Rol de la Apoptosis en la Fisiopatología del Lupus

Eritematoso Sistémico
Carmen Luz Navarrete S.,1 Carolina Ibáñez G.a
1
Inmunóloga clínica, Hospital Roberto del Río
a
Interna de la Facultad de Medicina, Universidad de Chile

Resumen Summary
El Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es una enfer- Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is a syste-
medad autoinmune con afectación sistémica, presentando mic autoimmune disease presenting auto antibodies and
autoanticuerpos y complejos inmunes. En la actualidad immune complexes. There is growing evidence on the
existe creciente evidencia acerca del rol de la apoptosis en role of apoptosis in the physiopathology of SLE. If pha-
la fisiopatología del LES. Si la fagocitosis de las células gocytosis of apoptotic bodies is slow, due to alterations
apoptóticas es lenta, puede gatillar fenómenos de autoin- in surface cell signals, an autoimmune phenomenon may
munidad; dicho retraso se ha relacionado con alteracio- be triggered. Moreover, the apoptotic cell also has the
nes de las señales celulares. Además, se ha postulado que capability of triggering autoimmune diseases by exposing
la célula apoptótica puede generar procesos autoinmunes auto antibodies on its surface. The tolerogenic role of the
a través de la exposición de autoanticuerpos en la super- apoptotic cell therefore depends mainly on the environ-
ficie de los cuerpos apoptóticos. La tolerogenicidad de ment, type of antigen presenting cell and danger signals,
la célula apoptótica depende entonces del ambiente, tipo which may either induce or impede tolerance. Defects on
de célula presentadora de antígenos y señales de peligro, apoptosis itself and on the clearance of apoptotic bodies
pudiendo o no inducir tolerancia. En los modelos de LES have been demonstrated on SLE models. In the future, new
se ha demostrado que existen defectos en la apoptosis y methods of investigation may focus on measuring apopto-
en el aclaramiento de las células apoptóticas. Es posible tic activity and on apoptotic clearance of apoptotic bodies
que en el futuro surjan nuevas líneas de investigación en in order to develop therapies that regulate apoptosis in
relación a medir la actividad apoptótica, así como el acla- SLE patients.
ramiento de los cuerpos apoptóticos, con el fin de desa- Key words: Apoptosis, Systemic Lupus Erythemato-
rrollar terapias que regulen la apoptosis en los pacientes sus.
con LES.
Palabras clave: Apoptosis, Lupus Eritematoso Sisté-
mico. Introducción
El Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es una enferme-
dad heterogénea de carácter autoinmune, que afecta varios
sistemas del organismo humano y que además se carac-
teriza por presentar elevados títulos de autoanticuerpos
frente a diversos autoantígenos.
Los autoanticuerpos juegan un rol importante en la
Correspondencia a: Carolina Ibáñez G.
patogenia de la enfermedad, generando parte del daño
Mail: cibagu@gmail.com tisular que se observa en los pacientes con LES, ya sea a

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través de la formación de complejos inmunes o uniéndose Muerte por necrosis

directamente a antígenos de superficie. La muerte celular ocurre en células que no han alcan-
El curso clínico del LES se caracteriza por aumen- zado su tiempo de vida completo y que por medio de un
tos de actividad o reactivaciones que tienen características estímulo externo son forzadas a interrumpir sus funciones
similares a las de la activación inmunológica T depen- vitales y alterar su integridad física, liberando al ambiente
diente.(1, 2) extracelular sus componentes intracelulares. En general
El diagnóstico de LES se basa en los criterios diag- esto es causado por un patógeno o por estrés oxidativo. Los
nósticos de la Sociedad Americana de Reumatología.(3) fluidos intracelulares así como las proteínas y organelos
Existe consenso acerca de que la célula apoptótica que se liberan al exterior pueden gatillar repuestas inflama-
representa una fuente de material tolerogénico muy impor- torias, las que a su vez pueden dañar los tejidos.(10)
tante durante el proceso fisiológico de recambio celular
y de que las anormalidades durante la apoptosis, ya sea
Muerte por apoptosis
en la generación o aclaramiento del material apoptótico,
pueden ser fuente importante de antígenos de enferme- Cuando una célula activa su programa de apopto-
dades autoinmunes. El rol de la célula presentadora de sis, apagando sus redes internas y activando una serie de
antígenos o célula dendrítica y su interacción con la célula reacciones enzimáticas que llevan a la desorganización
apoptótica parecen ser muy relevantes para lo último.(4) autolítica programada, las proteínas, las enzimas y el DNA
Entre los factores fisiopatológicos involucrados en el son clivados internamente. Se mantiene la integridad de las
LES hay características genéticas, ambientales, por ejem- membranas, previniendo que se liberen los componentes
plo, agentes infecciosos, drogas y alimentos, así como intracelulares que podrían dañar los tejidos en forma directa
también se ha observado la acumulación de cantidades o inducir una respuesta inmune o inflamatoria.(6) Además
anormalmente elevadas de células apoptóticas en los teji- de lo anterior, las células apoptóticas sufren cambios tem-
dos, lo que indicaría una alteración de los fagocitos para pranamente a nivel de sus membranas para asegurar que
eliminar el material desvitalizado.(5-7) sean reconocidas de inmediato y fagocitadas antes que se
Se ha visto, además, que las células apoptóticas que inicien la necrosis secundaria y la lisis.(10)
no son fagocitadas a tiempo pueden entrar en un estado de
necrosis secundaria, desintegrándose y liberando su con- Señales apoptóticas y señales de necrosis
tenido citoplasmático.(8, 9) De esta forma pierden su estado Las células apoptóticas envían señales al medio
antiinflamatorio y ganan potencial inflamatorio. Dichas extracelular. Hay señales que favorecen la fagocitosis. Los
alteraciones llevan a la activación de células B y T autorre- receptores de estas señales son redundantes y se encuen-
activas y, por lo tanto, a la producción de autoanticuerpos tran ordenados en forma jerárquica. Algunos reconocen
característicos del LES, como son anticuerpos anti DNA fases específicas de la apoptosis y otros son sistemas de
de doble hebra y otros antinucleares. reserva o seguridad. Además hay vías de reconocimiento
que son específicas de apoptosis, necrosis, debris celular
y otras no.(11,12)
Célula apoptótica, su interacción con los La macropinocitosis de las células apoptóticas por
anticuerpos del LES parte de los macrófagos gatilla la producción de Factor de
crecimiento transformante beta (TGF-bβ), que tiene un rol
Muerte celular supresor del proceso inflamatorio.(13)
Las células mueren por necrosis o apoptosis. Esto Cuando los monocitos o las células dendríticas madu-
depende del gatillante inicial; las células que mueren nor- ras encuentran células apoptóticas, son estimuladas via
malmente son fagocitadas por macrófagos especializados CD36 a producir interleuquina 10 (IL-10), también de
o menos frecuentemente por células dendríticas (CD) carácter antiinflamatorio. Además de producir citoquinas
inmaduras, o bien, por neutrófilos. Si las células apoptóti- antiinflamatorias, se suprime la producción de citoquinas
cas no son eliminadas adecuadamente, llegan a un estado inflamatorias, por ejemplo, Factor de necrosis tumoral a
de necrosis secundaria, frente a lo cual pueden aparecer (TNF-aα), IL-1, IL-12.(14)
nuevas reacciones autoinmunes en relación a los compo- En cuanto a la membrana celular, en condiciones
nentes celulares recientemente lisados.(7, 8) De esta manera normales los fosfolípidos se encuentran distribuidos en
la alteración en la eliminación de células apoptóticas forma asimétrica entre ambas capas de la membrana; por
puede jugar un rol importante en la etiopatogenia de las la cara externa hay esfingomielina y fosfatidilcolina; en
enfermedades autoinmunes, por ejemplo, el LES. cambio, la cara interna tiene fosfatidilserina (FS) y fosfati-

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diletanolamina. La mantención de esta asimetría depende que sugiere que el depósito de anticuerpos es sólo uno de
del ATP. Cuando falta el ATP, como en la necrosis, éstos los factores asociados con la iniciación y amplificación
se intercambian de una cara a la otra de la membrana, lo del daño.(31)
que se denomina flip-flop. El flip-flop también es inducido
por la apoptosis.(15) FS es reconocida por los macrófagos, Efectos inmunológicos de las células apoptóticas
llevando a su rápida remoción a través de fagocitosis. Este Existe bastante evidencia para afirmar que las células
proceso es reconocido por el receptor de FS, R-FS, de gran apoptóticas no son inmunológicamente neutras, sino que,
importancia en las fases tempranas de la apoptosis.(16, 17) dependiendo del microambiente en el que el proceso se
lleve a cabo, del tipo de célula presentadora y además de
Apoptosis y LES la presencia o ausencia de señales de peligro, éstas son
Las células apoptóticas fueron inicialmente vincula- tolerogénicas, o bien, inmunogénicas.(32, 33)
das con el LES, cuando se demostró que los autoantíge-
nos del LES se concentraban dentro y en la superficie de Tolerancia
las blebs de las células apoptóticas, implicando a la célula En condiciones homeostáticas, las células apoptóticas
apoptótica como una fuente de antígenos. Dentro de los son fagocitadas por células presentadoras de antígenos
autoanticuerpos que se unen a las células apoptóticas se (CPA) y llevadas a los linfonodos locales.(34, 35) El rol de
encuentran: anticromatina y antifosfolípidos.(18-20) Por las CPA en la tolerancia durante el proceso de apoptosis
otra parte, los antígenos en los cuerpos apoptóticos sufren fue estudiado por Hugues S. y cols.(36) en un modelo de
modificaciones post traduccionales, que podrían resultar ratas diabéticas no obesas, en el que observaron que la
en la producción de antígenos de importancia.(21, 22) tolerancia producía una apoptosis limitada.
Al administrar células apoptóticas en abundancia, se En otro estudio se indujo tolerancia, introduciendo
ha observado que pueden producir cantidades moderadas ovoalbúmina humana en células por shock osmótico, y
de anticuerpos contra antígenos de fosfolípidos nucleares, luego siguieron la fagocitosis de las células apoptóticas
así como hipergamaglobulinemia y depósitos glomerula- y sus efectos inmunológicos in vivo. Cuando se transfirie-
res.(23) ron células T ovoalbúmina específica a ratones que habían
Por otra parte, si se administra debris necrótico o apop- recibido las células cargadas con ovoalbúmina, inicial-
tótico a ratones normales, en la forma de células fagocí- mente proliferaban en forma activa, pero luego eran elimi-
ticas cargadas de antígenos, se observa que las células nados. Los animales fueron tolerantes a inmunizaciones
dendríticas maduran hacia células dendríticas mieloides, seguidas con ovoalbúmina en adyuvante Freund.(37)
pero los macrófagos no montan una respuesta con autoan- Por otra parte, se ha demostrado que tras la ingestión
ticuerpos, ni se observa enfermedad renal.(24) de células apoptóticas, los macrófagos las fragmentan en
En otro estudio se encontró que los ratones MRL/+ pequeños pedazos. Además se ha observado que cuando
desarrollaban anticuerpos anti DNA si se les enfrentaba a los macrófagos fagocitan células apoptóticas, su metabo-
células dendríticas que hubieran fagocitado células necró- lismo se altera, disminuyendo la producción de TNF-bα y
ticas, pero no así apoptóticas. Además esto aceleraba la aumentando la de TGF-a.(38)
enfermedad en los ratones MRL/lpr.(25) Se ha reportado que la unión de los cuerpos apoptóti-
Hay evidencia, tanto in vitro como in vivo, acerca del cos a mannose binding lectin y C1q sería crucial para su
rol tolerogénico de la fosfatidilserina en las células B en fagocitosis por parte de las células dendríticas inmaduras,
desarrollo en la médula ósea.(26-30) lo que lleva a la producción de IL-10, IL-6 y TNF-a, pero
En un modelo de lupus neonatal, ratas gestantes fueron no IL-12, lo que resulta en una eliminación no inflamato-
inyectadas con anticuerpos humanos anti-Ro y anti-La. ria de los restos apoptóticos.(39) También se ha planteado
Posteriormente éstos fueron encontrados en hígado, cora- que puedan participar en la facilitación de la fagocitosis
zón, huesos y piel de los fetos en desarrollo. Lo anterior los anticuerpos antiendotelio.(40)
apoya la hipótesis que los autoanticuerpos pueden reco- Hay algunos patrones de reconocimiento moleculares
nocer sus antígenos en la superficie de células apoptóti- que ayudarían a la diferenciación del material apoptótico
cas in vivo. Microscópicamente se demostró también que del necrótico. Entre ellos encontramos los factores qui-
estos anticuerpos estaban unidos a núcleos fragmentados miotácticos de fagocitos y otros reguladores que se libe-
y cromatina en células y cuerpos apoptóticos. Es impor- ran desde las células en proceso de muerte; por ejemplo,
tante mencionar que el depósito de estos anticuerpos no HMGB1 es una proteína que diferencia las células apoptó-
gatilló una respuesta inflamatoria en los tejidos fetales, lo ticas de las necróticas. Se ha demostrado que HMGB1 se

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libera desde las células en necrosis primaria y que además PCR se une también a las membranas y a los núcleos
ésta se encuentra congelada en la cromatina de las células de células necróticas, así como a histonas y ribonucleopro-
apoptóticas y que permanece inmóvil en condiciones de teínas pequeñas. Existen porciones de éstas que unen
necrosis secundaria.(41) PCR en forma calciodependiente. Esta unión a molécu-
Otra molécula es el adenosín trifosfato (ATP). Actúa las nucleares ocurre en procesos inflamatorios, pero no en
como regulador de la respuesta inmune e inflamatoria. células apoptóticas.(10)
Activa purino receptores P2, que afectan las funciones de La pentraxina de cadena larga PTX3 se une a células
las células B, T, macrófagos y eosinófilos. Hay dos fami- apoptóticas e inhibe su fagocitosis por parte de las células
lias de receptores P2: P2X y P2Y. Los primeros son cana- dendríticas. PTX3 es liberada por las células endotelia-
les de membrana y los segundos son receptores acoplados les y fagocitos mononucleares durante los procesos infla-
a proteína G. Ambos se expresan en las células dendríti- matorios, promoviendo la maduración de CD.(49) Se une
cas. El ATP se libera durante la exocitosis regulada, la lisis principalmente a las células necróticas; en presencia de
traumática de células, o bien, escape pasivo desde célu- PTX3, las CD fallan en internalizar las células que están
las dañadas, cuando hay daño de la membrana celular o muriendo. Aparentemente PTX3 secuestra los remanentes
muerte celular muy rápida.(42) celulares en las células presentadoras de antígenos (CPA),
La estimulación crónica con ATP extracelular afecta previniendo de posibles reacciones autoinmunes del tejido
la maduración y presentación antigénica de las CD, se blo- inflamado.(49)
quea la producción de lipopolisacáridos (LPS) y la pro-
ducción de IL-1α, IL-1β, TNF-α, IL-6 e IL-12, dependiente Inmunogenicidad
de CD40L (ligando de CD40). Sin embargo, no se afecta
En otros modelos se ha demostrado cómo las células
la producción del antagonista del receptor de IL-1 (IL-1ra)
apoptóticas pueden generar autorreactividad. Experimen-
ni de IL-10. Además se aumenta la expresión de CD83,
talmente, utilizando el sistema autólogo, Chernysheva et
CD86 y CD54, pero no la de las moléculas del complejo
al. demostraron que las células T autorreactivas pueden
mayor de histocompatibilidad (MHC).(42) Por lo anterior
reconocer autoantígenos modificados a través de la acción
habría una habilidad alterada para iniciar una respuesta de
de las caspasas y presentadas por CD. La inducción in vivo
tipo TH1.(43, 44) Por esto se podría favorecer la respuesta
de una reacción mixta de linfocitos, inducida por autoan-
tipo TH2. Previniendo la liberación de citoquinas proin-
tígenos provenientes de células apoptóticas, modificados
flamatorias y la persistencia de IL-10 podría favorecer la
por acción de caspasas, puede representar un mecanismo
aparición de células T reguladoras.(45)
para mantener la tolerancia inmunológica periférica.(50)
El ácido úrico actúa como una señal de estrés intra-
Por otra parte, cuando las T eran inicialmente enfrentadas
celular.(46, 47) Se ha demostrado la presencia de cristales de
con nucleohistonas purificadas se observaba un aumento
ácido úrico en el citoplasma de células dendríticas acti-
vadas. Éste es un subproducto normal de la degradación en la proliferación secundaria frente a células apoptóticas.
del ácido nucleico, y sus cristales aparecen en relación Lo anterior sugiere que los nucleosomas liberados por las
al exceso, como en los procesos de daño celular, necro- células apoptóticas podrían ser uno de los antígenos res-
sis o cuando las células apoptóticas no son fagocitadas ponsables de la autorreactividad de las células T.(51) Por
inmediatamente. Ya que éste se libera con frecuencia, es otra parte, se han detectado cambios estructurales en los
importante que las células del sistema inmunológico no lo autoantígenos durante la apoptosis que podrían ser rele-
reconozcan como señal de peligro.(10) vantes a la hora de iniciar una respuesta inmune frente a
La Fosfolipasa secretora A2 IIa (sPLA2 IIA) se une las células apoptóticas.(52)
a FS, que sólo se encuentra en las membranas celulares Aun cuando en términos generales la interacción
externas si ha ocurrido flip-flop, generando lisofosfolípi- entre las células apoptóticas y las CPA pareciera resultar
dos, que quedan en la membrana externa.(48) De esta forma la mayoría de las veces en tolerancia, existe cierta evi-
se generan sitios de unión para pentraxinas como la pro- dencia que sugiere que los interferones tipo I actuarían
teína C reactiva (PCR), lo que su vez induce la activación como señales que cambian el curso de la interacción hacia
de complemento por la vía clásica, atrayendo neutrófilos la inmunización. Por ejemplo, se ha demostrado que el
que opsonizan con fragmentos del complemento, aumen- interferón del suero de pacientes con LES puede inducir la
tando la fagocitosis de estas células. PCR también actúa maduración de las células dendríticas y la proliferación de
como opsonina interactuando con el receptor Fc. Dados linfocitos T CD4+ en respuesta a las células apoptóticas de
los pasos descritos, se cree que PCR participa en la opso- la RMLA.(53) A través de microarray se ha demostrado que
nización de células apoptóticas tardías.(10) las células mononucleares de sangre periférica de niños

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con LES sobreexpresan los genes regulados por interfe- En ratones MRL/lpr que tienen niveles muy bajos de
rón αa.(54) Por otra parte, los complejos inmunes de anti- FAS se ve aumento de tejido linfoide con acúmulo de lin-
DNA-DNA pueden activar receptores toll y receptores de focitos T CD4+ y CD8+, asociado a aparición de autoan-
antígenos en forma simultánea, lo que podría amplificar la ticuerpos similares a los del LES dirigidos contra DNA,
respuesta inmune.(55) cromatina y crioglobulinas. La ausencia de FAS aceleraría
Existen teorías acerca de que existirían circunstancias la enfermedad autoinmune, interfiriendo con la selección
en las cuales el debris en LES podría ser exageradamente negativa periférica de clones LT y LB.
inmunogénico. Estudios realizados en ratones deficientes Asimismo, en ratones carentes de bim, una molécula
en DNAsa I muestran que padecen una enfermedad lupus que inhibe bcl-2, y por lo tanto la apoptosis, presentan
símil. Ésta fisiopatológicamente se caracteriza por diges- enfermedad autoinmune.(63)
tión incompleta de DNA contenido dentro de los cuerpos El gen Scl-3, que tiene un rol en el control de la
apoptóticos y su consiguiente inmunogenicidad,(56) plan- apoptosis, acelera el LES,(64) y además activa las células
teando que existirían otros mecanismos involucrados en la dendríticas, con aumento de la secreción de citoquinas
degradación de los cuerpos apoptóticos que serían impor- proinflamatorias.(65)
tantes para su inmunogenicidad. Algunos estudios en El ratón NZB, que desarrolla hiperactividad de célu-
ratones muestran que alteraciones en la DNAsa II de los las B, autoinmunidad hematológica y neoplasia linfoide,
macrófagos provocarían hiperactividad después de ingerir tiene una susceptibilidad a la apoptosis defectuosa de las
el DNA apoptótico, con secreción de citoquinas proinfla- células B. Esto se ha localizado en las células TB 1, que
matorias. Aparentemente la activación depende de recep- con inducción con IgM resisten a la apoptosis. Se cree que
tores tipo toll, representando un mecanismo en el que el esto se debe a un aumento de niveles de bcl-2.(66)
DNA derivado de células apoptóticas degradado en forma Otros ratones, los C57BL/6, que tienen el intervalo
incompleta gatillaría inflamación y autoinmunidad.(57) genético Nba2, derivado de NZB, presentan niveles ele-
Por otra parte, se ha demostrado que no todas las células vados de p202, una proteína que está codificada en el gen
apoptóticas serían igualmente inmunogénicas; se ha repor- inducible por interferón Ifi 202. Éstos manifiestan una
tado que los macrófagos estimulados a entrar en apoptosis disminución de la apoptosis inducida por luz ultravioleta a
por la inyección de lisosomas de clodronato empeoraban través de la inhibición del gen p53.(67)
la autoinmunidad en ratones NZB x SWR F1.(58) A pesar de que potencialmente existen múltiples
La opsonización de células apoptóticas por parte de posibilidades de alteraciones de la apoptosis que podrían
anticuerpos antinucleares preformados, como los que causar LES en modelos animales, en los pacientes con
existen en el LES, promueve la ingestión de cuerpos apop- LES en general la apoptosis se encuentra normal o incluso
tóticos a través de receptores Fc y del complemento y esti- aumentada.(68)
mularía mayor autoinmunización. Este mecanismo podría En LES se han encontrado neutrófilos que tienen una
perpetuar la respuesta de autoanticuerpos, estimulando a respuesta aumentada de apoptosis frente a TNF-a.(69) Por
las CPA a producir citoquinas proinflamatorias.(59) otra parte, las células T mostraron una capacidad dismi-
También se ha estudiado el rol de la expresión de nuida para iniciar la apoptosis inducida. Tienen potencia-
lípidos de membrana oxidados que podrían actuar como les transmembrana disminuidos en las mitocondrias, que
autoantígenos en las membranas de los cuerpos apoptóti- llevan a depleción de ATP, muerte celular y acumulación
cos. Éstos lípidos podrían contener epítopes antigénicos, y de tejido necrótico.(70)
se ha postulado que los anticuerpos naturales frente a éstos
podrían tener un rol protector frente a la ateroesclerosis.(60)
Defectos del aclaramiento de células apoptóticas en
Se ha documentado la producción de IgG frente a estos
antígenos.(61) Además, éstos pueden tener un rol adicional, LES
ya que se ha observado que inducen la adhesión de los En las personas comunes, así como en los pacientes
monocitos a las células endoteliales.(62) con LES, la renovación constante de las células repre-
senta un desafío para el sistema monocito-macrófago,
Defectos de la apoptosis en LES que debe eliminar las células apoptóticas sin provocar
inflamación. Los macrófagos cuentan con receptores para
El sistema inmunológico utiliza la apoptosis para eli-
reconocer células apoptóticas.(57) Las células dendríticas
minar los clones autorreactivos de células B y T, por lo
también unen e ingieren células apoptóticas. La mayoría
que los defectos de este sistema contribuirían a la persis-
de los receptores de los macrófagos unen fosfatidilserina
tencia de estos clones y podrían provocar enfermedades
(FS), que es expuesta en fases tempranas de la apoptosis, a
autoinmunes.

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través de flipasas que las invierten en las membranas para nas de las células apoptóticas al clivar la fosfolipasa A2,
que queden expuestas. aumentando su actividad durante la apoptosis.(88)
En pacientes con LES se observa una cantidad aumen- También hay trabajos que sugieren que la unión del
tada de células apoptóticas. In vitro, la capacidad de sus complemento a la superficie de las células apoptóticas
macrófagos para fagocitar y aclarar las células apoptóticas podría tener un rol en definir las consecuencias inmuno-
está disminuida.(71) Existe una alteración del sistema fago- lógicas de esas células al ser reconocidas por las CPA. En
cítico mononuclear.(72) Tanto la adhesión como la fago- condiciones homeostáticas, cuando una CPA encuentra a
citosis de las cuerpos apoptóticos están alteradas en los un cuerpo apoptótico cubierto por complemento, se pro-
macrófagos de los pacientes con LES.(73) duce una inhibición de los marcadores de maduración,
En los linfonodos de los pacientes con LES se ha salvo por la expresión de CCR7, que le permite migrar
observado debris apoptótico no fagocitado en presencia al linfonodo.(89) Pero en presencia de señales de peligro,
de macrófagos.(74) células proinflamatorias, tejido necrótico, gran cantidad
En un estudio de pacientes con LES fotosensible se de citoquinas, o incluso la ausencia de citoquinas antiin-
encontró acumulación de células apoptóticas en la dermis flamatorias, la ingestión de las células apoptóticas puede
posterior a la exposición a luz ultravioleta.(75) Sin embargo, iniciar una respuesta inmune.(90, 91)
también se han reportado estudios en que al inducir eri- Otras investigaciones acerca de los mecanismos
tema mínimo, con la exposición a luz ultravioleta no se deficientes en la aclaración de células apoptóticas han
observó aumento de células apoptóticas en la dermis.(76) encontrado que existe un grupo de ratones deficientes en
Las primeras observaciones acerca del rol del aclara- el receptor de tirosina quinasa c-mer que desarrollan una
miento deficiente de células apoptóticas se realizaron en enfermedad autoinmune lupus-símil. Tiene un defecto
ratones con la mutación C1q-null. Éstos desarrollaban para aclarar las células apoptóticas, pero sus mecanismos
un síndrome autoinmune lupus-símil, con aclaramiento de fagocitosis están intactos. Sí éstas son opsonizadas con
defectuoso de las células apoptóticas.(77, 78) In vivo, C1q complemento, son aclaradas. Se cree que un polisacárido
se une a las células apoptóticas tardías, y el suero humano expresado en la superficie externa de las células apoptó-
depletado de C1q no permite que los cuerpos apoptóti- ticas se une a una proteína 6, que arresta el crecimiento,
cos sean procesados por lo macrófagos en forma eficiente. y que sería un ligando del receptor c-mer en los macró-
(79, 80)
La interacción de C1q con los cuerpos apoptóticos fagos.(92-94)
lleva a la unión de pentraxina 3 y activación del comple-
mento.(81) En pacientes con déficit homocigótico de C1q
se desarrolla LES en un 86%.(82) Conclusiones
También en ratones se ha observado la importancia de
Existe evidencia que apoya la teoría de que la apop-
las deficiencias en otros componentes del complemento.
tosis podría tener un rol como mecanismo de daño en el
Los ratones deficientes para CR2 (CD21, receptor para
LES. Los linfocitos citotóxicos y las células NK ejercen
C3dg) no desarrollan lupus, pero cuando este defecto se
sus efectos a través de la inducción de muerte por Fas/
asocia a la predisposición para lupus (B6/lpr), se acelera
FasL o por sistemas de perforinas. Los infiltrados celula-
en forma importante la autoinmunidad.(83)
res en el LES, como se ha observado en las lesiones dis-
Los ratones deficientes en IgM desarrollan un sín-
coídeas, contienen abundantes linfocitos T CD8+, los que
drome lupus-símil. Por otra parte, las IgM se unen a los
podrían provocar daño a través de inducción de apoptosis.
cuerpos apoptóticos tardíos, reclutando C1q, lo que activa
Se puede argumentar que el incremento basal de la apop-
al complemento y estimula el depósito de C3b en la super-
tosis en el LES podría reflejar el daño tisular mediado por
ficie de las células apoptóticas. Lo anterior aparentemente
células. Asimismo, existen anormalidades en el aclara-
contribuye al aclaramiento no inflamatorio de las células
miento de células apóptoticas en estos pacientes
apoptóticas.(84-86)
Es posible que en el futuro surjan nuevas líneas de
Por otra parte, se han vinculado los autoanticuerpos
investigación que se desarrollen en relación a medir la
contra C1q, β2 glicoproteína I, anexina V, CRP y SAP, que
actividad apoptótica de los pacientes, así como también
encontramos comúnmente en el LES, y que podrían tener
la capacidad de aclarar los cuerpos apoptóticos. También
relación con exacerbaciones de la enfermedad, con meca-
podrían desarrollarse nuevos medicamentos para regular
nismos de bloqueo del aclaramiento del debris.(87)
y mejorar los sistemas apoptóticos de los pacientes con
Existe evidencia que sugiere que la caspasa 3 tendría
LES.
un rol en la generación de alteraciones de las membra-

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