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Predicción de genes

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Representación de un gen en una cadena de ADN. En general, la predicción de genes

trata de localizar en las largas secuencias de ADN, y de forma automatizada, las
subsecuencias de nucleótidos que conforman los diferentes genes.
Los mecanismos o procesos de predicción de genes (gene prediction en inglés, o
también gene finding, literalmente descubrimiento de genes) son aquellos que,
dentro del área de la biología computacional, se utilizan para la identificación
algorítmica de trozos de secuencia, usualmente ADN genómico, y que son
biológicamente funcionales. Esto, especialmente, incluye los genes codificantes de
proteínas, pero también podría incluir otros elementos funcionales tales como genes
ARN y secuencias reguladoras. La identificación de genes es uno de los primeros y
más importantes pasos para entender el genoma de una especie una vez ha sido
secuenciado.
Antecedentes
En 1986, y ante el avance en la secuenciación del material genético de organismos
más sencillos , el Departamento de Energía de los EE. UU. anunció la iniciativa que
se conocería como Proyecto Genoma Humano y que impulsaría de forma muy importante
los avances en la genómica y especialidades vinculadas (tanto del ámbito biológico
como del tecnológico) que hemos registrado en los últimos años.1 Este proyecto
potenciaba un proceso empezado unos diez años antes con las primeras
secuenciaciones del genoma de organismos elementales, y su objetivo era el
conocimiento de la secuencia completa de nucleótidos del conjunto del ADN del ser
humano. Fue culminado en 2003, y en su éxito tuvo mucho que ver la bioinformática
en general y las aplicaciones de alineamiento de secuencias biológicas en
particular.2 Pero, tanto de forma paralela al proceso de secuenciación completa del
ADN, como con posterioridad al punto final del proyecto (marcado por la obtención
de la secuencia de alta calidad completada en abril de 2003), una tarea tan
importante como la identificación de la estructura íntima del ADN se llevaba a cabo
tanto sobre el genoma humano como sobre el de otros organismos: la identificación
de los genes responsables de la codificación para la producción de proteínas y que,
entre otros objetivos (que ya no se circunscribían a una básica clasificación de
material genético en organismos inferiores), podía suponer la identificación
precisa de las causas de multitud de enfermedades así como la obtención de
conocimiento fundamental para tratarlas.1 Es en este campo particular (aunque no
exclusivo) donde los métodos de descubrimiento automático de genes han tenido, y
siguen teniendo, una aplicación directa y trascendente. No obstante, es de reseñar
que en cualquier tarea de predicción y análisis automatizado de genes, las
referencias definitivas son las dispuestas por los biólogos expertos en el área,
quienes deben confirmar, validar y completar el descubrimiento automático y la
anotación última de los genes.

En sus primeras etapas, la predicción de genes se basaba en una laboriosa

experimentación sobre células y organismos vivos. El análisis estadístico de los
ratios de recombinación homóloga de multitud de genes diferentes podría determinar
su orden en un determinado cromosoma, y la información obtenida de tales
experimentos se combinaría para crear un mapa genético, especificando la
localización aproximada relativa entre genes conocidos. Poco a poco, y en un
periodo de aproximadamente veinte años, el conocimiento que se iba acumulando sobre
vinculaciones génicas por homología, de un lado, y la identificación de
determinadas características comunes (señales funcionales, patrones,
periodicidades) en las secuencias codificantes, por otro, permitió (junto con los
avances y generalización de los sistemas de tratamiento de la información) ir
perfeccionando el análisis automatizado de un determinado genoma. Hoy, con una
exhaustiva secuencia del genoma, además de potentes recursos computacionales a
disposición de la comunidad investigadora, la predicción de genes ha sido
redefinida, en gran parte, como un problema computacional.

En la actualidad, la determinación de si una secuencia es funcional debe

distinguirse de la determinación de la función del gen o de su producto. Esta
última todavía necesita experimentación in vivo a través del silenciamiento génico
y otros experimentos, aunque las fronteras de la investigación bioinformática están
haciendo cada vez más posible la predicción de la función de un gen basándose
únicamente en su secuencia.

Aproximaciones extrínsecas
En sistemas de predicción de genes basados en evidencias, en el genoma objetivo se
buscan secuencias que sean similares a la evidencia externa, que toma la forma de
una secuencia conocida de un ARN mensajero (ARNm) o producto proteico. Dada una
secuencia de ARNm, es trivial derivar una única secuencia genómica de ADN desde la
cual haya tenido que ser transcrita. Dada una secuencia de proteína, se puede
derivar por traducción reversa del código genético una familia de posibles
secuencias de ADN codificante. Una vez que las secuencias de ADN candidatas han
sido determinadas, es un problema algorítmico relativamente sencillo el buscar
eficientemente un genoma objetivo para las coincidencias, totales o parciales,
exactas o inexactas. BLAST es un sistema ampliamente utilizado para este propósito.

Un alto grado de similitud con un ARN mensajero conocido, o con un producto

proteico, es una fuerte evidencia de que una región del genoma en cuestión es un
gen codificante de proteína. Sin embargo, aplicar esta aproximación
sistemáticamente requiere una exhaustiva secuenciación de ARNm y productos
proteicos. No sólo esto resulta caro, sino que en organismos complejos sólo un
subconjunto de todos los genes del genoma del organismo se expresan en un
determinado momento, lo que significa que la evidencia extrínseca para muchos genes
no está accesible fácilmente en cualquier cultivo de una única célula. Así, para
recoger esta evidencia para la mayoría o para todos los genes en un organismo
complejo, deben ser estudiadas varios centenares o miles de tipos de células
diferentes, lo que representa en sí dificultades añadidas. Algunos genes humanos,
por ejemplo, podrían sólo expresarse durante su desarrollo como embrión o feto, lo
que dificultaría su estudio por razones éticas.

A pesar de estas dificultades, se han generado unas exhaustivas bases de datos de

transcripciones y secuencias de proteínas tanto para el ser humano como para otros
organismos modelo importantes en biología, como los ratones o la levadura. Por
ejemplo la base de datos RefSeq contiene transcripciones y secuencias proteicas de
muchas especies diferentes, y el sistema Ensembl proyecta intensivamente esta
evidencia al ser humano y a bastantes otros genomas. Sin embargo, es probable que
ambas bases de datos estén incompletas, y que contengan pequeñas, pero
significativas, cantidades de datos erróneos.

Aproximaciones Ab Initio
Dado el gasto y la dificultad inherentes a la obtención de evidencias extrínsecas
para muchos genes, es también necesario recurrir a la predicción de genes ab
initio, en la cual se busca, sistemáticamente y de forma exclusiva en la secuencia
genómica de ADN, ciertos signos reveladores de genes codificantes de proteínas.
Estos signos pueden ser categorizados, en líneas generales, bien como señales
(secuencias específicas que indican la presencia cercana de un gen), bien como
contenido (propiedades estadísticas de la propia secuencia codificante). El término
predicción de la expresión “predicción de genes ab initio” queda precisamente
caracterizado como tal puesto que la evidencia externa es generalmente necesaria
para establecer de forma concluyente que un supuesto gen es funcional.

Esquema de un marco abierto de lectura, que incluye los codones de inicio (o start)
y de parada (o stop).
En los genomas de los organismos procariotas, los genes tienen secuencias
promotoras (señales) específicas y relativamente bien conocidas, como la caja
Pribnow (Pribnow box) y los sitios de unión de los factores de transcripción, que
son fácilmente identificables de forma sistemática. Además, la secuencia
codificante para una proteína se presenta como un marco abierto de lectura (open
reading frame, ORF) contiguo, que típicamente mide varios centenares o miles de
pares de bases. Las estadísticas de los codones de parada son tales que encontrar
un marco abierto de lectura de esa longitud es prácticamente un signo informativo:
puesto que 3 de los 64 posibles codones en el código genético son codones de
parada, podría esperarse un codón de parada, aproximadamente, por cada 20-25
codones, o 60-75 pares de bases, en una secuencia aleatoria. Además, el ADN
codificante tiene ciertas periodicidades y otras propiedades estadísticas que son
fáciles de detectar en una secuencia de esta longitud. Estas características
convierten la predicción de genes en procariotas en algo relativamente sencillo, y
los sistemas bien diseñados son capaces de alcanzar altos niveles de precisión.
La predicción de genes en organismos eucariotas, especialmente en organismos tan
complejos como el ser humano, es considerablemente más desafiante por varias
razones. Primero, el promotor y otras señales regulatorias en estos genomas son más
complicadas y menos comprendidas que en los procariotas, haciéndolas más
complicadas de reconocer fidedignamente. Dos ejemplos clásicos de señales
identificadas por los descubridores de genes eucariotas son las islas CpG y los
sitios de unión para una cola poli-A.

Segundo, los mecanismos de splicing (‘’empalme’’, y también ‘’ayuste’’, en alguna

literatura en castellano) empleado por las células eucarióticas suponen que una
determinada secuencia codificante (a proteínas) en el genoma es dividida en
diversas partes (exones), separadas por secuencias no codificantes (intrones). (Los
sitios de empalme son, en sí mismos, otra señal para cuya identificación están
diseñados a menudo los descubridores de genes eucariotas.) Un gen codificante en
los humanos puede dividirse en una docena de exones, cada uno de ellos menor de
doscientos pares de bases de longitud, y algunos tan cortos como veinte o treinta
pares. Es, por lo tanto, mucho más difícil detectar periodicidades u otras
propiedades conocidas del ADN codificante en los eucariotas.

Los predictores avanzados de genes para genomas tanto procariotas como eucariotas,
usan típicamente complejos modelos probabilísticos, como los modelos ocultos de
Márkov, para combinar información conseguida de una variedad de diferentes medidas
de señal y contenido. El sistema GLIMMER es un identificador de genes ampliamente
usado y muy preciso para organismos procariotas. GeneMark es otra aproximación
popular. Los predictores de genes ‘’ab initio’’, en comparación, han conseguido
sólo éxitos limitados. Ejemplos notables de estos son los programas GENSCAN y
geneid. Unos pocos programas, como CONTRAST usan aproximaciones de aprendizaje
automático, como máquinas de soporte vectorial, para una eficaz predicción de
genes.

Otras señales
Entre las señales utilizadas para la predicción de genes están las estadísticas
resultantes del análisis estadístico de sub-secuencias como k-meros (n-gramas de
secuencias de ácidos nucléicos o aminoácidos), la transformada de Fourier de un ADN
pseudo-numéricamente codificado, los parámetros de una Z-curva (curva
tridimensional relacionada biunívocamente con una determinada secuencia de ADN), y
ciertas características de su recorrido.3

Se ha sugerido que otras señales, aparte de aquellas directamente detectables en

las secuencias, podrían mejorar la predicción de genes. Por ejemplo, se ha
informado sobre el papel de la estructura secundaria en la identificación de
motivos reguladores.4 También se ha sugerido que la predicción de la estructura
secundaria del ARN ayuda a la predicción de los sitios de empalme.5678

Aproximaciones por Genómica Comparativa

Según se van secuenciando los genomas completos de muchas especies diferentes,
encontramos en el enfoque por genómica comparativa una prometedora dirección en la
investigación actual sobre predicción de genes. Esta se basa en el principio de que
las fuerzas de la selección natural causan que los genes y otros elementos
funcionales experimenten las mutaciones a un ritmo menor que el experimentado en el
resto del genoma, ya que las mutaciones en los elementos funcionales afectan de
forma negativa al organismo con mayor probabilidad que las mutaciones en cualquier
otra parte. Así, los genes pueden ser detectados comparando los genomas de especies
vinculadas para detectar esta presión evolutiva para la conservación. Esta
aproximación se aplicó inicialmente sobre los genomas del ratón y del ser humano,
usando programas tales como SLAM, SGP y Twinscan/N-SCAN.

La predicción de genes comparativa puede usarse, también, para proyectar

anotaciones de alta calidad de un genoma a otro. Como ejemplos notables se
encuentran Projector, GeneWise y GeneMapper. Estas técnicas juegan ahora un papel
central en la anotación de todos los genomas.

Referencias
U.S. Dpt. of Energy Genome Research Programs (agosto de 2006). «Genomics and its
Impact on Science and Society» (pdf). Consultado el 2008.
U.S. Dpt. of Energy Genome Research Programs (2007). «Human Genome Project
Information: Bioinformatics» (html). Consultado el 2008.
Saeys Y, Rouzé P, Van de Peer Y (2007). «In search of the small ones: improved
prediction of short exons in vertebrates, plants, fungi and protists».
Bioinformatics 23 (4): 414-420. doi 10.1093/bioinformatics/btl639.
Hiller M, Pudimat R, Busch A, Backofen R (2006). «Using RNA secondary structures
to guide sequence motif finding towards single-stranded regions». Nucleic Acids Res
34 (17): e117. Entrez PubMed 16987907.
Patterson DJ, Yasuhara K, Ruzzo WL (2002). «Pre-mRNA secondary structure
prediction aids splice site prediction». Pac Symp Biocomput: 223-234. Entrez PubMed
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Marashi SA, Goodarzi H, Sadeghi M, Eslahchi C, Pezeshk H (2006). «Importance of
RNA secondary structure information for yeast donor and acceptor splice site
predictions by neural networks». Comput Biol Chem 30 (1): 50-57. Entrez PubMed
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Marashi SA, Eslahchi C, Pezeshk H, Sadeghi M (2006). «Impact of RNA structure on
the prediction of donor and acceptor splice sites». BMC Bioinformatics 7: 297.
Entrez PubMed 16772025.
Rogic, S (2006). "The role of pre-mRNA secondary structure in gene splicing in
Saccharomyces cerevisiae Archivado el 30 de mayo de 2009 en Wayback Machine.". PhD
Dissertation, University of British Columbia.
Enlaces externos
genefinding, repositorio de software y recursos para predicción de genes Archivado
el 30 de diciembre de 2019 en Wayback Machine.
Bibliografía sobre reconocimiento computacional de genes, por Wentian Li
geneid, software eficiente basado en el reconocimiento de señales funcionales
SGP2, que combina geneid con tblastx
Glimmer está orientado al descubrimiento de genes en bacterias y virus Archivado el
26 de agosto de 2011 en Wayback Machine.
GlimmerHMM utiliza Glimmer bajo modelos ocultos de Márkov generalizados Archivado
el 18 de agosto de 2011 en Wayback Machine.
GeneMapper, software que transfiere anotaciones de genomas bien referenciados a
otros en desarrollo
GenomeThreader es una herramienta para predecir la estructura génica
GENSCAN: servidor en línea del MIT para análisis de genes sobre ADN
Twinscan/N-SCAN, software y servidor de la Washington University
CHEMGENOME analiza genomas mediante propiedades físico-químicas
Software GeneMark con diferentes versiones para predicción de genes en procariotas
y eucariotas
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Categorías: BioinformáticaBiología computacional
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