REVISTA DE PSIQUIATRIA Y SALUD MENTAL HERMILIO VALDIZAN

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Vol VII Nº 2 Julio - Diciembre 2006, pp 73-80

NEUROBIOLOGIA DE LAS ADICCIONES:

MAS ALLA DEL CIRCUITO DE
RECOMPENSA

Anthony Vidal
Miranda1

La regulación prefrontal de la conducta está reducida en la adicción, habiendo una

disminución de la expresión conductual en respuesta a estímulos no relacionados a drogas y
una habilidad reducida para tomar decisiones. La proyección glutamatérgica de la corteza
prefrontal al núcleo accumbens es una vía final común para incitar las conductas de
búsqueda. Al presentarse un estímulo que pronostica disponibilidad de la droga, hay una
intensa activación de dicha proyección. Asimismo, neuroadaptaciones celulares en la misma
contribuyen al mantenimiento de la posibilidad de aparición del craving y al carácter
compulsivo de la búsqueda de drogas en adictos.

Palabras clave: Neurobiología, Adicción, Drogas

Prefrontal regulation of behavior is reduced in addiction, there is decrease in behavioral

output in response to stimuli not related to drugs and diminished decision-making ability. The
glutamatergic projection from the prefrontal cortex to the nucleus accumbens is a final
common pathway for eliciting drug seeking. When stimuli predicting drug availability are
presented, there is intense activation of this projection. Similarly, cellular adaptations in the
same projection contribute to keep the possibility of experience craving and the compulsive
character of drug seeking in addicts.

Key words: Neurobiology, Addiction, Drugs

1
Médico Residente 2º año de Psiquiatría del Hospital Hermilio

1
 Valdizán. e-mail: avidalm025@yahoo.es

2
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E
ntre las más problemáticas El sistema MCL-DA se origina en ATV,
características de la adicción a drogas in- cluyendo proyecciones dopaminérgicas de
están el recurren- ATV a núcleo accumbens (NAc), amígdala y
te deseo a consumirlas aún después de corteza pre-frontal (CPF); proyecciones
muchos años de abstinencia y la glutamatérgicas de CPF a NAc y ATV, y
comprometida habili- dad de los adictos proyecciones de neu- ronas gabaérgicas del
para suprimir conductas de búsqueda. NAc a CPF. Asimismo, interneuronas
Asimismo, la perdurable vulnerabili- dad a opioides modulan la actividad in- hibitoria
recaer es una característica primaria de la gabaérgica sobre el ATV e influencian la
adicción a drogas. liberación de norepinefrina (NE) en el locus
coeruleus (LC), así como proyecciones
La administración aguda de la mayoría seroto- ninérgicas del núcleo del rafe al ATV
de drogas de abuso aumenta la transmisión y NAc (Fi- gura 1) (Camí, Farré, 2003).
dopa- minérgica en ganglios basales, lo cual
es esencial para que las drogas refuercen la
Neurobiología de la conducta adaptativa
conducta y por lo tanto promuevan la
adicción a drogas (Koob & Le Moal, 2001).
Generalidades
En consecuencia, proyecciones
Buscar alimento y compañía, evitar malestar
dopaminér- gicas a ganglios basales y córtex
fí- sico y psicológico son ejemplos de
son importan- tes en facilitar la codificación
conductas adaptativas motivadas. Una
de asociaciones aprendidas, necesarias para
conducta motivada implica:
el desarrollo de la adicción a drogas.
1) activación del organismo por estímulos
Las vías neuronales de adicción a drogas
am- bientales o interoceptivos
son un componente del sistema
mesocorticolímbico dopaminérgico (MCL-
2) una conducta dirigida)
DA) que tiene origen en el área tegmental
ventral (ATV) (Kalivas, 2002).

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Figura 1. Circuito neural de recompensa importante en efectos reforzadores de drogas de abuso.

(Drug addiction: Mechanisms of disease, Camí J, Farré M, 2003).

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GABA Tálamo dorso medial Glu

Glu
GABA
G. Palidus ventral Glu
N. Accumbens (núcleo) Corteza prefrontal
GABA/Np DA
DA Glu

GABA/Np
Generador motor de Ganglios Basales Glu
Glu
A. Tegmental Ventral Amígdala Basolateral
GABA

DA: Dopamina Glu: Glutamato GABA GABA/Np Amígdala Extendida: amígdala central, lecho de N. de e
Np: Neuropéptido N. accumbnes

Figura 2. Circuito nervioso mediando la activación de conductas dirigidas a objetivo (Adaptado de: The Neural
Basis of Addiction: A Pathology of Motivation and Choice, Kalivas P, Volkow N. 2005)

La búsqueda de la base neurobiológica de dopaminérgicos a las 3 regiones (Cardinal et

la conducta motivada, abarca definir los al., 2002) (Figura 2).
sustratos que atribuyen suficiente importancia
a un estímu- lo integrado (conducta activada)
y los sustratos que llevan a dirigir el estado
de activación hacia una respuesta conductual
específica (conducta di- rigida) (Kalivas,
Volkow , 2005)

Activación de conducta

La neurobiología ha centrado en 3
regiones cerebrales la activación de la
conducta: 1) el cuer- po amigdalino, asociado
a activación de conduc- tas motivadas por
miedo; 2) el núcleo accum- bens, asociado a
activación de conductas moti- vadas por
recompensa; y 3) la corteza pre-fron- tal, que
regularía la importancia motivacional global
atribuída y determina la intensidad de la
respues- ta conductual (Kalivas, Volkow ,
2005).

Estudios muestran interconecciones

glutama- térgicas entre amígdala (cuerpo
amigdalino), NAc y CPF; así como aferentes
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Asimismo tenemos 3 componentes

adiciona- les: 1) Proyecciones
gabaérgicas/neuropeptidér- gicas de NAc al
globus palidus ventral (PV), aso- ciado a
expresión de conductas motivadas; 2)
Amígdala extendida, que es en parte un
conducto para estresores ambientales e
interoceptivos y
3) Subcircuitos gabaérgicos de PV a tálamo
dorsomedial (TDM) y proyecciones
glutamatér- gicas recíprocas entre tálamo y
CPF asociadas a la reintegración de
información saliendo del circuito y
regresando a CPF (Kalivas, Volkow , 2005)
(figura 2).

DA y ATV

El ATV libera DA a todo el circuito en

res- puesta a un evento motivacionalmente
relevante (Mc Clure et al., 2003). La
liberación de dopa- mina indica al circuito
iniciar respuestas adapta- tivas conductuales
al evento motivacional. Ha- ciendo esto
facilita cambios celulares que esta- blecen
asociaciones aprendidas con el evento. De
esta manera el organismo puede emitir una

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respuesta adaptativa conductual más efectiva basolateral a CPF y NAc se requieren para
al volver a ocurrir el evento. A diferencia de que las asociaciones aprendi- das influencien
la ad- ministración repetida de drogas, los respuestas conductuales más com- plejas
eventos motivacionales (reforzadores (Cardinal et al., 2002).
naturales) produ- cen un cambio adaptativo
rápido (habituación) luego de algunas pocas
experimentaciones, la li- beración de
dopamina no es mas inducida por dicho
evento, no se producen cambios neuro-
plásticos, en este caso la novedad de la
recom- pensa cumple un rol mayor en la
respuesta ini- cial. Sin embargo, estímulos
condicionados pro- nosticando el evento
continuarán disparando li- beración de DA.

En la respuesta a drogas adictivas no se

pre- senta habituación, es decir, la droga va a
seguir estimulando la liberación de
dopamina. La do- pamina está asociada a las
consecuencias hedó- nicas del estímulo
reforzador, promoviendo el aprendizaje
asociativo sobre el estímulo o anti- cipando
efectos de recompensa. En el síndrome de
abstinencia la dopamina está disminuida en
NAc (Nestler , 2001).

Cuerpo Amigdalino

El cuerpo amigdalino es importante en

esta- blecer asociaciones aprendidas entre
eventos motivacionalmente relevantes y
estímulos que en otras circunstancias serían
neutros, que se con- vierten en
pronosticadores del evento (Everitt et al.,
1999).

Interacciones entre el núcleo basolateral y

cen- tral del cuerpo amigdalino abarcan
asociaciones autonómicas y endocrinas por
medio de proyec- ciones del núcleo central
del cuerpo amigdalino a tallo cerebral,
hipotálamo y ATV.

En contraste, proyecciones
glutamatérgicas del cuerpo amigdalino

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Córtex Pre-frontal dopaminérgicas y glutamatérgicas al NAc. La

activación en estas
El cingulado anterior y la corteza
orbitoven- tral son activadas por eventos
motivacionalmen- te relevantes y por
estímulos que predicen di- chos eventos. La
CPF contribuye a emitir o no la respuesta
conductual y la intensidad de tal respuesta.
La activación de CPF por un estí- mulo
reforzador es fuertemente influenciado por la
predictibilidad de la recompensa (Volkow et
al., 2003).

Núcleo Accumbens

El NAc tiene dos regiones, el casco y el

nú- cleo. El ATV envía proyecciones
dopaminérgi- cas al casco del NAc, con el
fin de modular la importancia motivacional
atribuída y establece asociaciones
aprendidas entre eventos motiva- cionales y
percepciones concurrentes ambien- tales. El
cíngulo anterior y la corteza orbitofron- tal
se asocian con la región nuclear, el cual es
el sitio primario en mediar la expresión de
conduc- tas aprendidas en respuesta a
estímulos que pre- dicen eventos
motivacionalmente relevantes, esto a través de
proyecciones glutamatérgicas desde CPF
(Kelley, 2004).

Dirección de la conducta

El entendimiento de los mecanismos

cerebra- les responsables de activar
conductas dirigidas a un objetivo es
considerable, pero los mecanis- mos por los
cuales se determina o elige la direc- ción de
la conducta, es menos claro.

La elección de la dirección de la
conducta es iniciada en parte por medio de
la CPF, la cual, envía proyecciones
glutamatérgicas al NAc y al circuito tálamo-
cortical, estimulando la expresión de
conductas (Haber, 2003). La intensidad y
calidad de la expresión conductual es
fuertemente influenciada por proyecciones

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VFC VFC
Pálido ventral N. Accumbens (núcleo) Corteza prefrontal

estrés

señal

A. Tegmental Ventral señal Amígdala Basolateral

estrés
Amígdala Extendida: amígdala central, lecho de N. de estr
VFC: Vía final común Estrés N. accumbnes
Señal

Figura 3. Circuito nervioso mediador de búsqueda de drogas (Adaptado de: The Neural Basis of Addiction: A
Pathology of Motivation and Choice, Kalivas P, Volkow N. 2005)

sinapsis producirá cambios morfológicos en 2do principio: Subcircuitos modalidad-depen-

den- dritas de células del NAc, los cuales se dientes
correla- cionan con contactos sinápticos
excitatorios. Asimismo, modelos in vitro de Diferentes modos de estímulo que
neuroplasticidad han revelado cambios inducen búsqueda de droga se asocian a
intracelulares que pueden aumentar o distintos com- ponentes del circuito.
disminuir la transmisión excitatoria (Mc Gee, Distintos núcleos regulan la reinstalación de
2003). conductas de búsqueda en res- puesta a
diferentes estímulos selectivos. Por ejemplo,
Estas son conexiones en el circuito que conductas de búsqueda relacionadas a
es importante en el craving y búsqueda de señales asociadas a drogas involucran
drogas. Tres principios generales emergen partici- pación de amígdala basolateral,
de este cir- cuito (figura 3). mientras bús- queda de drogas asociada a
estrés involucra núcleos de amígdala
extendida (Shaham et al., 2000) (figura 3).
1er principio: Vía final común
3er principio: requerimiento de transmisión
Las series de proyecciones de CPF a de DA
NAc, y de allí a PV son una vía
glutamatérgica común final que median la Las 3 modalidades de estímulos de
búsqueda de drogas iniciado por estrés, conduc- tas de búsqueda de drogas
señales asociadas a droga o la droga en sí requieren transmi- sión DA. Proyecciones
misma, los cuales aumentan la liberación de MCL-DA son necesa- rias para reinstalación
DA en CPF. El aumento de la liberación de de búsqueda de drogas. Los efectos
glu- tamato en NAc está asociado a la reforzadores que acompañan la ad-
reinstalación de búsqueda de drogas (Mc ministración aguda de la mayoría de drogas
Farland et al., 2003) (figura 3).
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de abuso dependen de la liberación

aumentada de

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DA en NAc. Asimismo, la reinstalación de La inducción cFOS promueve cambios

bús- queda de drogas requiere liberación de neuroplásticos a corto plazo en res- puesta a
DA en CPF y cuerpo amigdalino (Carriles et consumo agudo droga que persiste por
al., 2003).

Estadíos de la Adicción

Liberación de DA en NAc es requerida

para el establecimiento del período de
extrema exci- tación de la droga y para el
inicio de la adicción. Sin embargo, el
consumo repetido de droga cau- sa
involucramiento gradual de CPF y sus efe-
rentes glutamatérgicos hacia NAc. El cambio
de conductas dopaminérgico-relacionadas a
gluta- matérgico-relacionadas revela que el
desarrollo de la adicción ocurre en secuencia
cronológica, durante la cual, diferentes partes
del circuito son prominentes. Similarmente
adaptaciones celula- res ocurren en secuencia
cronológica (Kalivas, Volkow , 2005).

Los 3 estadíos de la adicción

Los 3 estadíos de la adicción son

temporal- mente secuenciados: 1) efecto
agudo de dro- gas; 2) transición de uso
recreacional a patrones de uso característicos
de adicción; y 3) estadío final de adicción,
caracterizado por el abruma- dor deseo de
obtener la droga, una habilidad disminuida
para controlar la búsqueda de dro- ga, y
capacidad disminuida de sentir placer por
reforzamientos biológicos.

Estadío 1: Efecto agudo de drogas

Los efectos reforzadores positivos de

dro- gas implica liberación suprafisiológica de
DA, el cual induce cambios en señalización
intracelular, el cual llevará a través de la
fosforilación CREB a la inducción de
productos genéticos tempra- nos (Ej. cFOS).

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pocas horas o días después de la trolable de consumir drogas que caracteriza a

administración de la droga. Así estas la adicción.
consecuencias molecula- res de la
administración aguda de drogas inician
eventos celulares que llevarán a la adicción.

Estadío 2: Transición a adicción

La transición de uso recreacional de

drogas a adicción es asociado con cambios
en la fun- ción neuronal que se acumulan
con la adminis- tración repetida y disminuye
con días o semanas después de la
discontinuación del uso de dro- gas. La
adaptación molecular mejor estudiada en
esta categoría es la estimulación de proteínas
con largas vida media, como ÄfosB (Nye et
al., 1995). El ÄFosB es un regulador
transcripcio- nal que modula la síntesis de
ciertas subunida- des de receptores de
glutamato tipo AMPA, implicando
fuertemente a ÄFosB en mediar la
transición a la adicción.

Estadío 3: Estadío final de la adicción

La vulnerabilidad a recaer en el estadío

final de la adicción persiste por años y
resulta igual- mente de cambios celulares
persistentes. Los cambios más prolongados
en la expresión de proteínas que median la
transición a la adicción pueden inducir
cambios en la expresión de pro- teínas que
convierten la vulnerabilidad a recaer de
temporal y reversible a características per-
manentes de adicción (Kalivas, Volkow,
2005).

Adaptaciones celulares en la proyección

glutamatérgica desde CPF a NAc que me-
dian la búsqueda de drogas

La mediación de la proyección
glutamatérgi- ca de CPF a NAc (región
nuclear) como vía final común para iniciar
la búsqueda de drogas postula cambios
moleculares en la proyección como
mediadores potenciales del deseo incon-

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Corteza prefrontal 2. Las que alteran la respuesta postsináptica

a glutamato liberado
La persistente plasticidad morfológica
induci- da por drogas indica alteraciones Respuestas postsinápticas a glutamato en
duraderas en la neurotransmisión. Hay NAc de animales con abstinencia a cocaína
reducida señalización a tra- vés de receptores re- velan adaptaciones duraderas en proteínas
acoplados a proteína Gi que es mediada en aso- ciadas a receptores postsinápticos que
parte por aumento de AGS3 (proteí- na de pueden alterar los receptores intracelulares de
unión a proteína G). El aumento de AGS3 glutama- to. Esto incluye reducción de
aumenta la activación de la proyección proteínas de so- porte como el PSD-95 y
glutama- térgica de CPF a NAc (Bowers et Homer que promove- rían una morfología
al., 2004). dendrítica y señalización rí- gida, en los que
la deleción de genes que codifi- can su
Adaptaciones de NAc producción se ha asociado a incremento de la
respuesta conductual a cocaína (Swanson et
En NAc hay 2 categorías de adaptación en al., 2001)
trans- misión glutamatérgica:
En este sentido, la adicción puede ser
1. Las que promueven liberación de vista como una patología, en la que la
glutama- to presináptico importancia atribuída al estímulo que
pronostica la dispo- nibilidad de la droga, y
Se darán adaptaciones que disminuyen la cómo el cerebro regu- la la expresión
re- gulación presináptica inhibitoria por conductual en respuesta a di- cho estímulo,
autorecep- tores inhibitorios glutamatérgicos está alterada. Se han revisado en forma
metabotrópi- cos. Después de abstinencia general las estructuras neuroanató- micas y
por cocaína hay una disminución de vías nerviosas que están involucradas en
glutamato extracelular en NAc que resulta de dicha patología, así como las que están sien-
la disminución del intercambio glial cistina- do recientemente relacionadas a la misma,
glutamato. Este intercambiador es el prin- las cuales se convertirán en los nuevos
cipal contribuidor a mantener el tono sobre blancos farmacoterapéuticos con el fin de
au- toreceptores inhibitorios glutamatérgicos, disminuir la excesiva importancia
por lo tanto al estar inhibida la liberación de motivacional atribuida a los estímulos que
glutamato sináptico se disminuiría la pronostican la disponibili- dad de la droga y
inhibición de los auto- receptores así tratar la capacidad re- ducida de los
glutamatérgicos y de esta manera se adictos para inhibir el consumo de drogas.
estimularía la mayor liberación de glutamato
ante estímulos inductores de búsqueda de
drogas (Baker et al., 2003).

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