Cap 4: Biotransformación de fármacos

Xenobiótico: compuesto extraño o sustancia que se absorbe en pulmones / piel

que se ingieren de manera involuntaria como compuestos presentes en alimentos,
bebidas o deliberadamente en fármacos con fines terapéuticos o recreativos.

¿Por qué es necesaria la biotransformación?

Los sistemas de biotransformación de los mamíferos evolucionó con la necesidad
de: desintoxicar y eliminar los bioproductos, toxinas de plantas, bacterias, fármacos
y xenobióticos ambientales.
Excreción renal: para aquellos fármacos que poseen:
● Vol mol pequeños
● carac polares
● Con grupos funcionales completamente ionizados en ph fisiológico
Las moléculas orgánicas farmacológicamente activas tienden a ser lipófilas y
permanecen unidas o parcialmente ionizadas a pH fisiológico. Estas son fácilmente
absorbidas del filtrado glomerular pero otras se unen a proteínas plasmáticas que
hace que sea difícil el filtrado.
Un proceso alternativo que puede conducir la terminación o alteración de la
actividad biológica es el metabolismo, los xeno lipofilicos se transforman en
productos más polares.
La síntesis de (sustratos endógenos): hormonas esteroideas, colesterol, Vitam D, ac
biliares implican muchas vías catalizadas por enzimas asociadas al metabolismo de
xeno

El papel de la biotransformación en la disposición de fármacos

Las biotransformaciones metabólicas pueden ocurrir en algún momento entre:
● Absorción en la circulación
● Eliminación renal
Algunas otras transformaciones pueden ocurrir en:
● Lumen intestinal
● Pared intestinal
Todas estas reacciones que agrupan en dos categorias:
Fase I, Fase II
Fase I
● Convierten el fármaco en un metabolito + polar
● Lo hacen: introduciendo o revelando un grupo funcional como OH, NH2, SH
● Muchos de los productos de esta fase no se eliminan de forma rápida y se
someten a una reacción post lo que conlleva a la fase II
Fase II
● El grupo funcional se combina con un sustrato endógeno como: ac
glucurónico, ac sulfurico, ac acetico o aa
● Esta unión conforma un conjugado de alta polaridad -

Algunos fármacos originales pueden tener un grupo funcional que puede formar un
conjugado directamente.
Las reacciones de fase II también puede preceder a las reacc de la fase I

¿Donde ocurren las biotransformaciones de los fármacos?

El Hígado es el órgano principal de esta acción
Otros tejidos:
● TGI
● Pulmones
● Piel
● Riñones
● Cerebro
Efecto del primer paso
Después de la IO varios med se absorben INTACTOS desde el intestino delgado y
se transportan primero por el sis portal hasta el hígado y experimentan un
metabolismo amplio.
Algunos med por IO se experimentan un metabolismo intestinal significativo (50%)
por lo que puede contribuir al efecto global de primer paso y las px con función
hepática comprometida pueden depender cada vez más de dicho metabolismo para
la eliminación
El compromiso de metabolismo intestinal de ciertos medicamentos también puede
dar como resultado una elevación significativa de sus niveles plasmáticos y de
interacciones farmacológicas clínicamente relevantes.
Los efectos del primer paso puede limitar la biodisponibilidad de los fármacos admin
de IO de manera que deben utilizarse vías alternativas.
Los fármacos también pueden ser metabolizados por el ác gástrico (penicilina) o por
enzimas digestivas (insulina) o de la pared intestinal (catecolaminas
simpaticomiméticas)

Sistema microsomal de la oxida y reacciones fase I

Las enzimas metabolizadoras de fármacos se encuentran en: mem del RE lipofílico
del hígado.
Esta mem forma a su vez microsomas que conservan todas sus carac super de la
membrana tanto lisas y rugosas:
● Rugosos >> se encargan >>> síntesis de proteínas
● Lisos >>> se encargan >> contienen las enzimas encargadas del
metabolismo oxidativo del fármaco.
Los microsomas lisos continen enzimas “oxidasas mixtas / monooxigenasas” que
su actividad requiere de un proceso de reduccion gracias a un agente reductor =
NADPH y una mol de oxigeno.
Este proceso de oxida-redu dos enzimas microsomales desempeñan un papel
fundamental:
● NADPH-citocromo P450 oxidoreductasa (POR o CPR)
● Hemoproteína citocromo P450 (CPY) sirve como oxidasa terminal, la mem
contiene múltiples formas de esta. Esta cantidad aumenta con la admin
repetida o exposición a sus química exógenas.
La abundancia de P450 contribuye a hacer que su reducción sea un paso limitante
en la velocidad en las oxidaciones del fármaco hepático
Ciclo oxidativo img pag 58

1. Complejo binario = Fe + P450

2. Reducción = NADH dona un electrón y se reduce al igual que el comp P450
3. Oxígeno act = se vuelve a donar un elec del NADPH para reducir el O
molecular y formar el complejo P450 oxígeno activado
4. Producto oxidado = el complejo P450 oxígeno act transfiere el O act al
sustrato del fármaco para formar ya el producto oxidado.
Reacciones de la fase I tabla pag 60
● Oxidaciones

● Oxidaciones dependientes de citocromo P450

● Epoxidacion

● Desalquilacion oxidativa

● N-Oxidacion

● S-Oxidacion

● Deaminacion

● Desulfuracion

● Citocromo P450 dependiente de oxidaciones

● Citocromo P450 independiente de oxidaciones

● Reducciones

● Hidrolizados

Enzimas P450 del hígado humano

Las isoformas mas importantes:
● CYP 1A2 >> 15
● CYP 2A6 >> 4%
● CYP 2B6 >> 1%
● CYP 2C9 >> 20%
● CYP 2D6 >> 5%
● CYP 2E1 >> 10%
● CYP 3A4 >> 30% (Por si solo es responsable del +50% del metabolismo de los med)
La participación del P450 individuales en el metabolismo del far puede analizarse In
vitro o in vivo:
● in vitro = marcadores selectivos, inhibidores químicos y anticuerpos
● in vivo = pruebas no invasivas >> pruebas de aliento o análisis urinarios

Inducción enzimática
Hay distintas situaciones en las cuales hacen que se exprese el P450 en el
organismo:
1. Fármacos de sustrato P450 en admin repetida: aumenta la velocidad de
síntesis o reducen la tasa de degradación
2. Químicos y contaminantes ambientales: exposición a benzoapireno e
hidrocarburos aromáticos policíclicos
3. Estabilización del sustrato: disminución de la degradación
Inhibición enzimática
1. Fármacos con imidazol: se unen estrechamente al hierro hem P450 y
reducen el metabolismo de los sustratos endógenos u otros cofarmacos
admin.
2. Antibióticos macrólidos (Troleandomicina, eritromicina): vuelven inactivos a
los metabolitos del complejo hierro hem P450.
3. Proadifeno (invest): se une fuertemente al hierro hem, y cuasi inactiva
irreversiblemente la enzima
4. Inhibidores suicidas: atacan al hem o el resto proteico (esteroides, fluroxene,
alobarbital,analgesicos etc)

Reacciones de fase II
Los conjugados son mol polares inactivadas que se excretan fácilmente.
La formación de conjugados involucra:
● Intermediarios de alta energía
● Enzimas transferasas: se localizan en los microsomas o citosol
○ UDP
○ UGT
Estas catalizan el acoplamiento de una sustancia endógena activada o un
fármaco.
Las reacciones de fase II son relativamente más rápidas que las reacciones
catalizadas por las P450.
Las reacciones de glucuronidación de asilo, O-Sulfatación y N acetilación; pueden
conducir a la formación de una especie reactiva responsable de la toxicidad de los
medicamentos.
Reacciones
● Glucuronidación
● Acetilación
● Conjugación de glutatión
● Conjugacion de glicina
● Sulfatación
● Metilación
● Conjugación de agua

Metabolismo de fármacos a productos tóxicos

Varios compuestos se transforman metabólicamente en intermediarios reactivos que
son tóxicos para diversos órganos.
Relevancia clínica del metabolismo de los fármacos
La dosis y frecuencia de admin requeridas para lograr niveles eficaces varía en
distintos px debido a diferencias indiv en la distribución y tasas de metabolismo y
eliminación.
Las diferencias estan determinadas por factores geneticos y no geneticos como:
microbiota intestinal, edad, sexo, tamaño de higado, funcion hepatica, ritmo
circadiano, temp, fac nutri-ambientales.
Factores genéticos
Influyen en los niveles de enzimas dando lugar polimorfismo genéticos en el
metabolismo.
Los primeros ejemplos de estos polimorfismos fueron:
● Relajante mus >> succinilcolina
● Antituberculoso >> isoniazida
● Anticoagulante >> warfarina
Polimorfismo: aparición de un alelo variante de un gen a una frecuencia
poblacional _>1% que da como resultado un expresión alterada o act funcional de
producto génico o ambos.
Polimorfismos enzimáticos de fase I
Los defectos se transmiten como rasgos autosómicos recesivos
Son los responsables de alrededor del 75% de todo el metabolismo de fármacos de
fase I clínicamente relevantes:
● CYP 3A4 (Aclaramiento reducido)
● CYP 2C9
● CYP 2D6 (nauseas y reduccion de analgesia)
● CYP 2C19
● CYP 1A2 (Reduccion de la estimulacion al SNC)
● CYP 2B6 (Aclaramiento reducido)
Pueden alterar su farmacocinética y magnitud/ duración de la rx al fármaco y
eventos asociados.
Tres polimorfismo P450 han sido bien caracterizados:
1. Oxidación debrisoquina-esparteína (CYP 2D6)
- Ocurre entre 3-10% de los caucasicos.
- Expresión defectuoso de la proteína P450 debido a una unión de RNAm
defectuoso o plegado.
- Da un fenotipo de metabolizador deficiente; Rx: px con cáncer de mama
recaídas por ejemplo.
- Da un fenotipo de metabolismo ultrarapido es más común en etíopes y
sauditas; rx: ocupa dosis diarias mas altas de ciertos med, o bien ciertos
farmacos se metabolizan mas rapidos.
2. Aromatica 4-hidroxilacion (CYP 2C19)
- Ocurre 3-5% caucasicos
- 18-23% japoneses
- Metabolizadores extensivos: la mefenitoína muestra concentraciones mas
altas; rx: sedacion profunda, ataxia
- Variante 3 en asiaticos = proteina trunca
- Variante 17 = mayor transcripcion rx: activacion metabolica mas alta, potencia
la eliminacion del farmaco
3. CYP 2C9
- Existen dos variantes: ambas con mutaciones en los aa
- 2: mutacion en Arg144cys interacciones funcionales con POR
- 3: mutación Ile359Leu disminuye afinidad por sustratos
Polimorfismos de la enzima de fase II
1. Defecto en acetiladores lentos
2. Gen TPMT
3. Poli UGT (28)
4. Poli GST (M1)
Dieta y factores ambientales
Los alimentos a base de carbón y verduras crucíferas inducen >> CYP 1A
El jugo de toronja inhibe >> CYP3A de los sustratos farmacológicos coadmin
Enfermedades que afectan el metabolismo de med
- Hepatitis alcoholica
- Cirrosis alcoholica act o inac
- Hemocromatosis
- Hepatitis cronica act
- Cirrosis biliar
- Hepatitis viral
- Hepatitis inducida por fármacos
- Enf cardiaca (med de flujo limitado)