduction: Staphylococcus aureus skin infections are the most common bacterial
infections in humans. The clinical range of severity includes the patients with the virus of
human inmunodeficiency, the diabetics and patients that take inmunosuppresor treatment
like those of more risk of complications. The factors that determine the development and
repetition are not completely explaining.
The immune response against to Staphylococcus aureus is inadequate, since a primary
infection does not protect the individual against the reinfections that constitutes a problem
of health in all the latitudes and age groups. The identification of genetic conditions that
predispose to the infections reveals new personal affairs of the immune response.
Objective: To describe the elements that determine the individual susceptibility to the
infections for Staphylococcus aureus.
Methods: We were carried out a bibliographical revision of the available literature, through
the search automated in the databases: SciELO, Pubmed, Scopus, Google Scholar, Hinari
and Elsevier. It was made an analysis and summary of the revised information.
Conclusions: The roads of the immunity and the mechanisms through which the immune
response happens are very well established, the knowledge of genetic and environmental
risk factors that allow reaching a better individual and family characterization of the
individuals in risk takes place can be an important contribution to the scientific investigation
with foregone practical contributions.
Keywords: genetic susceptibility; inmune response; Staphylococcus aureus.
Recibido: 13/04/2023
Aceptado: 25/09/2023
Introducción
La infección estafilocócica es conocida desde la antigüedad(1) y resulta la más común de
todas las infecciones bacterianas en el hombre y la forma superficial es la foliculitis. La
extensión hacia el tejido subcutáneo causa como resultado una lesión supurativa local
llamada “forúnculo”, que es una enfermedad multifactorial compleja cuya prevalencia es
desconocida en la mayoría de los países, y que puede causar serias complicaciones para

los sistemas de salud (independientemente del nivel de desarrollo).(2) La incidencia actual

en Estados Unidos de América es de 600 por cada 100,000 habitantes (más de 1,5 millones
de pacientes cada año). De ellos más de 80,000 presentan formas invasivas de infección y
muere un 15 % (alrededor de 12 000 casos).(3)
Más del 90 % de los adultos con dermatitis atópica y entre un 30 y 50 % de los adultos sanos,
portan colonias en fosas nasales y piel en algún momento de la vida. El 20% portan colonias
de manera persistente y se puede encontrar títulos de anticuerpos IgG contra los antígenos
del estafilococo en toda la población.(4, 5)
La infecciónon por Staphylococcus aureus (S. aureus) se ha convertido en un problema de
salud pública a nivel mundial.(6)En los inmunocompetentes (sin historia de atopia), y en los
portadores de enfermedades metabólicas. Los factores que determinan la predisposición
al desarrollo y repetición no están totalmente explicados.(7) Su efecto daña la salud
psicológica de familias completas en muchos países.(8)
Se ha considerado dividir los cuadros clínicos en infecciones primarias y secundarias (estas
últimas incluyen la sepsis, la meningitis, la osteomielitis, la artritis, la endocarditis y la pericarditis).(9)
En Cuba constituye también una enfermedad emergente.(10) Una de las complicaciones más
severas que puede causar, es el síndrome de choque tóxico activado por superantígenos.(11)
La forunculosis es un proceso relativamente frecuente que afecta a los niños, los adolescentes y
los adultos, pero es más común en los adolescentes jóvenes. Se sitúa, sobre todo, en las zonas de
roce como el dorso, la espalda, los muslos y los glúteos. Las narinas y el perineo son zonas
propensas a la infección ya que estas bacterias se acumulan preferentemente en las cavidades
nasales (35 %), perineo (20 %), axilas (5 a 10 %), ombligo y manos (13 %). En personas con
dermatitis atópica fue hallado con una frecuencia 5 y 10 veces mayor que en los individuos
normales. La fricción, la desnutrición, la obesidad, los defectos en la quimiotaxis y el síndrome de
híper IgE son considerados factores predisponentes.(2,12)
El cromosoma circular de S. aureus cuenta con “islas de patogenicidad,” elementos
constantes con un peso de 15 - 20 kbp, las cuales son genes que codifican para las toxinas
con capacidad de superantígenos. Se conocen unas 23 toxinas estafilocócicas
diferentes.(13,14)
La aparición de cepas resistentes a meticillina (SAMR, del inglés Staphylococcus aureus meticillin
resistent) fue descrita en 1960, poco tiempo después de la introducción de la meticilina en la
práctica clínica.(15) En 1928, la penicilina era efectiva en el tratamiento de las infecciones pero en
1946 la frecuencia de resistencia por betalactamasas era de 60 %.(16)

El uso inadecuado de antibióticos causó una presión selectiva sobre las cepas
resistentes.(17) Esto ha inducido cambios cualitativos históricos en relación con su
resistencia antimicrobiana de tipo: cromosómicos (adquisición del gen mecA y vanA para
las resistencias a la meticillina y a la vancomicina) y plasmídicos (adquisición de plásmidos,
que crearon enzimas como las beta lactamasas que se establecieron como elementos
controladores de los beta lactámicos.(12)
El mecanismo de resistencia a la meticillina fue descubierto en 1981 con la identificación
de alteraciones en la afinidad de las proteínas de unión a las penicilinas (PBPs, del inglés
Penicillin Binding Protein) para unirse al antibiótico. El SAMR es multirresistente cuando,
además de a los β-lactámicos presenta resistencia, al menos a otras tres familias de
antibióticos.(1,14)
Por todo lo expresado se considera que S. aureus es una “bacteria exitosa”, lo cual impulsa
a estudiar la respuesta inmune y los elementos que determinan la susceptibilidad de base
genética individual para su padecimiento.
Métodos
Se realizó una revisión bibliográfica de la literatura disponible a través de la búsqueda
automatizada en las bases de datos: SciELO, PubMed, Scopus, Google Scholar, Hinari y
Elsevier.
Se evaluaron 90 artículos, pero el estudio se circunscribió a los 46 enfocados de manera
íntegra en la temática. Se incluyeron artículos originales y de revisión en los idiomas inglés
y español, publicados hasta septiembre de 2022.
Se descartaron los trabajos que su temática no atañe al perfil de con nuestro objetivo.
Análisis de la información
Diversidad de mecanismos de defensa que actúan frente a la infección por
La piel y otras superficies epiteliales expuestas al medio externo poseen sistemas
protectores inespecíficos o innatos, que limitan la entrada de los organismos
potencialmente invasivos. La mayoría de las bacterias no son capaces de atravesar la piel
intacta, además los ácidos grasos que produce la piel son tóxicos para muchos
microorganismos. De hecho, la patogenicidad de algunas cepas está directamente

relacionada con su capacidad para sobrevivir en la piel. El balance entre el agente biológico
y la situación inmunológica determinará el resultado final de la enfermedad.(7,10,18)
La identificación de condiciones genéticas que predisponen a las infecciones por S. aureus.
revelan nuevas interioridades de la respuesta inmune (con especial relevancia las de la piel)
pues los pacientes que sufren de infecciones cutáneas recurrentes severas, poseen
limitaciones con la expresión y función del receptor de IL-1 (IL-1R, del inglés interleukin 1
receptor), con la señalización de receptores de tipo toll (TLR, del inglés toll-like receptor) y
como resultado del factor de diferenciación mieloide primario 88 (MyD88, del inglés myeloid
differentiation primary response gen) o pueden presentar deficiencia del receptor de
interleucina 1 asociado a cinasa 4 (IRAK4, del inglés interleukin1 receptor associated kinase
4) y depresión de la respuesta de las células T cooperadoras 17 (Th17, del inglés T helper
17), que trae como resultado el síndrome de híper-IgE (HIES, del inglés hiper IgE symdrom)
y su alta predisposición a las infecciones por S. aureus.(19)
El reclutamiento de neutrófilos al sitio de infección ocurre mediante receptores de
reconocimiento de patrones (PRRs, del inglés pattern recognition receptors), sensores de la
respuesta innata que dan inicio a la inflamación. En el contexto de S. aureus participan
NOD1/2 (NOD, del inglés nucleotide oligomerization domain) que reconoce muramil
dipéptidos y el receptor C tipo lectina (CLRs, del inglés C leptin receptor) que se une con
azúcares presentes en el microorganismo en un proceso calcio dependiente, asociado con
otros receptores de superficie que propician la fagocitosis.
El TLR2 reconoce ácido teicóico, lipoteicoico y otras lipoproteínas. Es considerado el receptor
dominante para esta y otras bacterias grampositivas. Frecuentemente dimerisa con TLR1 o TLR6
y acopla con proteínas adaptadoras (TIRAP, del inglés Toll interleukin-1 adapter protein) MyD88 y
proteínas serina/treonina kinasas IRAK-1 y 4 para iniciar eventos de señalización y activación de
dos vías: la del factor nuclear kappa B (NF-κB, del inglés nuclear factor kappa B) y la de proteínas
kinasas activadas por mitógenos (MAPKs, del inglés mitogen activate protein kinases) que derivan
en la síntesis de citocinas pro inflamatorias IL-1β, IL-6, factor de necrosis tumoral α (TNF-α, del
inglés tumor necrosis factor α), IL-12, p70 y quimiocinas (CXCL8, CCL2, CCL3, CCL4) esenciales en
el combate de la infección. Hay plasticidad en las señales de TLR2 y se han descrito dos variantes
de patrones moleculares de patógenos (PAMPs, del inglés pathogen associated molecular
patterns), una con efecto pro inflamatorio y la otra antiinflamatoria, actuando como
inmunomodulador pues su reconocimiento lo ejecutan células epiteliales, macrófagos, células
dendríticas (DCs, del inglés dendritic cells) y neutrófilos. El TLR2 en monocitos y macrófagos induce
respuesta antiinflamatoria caracterizada por la producción de IL-10. En contraste TLR2 en células

dendríticas induce respuesta Th1/Th17 pro inflamatoria con la producción de IL-12 y de IL-23.
A nivel celular, los neutrófilos son los primeros en eliminar S. aureus Fagocitan la bacteria y
utilizan agentes tales como ácido hipocloroso (HOCl) y radicales del oxígeno para
destruirla. Esta actividad induce liberación de ácido desoxirribonucleico (ADN) dentro de la
matriz extracelular dando lugar a las trampas extracelulares de neutrófilo (NETs, del inglés
neutrophil extracelular traps) que controlan la diseminación del microbio y refuerzan la
citotoxicidad de los agentes antimicrobianos. De este proceso resulta la eliminación del
microbio y el retorno a la homeostasis del tejido inflamado. Sin embargo, en algunas
circunstancias, la patogenicidad se refuerza por el ambiente enriquecido en neutrófilos, que
puede producir una respuesta inmunológica aberrante, en la que participa,
fundamentalmente, la respuesta inmune innata mediada por citocinas pro inflamatorias,
como interleucina 1 beta (IL-1β), IL-6, IL-8 y TNF-α (sintetizadas principalmente por los
macrófagos) y el interferón gamma (IFN-γ) (generado por linfocitos T y estimulador de las
citocinas previas). La producción exagerada de estas citocinas produce la denominada
“cascada citocínica”, responsable del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica
(SRIS).(4,20,21)
La representación cualitativa y cuantitativa de TLR2, 1, 6 y 10, así como las moléculas
accesorias CD14 y CD36 en estas células, determinará el espectro de su respuesta. La
capacidad immunomoduladora de S. aureus depende del tipo de célula presentadora. Por
ejemplo, en la nariz, los macrófagos son las células presentadoras primarias, mientras que
en la piel son más abundantes las células de langerhans y otras células dendríticas. Esto
podría explicar por qué S. aureus normalmente actúa como un comensal en la nariz (es
decir, el portador nasal) y es un patógeno en la piel.
S. aureus puede modular función y diferenciación de monocitos y macrófagos. En estudios
experimentales se ha constatado que puede atenuar la fagocitosis en macrófagos y
polarizar la célula a macrófago M2 con función antiinflamatoria, de manera opuesta a
macrófagos M1 pro inflamatorios. También se ha reportado que puede inducir a las células
de T vírgenes a diferenciarse en Th17 productoras de IL-10. La inducción de IL-10 puede
facilitar evasión inmune, que bajo ciertas circunstancias es una forma de
inmunomodulación, la IL-10 inhibe las respuestas proinflamatorias, y establece un ambiente
antiinflamatorio. Bajo estas condiciones, disminuye la respuesta celular inmune al sitio de
infección que contribuye a la eliminación del patógeno y así puede llevar a la infección
crónica. Cuando los mecanismos inmunes innatos no son suficientes para eliminar la
infección bacteriana, se activan los de respuesta adaptativa. Una respuesta inmune

adaptativa requiere una mezcla Th1 y Th17 junto con anticuerpos de respuesta humoral. La
respuesta Th1/Th17 estimula la producción de IL-1 e IL-17A para promover la formación del
absceso. La abscesificación es el sello de las infecciones por S. aureus y se requiere para
la eliminación de bacterias por las vías de la fagocitosis y la explosión oxidativa.(4)
En el 2008, Renner identificó un polimorfismo dominante en los genes que codifican señales
de transducción para el activador de transcripción-3 (STAT3) que se asocia con infecciones
recurrentes por S. aureus y otros patógenos oportunistas. Debido a que STAT3 es clave en
la diferenciación de los linfocitos T polarizados a Th17, esta condición se asocia con
infecciones recurrentes frecuentemente observadas en el síndrome de Job o síndrome de
Híper IgE. (3) En este síndrome una mutación en los genes de STAT3 causa bajos niveles de
(RORγt, del inglés retinoid related orphan receptor) el máximo regulador de linaje de
diferenciación Th17. Así, estos pacientes muestran defecto en la producción de IL-17A y
aumento de la susceptibilidad a las infecciones por S. aureus.
El papel de memoria inmunológica a esta bacteria es incierto. Actualmente no existen
evidencias clínicas para proclamar la memoria inmune a S. aureus.(4)
Susceptibilidad individual de base genética frente a la infección por

El análisis de las bases genéticas de la susceptibilidad a las principales enfermedades
infecciosas se inició hace más de 60 años. Es potencialmente el área más difícil y antigua
en la genética de las enfermedades complejas no solamente porque son enfermedades
altamente poligénicas con componentes genéticos importantes, sino porque existe una alta
heterogeneidad interpoblacional. En todos los casos se requiere de factores ambientales
esenciales en permanente interacción con el propio genoma.(22)
Los diferentes componentes genéticos realizan un papel importante en la determinación
diferencial de la susceptibilidad a las principales enfermedades infecciosas de los
humanos. La genética epidemiológica (que incluye los estudios de gemelos) proporciona
evidencia fuerte de que la variación genética en las poblaciones humanas contribuye a la
susceptibilidad a dichas enfermedades.(23)
Los primeros grupos de familias con infección cutánea recurrente por S. aureus fueron
publicados por Zimakoff en 1988, lo que aportó importantes evidencias confirmatorias de
que la agregación familiar verdadera establecía criterios suficientes para plantear la
existencia de susceptibilidad genética en la forunculosis.(8)

Cada componente de la reacción inmunitaria puede estar afectado por polimorfismos

genéticos (PG), los cuales otorgarán al individuo una mayor o menor susceptibilidad y
determinarán finalmente el pronóstico.(9)
- Lectina unidora de manosa (MBL, del inglés mannose binding lectin). Para su máxima
eficacia esta proteína debe tener valores plasmáticos adecuados que pueden verse
influidos por un PG situado en la región promotora del gen consistente en un cambio de
G por C en la posición –550 o –22116.
- Receptores para FcRγ. Dentro de este grupo existe el FcγRIIa que es el único capaz de
unirse a la subclase IgG2, esencial contra los microorganismos encapsulados. Existe
una variación de G a A en el gen de FcγRIIa que condiciona el cambio de una histidina
por arginina disminuyendo la afinidad de la inmunoglobulina por estos
microorganismos. El 40 % de la población blanca es homocigota para este
genotipo.(23,24)
- TLR. Se ha identificado un PG en el gen del TLR2 (Arg753Gln) que condiciona una mayor
susceptibilidad a la infección estafilocócica.(23)
- CD14. Se expresa fundamentalmente en los macrófagos, monocitos y neutrófilos. Existe
la forma soluble (sCD14) cuyos valores se correlacionan con una mayor mortalidad en
el choque séptico por bacterias grampositivas y gramnegativas.(25)
Citocinas proinflamatorias
Factor de necrosis tumoral: existen PG asociados con valores plasmáticos más elevados
de TNF-α. En los pacientes homocigotos para el alelo α2 que desarrollaron sepsis se
observaron valores más elevados de TNF-α y a su vez mayor mortalidad.(23)
Interleucina-1: en siete estudios realizados se investigó el IL1B rs143634+3594C/T. El
resultado de la comparación evidenció que la asociación de esta variante con la
susceptibilidad a la sepsis fue significativa en modelos genéticos recesivos (OR = 0,53, 95
% CI = 0,34–0,82, p = 0,034.(23)
Interleucina-6: existe un PG en la región promotora de este gen (–174 G/C) que se ha
relacionado con el pronóstico de esta enfermedad. Se ha notado que este PG no afecta a la
incidencia. Sin embargo, los pacientes homocigotos G/G que desarrollaron sepsis tuvieron
porcentajes de supervivencia superiores que el resto de los genotipos.(26,23)

Citocinas antinflamatorias
Interleucina-10: una producción excesiva inhibe la expresión del interferón-γ y retrasa la
eliminación de los patógenos intracelulares. Dentro de la región promotora de este gen
existen micro satélites con repeticiones CA y SNPs: –1082 (G/A), –819 (C/T) y –562 (C/A).
In vitro: el PG –1082G se asoció con valores más elevados de esta citocina.(27)
Elementos de la coagulación
Inhibidor del activador de plasminógeno 1: (PAI-1, del inglés plasminogen activactor inhibitor
1). En la región promotora de este gen existe un PG consistente en la inserción/delección
4G/5G en la posición –675. Los pacientes 4G presentan valores plasmáticos superiores de
PAI-1.(28,23)
Evidencias de susceptibilidad genética también han sido aportadas por los estudios de
asociación alélica que incluyen polimorfismos asociados a la infección por S. aureus. La
gravedad y la duración de la infección por SAMR varía ampliamente entre los individuos.
Los resultados revelaron que una mutación ubicada en el ácido desoxirribonucleico (ADN)
de la región DNMT3A del cromosoma 2p se expresó en aproximadamente el 62 % de los
pacientes que eliminaron su infección por SAMR, mientras que se expresó en solo el 9 % en
aquellos que tenían infecciones persistentes.
En otra serie de experimentos los investigadores demostraron que las variantes de
DNMT3A podían alterar la respuesta del hospedero a la infección a través del aumento de
la metilación de genes reguladores clave, lo que resultó en una producción reducida de
interleucina-10 y, a su vez, permitió una respuesta inmune más protectora. “La creciente
prevalencia de infecciones por estafilococos resistentes a los antibióticos ha creado una
necesidad urgente de comprender mejor quién es más susceptible a estas infecciones
difíciles de tratar y por qué”. El mecanismo parece ser una mayor metilación de las regiones
reguladoras de genes y de niveles más bajos de IL-10.(29) Se ha encontrado asociación entre
genotipos heterocigóticos de la región DNMT3A, relacionados con corto tiempo de
resolución de bacteriemia por SAMR.(30)
Los antígenos del sistema de grupo sanguíneo ABO (A, B y H) son fuertemente expresados
en una gran variedad de células y tejidos humanos.(31) El significado clínico del sistema ABO
se extiende de la transfusión de sangre a una importante participación en el desarrollo de
diversas enfermedades.(32)
Se han encontrado asociaciones de interés a varias enfermedades infecciosas con el sistema
ABO que, incluyen el riesgo para enfermar o ventajas selectivas de determinados grupos.(33,34)

Un estudio genético mediante mapeo de mezcla en más de 50 000 sujetos demostró que
dos polimorfismos nucleotídicos únicos en la región MHC de clase II en el cromosoma 6 se
asocian con susceptibilidad a las infecciones por S. aureus con alto nivel de
significación.(35)Además dos polimorfismos de simple nucleótido (SNP, del inglés single
nucleotide polymorphisms) en la región II del sistema HLA están asociados a la
susceptibilidad a la infección por S. aureus.(36)
Estudios de expresión génica demostraron que la rapamicina inhibe la fosforilación de
STAT3 indicando que el receptor del complejo de la rapamicina 1 en mamíferos (mTORC1,
del inglés mammalian target of rapamycin complex 1) regula la activación de STAT3 y que
la inactivación de STAT3 produce sobrerregulación de genes pirostósicos en macrófagos,
por tanto, la rapamicina previene la localización nuclear de STAT3.(37)
También la autofagia es gobernada por activación de STAT3. Entonces, mTORC1 y STAT3
están asociados con autofagia y apoptosis. Una nueva función del eje mTORC1/STAT3 es
la regulación de la muerte celular y provee señales para la pirostosis en las células
fagocíticas.(38,39)
Un grupo de factores de riesgo contribuyentes, mejoran o retardan la respuesta inmune
frente a S. aureus junto a una posible susceptibilidad genética subyacente.
El estrés crónico y a largo plazo conduce a niveles persistentemente altos de cortisol y
corticoesteroides que causan resistencia al cortisol y efectos antinflamatorios deteriorados
en el sistema inmunológico. De esta manera el individuo se hace más vulnerable y aumenta
su probabilidad de contraer enfermedades infecciosas.(40)
La dopamina se ha considerado un neurotransmisor clave entre el sistema nervioso y el
sistema inmune, así como un mediador producido y liberado por las propias células
inmunes que, junto con la adrenalina y noradrenalina, puede modular diferentes procesos
inmunológicos.(41)La respuesta al estrés se da a nivel fisiológico, cognitivo y motor, cada
uno con su sintomatología específica.(42)
Entendiendo como factor de riesgo aquella característica o circunstancia detectada en
individuos o grupos, asociada a la alta probabilidad de experimentar un daño a la salud, es
evidente que, además del estrés, otros factores de riesgo se han planteado en el curso y
desarrollo de la infección por S. aureus, como los hábitos tóxicos, la exposición al sol, la
malnutrición, los trastornos hormonales y el síndrome metabólico. Un gran interés ha
suscitado recientemente el inflamasoma que puede activarse por depósito de cantidades
excesivas de sustancias endógenas en los tejidos.(21)

Mecanismos de control epigenéticos generales

En 1942 Conrad Waddington introduce el término (Control epigenético) que es la interacción
causal entre genes y sus productos que modifican la expresión fenotípica. Son los cambios
heredables colectivos en el fenotipo debido a procesos que ocurren independientemente
de la secuencia primaria del ADN. Comprenden en lo fundamental la metilación de ADN,
modificación de histonas y otros procesos adicionales como los ácidos ribonucleicos
(ARN) no-codificantes, priones, efectos de posición cromosómica y los mecanismos
polycomb.
La metilación del ADN parece ser un proceso central en los controles epigenéticos. Este se
lleva a cabo mediante la transferencia de un grupo methyl de S-adenosylmethionine (SAM)
a la posición 5 de citosina en cierto dinucleótido CpG. Es catalizada por DNA
methyltransferasa (DNMTs). En general, la mayor metilación de la región reguladora de un
gen se relaciona con una disminución de su actividad génica y viceversa, aunque hay
notables excepciones en este dogma.
El involucramiento de la modificación de las histonas y factores de trascripción (FT) provee
un potencial enorme de señales. Más de 100 modificaciones químicas son posibles en las
histonas realizadas por diferentes familias de genes que codifican para enzimas
modificadoras y desmodificadoras. Muchas de estas enzimas requieren metabolitos
comunes, como sustratos o cofactores para regular el código de las histonas y de esta
manera regular los genes. Estos componentes metabólicos se pueden afectar por la dieta
y nutrientes, estatus metabólico del cuerpo (hipoxia, hiperglicemia, status redox,
inflamación) y por desbalances endocrinos y enfermedades que alteren el ácido
ribonucleico mensajero (mRNA, del inglés messenger ribonucleic acid) y el nivel de proteínas
de las enzimas que modifican las histonas.
En general la activación de la expresión de genes está relacionada con la acetilación y
fosforilación de histonas, la inhibición de la expresión génica relacionada con la
desacetilación de las histonas, la biotinilación y la sumoilación y los procesos de la
metilación y ubiquitinación, que dependen de residuo de histona diana, se relacionarán con
la activación o inhibición de genes. Las alteraciones epigenéticas están siendo ya
incorporadas como elementos valiosos en la posible identificación de biomarcadores,
además debido a su naturaleza reversible pueden constituirse en factores de mejoría de
síntomas sí se utilizaran con enfoques terapéuticos.(43)
Los mecanismos de control epigenético en la infección por S. aureus se articulan desde su
interacción con el neutrófilo que lleva a la muerte de la bacteria mediante la fagocitosis y el

estallido respiratorio que genera las especies reactivas del oxígeno: peróxido de hidrógeno
(H2O2), hidroxilo (OH-), oxígeno singlete (O1), iones nitrilos.(6)
Múltiples micronutrientes realizan un papel vital en el apoyo de todos los aspectos de la
respuesta inmune y por lo tanto, su ingesta y estado deben considerarse en el contexto de
la susceptibilidad a la infección. La respuesta inflamatoria cierra la brecha entre la
inmunidad innata y la adaptativa, y está regulada por las vitaminas A, C, E y B6, así como
por el hierro, el cinc y el cobre.(44,45)
El cinc es el elemento más relacionado con la inmunidad. Este elemento es tóxico en
concentraciones elevadas por lo que la regulación de los niveles de cinc intracelular
(homeostasis) es una maquinaria finamente controlada. El cinc se une al factor de
transcripción regulador de captación de cinc (Zur, del inglés zinc uptake regulator) y
favorece su unión al ADN (en concreto a la región promotora de los genes regulados). Como
resultado de esta unión queda interrumpida la transcripción y por tanto, también la
expresión génica. En presencia de cinc, los genes regulados por Zur se encuentran
silenciados. En cambio, en ausencia de cinc, el factor Zur no puede unirse al ADN y los genes
regulados por este factor de transcripción pasan a expresarse. La deficiencia de cinc al
igual que la de hierro son las más frecuentes que se reportan en la práctica diaria. El cinc
es fundamental para el funcionamiento de más de 200 enzimas diferentes.(46)
En la literatura revisada es notorio que esta infección constituye un problema de salud en
todas las latitudes y grupos de edad, lo que ha llevado a la realización de un volumen
importante de publicaciones sobre el tema con vigencia hasta la actualidad, pues se han
añadido nuevos puntos de interés como la resistencia antibiótica y los aspectos de
susceptibilidad genética diferencial en base a polimorfismos genéticos en el humano.
Aunque en la actualidad existe la tecnología suficiente para diferenciar las características
genéticas individuales y reconocer ciertos polimorfismos que tienen importancia en cuanto
a la susceptibilidad y el pronóstico de enfermedades infecciosas graves, dicho
conocimiento sobre las variaciones genéticas en la inmunidad innata y las citocinas
inflamatorias pueden ayudar a distinguir pacientes de alto riesgo, sigue siendo por ahora
improbable, que las personas conozcan su susceptibilidad individual con base a estudios
moleculares previos a una infección por S. aureus.
Por tanto, en nuestro contexto el conocimiento de factores de riesgo genéticos y
ambientales que permitan alcanzar una mejor caracterización individual y familiar de los
individuos en riesgo puede ser un aporte importante a la investigación científica con
previsibles aportes prácticos.

Conclusiones
Se encuentran bien establecidas las vías de la inmunidad y los mecanismos a través de los
cuales se produce la respuesta inmune. El conocimiento de los factores de riesgo genéticos
y ambientales que permitan lograr una mejor caracterización individual y familiar de los
individuos en riesgo, sería un aporte importante a la investigación científica con previsibles
aplicaciones prácticas.
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Conflictos de intereses
Los autores declaran que no existe conflicto de intereses.
Contribuciones de los autores

Revisión bibliográfica, confección del manuscrito, revisión y corrección del artículo. Vicente
J. Hernández Moreno.
Revisión, corrección y discusión de los resultados: Manuela Herrera Martínez.
Procesamiento digital del documento, maquetación del artículo: Kenia Margarita Sáez
Escandón.

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Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Hemoterapia.

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Vicente José Hernández Moreno1* https://orcid.org/0000-0001-7249-9348

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los sistemas de salud (independientemente del nivel de desarrollo).(2) La incidencia actual

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Susceptibilidad individual de base genética frente a la infección por

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Cada componente de la reacción inmunitaria puede estar afectado por polimorfismos

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Mecanismos de control epigenéticos generales

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