3.

Propiedades

Muchas propiedades físicas fascinantes de los NE los diferencian de los de microescala más
grandes. emulsiones [18]. Uno de ellos es la apariencia transparente de los EN, que se clasifica
en función de la tamaño de la gota. Los NE son transparentes en el rango de 50 a 200 nm. Sin
embargo, aparecen lechosos y turbios. en tamaños de gotas superiores a 500 nm [18].
Ajustando la fase dispersa, la fracción de volumen y el tamaño de la gotita, así como la
incorporación de sal y agentes de agotamiento, las propiedades reológicas de los NE pueden
ser controlado. Otra cualidad distintiva de las EN en comparación con las macroemulsiones es
que poseen una elasticidad más fuerte, y esto hace que los NE se destaquen desde el punto de
vista reológico [7]. Tamaño de gota y su distribución juega un papel importante en la
estabilidad de las emulsiones. Tamaño de gota más pequeño y más estrecho. Las distribuciones
de tamaño de los NE podrían ser la principal razón que contribuye a su estabilidad [19]. Las
emulsiones podrían muestran una estabilidad excepcional en términos de cinética, pero
eventualmente, la separación de fases ocurrirá en las emulsiones ya que no son estables
termodinámicamente [20]. Entre las medidas utilizadas para medir la estabilidad es la
viscosidad. Para evaluar la estabilidad de las formulaciones de EN, se puede observar el cambio
en la viscosidad. y monitoreado. Se puede utilizar un viscosímetro rotatorio tipo Brookfield
para determinar la viscosidad de los NE. de diferentes composiciones a diferentes velocidades
de corte a varias temperaturas [20]. Debido a su pequeño tamaño de gota, los NE son estables
frente a la sedimentación o la formación de crema. Sin embargo, como hay electrostática y
Estabilización estérica, se producirá floculación y, para estabilizarse contra este fenómeno, se
utilizarán iónicos y Generalmente se utilizan tensioactivos etoxilados no iónicos [21]

 Tiene apariencia transparente en el rango de 50 a 200 nm, son lechosos y turbios. El

tamaño de las gotas es de 500nm.
 Sus propiedades reológicas pueden ser controladas ya que poseen una fuerte
elasticidad, lo que se logra ajustando su fase dispersa, fracción de volumen, tamaño de
gotas, así como la incorporación de sal y agentes de agotamiento.
 Tamaño de gota y su distribución juega un papel importante en la estabilidad de las
emulsiones
 Las emulsiones ya que no son estables termodinámicamente.
 Debido a su pequeño tamaño de gota, los NE son estables frente a la sedimentación o
la formación de crema.
4.1. Métodos de emulsificación de alta energía

Diferentes métodos mecánicos como la homogeneización a alta presión (HPH) o los micro
fluidizados y la ultra sonicación se han aplicado en emulsificación de alta energía para formar
fuerzas disruptivas intensivas como colisión, compresión y cavitación, lo que permite que una
fase se disperse en otra tan pequeña gotitas [22]. En los métodos de emulsificación de alta
energía, la emulsión se produce mediante el uso de métodos mecánicos. equipo. A pesar de la
eficacia de estos métodos de alta energía para disminuir el tamaño de las partículas, son muy
poco probables para fármacos termolábiles y macromoléculas como proteínas, enzimas,
retinoides, péptidos y ácidos nucleicos [23]. Esto se debe a que los métodos de alta energía se
ocupan de altas temperaturas y presión, lo que podría dañar potencialmente los fármacos
termolábiles o sensibles, así como las proteínas.

4.1.1. Homogeneización de alta presión

En general, los homogeneizadores de alta presión convencionales emplean presiones entre 50

y 100 MPa. Sin embargo, con nuevas tecnologías, recientemente se ha desarrollado un
instrumento que utiliza presiones de hasta 350 MPa [24]. En HPH, una pequeña brecha,
generalmente con una altura de brecha de alrededor de 1 a 10 nm, causa que la caída
repentina de presión a través de HPH alcance unos pocos miles de bares; las diferentes fases
compuestas de aceite, agua y surfactante se ven obligadas a formar gotas y experimentan
tensiones extremas de cizallamiento y alargamiento, lo que hace que las gotas se rompan en
gotas más finas. Por lo general, la mezcla se pasa muchas veces a través del homogeneizador
hasta que el tamaño de la gota es aproximadamente constante [25-27]. Debido a muchos
factores diferentes, por ejemplo, la turbulencia y las tensiones de alargamiento y corte, así
como la cavitación, las tensiones fluidodinámicas en HPH aumentan. Estos factores son
superiores a los demás, dependiendo del equipo utilizado, las propiedades del fluido del
proceso, la composición de las gotas y las condiciones operativas [28].

El tamaño de la gota seguirá reduciéndose a medida que aumenta la diferencia de presión, a

menos que se produzca coalescencia. En HPH, aumentar la diferencia de presión o aumentar la
densidad de energía disminuirá el diámetro de la gota a menos que se produzca coalescencia.
Sin embargo, la unidad de disrupción también influye en el tamaño de las gotas, ya que
influyen en el patrón de flujo, lo que especificará la ruptura de las gotitas [29]. En la cámara de
homogeneización se pueden encontrar tres patrones de flujo de unidades de disrupción, como
se ve en la figura 1.

Los difusores radiales se componen de un asiento axialmente móvil que permite la variación en
el caudal cambiando el ancho de la ranura [26]. El dispersor de contrachorro incluye un área de
colisión de dos o más chorros opuestos de la emulsión. No hay piezas móviles para los
dispersores de contrachorro ni para los sistemas de boquillas de flujo axial, lo que los hace
adecuados para presiones muy altas. Los agregados de boquillas pueden diferenciarse por su
dirección de flujo axial. Los orificios simples normalmente están formados por tubos redondos
de 0,1 a 2 mm de diámetro.

agujeros. Se ha demostrado que cuando se utiliza la misma densidad de energía, diferentes

unidades de disrupción producen gotas de diferentes tamaños. Las ventajas más importantes
de HPH para la producción industrial es que es escalable, fácil de operar, eficiente y tiene una
alta reproducibilidad [27]. En HPH, se forma una emulsión controlando la variación del
emulsionante y la velocidad de recubrimiento de la interfaz recién producida en el
homogeneizador. Condiciones hidrodinámicas dentro de la zona de ruptura, la tasa de energía.

La disipación, la viscosidad de las dos fases y el tiempo de residencia en la zona de ruptura

determinan la velocidad de formación de la nueva interfaz [30]. Hay dos métodos que se
pueden utilizar en HPH, que son la técnica de HPH en caliente o en frío. Ambas técnicas tienen
sus propias ventajas, pero la técnica HPH en frío se utiliza para compuestos extremadamente
sensibles a la temperatura [31]. En ambas técnicas, el compuesto activo

se disuelve o dispersa en la fase lipídica derretida, pero en la técnica HPH caliente, la mezcla se
dispersa en una solución tensioactiva caliente por encima del punto de fusión mediante
agitación a alta velocidad, mientras que en la técnica HPH fría, la combinación del compuesto
activo y La fase lipídica se enfría, se muele y luego se disuelve en una solución tensioactiva fría
para que se forme una presuspensión fría de la fase micronizada [32]. A continuación, para
ambos enfoques, la preemulsión pasa por HPH a altas temperaturas para la técnica de HPH
caliente o a temperatura ambiente para la técnica de HPH fría para adquirir los NE. Para
obtener una distribución de tamaño estrecha de los NE, se puede tener en cuenta un factor
adicional. Cuanto mayor sea el número de ciclos de la emulsión en HPH, las gotas encontrarán
la velocidad de corte máxima generada por la emulsificación para obtener NE de baja
polidispersidad en algún momento [33]. Sin embargo, la baja productividad y el deterioro de
los componentes debido a la generación de mucho calor es la principal desventaja del HPH.

Sharma y cols. [34] afirmaron que con este método, solo se pueden obtener con éxito NE O/W
con menos del 20% de fase oleosa, mientras que no se pueden preparar NE con una alta
viscosidad con tamaños menores a 200 nm. El resumen del método se muestra en la Figura 2.

4.1.2. La técnica de micro fluidización

es una tecnología que utiliza un dispositivo llamado "microfluidizador", que también utiliza
alta presión. Este método fuerza al producto a través de la cámara de interacción con
pequeños canales llamados microcanales en el interior utilizando una bomba de
desplazamiento positivo de alta presión (500 a 200 psi). Luego, el proceso continúa a través de
los microcanales hasta un área de impacto que forma partículas diminutas del rango
submicrónico. La fase acuosa y la fase oleosa se mezclan y procesan en un homogeneizador en
línea para obtener una emulsión gruesa. Finalmente, para obtener estabilidad, tamaño
pequeño
NEs, la emulsión gruesa se procesa adicionalmente en el microfluidizador. Esta técnica no
requiere emulsificación previa ya que la fase dispersa se inyecta directamente en la fase
continua a través de microcanales y se conoce como técnica de emulsificación "directa". Esto
se considera una gran ventaja sobre el método HPH [35]. Desde el punto de vista mecánico, el
microfluidizador es una versión de alta velocidad de un mezclador estático que no tiene partes
móviles [36]. La ventaja de este método es que puede aplicarse tanto a escala de laboratorio
como industrial. El esquema del microfluidizador se presenta en la Figura 3.

4.1.3. El método de emulsificación ultrasónica

es eficaz para minimizar el tamaño de los EN. en ultrasónico

emulsificación, los sonotrodos llamados sonda sonicadora proporcionan la energía para

descomponer el tamaño de las partículas.

ya que contiene cristal de cuarzo piezoeléctrico, que puede expandirse y contraerse según una
alternancia

tensión eléctrica. La punta de la sonda sonicadora genera vibraciones mecánicas cuando entra
en contacto.

con el líquido y esto provoca que se produzca cavitación. La cavitación es la formación y

colapso del vapor.

Cavidades en líquido. Por tanto, las emulsiones se pueden producir directamente utilizando
este método. Se utiliza principalmente

en laboratorios donde se puede producir un tamaño de gota de emulsión tan bajo como 0,2
μm [37]. Un paso en dos

Se ha sugerido un mecanismo para la emulsificación por ultrasonido: primero, se producen

ondas interfaciales

en un campo acústico para dividir la fase dispersa en una fase continua. Entonces, la formación
de

La cavitación acústica colapsa las microburbujas en gotas más pequeñas debido a las
fluctuaciones de presión.

La formación de gotas de NE está controlada por la interacción entre la ruptura de las gotas y la
formación de gotas.

fusión. Aunque el ultrasonido emplea una gran fuerza de corte para la ruptura de las gotas, la
velocidad de

La coalescencia también depende de la actividad superficial y la concentración del tensioactivo

[38 - 42].

Sin embargo, la desventaja de este método es que sólo se pueden preparar pequeños lotes de
EN. Alguno

Los estudios han sugerido la formación de NE estables y transparentes sin tensioactivos con
ultrasonicación.
como el reportado por Nakabayashi et al. [43] mediante el uso de emulsificación acústica en
tándem

Los mezcladores de alto cizallamiento

se han utilizado ampliamente en procesos que consumen mucha energía, como
la homogeneización,
dispersión, emulsificación, molienda, disolución y alteración celular en los
campos de la agricultura y
Fabricación de alimentos y procesos de reacción química. Los mezcladores,
también conocidos como rotor-estator
Los mezcladores, reactores de alto cizallamiento y homogeneizadores de alto
cizallamiento se caracterizan por su punta de rotor alta.
velocidades (que van desde 10 a 50 m/s), tasas de disipación de energía
altamente localizadas cerca del cabezal mezclador, muy
altas tasas de corte (que van desde 20.000 a 100.000 s-1) y un consumo de
energía relativamente mayor que
recipientes agitados mecánicamente convencionales, que son causados por las
fuerzas centrífugas generadas por
el movimiento relativo entre el rotor y el estator equipado con un espacio
estrecho (que oscila entre 100
a 3000 nm) [ 49 ]. Los mezcladores de alto cizallamiento están disponibles en
configuraciones por lotes y en línea. Unidades de lote
tendrán tipos de descarga radial o axial, mientras que para los mezcladores de
alto cizallamiento en línea, tienen una cuchilla
pantalla o una configuración dentada del estator del rotor. Los mezcladores
discontinuos de alto cizallamiento se pueden utilizar junto con mezcladores en
línea.
mezcladores de alto cizallamiento donde la unidad en línea funciona en un
circuito de circulación aguas abajo de un tanque equipado
con la unidad de lote. Esto puede mejorar aún más la calidad del producto y
disminuir el tiempo de procesamiento.
Consisten en un rotor que gira a alta velocidad dentro de un estator
estacionario. Cuando el rotor gira, el
La sustancia o emulsión se atraerá continuamente hacia el cabezal mezclador
y será expulsada a través del
estator estacionario en alta

Existe un nuevo interés en fabricar nanoemulsiones estabilizadas con

nanopartículas. Un número considerable
de los métodos de formulación de nanopartículas se basan en plantillas de NE,
que a su vez se generan en varios
maneras. Por tanto, hay que tener en cuenta que los principios activos y
fármacos encapsulados
en nanopartículas puede verse potencialmente afectado por estos procesos de
formulación de NE [44]. Tal potencial
Las diferencias pueden incluir sensibilidad al fármaco a la temperatura,
dispositivos de alto cizallamiento o incluso contacto con
disolventes orgánicos. Asimismo, los procesos de formulación de EN deben
elegirse a la luz de la función del
Objetivos terapéuticos seleccionados de la suspensión de nanoportadores y su
vía de administración. Esto requiere
los procesos de formulación de nanopartículas (y por lo tanto los métodos de
formación de NE) se adapten más a
la naturaleza de los fármacos encapsulados, así como la vía de administración
elegida [45, 46]. si el aceite
tiene las propiedades adecuadas y una concentración suficiente de
nanopartículas, las gotas de agua se autodispersan
dentro del petróleo. Luego, las nanopartículas se autoensamblarán a su
alrededor para formar nanoemulsiones [43].
Primo et al. nanoemulsiones O / W preparadas donde la fase continua
consistía en suspensión
nanopartículas magnéticas [47]. Este trabajo asoció nanopartículas coloidales
con imanes biocompatibles.
fluidos, lo que dio como resultado un nuevo sistema de administración de
fármacos (DDS) para su aplicación en terapia fotodinámica
(PDT) y tratamiento de hipertermia magnética