LAS CÉLULAS ¿DECIDEN SU PROPIA MUERTE?

María del Carmen Banús

(Lic. en Ciencias Biológicas, coordinadora de Cátedra,
docente de Biología del CBC y artista plástica)

¿Que situaciones pueden inducir a las células a un suicidio? ¿Qué ventajas o desventajas pueden representar estas
acciones en los individuos pluricelulares? ¿Que mecanismos los regulan? No es un proceso más. Finamente regulado, es
responsable de la diferenciación, el crecimiento, pero también de cáncer o enfermedades autoinmunes. Aquí te contamos
algo de esto.

“Mientras los filósofos buscan el significado de la vida, los biólogos están más interesados en el significado de la
muerte”. Valerie Fadok

Nacer, crecer, desarrollarse, reproducirse y enzimas proteolíticas. El núcleo sufre una lenta
morir, resume en palabras simples el ciclo de la disolución (cariolisis), con ruptura desigual de la
vida. Sin embargo, en ese ciclo que también cromatina. La necrosis desencadena una reacción
cumplen las células, dos maneras diferentes de inflamatoria en el tejido que a menudo produce
morir se avizoran: una de ellas, la muerte celular formación de cicatriz. En la necrosis se observan
programada, llamada apoptosis es la más numerosas células vecinas sometidas a este
llamativa. El premio Nobel del año 2002 para proceso, cubriendo una extensión variable con
Fisiología y Medicina fue otorgado a Sydney desintegración. Las consecuencias de una
Brenner y John E. Sulston por Gran Bretaña, y reacción inflamatoria, han sido explicadas en el
H. Robert Horvitz de Estados Unidos "por sus artículo anterior (Los AINES: antiinflamatorios
descubrimientos concernientes a la regulación no esteroideos)
genética del desarrollo de órganos y la muerte En cambio, la apoptosis está caracterizada por
celular programada". una activa participación de la propia célula que
Formas de morir está falleciendo, incluso hasta el punto de
sintetizar de novo en algunos casos los efectores
La ciencia conoce desde hace mucho tiempo los de su muerte celular. En la apoptosis el proceso
efectos de la necrosis: es un proceso pasivo, afecta a determinadas células, no necesariamente
catabólico y degenerativo. Generalmente vecinas y no a todas en un área de un tejido. La
representa una respuesta celular a una lesión y membrana plasmática no se destruye, lo que
puede ser inducida por una sobredosis de agentes impide que escape el contenido al espacio
citotóxicos, un choque de pH, hipertermia, extracelular, resultando un proceso "silencioso",
hipoxia, trauma directo, un choque ácido, etc. El sin inflamación. La célula que está muriendo
primer efecto visible de la necrosis es la pérdida mediante apoptosis se encoge y se separa de sus
de control de la permeabilidad de la membrana vecinas. Entonces aparecen burbujas o
plasmática. Como consecuencia de ello, ingresan ampollitas en su superficie, se conservan algunas
gran cantidad de iones (acompañados de agua) organelas, en especial las mitocondrias que
hacia el interior celular, en forma pasiva. Esto tienen un rol interactivo importante. La
provoca que tanto la célula como algunas de sus cromatina, se condensa en los bordes del núcleo.
organelas (mitocondria, retículo endoplasmático, Pronto el núcleo, y a continuación la propia
etc.) se hinchen y finalmente estallen, liberando célula, se rompe y los fragmentos celulares son
los constituyentes citoplasmáticos, incluyendo rápidamente ingeridos por otras células en los

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alrededores o por macrófagos impidiendo de las células del hígado que, después de encogerse
modo impecable, que se produzca alarma en el y marchitarse, se desprendían del órgano como
resto del tejido. hojas secas en otoño. A partir de una
En la apoptosis destacan las alteraciones recopilación de evidencias morfológicas,
morfológicas del núcleo frente a las del establecieron las diferencias entre los dos tipos
citoplasma, a la inversa de lo que ocurre en la de muerte celular: la patológica y la fisiológica
necrosis en general. (Tabla 1) (necrosis vs. apoptosis). Según estos
investigadores, la muerte por apoptosis respondía
a un programa de muerte intracelular que podía
ser activado o inhibido por una variedad de
estímulos, tanto fisiológicos como patológicos.
Robert Horvitz en 1982, publicó los estudios
genéticos realizados sobre el nematodo
Caenorhabditis elegans en los que se
describieron los genes encargados del control y
la ejecución de la apoptosis en este organismo.
La homología encontrada entre los genes de este
nematodo y los de organismos superiores, ha
Los estímulos que inducen apoptosis pueden ser permitido tomarlo como modelo de estudio del
extracelulares: citoquinas, radiaciones, falta de proceso apoptótico. Horvitz y sus colaboradores
señales hormonales o de factores decrecimiento después de una paciente observación del gusano
son algunos ejemplos. Pero también, estímulos desde la etapa de embrión hasta el animal adulto,
intracelulares como la mitosis incompleta, descubrieron que cada gusano generaba 1 090
aumento de las especies reactivas de oxígeno, células en su etapa embrionaria, pero el adulto
aumento del calcio citoplasmático o daños consistía sólo de 959 células. Exactamente 131
irreparables del ADN mediados por la molécula células del embrión del gusano estaban
p53 son ejemplos que disparan el proceso de programadas para morir, a los pocos minutos de
apoptosis. (Tabla 2) su nacimiento. Centrándose en este programa de
suicidio, Horvitz identificó una “vía de la
muerte”, en la que alrededor de 15 genes del
gusano desempeñan una cierta función en la
apoptosis.
Cambios morfológicos en las células
apoptóticas
Los primeros cambios a observarse ocurren en la
membrana plasmática: la célula disminuye su
tamaño, se redondea y se aísla de sus vecinas. En
la superficie aparecen estructuras tipo “burbujas”
Un poco de historia y a un nivel no observable, se producen cambios
Las primeras observaciones que se conocen en en la simetría de los fosfolípidos de membrana.
relación con la muerte celular fisiológica fueron La bicapa lipídica que forma la membrana
realizadas en la metamorfosis de anfibios por plasmática es asimétrica y tiene una composición
Vogt en 1842. y orientación muy determinada. De los
El término apoptosis (del griego ptosis: caída) fosfolípidos que forman la bicapa, los que
fue originalmente usado por los botánicos contienen colina, esfingomielina y
Lockshin y Williams en 1964. fosfatidilcolina, están orientados al exterior,
A principios de la década de 1970 Kerr, Wyllie y mientras que la mayoría de los
Currie lo reutilizan para describir la muerte de aminofosfolípidos, fosfatidilserina y

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fosfatidiletanolamina, están orientados hacia el Si estas proteínas faltasen, es capaz de mediar
interior. Esta orientación no es estática, sino por por si sola una forma de muerte celular mucho
el contrario es un mecanismo dinámico mas lenta y de características atípicas.
mantenido por los movimientos flip-top en
A nivel molecular, en la mitocondria se dan una
ambas direcciones hasta conseguir el equilibrio serie de disfunciones en los procesos
que garantice la correcta arquitectura, en la que
bioquímicos llevados a cabo, que pueden por si
intervienen también diferentes interacciones mismos a largo plazo, conducir a la muerte
(lípido-lípido, lípido-proteína y proteína-
celular. Se produce un desacople en la cadena de
proteína) y la acción de enzimas (flipasa entre
transporte de electrones y una detención del
varias). Durante la apoptosis, ocurre una perdida
metabolismo energético con la consecuente caída
de la asimetría de la membrana con
en la producción de ATP. Se producen especies
externalización de la fosfatidilserina. Este hecho reactivas de oxigeno (aumenta la formación de
es muy importante ya que "etiqueta" a las células
radicales libres). Se genera liberación de
para su posterior fagocitosis.
citocromo c de las crestas mitocondriales. Falla
La otra alteración de la membrana, la formación el mantenimiento del potencial transmembrana,
de “burbujas”, estaría relacionada con una que es el que proporciona una distribución
reorganización del citoesqueleto por la asimétrica de protones y otros iones en ambas
proteolisis de muchos de sus componentes. caras de la membrana interna de la mitocondria,
dando lugar a un gradiente tanto químico como
eléctrico. Estos fenómenos pueden dar lugar a la
expansión de la mitocondria hasta romper la
membrana externa con la consiguiente liberación
de su contenido al citosol.
Los cambios en el núcleo que acompañan a una
célula apoptósica, consisten en un aumento en la
densidad de la cromatina que comienza
formando parches alrededor de la envoltura
nuclear y terminan formando esferas densas en
las últimas etapas. Se reduce el tamaño del
núcleo y se rompe la lámina nuclear. Además de
los cambios morfológicos, se produce la
Formación de “burbujas” en la superficie de una célula fragmentación del ADN en subunidades
durante la apoptosis. Wikipedia regulares que resultan del corte al azar entre los
nucleosomas. Estos cortes, provocan la parálisis
A nivel de organelas, las mitocondrias juegan un de la transcripción, pues no hay forma de reparar
papel muy importante en la apoptosis. Sufren el ADN. La ruptura del ADN es llevada a cabo
numerosos cambios en su funcionamiento que no por una endonucleasa que se encuentra
se corresponden con cambios morfológicos ya normalmente en el citoplasma de forma inactiva,
que la mitocondria mantiene su apariencia y se activa vía proteínas, durante el proceso de
intacta durante prácticamente todo el proceso, a apoptosis.
diferencia de lo que ocurre en la necrosis. Su
función durante la apoptosis es amplificar
señales iniciadas por proteínas específicas (se
verá mas adelante).

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 celulares relacionados con la apoptosis, como
aquellas que provocan estrés celular o señales
contradictorias y simultáneas en cuanto a la
puesta en marcha o no, de su ciclo de división.
Ante tal situación, la célula se torna
potencialmente peligrosa para el sistema donde
se encuentra integrada, se pone en marcha la
maquinaria de apoptosis y es eliminada.
Algunas de esas señales corresponden a los
“receptores de muerte” celular, situados en la
membrana plasmática, con uno o mas dominios
externos ricos en cisteína y un dominio
intracitoplasmático, que suele encontrarse
acoplado al resto de la maquinaria molecular
apoptótica, pudiendo activar factores de
transcripción que desencadenen procesos
proinflamatorios. La particularidad es que todos
Diferencias entre necrosis (izquierda) y apoptosis (derecha) estos genes son altamente conservados desde el
punto de vista evolutivo y su expresión muchas
¿Qué hacer con la célula apoptósica? veces estaría regulada por la dimerización
En el proceso de apoptosis, es importante que la homóloga o heteróloga para inducir o reprimir el
muerte regulada sea rápida y efectiva pero proceso apoptótico dentro de la célula.
también, que una vez muerta, la célula sea Otras proteínas que intervienen son
convenientemente eliminada del ambiente donde características de membrana de retículos,
se encuentra. De esta manera se evita su ruptura envoltura nuclear o membrana mitocondrial: en
y el vertido de su contenido al medio, que daría estos casos la sobreexpresión de estas proteínas
lugar a una respuesta inflamatoria indeseable. retardaría el proceso de apoptosis, gracias a su
En general, existen dos vías posibles para este capacidad de formar poros que regulan el flujo
proceso: si el índice de apoptosis es bajo, la de moléculas pequeñas a través de ellas.
fagocitosis es ejercida por células vecinas; si la Dentro de la célula, la apoptosis comienza con la
tasa de apoptosis es elevada, existen macrófagos activación de unas proteínas llamadas caspasas,
que llevan a cabo esta tarea. ¿Como se reconoce que son proteasas dependientes de residuos de
la célula apoptósica? cisteína. Son altamente específicas para
La apoptosis provoca cambios en los hidrolizar péptidos y proteínas en la vecindad de
carbohidratos de la superficie celular que lo residuos aspárticos. De ese modo las proteínas
hacen reconocibles por algunos receptores de la son cortadas de manera coordinada con la
superficie de macrófagos. Otro posible finalidad de hacerles perder su función o
mecanismo de reconocimiento estaría modificársela, de tal manera, que la organización
relacionado con los cambios en la simetría de celular resulte desmantelada. Las caspasas
membrana de la célula apoptótica, que al actúan en las mitocondrias, en el citosol y en el
posicionar la fosfatidilserina en la monocapa núcleo celular.
externa, podría ser detectada por un receptor de En la célula se sintetizan como zimógenos
macrófagos. (procaspasas) que se pueden activar por
autocatálisis. La actividad proteolítica depende
El proceso de apoptosis está finamente del estado redox y del balance pro-
regulado por la expresión génica oxidante/antioxidante en la célula. Algunas
caspasas son reguladas por receptores de
Numerosos genes están involucrados en la membrana, por el citocromo c (mitocondria) y
expresión de proteínas, responsables de cambios

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por el factor inductor de la apoptosis que pasa de
las mitocondrias al citosol.
Actúan produciendo una cascada proteolítica que
culmina con la hidrólisis de proteínas
estructurales y de enzimas como por ejemplo la
proteína quinasa ADN-dependiente, una enzima
que interviene en la reparación de la doble-hélice
del ADN. Durante la apoptosis esa proteína-
quinasa es degradada, produciendo una
disminución significativa de la capacidad celular
para reparar ADN, suprimiendo una función
homeostática esencial y facilitando la
degradación de la cromatina del núcleo. Otro
sustrato de las caspasas es la laminina nuclear.
La actividad de las caspasas diferencia la
apoptosis de la necrosis celular.
Además, existen señales de apoptosis que tienen Resumen de la gran diversidad de señales moleculares
activadas durante el proceso de apoptosis (en membrana,
su inicio en el núcleo debido a que, en un mitocondria y nucleares)
organismo pluricelular, una célula que ha
adquirido carácter neoplásico por daños en el Funciones de la apoptosis en organismos
ADN debe ser eliminada por apoptosis, ya que la pluricelulares
desaparición de una célula no supone ningún
perjuicio al organismo y en cambio su Ahora bien, ¿porque semejante gasto energético
transformación si. y regulación proteica sería un mecanismo útil
Ante un daño en el ADN, la célula tiene para los seres vivos? Evidentemente, la apoptosis
diferentes mecanismos de acción: la reparación, ha de participar en procesos fundamentales para
la apoptosis o la detención de la célula en los el desarrollo y funcionamiento de los
estadios G1 y G2 del ciclo, lo cual es una forma pluricelulares. Veamos algunos ejemplos:
de muerte ya que la célula queda genéticamente - Remodelado durante el desarrollo
inhabilitada. Las respuestas celulares a daños embrionario. Un ejemplo puede ser la
genéticos están mediadas por quinasas, como por eliminación de las membranas interdigitales para
ejemplo la quinasa dependiente de ADN, DNA- la formación de dedos en vertebrados superiores
PK que actúa sobre el factor de transcripción - Eliminación de estructuras. Pueden ser
p53. Este factor se encuentra normalmente a formaciones requeridas para determinados
bajos niveles pero el daño en el ADN induce estadios del desarrollo y que después ya no son
fosforilación del factor p53, estabilizándolo, de utilidad, o pueden ser estructuras necesarias
incrementando su expresión y activándose. para un sexo pero no para el otro, por ejemplo en
La activación de p53 puede dar lugar a dos el desarrollo de los ductos de Müllerian, que
respuestas: forman el útero y los oviductos en hembras de
a) Detención en el ciclo celular de forma mamíferos pero que en machos son eliminados
irreversible mediante la inducción de p21, un por apoptosis.
inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina - Desarrollo de órganos y sistemas. En muchos
(Cdk). organismos existe, en un principio, una
b) Apoptosis, mediante un mecanismo que aun sobreproducción celular y después, el número es
resta esclarecer ajustado a lo necesario mediante apoptosis. Un
ejemplo es la generación de neuronas que se
hace en exceso para después ajustar su número
en función del número de células que inervan y
en las células de la oligodendroglía, ajustado al

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número de axones que mielinizan. También el Al definir la apoptosis como una “muerte
los linfocitos T y B se genera una celular” podemos caer en el error de creer que
sobreproducción que luego se ajusta mediante la está relacionada con procesos patológicos. Ya
eliminación de células autorreactivas, en el vimos en el apartado anterior que no, pero
establecimiento de la memoria inmunológica y además, la regulación de la misma es un fino
en los mecanismos citolíticos de células asesinas mecanismo de relojería, que cuando falla,
naturales y linfocitos T citotóxicos. provoca patologías tanto por exceso como por
- Mantenimiento de la homeostasis celular. La defecto (ver tabla 2 y 3)
mayoría de los tejidos del organismo
experimentan un recambio celular sostenido por
la reproducción de las células que lo componen,
acompañado de muerte y posterior eliminación
de células "viejas". Esta muerte tiene lugar por
apoptosis. La apoptosis puede estar frenada por
ejemplo, durante el desarrollo de
espermatogonias y durante la lactancia en su
período preparatorio, en que el tejido mamario
aumenta su masa celular. Puede presentarse
apoptosis en equilibrio en tejidos adultos sanos.
Finalmente, la apoptosis se encuentra estimulada
cuando existen células envejecidas, mutadas La apoptosis es una función biológica muy
neoplásicas, alteradas por tóxicos y las que están importante en la patogenia de varias
en proceso de metamorfosis o atresia como por enfermedades, como por ejemplo el cáncer,
ejemplo los megacariocitos con citoplasma malformaciones, trastornos metabólicos,
agotado por producción excesiva de plaquetas, neuropatías, lesiones miocárdicas y trastornos
en la atresia folicular del ovario y en la mama del sistema inmunitario (Tabla 4).
post-lactancia.
- Defensa frente a patógenos. Células infectadas
por virus o bacterias disparan procesos de
apoptosis como defensa.
- Defensa frente al desarrollo de tumores.
Procesos de apoptosis también protegen frente al
desarrollo de algunos tipos de tumores.

Apoptosis y enfermedad

Tabla 4

Representación del proceso homeostático de apoptosis

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Respecto del cáncer, el factor biológico más Bibliografía:
importante antineoplásico sería la proteína
http://www.the-scientist.com/
sintetizada por el gen humano p53 encargada de
controlar la reparación de lesiones del ADN, y es http://www.celldeath-
capaz de detectar células neoplásicas agresivas apoptosis.org/maintext.htm#GeneralAnchor
frenando su capacidad de producir angiogénesis http://dmoz.org/Science/Biology/Cell_Biology/A
para facilitar las metástasis. poptosis/
Otro aspecto importante es la relación entre
apoptosis y neuropatías. En el desarrollo del http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/Biolog
sistema nervioso, las neuronas se generan a partir yPages/A/Apoptosis.html
de células precursoras que una vez diferenciadas http://www.celldeath.de/encyclo/aporev/aporev.h
no se dividen más. Antes de emitir dendritas, las tm
neuronas inmaduras migran desde el lugar de
nacimiento hacia la localización definitiva
usando las células gliales. Esta migración tiene,
además, como objetivo lograr las conexiones
interneuronales correctas. Si esto no sucede, la
célula que hizo la conexión equivocada muere
por apoptosis
Volver

Es un desafío de la ciencia, conocer este

equilibrio para evitar o controlar las
enfermedades relacionadas con la apoptosis.

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