Transmisión del genoma

La base cromosómica de la herencia se localiza en la copia del genoma y en su

transmisión de una célula a su progenie durante la división celular y de una
generación a la siguiente durante la reproducción, cuando las copias
individuales del genoma de cada progenitor se unen para formar un nuevo
embrión.
Para lograr estas formas de herencia genómica relacionadas pero
diferentes, hay dos tipos de división celular: la mitosis y la meiosis. La
mitosis es la división normal de las células somáticas gracias a la cual el
cuerpo crece, se diferencia y lleva a cabo la regeneración tisular. La división
mitótica suele dar lugar a dos células hijas, cada una de ellas con los mismos
cromosomas y genes que los de la célula originaria. Pueden producirse
docenas o incluso centenares de mitosis sucesivas en una línea de células
somáticas. Por el contrario, la meiosis sólo se produce en células de la línea
germinal. La meiosis ocasiona la formación de células reproductoras
(gametos), cada una con sólo 23 cromosomas: uno de cada clase de autosomas
y un X o un Y. Por tanto, mientras que las células somáticas tienen el
complemento diploide (diploos, doble) o 2n (es decir, 46 cromosomas), los
gametos tienen el complemento haploide (haploos, simple) o n (es decir, 23
cromosomas). Por errores en la división celular pueden producirse anomalías
en el número de cromosomas o en su estructura que suelen ser clínicamente
importantes, tanto en células somáticas como en células de la línea germinal.

Ciclo celular
El ser humano comienza la vida como un óvulo fecundado (cigoto), una
célula diploide de la que se derivarán todas las células del cuerpo (se estiman
en alrededor de 100 billones) a través de una serie de docenas o incluso
centenares de mitosis. Obviamente, la mitosis es crucial para el crecimiento y
la diferenciación, pero sólo abarca una pequeña parte del ciclo de una célula.
El período entre dos mitosis sucesivas se denomina interfase y es el estado en
el que la célula pasa la mayor parte de su ciclo vital.
Inmediatamente después de la mitosis, la célula entra en una fase
denominada G1 en la cual no hay síntesis de DNA (fig. 2-8). Algunas células
atraviesan esta fase en cuestión de horas; otras pueden permanecer durante
días o años en G1. De hecho, algunos tipos celulares como las neuronas y los
eritrocitos no se dividen en absoluto una vez que están plenamente
diferenciados, sino que permanecen detenidos permanentemente durante en
una fase específica denominada G0 («G cero»). Otras células, como los
hepatocitos, pueden entrar en la fase G0, pero tras la lesión del hígado,
vuelven a la fase G1 y siguen después el ciclo celular.

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 FIGURA 2-8 Un ciclo celular de mitosis típico, descrito en el texto.
Aparecen indicados los telómeros, el centrómero y las cromátidas hermanas.

El ciclo celular está gobernado por una serie de puntos de control que
determinan la cronología de cada paso de la mitosis. Además, estos puntos de
control vigilan y comprueban la precisión de la síntesis de DNA, así como el
ensamblaje de una elaborada red de microtúbulos que facilitan los
movimientos de los cromosomas. Si se detecta daño en el genoma, estos
controles mitóticos detienen la progresión del ciclo celular hasta que se repara
o, si el daño es excesivo, la célula recibe instrucciones de morir por muerte
celular programada (un proceso denominado apoptosis).
Durante la fase G1 cada célula contiene una copia diploide del genoma.
Cuando el proceso de división celular comienza, la célula entra en la fase S,
que es la etapa de síntesis programada de DNA, que al final da lugar a la
replicación precisa del DNA de cada cromosoma. Durante esta etapa, cada
cromosoma, que durante la etapa G1 es una molécula simple de DNA, se
duplica y consta de dos cromátidas hermanas (v. fig. 2-8), cada una de las
cuales contiene una copia idéntica de la molécula original lineal de DNA. Las
dos cromátidas hermanas están físicamente unidas en el centrómero, una
región de DNA que se asocia con una serie de proteínas específicas para
formar el cinetocoro. Esta compleja estructura sirve para acoplar cada
cromosoma a los microtúbulos del huso mitótico y gobernar los movimientos
cromosómicos durante la mitosis. La síntesis de DNA durante la fase S no
está sincronizada en todos los cromosomas ni en un mismo cromosoma, sino
que a lo largo de cada cromosoma comienza en cientos o miles de sitios,
denominados orígenes de replicación de DNA. Cada segmento cromosómico
individual tiene su tiempo de replicación característico durante las 6-8 h que

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dura la fase S. Los extremos de cada cromosoma (o cromátida) están
formados por telómeros, compuestos por secuencias de DNA repetitivo
especializadas que aseguran la integridad del cromosoma durante la división
celular. El mantenimiento correcto de los extremos de los cromosomas
requiere la participación de una enzima especial denominada telomerasa,
que garantiza la replicación de los extremos finales de cada cromosoma.
La naturaleza esencial de estos elementos estructurales de los cromosomas
y su papel a la hora de asegurar la integridad del genoma se ilustra por una
serie de enfermedades clínicas que se deben a defectos de los elementos del
telómero, del cinetocoro o de la maquinaria del ciclo celular, o bien a una
replicación inexacta de porciones pequeñas del genoma (v. cuadro). Algunas
de estas enfermedades se presentarán con mayor detalle en capítulos
posteriores.

Conse cue ncia s clínica s de la a nom a lía s y la va r ia ción

de la e str uctur a y m e cá nica cr om osóm ica s
Entre las enfermedades médicamente relevantes secundarias a anomalías de
la estructura o de la función de elementos cromosómicos durante la división
celular anormal se incluyen las siguientes:
• Un amplio espectro de malformaciones congénitas en niños con defectos
hereditarios en los genes que codifican componentes clave del punto de
control del huso mitótico en el cinetocoro.
• Diversas malformaciones congénitas y trastornos del desarrollo debidos a
la segregación anómala de los cromosomas con centrómeros múltiples o
ausentes (v. cap. 6).
• Varios cánceres asociados con una hiperreplicación (amplificación) o una
alteración de la secuencia temporal de la replicación de las regiones
específicas del genoma en la fase S (v. cap. 15).
• Síndrome de Roberts, consistente en retraso del crecimiento, acortamiento
de las extremidades y microcefalia en niños con anomalías de un gen
necesario para el alineamiento y cohesión adecuados de las cromátidas
hermanas en fase S.
• Insuficiencia ovárica prematura, como una de las causas principales de
infertilidad femenina, debida a la mutación de un gen específico de la
meiosis necesario para la cohesión correcta entre cromátidas hermanas.
• Los denominados síndromes teloméricos, que son varios trastornos
degenerativos que aparecen desde la infancia a la edad adulta en pacientes
con un acortamiento anómalo de los telómeros debido a defectos de los
componentes de la telomerasa.
• Y, en el otro extremo del espectro, las variantes de genes comunes que se
correlacionan con el número de copias de repeticiones en los telómeros, así
como con la esperanza de vida y la longevidad.

Al final de la fase S, el contenido de DNA de la célula se ha duplicado y

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ahora la célula contiene dos copias del genoma diploide. Después de la fase S,
la célula entra en una breve etapa denominada G2. Durante todo el ciclo, la
célula va creciendo para, finalmente, duplicar su masa total antes de la
siguiente mitosis. La etapa G2 termina cuando la célula entra en mitosis, que
empieza cuando los cromosomas comienzan a condensarse y se hacen
visibles al microscopio en forma de finos hilos extendidos, un proceso que se
expondrá con mayor detalle en el siguiente apartado.
Las fases G1, S y G2 constituyen la interfase. En células humanas típicas, las
tres fases duran entre 16 y 24 h, mientras que la mitosis dura 1 o 2 h (v. fig. 2-
8). Sin embargo, hay una gran variación en la duración del ciclo celular, que
oscila entre unas pocas horas en células en rápida división, como las de la
dermis o la mucosa intestinal, y varios meses en otros tipos de células.

Mitosis
Durante la fase mitótica del ciclo celular, un elaborado aparato asegura que
cada una de las células hijas reciba un juego completo de la información
genética. Esto se consigue mediante un mecanismo que distribuye una
cromátida de cada cromosoma en cada célula hija (fig. 2-9). El proceso de
distribuir una copia de cada cromosoma a cada célula hija se denomina
segregación cromosómica. La importancia de este proceso para el
crecimiento celular normal se ilustra con la observación de que muchos
tumores se caracterizan por un estado de desequilibrio genético resultante de
errores mitóticos en la distribución de los cromosomas en las células hijas.

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 FIGURA 2-9 Mitosis.
Solamente se muestran 2 pares de cromosomas. Para los detalles adicionales,
véase el texto.

El proceso de la mitosis es continuo, pero se distinguen cinco etapas, que se

muestran en la figura 2-9: profase, prometafase, metafase, anafase y telofase.
• Profase. Esta etapa se caracteriza por la condensación gradual de los
cromosomas, la formación del huso mitótico y la aparición de un par de
centrosomas, a partir de los cuales los microtúbulos se irradian y al final se
sitúan en los polos de la célula.
• Prometafase. En esta etapa, la membrana nuclear se disuelve, lo que
permite a los cromosomas dispersarse por la célula y acoplarse, mediante
sus cinetocoros, a los microtúbulos del huso mitótico.
• Metafase. En esta etapa, los cromosomas alcanzan su máxima condensación
y se alinean en el plano ecuatorial de la célula.
• Anafase. Los cromosomas se separan en el centrómero y las cromátidas
hermanas de cada cromosoma se convierten en cromosomas hijos
independientes que se dirigen hacia los polos opuestos de la célula.
• Telofase. En esta etapa, los cromosomas comienzan a descondensarse a
partir de su estado altamente condensado y se empieza a formar una
membrana nuclear alrededor de cada uno de los dos núcleos hijos, que
recuperan su aspecto de interfase. Para completar el proceso de la división
celular, el citoplasma se escinde por un proceso denominado citocinesis.
Existe una diferencia importante entre una célula que entra en mitosis y
otra que acaba de completar el proceso. Una célula original en G2 tiene un

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genoma completamente replicado (es decir, un complemento 4n de DNA) y
cada cromosoma consta de un par de cromátidas hermanas. Por el contrario,
después de la mitosis, los cromosomas de cada célula hija sólo tienen una
copia del genoma. Esta copia no se duplica hasta que la célula hija alcanza a
su vez la fase S de su siguiente ciclo celular (v. fig. 2-8). Por tanto, todo el
proceso de la mitosis asegura la duplicación y distribución ordenada del
genoma a través de divisiones celulares sucesivas.

Cariotipo humano
Los cromosomas condensados de una célula humana en división pueden
analizarse con más facilidad en metafase o en prometafase. En estas etapas,
los cromosomas son visibles al microscopio en una extensión cromosómica y
se puede observar que cada cromosoma se compone de sus cromátidas
hermanas unidas por el centrómero, a pesar de que en la mayor parte de las
preparaciones cromosómicas las dos cromátidas están unidas entre sí tan
estrechamente que no es fácil observarlas como entidades diferenciadas.
Como ya se ha indicado, hay 24 tipos diferentes de cromosomas humanos,
cada uno de los cuales puede distinguirse citológicamente por una
combinación de longitud global, localización del centrómero y contenido de
secuencia. Esta última característica se pone de manifiesto con diversos
métodos de tinción. El centrómero presenta una constricción primaria, una
especie de estrechamiento o pellizcamiento de las cromátidas hermanas
debido a la formación del cinetocoro. El centrómero es un marcador
citogenético reconocible que divide el cromosoma en dos brazos: un brazo
corto denominado p (por petit) y un brazo largo o q.
La figura 2-10 muestra una célula en prometafase con los cromosomas
teñidos con el método de tinción Giemsa (bandas G) (v. también cap. 5). Cada
par de cromosomas se tiñe con un patrón característico de bandas claras y
oscuras (bandas G) que se correlaciona aproximadamente con las
características de la secuencia del DNA subyacente, tal como la composición
en bases (es decir, el porcentaje de pares de bases GC o AT) o la distribución
de los elementos de DNA repetitivos. Con estas técnicas de bandas, pueden
distinguirse individualmente todos los cromosomas y determinarse la
naturaleza de muchas anomalías numéricas y estructurales, como se expone
con mayor detalle en los capítulos 5 y 6.

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 FIGURA 2-10 Extensión cromosómica preparada a partir de un cultivo de
linfocitos teñido con la técnica de bandeo Giemsa (bandas G). El núcleo oscuro
adyacente a los cromosomas es de otra célula en interfase, cuando el material
cromosómico se encuentra de forma difusa por todo el núcleo. Véase Créditos de
figuras.

Aunque los expertos pueden analizar a menudo los cromosomas en

metafase directamente al microscopio, un procedimiento usual es cortar los
cromosomas a partir de una imagen digital o de una microfotografía y
ordenarlos en parejas en una clasificación estándar (fig. 2-11). El conjunto
completo se denomina cariotipo. Este término se utiliza también para
referirse a la serie cromosómica estándar de un individuo («un cariotipo
normal de varón») o de una especie («el cariotipo humano»). Así, «cariotipar»
es el proceso de preparar el cariotipo.

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 FIGURA 2-11 Un cariotipo masculino humano teñido con la técnica de
Giemsa (bandas G).
Los cromosomas corresponden a la prometafase de la mitosis y están dispuestos
en una clasificación estándar en la que aparecen numerados de 1 a 22 en orden
de longitud, con los cromosomas X e Y separados. Véase Créditos de figuras.

A diferencia de los cromosomas que se observan en preparaciones con

tinción al microscopio o en fotografías, los cromosomas de las células vivas
son estructuras fluidas y dinámicas. Durante la mitosis, la cromatina de cada
cromosoma en interfase se condensa de forma sustancial (fig. 2-12). Cuando
los cromosomas alcanzan su máxima condensación en la metafase, su DNA
ocupa alrededor de la diezmilésima parte de su estado completamente
extendido. Cuando los cromosomas son preparados para observar sus bandas
(como en las figs. 2-10 y 2-11) pueden reconocerse hasta 1.000 o más bandas
en las preparaciones teñidas de todos los cromosomas, y cada banda
citogenética contiene 50 o más genes, aunque –tal como ya se ha señalado– la
densidad de genes en el genoma es variable.

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 FIGURA 2-12 Ciclo de condensación y descondensación de un cromosoma a
través del ciclo celular.

Meiosis
La meiosis es el proceso por el que las células diploides de la línea germinal
dan lugar a gametos haploides; es un tipo de división celular específico de las
células germinales. A diferencia de la mitosis, la meiosis consiste en una
ronda de replicación de DNA seguida de dos rondas de segregación
cromosómica y división celular (v. meiosis I y meiosis II en la fig. 2-13). Como
se indica aquí y se ilustra en la figura 2-14, la secuencia global de eventos en
la meiosis masculina y femenina es la misma; sin embargo, la secuencia
temporal de la gametogénesis es muy diferente en ambos sexos y se
describirá con más detalle más adelante en este capítulo.

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FIGURA 2-13 Representación simplificada de los pasos básicos de la meiosis,
con un ciclo de replicación del DNA seguido de dos ciclos de segregación
cromosómica, meiosis I y meiosis II.

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 FIGURA 2-14 Representación esquemática de la meiosis y sus
consecuencias.
Se muestran un solo cromosoma y un solo entrecruzamiento que conducen a la
formación de cuatro gametos distintos. Los cromosomas se replican durante la
interfase y comienzan a condensarse a medida que la célula entra en la profase
de la meiosis I. En la meiosis I, los cromosomas efectúan la sinapsis y se
recombinan. Cuando los homólogos se alinean en metafase I, puede observarse
el entrecruzamiento, con los centrómeros orientados hacia polos opuestos. En la
anafase I se puede apreciar el intercambio de DNA entre los homólogos, mientras
los cromosomas son atraídos hacia los polos opuestos. Cuando han acabado la
meiosis I y la citocinesis se produce la meiosis II, con una división parecida a la de
la mitosis. Los cinetocoros hermanos se separan y se mueven a polos opuestos
en la anafase II, produciendo cuatro productos haploides.

La meiosis I también se denomina división reduccional, porque en ella se

reduce el número de cromosomas de diploide a haploide mediante
emparejamiento de los homólogos en la profase y su segregación a diferentes
células en la anafase de la meiosis I. La meiosis I es, asimismo, notable debido
a que es la etapa en la que se produce recombinación genética (también
denominada entrecruzamiento meiótico). En este proceso, como se muestra
para un par de cromosomas en la figura 2-14, se intercambian segmentos
homólogos del DNA entre cromátidas no hermanas de cada pareja de
cromosomas homólogos, lo que asegura que ninguno de los gametos
producidos por meiosis sea idéntico a otro. Las consecuencias conceptuales y
prácticas de la recombinación para muchos aspectos de la genética y
genómica humanas son considerables y se resumen en el cuadro que aparece
al final de esta sección.
La profase de la meiosis I difiere de la profase mitótica en varios aspectos
que tienen consecuencias genéticas importantes, porque los cromosomas
homólogos deben emparejarse e intercambiar información genética. La etapa
inicial más crítica se denomina cigoteno, donde los cromosomas homólogos
comienzan a alinearse a lo largo de toda su longitud. El proceso de
emparejamiento meiótico, o sinapsis, suele ser preciso y alinea las secuencias
de DNA correspondientes en todo el par de cromosomas. Los cromosomas
homólogos emparejados, denominados ahora bivalentes, se mantienen juntos
por una estructura proteica similar a un lazo denominada complejo
sinaptonémico, que es esencial para el proceso de recombinación. Una vez
que se ha completado la sinapsis, se produce el entrecruzamiento meiótico
durante la etapa de paquiteno, tras la que se disuelve el complejo
sinaptonémico.
Como en la mitosis, la metafase I empieza cuando desaparece la membrana
nuclear. Se forma un huso y los cromosomas emparejados se alinean en el
plano ecuatorial, con sus centrómeros orientados hacia polos diferentes (v.
fig. 2-14).
La anafase de la meiosis I también difiere considerablemente de la etapa
correspondiente de la mitosis. En este caso, son los dos miembros de cada
bivalente los que se separan, en lugar de las cromátidas hermanas (compárese
la fig. 2-14 con la fig. 2-9). Los centrómeros homólogos (con sus cromátidas

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hermanas unidas) se dirigen a los polos opuestos de la célula, un proceso
denominado disyunción. Así, el número de cromosomas se reduce a la mitad
y cada célula resultante de la meiosis I tiene el número haploide de
cromosomas. Los 23 pares de cromosomas homólogos se recombinan
independientemente entre sí, de modo que los juegos de cromosomas
paternos y maternos originales se distribuyen según combinaciones
aleatorias. El número de combinaciones posibles de los 23 pares de
cromosomas que pueden estar presenten en los gametos es de 223 (más de 8
millones). Sin embargo, debido al proceso de entrecruzamiento, la variación
del material genético que se transmite de los progenitores a los hijos es en
realidad mucho mayor que esa cifra. Como resultado, cada cromátida suele
contener segmentos derivados de ambos cromosomas de cada par de los
progenitores, como se muestra esquemáticamente en la figura 2-14. Por
ejemplo, en esta etapa, un cromosoma 1 típico se compone de tres a cinco
segmentos de origen paterno y materno alternativamente, como se deduce de
las variantes de secuencia de DNA que diferencian los respectivos genomas
parentales (fig. 2-15).

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 FIGURA 2-15 Efecto de la recombinación homóloga en la meiosis.
En este ejemplo, que representa la herencia de secuencias en un cromosoma
grande típico, un individuo tiene homólogos diferentes, uno que contiene
secuencias heredadas de su padre (azul) y otro con secuencias homólogas de su
madre (morado). Después de la meiosis en la espermatogénesis, transmite una
única copia completa de ese cromosoma a sus dos hijos. Sin embargo, como
resultado del entrecruzamiento (flechas), la copia que transmite a cada hijo consta
de segmentos alternantes de las dos secuencias de los abuelos. El hijo 1 hereda
una copia tras dos entrecruzamientos, mientras que el hijo 2 hereda una copia con
tres entrecruzamientos.

Conse cue ncia s ge né tica s y r e le va ncia m é dica de la

r e com bina ción hom óloga
La lección práctica de esta parte del capítulo es sencilla: el contenido
genético de cada gameto es único, debido a la distribución aleatoria de los
cromosomas parentales que mezcla la combinación de variantes de secuencia
entre cromosomas y a la recombinación homóloga que mezcla la combinación
de variantes de secuencia dentro de todos y cada uno de los cromosomas.
Esto tiene consecuencias significativas para los patrones de variación
genómica en el seno de una población y entre distintas poblaciones de todo
el mundo, así como para el diagnóstico y el asesoramiento de muchas
enfermedades frecuentes que tienen patrones complejos de herencia (v. caps.
8 y 10).
Las cuantías y los patrones de recombinación meiótica están
determinados por las variantes de secuencia en los genes específicos y en
«puntos calientes» específicos, y difieren entre individuos, entre los sexos,
entre familias y entre poblaciones (v. cap. 10).
Dado que la recombinación implica un proceso de entrelazamiento físico
entre los cromosomas homólogos durante la meiosis I, también es crucial
para asegurar una segregación cromosómica correcta durante la meiosis. Si
no se produce una apropiada recombinación pueden aparecer errores en la
segregación (no disyunción) de los cromosomas en meiosis I, que es una
causa frecuente de aborto y de anomalías cromosómicas, como el síndrome
de Down (v. caps. 5 y 6).
Los principales esfuerzos que se están llevando a cabo para identificar los
genes y sus variantes responsables de varias afecciones médicas se basan
en el seguimiento de la herencia de millones de diferencias de secuencia en el
seno de las familias o la presencia compartida de variantes dentro de grupos
de individuos, incluso no emparentados, afectados por una enfermedad en
particular. La utilidad de este enfoque, que ha descubierto miles de
asociaciones entre genes y enfermedades hasta el momento, depende de los
patrones de recombinación homóloga en la meiosis (v. cap. 10).
Aunque la recombinación homóloga suele ser precisa, las áreas de DNA
repetitivo del genoma y los genes con un número variable de copias en la
población son propensos a que se produzca un entrecruzamiento desigual
durante la meiosis, que dé lugar a variaciones de rasgos con relevancia

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clínica (como la respuesta a fármacos), a enfermedades frecuentes (como la
talasemia o el autismo), o a anomalías de la diferenciación sexual (v. caps. 6,
8 y 11).
Aunque la recombinación homóloga es una parte normal y esencial de la
meiosis, también se produce, aunque más raramente, en las células
somáticas. Las anomalías de la recombinación somática son una de las
causas de inestabilidad genómica en el cáncer (v. cap. 15).

Después de la telofase de la meiosis I, las dos células hijas haploides entran

en la interfase meiótica. Al contrario de lo que ocurre en la mitosis, esta
interfase es breve y enseguida comienza la meiosis II. El aspecto más
importante que distingue la interfase meiótica de la mitótica es que no hay
fase S (es decir, no se produce síntesis de DNA ni duplicación del genoma)
entre la primera y la segunda divisiones meióticas.
La meiosis II es similar a una mitosis normal excepto en que el número de
cromosomas es de 23 en lugar de 46; las cromátidas de cada uno de los 23
cromosomas se separan y una cromátida de cada cromosoma pasa a la célula
hija (v. fig. 2-14). Sin embargo, tal y como se ha mencionado con anterioridad,
debido al entrecruzamiento producido en la meiosis I, los cromosomas de los
gametos resultantes no son idénticos (v. fig. 2-15).

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Gametogénesis y fecundación humanas
Las células de la línea germinal que experimentan meiosis (espermatocitos
primarios y ovocitos primarios) derivan del cigoto a través de una larga serie
de mitosis antes de que se inicie la meiosis. Los gametos masculinos y
femeninos tienen una historia diferente, caracterizada por patrones distintos
de expresión génica que reflejan su origen en el desarrollo como embrión XY
o XX. Las células germinales humanas primordiales pueden reconocerse
hacia la cuarta semana de desarrollo fuera del embrión propiamente dicho, en
el endodermo de la vesícula vitelina. Desde allí migran, durante la sexta
semana, a las crestas genitales, y se asocian con células somáticas para formar
las gónadas primitivas, que al poco tiempo se diferencian en testículos u
ovarios, dependiendo de la constitución de los cromosomas sexuales de las
células (XY o XX), tal como se expone con mayor detalle en el capítulo 6.
Tanto la espermatogénesis como la ovogénesis requieren meiosis, pero
presentan importantes diferencias de proceso y cronología que pueden tener
consecuencias clínicas y genéticas para la descendencia. La meiosis femenina
se inicia en un momento determinado durante la vida fetal incipiente en un
número limitado de células. Por el contrario, la meiosis masculina se va
iniciando de manera continuada en muchas células de una población celular
durante de la vida adulta del varón.
Las sucesivas etapas de la meiosis en la mujer se producen a lo largo de
varias décadas en el ovario fetal antes incluso del nacimiento de la mujer en
cuestión, en el ovocito cuando se acerca la ovulación en la mujer sexualmente
madura, y después de la fecundación del óvulo que puede convertirse en el
hijo de la mujer. Aunque las etapas posfecundación pueden estudiarse in
vitro, el acceso a las primeras etapas es limitado. El material testicular para el
estudio de la meiosis masculina es más fácil de conseguir, ya que en la
evaluación de muchos varones que visitan clínicas de infertilidad se incluye
la biopsia testicular. Queda mucho por aprender sobre los mecanismos
citogenéticos, bioquímicos y moleculares implicados en la meiosis, así como
sobre las causas y consecuencias de sus irregularidades.

Espermatogénesis
Las etapas de la espermatogénesis se muestran en la figura 2-16. Los túbulos
seminíferos de los testículos están revestidos con espermatogonias, que se
desarrollan a partir de células germinales primordiales mediante una larga
serie de mitosis y que están en diferentes etapas de diferenciación. Los
espermatozoides sólo se forman después de alcanzar la madurez sexual. El
último tipo celular en la secuencia de desarrollo es el espermatocito primario,
una célula germinal diploide que sufre meiosis I para formar dos
espermatocitos secundarios haploides. Los espermatocitos secundarios
entran rápidamente en meiosis II y cada uno forma dos espermátidas, que se

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diferencian sin dividirse más en espermatozoides. En el ser humano, todo el
proceso dura unos 64 días. El enorme número de espermatozoides formados,
alrededor de 200 millones por eyaculación y 1012 en toda la vida, requiere
varios cientos de mitosis sucesivas.

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 FIGURA 2-16 Esquema que ilustra la espermatogénesis humana con sus
dos divisiones meióticas.
La secuencia de acontecimientos comienza en la pubertad y dura unos 64 días.
Se muestran el número de cromosomas (46 o 23) y la constitución de los
cromosomas sexuales (X o Y) de cada célula. Véase Créditos de figuras.

Como ya se ha señalado, la meiosis normal requiere el emparejamiento de

cromosomas homólogos y la recombinación posterior. Los autosomas y los
cromosomas X en las mujeres no suelen presentar dificultades al respecto;
pero cabe preguntarse qué sucede con los cromosomas X e Y durante la
espermatogénesis. Aunque los cromosomas X e Y son diferentes y no son
homólogos en sentido estricto, tienen segmentos idénticos relativamente
cortos en los extremos de sus respectivos brazos cortos (Xp e Yp) y largos
brazos (Xq e Yq) (v. cap. 6). Se produce emparejamiento y entrecruzamiento
en ambas regiones durante la meiosis I. Estos segmentos homólogos se
denominan pseudoautosómicos para reflejar su comportamiento de
emparejamiento y recombinación similar al de los autosomas, a pesar de estar
en cromosomas sexuales diferentes.

Ovogénesis
Mientras que la espermatogénesis no se inicia hasta la pubertad, la
ovogénesis comienza durante el desarrollo del feto femenino (v. fig. 2-18). Los
óvulos se desarrollan a partir de ovogonias, células de la corteza ovárica que
descienden de las células germinales primitivas por una serie de alrededor de
20 mitosis. Cada ovogonia ocupa el centro de un folículo en desarrollo. Hacia
el tercer mes de gestación, las ovogonias del embrión han comenzado a
desarrollarse como ovocitos primarios, la mayoría de los cuales ya han
entrado en la profase de la meiosis I. El proceso de ovogénesis no está
sincronizado, de manera que en el ovario fetal coexisten estadios incipientes y
tardíos. Aunque en el momento del nacimiento hay varios millones de
ovocitos, la mayoría degeneran; los demás permanecen detenidos en profase I
(v. fig. 2-14) durante décadas. Finalmente, sólo maduran unos 400, que son
expulsados mediante la ovulación como parte del ciclo menstrual femenino.
Cuando la mujer alcanza la madurez sexual, cada folículo crece y madura,
y unos pocos son expulsados con la ovulación (en promedio, uno cada mes).
Cada ovocito completa la meiosis I con rapidez inmediatamente antes de la
ovulación, dividiéndose de forma que una célula se convierte en el ovocito
secundario (un huevo u óvulo), que contiene la mayor parte del citoplasma
con sus orgánulos; la otra se convierte en el primer corpúsculo polar (v. fig. 2-
17). La meiosis II comienza inmediatamente y prosigue hasta la etapa de
metafase durante la ovulación, donde se detiene de nuevo, y sólo se completa
si se produce la fecundación.

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 FIGURA 2-17 Esquema que ilustra la ovogénesis y la fecundación humanas
en relación con las dos divisiones meióticas.
Los ovocitos primarios se forman antes del nacimiento y permanecen suspendidos
en profase de la meiosis I durante décadas, hasta que comienza la pubertad. Un
ovocito completa la meiosis I cuando madura su folículo, produciendo un ovocito
secundario y el primer corpúsculo polar. Después de la ovulación cada ovocito
continúa hasta la metafase de la meiosis II. La meiosis II se completa sólo si se
produce fecundación, lo que resulta en un óvulo maduro fecundado y el segundo
corpúsculo polar.

Fecundación
Generalmente, la fecundación de un óvulo se produce en la trompa de
Falopio en las 24 horas siguientes a la ovulación. Aunque pueden estar
presentes muchos espermatozoides, la penetración de uno solo en el óvulo
desencadena una serie de acontecimientos bioquímicos que suelen impedir la
entrada de otro espermatozoide.
La fecundación es seguida por la finalización de la meiosis II, con la
formación del segundo corpúsculo polar (v. fig. 2-17). Los cromosomas del
óvulo fecundado y del espermatozoide forman pronúcleos, cada uno
rodeado de su propia membrana nuclear. Sólo después de la replicación de
los genomas parentales tras la fecundación, los genomas haploides se
convierten en un genoma diploide en un núcleo común. El cigoto diploide se
divide por mitosis para formar dos células hijas diploides, en la primera de
una serie de divisiones celulares que inician el proceso de desarrollo
embrionario (v. cap. 14).
Aunque el desarrollo comienza en el momento de la concepción, con la
formación del cigoto, en medicina clínica la etapa y duración de la gestación
se miden generalmente por la «edad menstrual», contando a partir del inicio
del último período menstrual, por lo general alrededor de 14 días antes de la
concepción.

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Importancia médica de la mitosis y la
meiosis
Desde el punto de vista biológico, la mitosis y la meiosis son importantes
porque garantizan la constancia del número de cromosomas de una célula a
su progenie, y de una generación a la siguiente. La importancia médica de
estos procesos se basa en los errores de la división celular que pueden
provocar la formación de un individuo o una línea celular con un número
anómalo de cromosomas y, por tanto, con una cantidad anómala de material
genómico.
Como veremos con detalle en el capítulo 5, la no disyunción meiótica,
especialmente en la ovogénesis, es el mecanismo mutagénico más frecuente
en nuestra especie, responsable de una proporción apreciable de fetos con
anomalías cromosómicas entre las gestaciones reconocidas. En las gestaciones
que llegan a término, las anomalías cromosómicas son una de las principales
causas de defectos del desarrollo, limitación del crecimiento neonatal y
discapacidad intelectual.
La no disyunción mitótica en las células somáticas también puede producir
enfermedades genéticas. Si se produce no disyunción en las primeras etapas
posfecundación, en el embrión o en los tejidos extraembrionarios como la
placenta, se produce un mosaicismo cromosómico que puede causar algunas
patologías, como una proporción de pacientes con síndrome de Down.
Además, una segregación anómala de los cromosomas de tejidos en rápida
división, como las células del colon, es con frecuencia un paso en el desarrollo
de tumores cromosómicamente anómalos y, por lo tanto, la evaluación del
equilibrio cromosómico es una importante prueba diagnóstica y pronóstica
en muchos tipos de cáncer.

67
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Bibliografía general
Green ED, Guyer MS. National Human Genome Research Institute: Charting a course for genomic medicine
from base pairs to bedside. Nature. 2011;470:204–213.
Lander ES. Initial impact of the sequencing of the human genome. Nature. 2011;470:187–197.
Moore KL, Presaud TVN, Torchia MG. The developing human: clinically oriented embryology. ed 9 Philadelphia:
WB Saunders; 2013.

68
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Bibliografía específica
Deininger P. Alu elements: know the SINES. Genome Biol. 2011;12:236.
Frazer KA. Decoding the human genome. Genome Res. 2012;22:1599–1601.
International Human Genome Sequencing Consortium Initial sequencing and analysis of the human
genome. Nature. 2001;409:860–921.
International Human Genome Sequencing Consortium Finishing the euchromatic sequence of the human
genome. Nature. 2004;431:931–945.
Venter J, Adams M, Myers E, et al. The sequence of the human genome. Science. 2001;291:1304–1351.

P r oble m a s
1. Una persona tiene dos alelos, A y a, en un cierto locus.
a. ¿Qué alelos estarán presentes en sus gametos?
b. ¿Cuándo segregan A y a (1) si no hay entrecruzamiento entre el locus y el
centrómero del cromosoma?, (2) ¿y si se produce un entrecruzamiento
entre el locus y el centrómero?
2. ¿Cuál es la causa principal de las anomalías cromosómicas numéricas en el
ser humano?
3. Sin tener en cuenta el entrecruzamiento que incrementa la variabilidad
genética, calcule la probabilidad de que todos sus cromosomas provengan
de su abuela paterna y de su abuela materna. ¿Sería usted varón o mujer?
4. Un cromosoma que entra en meiosis se compone de dos cromátidas
hermanas, cada una de las cuales es una molécula de DNA.
a. En nuestra especie, al final de la meiosis I, ¿cuántos cromosomas hay en
cada célula?, ¿y cuántas cromátidas?
b. Al final de la meiosis II, ¿cuántos cromosomas hay en cada célula?, ¿y
cuántas cromátidas?
c. ¿Cuándo se restablece el número diploide de cromosomas? ¿Cuándo se
restablece la estructura de dos cromátidas típica de una metafase
cromosómica?
5. A partir de la figura 2-7, estime el número de genes por millón de pares de
bases en los cromosomas 1, 13, 18, 19, 21 y 22. ¿Tendría un impacto clínico
mayor una alteración cromosómica de tamaño igual localizada en los
cromosoma 18 o 19? ¿Y en los cromosomas 21 o 22?

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CAPÍTULO 3

70
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El genoma humano: estructura y
función de los genes
Durante las últimas 3 décadas se ha producido un progreso considerable en el
conocimiento de la estructura y la función de los genes y los cromosomas.
Estos avances se han apoyado en las aplicaciones de la genética molecular y
la genómica en muchas situaciones clínicas, que han aportado las
herramientas necesarias para un nuevo enfoque de la genética médica. En
este capítulo se expone una panorámica general de la organización del
genoma humano y de los aspectos de la genética molecular necesarios para
comprender el enfoque genético y genómico de la medicina. Para completar
la información que se ofrece en éste y en otros capítulos, se proporciona
material online adicional para explicar con más detalle muchos de los
enfoques experimentales de la genética y genómica modernas, que se han
convertido en elementos clave para la práctica y el conocimiento de la
genética humana y médica.
El conocimiento más detallado de los genes y de su organización en el
genoma ha tenido un enorme impacto en la medicina y en nuestra
comprensión de la fisiología humana. Tal como señaló el premio Nobel Paul
Berg con visión profética en los albores de esta nueva era:

Así como nuestros actuales conocimientos y práctica de la medicina se

basan en un sofisticado conocimiento de la anatomía, fisiología y bioquímica
humanas, de la misma forma, en el futuro, el manejo de la enfermedad
exigirá un detallado conocimiento de la anatomía, la fisiología y la bioquímica
moleculares del genoma humano... Necesitaremos un conocimiento más
detallado de la manera en que están organizados los genes, de cómo
funcionan y de cómo se regulan. Asimismo, necesitaremos que nuestros
médicos estén tan familiarizados con la anatomía y la fisiología moleculares
de los cromosomas y los genes tal como lo están ahora los cirujanos
cardíacos con la estructura y el funcionamiento del corazón.

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Información contenida en el genoma
humano
¿Cómo es posible que el código digital de 3.000 millones de letras en que
consiste el genoma humano pueda dirigir los complejos procesos de la
anatomía, la fisiología y la bioquímica humanas a los que se refería Berg? La
respuesta radica en la enorme amplificación e integración de la información
contenida en el genoma humano, que tiene lugar cuando pasamos de los
genes del genoma a sus productos en la célula y a la expresión observable de
esta información genética como rasgos celulares, morfológicos, clínicos o
bioquímicos, lo que se denomina fenotipo del individuo. Esta expansión
jerárquica de información desde el genoma al fenotipo incluye un amplio
rango de productos estructurales y regulatorios de RNA, así como productos
proteicos que orquestan numerosas funciones de las células, los órganos y
todo el organismo, además de sus interacciones con el ambiente. A pesar de
poseer la práctica totalidad de la secuencia completa del genoma humano,
todavía desconocemos el número preciso de genes existentes en el genoma.
Las estimaciones actuales indican que el genoma contiene alrededor de 20.000
genes codificantes de proteínas (v. cuadro en cap. 2), pero esta cifra sólo
representa una indicación de los niveles de complejidad que se observan
durante la descodificación de esta información digital (fig. 3-1).

FIGURA 3-1 Amplificación de la información genética desde el genoma a

los productos génicos, a las redes de genes y, en última instancia, a la
función y el fenotipo celulares.
El genoma contiene tanto genes codificantes de proteínas (azul) como genes de
RNA no codificante (ncRNA) (rojo). Muchos genes del genoma utilizan

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 información codificante alternativa para generar múltiples productos diferentes.
Los ncRNA, tanto grandes como pequeños, intervienen en la regulación génica.
Muchas proteínas participan en redes constituidas por genes múltiples que
responden a las señales celulares de una forma coordinada y combinatoria,
ampliando adicionalmente el rango de las funciones celulares asociadas a los
fenotipos del organismo.

Tal como se ha expuesto brevemente en el capítulo 2, el producto de los

genes codificantes de proteínas es una proteína cuya estructura determina en
última instancia las funciones concretas que desempeña dicha proteína en la
célula. Sin embargo, si existiera una correspondencia unívoca simple entre
genes y proteínas, tendríamos como mucho alrededor de 20.000 proteínas
diferentes. Este número parece insuficiente para explicar la inmensa gama de
funciones que tienen lugar en las células humanas a lo largo de la vida. La
respuesta a este dilema se encuentra en dos características de la estructura y
la función de los genes. En primer lugar, muchos genes pueden producir
múltiples productos distintos, no solamente uno (v. fig. 3-1). Este proceso,
que se expone más adelante en este capítulo, se consigue mediante el uso de
segmentos de codificación alternativos en los genes y a través de la
modificación bioquímica subsiguiente de la proteína codificada; ambas
características de los genomas complejos facilitan una amplificación
sustancial de la información contenida en el genoma. Así, se ha estimado que
a través de este mecanismo, los 20.000 genes humanos pueden codificar
muchos cientos de miles de proteínas diferentes, que se denominan en
conjunto proteoma. En segundo lugar, las proteínas individuales no actúan
por sí mismas, sino que establecen complicadas redes en las que participan
muchas proteínas distintas y RNA reguladores que responden de una manera
coordinada e integrada frente a numerosas señales genéticas, del desarrollo y
del ambiente. La naturaleza combinatoria de las redes de proteínas genera
una diversidad incluso mayor de posibles funciones celulares.
Los genes se localizan en todo el genoma, pero tienden a agruparse en
regiones particulares y en cromosomas específicos, mientras que son
relativamente escasos en otras regiones y en otros cromosomas. Por ejemplo,
el cromosoma 11, que tiene alrededor de 135 millones de pb (megapares de
bases [Mb]) es relativamente rico en genes y posee alrededor de 1.300 genes
codificantes de proteínas (v. fig. 2-7). Estos genes no están distribuidos
aleatoriamente en el cromosoma, sino que se localizan de forma
predominante en dos regiones cromosómicas en las que la densidad de genes
llega a ser de un gen por cada 10 kb (fig. 3-2). Algunos de estos genes
pertenecen a familias de genes relacionados, tal como se describirá con mayor
detalle en este capítulo. Otras regiones contienen pocos genes, y hay incluso
varias regiones denominadas desiertos de genes en las que existe 1 millón o
más de pares de bases sin que se hayan detectado genes codificantes de
proteínas conocidos. Aquí hay que hacer dos observaciones: en primer lugar,
el proceso de identificación de genes y de anotación del genoma sigue siendo
un desafío constante; a pesar de la aparente solidez de las estimaciones
recientes, es casi seguro que hay algunos genes, incluidos algunos que son

73
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clínicamente relevantes, que todavía no se han identificado o que presentan
características que hoy en día no se reconocen como asociadas a genes. En
segundo lugar, como se mencionó en el capítulo 2, muchos genes no son
codificantes de proteínas; sus productos son moléculas de RNA funcionales
(RNA no codificantes o ncRNA; v. fig. 3-1) que desempeñan diversas
funciones en la célula, muchas de las cuales se están empezando a descubrir.

FIGURA 3-2 Genes contenidos en el cromosoma 11, que está constituido

por 135 Mb de DNA.
A, La distribución de los genes queda indicada a lo largo del cromosoma y es
mayor en dos regiones del cromosoma y menor en otras. B, Una región ampliada
desde 5,15 hasta 5,35 Mb (medida a partir del telómero del brazo corto), que
contiene 10 genes codificantes de proteínas conocidos; cinco de ellos pertenecen
a la familia del gen del receptor olfatorio (OR, olfactory receptor) y cinco a la del
gen de la globina. C, Los cinco genes de la globina de tipo β con una expansión
adicional. Véase Créditos de figuras.

En lo que se refiere a los genes localizados en los autosomas, cada gen

posee dos copias, una en el cromosoma heredado de la madre y otra en el
cromosoma heredado del padre. Con respecto a la mayor parte de los genes
autosómicos, ambas copias presentan expresión y generan un producto. No
obstante, hay un número creciente de genes en el genoma que constituyen
una excepción a esta regla general y que se expresan diferente en las dos
copias, incluidos algunos que, en su grado máximo, se expresan sólo en una
de las dos copias de los dos cromosomas homólogos. Estos ejemplos de
desequilibrio alélico se describen con más detalle más adelante en este
capítulo, así como en los capítulos 6 y 7.

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El dogma central: DNA → RNA → proteína
¿Cómo especifica el genoma la diversidad y complejidad funcionales que es
evidente en la figura 3-1? Tal como hemos visto en el capítulo anterior, la
información genética está contenida en el DNA de los cromosomas, en el
núcleo celular; sin embargo, la síntesis de proteínas, durante la cual se utiliza
la información codificada en el DNA para la especificación de las funciones
celulares, tiene lugar en el citoplasma. Esta compartimentación refleja el
hecho de que el organismo humano es eucariota, lo que significa que las
células humanas tienen un núcleo, que contiene el DNA, separado del
citoplasma por una membrana nuclear. Por el contrario, en los organismos
procariotas, como la bacteria intestinal Escherichia coli, el DNA no está
contenido en un núcleo. Debido a la compartimentación de las células
eucariotas, la transferencia de información del núcleo al citoplasma es un
proceso muy complejo que ha sido centro de atención para biólogos
moleculares y celulares.
El enlace molecular entre estos dos tipos de información relacionados (el
código de DNA de los genes y el código de aminoácidos de las proteínas) es
el ácido ribonucleico (RNA). La estructura química del RNA es similar a la
del DNA, excepto por el hecho de que cada nucleótido del RNA tiene un
azúcar de ribosa en lugar de desoxirribosa; además, el uracilo (U) reemplaza
a la timina como una de las bases pirimidínicas del RNA (fig. 3-3). Otra
diferencia entre el RNA y el DNA es que el RNA que existe en la mayoría de
los organismos es una molécula de una sola cadena, al contrario que el DNA,
que es una doble hélice (v. cap. 2).

FIGURA 3-3 La pirimidina uracilo y la estructura de un nucleótido en el

RNA.
Se puede observar que el azúcar ribosa sustituye al azúcar desoxirribosa del
RNA. Esta figura se debe comparar con la figura 2-2.

Las relaciones de información entre el DNA, el RNA y las proteínas están

75
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entremezcladas: el DNA genómico dirige la síntesis y la secuencia de RNA y
éste dirige la síntesis y la secuencia de los polipéptidos. Asimismo, existen
proteínas implicadas en la síntesis y el metabolismo del DNA y del RNA. Este
flujo de información se conoce como el «dogma central» de la biología
molecular.
La información genética es almacenada en el DNA del genoma mediante
un código (el código genético, que se expone más adelante) en el que la
secuencia de bases adyacentes determina en último extremo la secuencia de
aminoácidos del polipéptido codificado. En primer lugar, se sintetiza RNA a
partir de la plantilla de DNA mediante un proceso denominado
transcripción. El RNA, portador de la información codificada en forma de
RNA mensajero (mRNA), es transportado entonces desde el núcleo al
citoplasma, en el que la secuencia de RNA es descodificada, o traducida, para
determinar la secuencia de aminoácidos de la proteína que se está
sintetizando. El proceso de traducción tiene lugar en los ribosomas, unos
orgánulos citoplasmáticos con puntos de unión para todas las moléculas que
interactúan, incluido el mRNA, involucradas en la síntesis de proteínas. Los
propios ribosomas están compuestos de muchas proteínas estructurales
diferentes en asociación con un tipo de RNA especializado conocido como
RNA ribosómico (rRNA). La traducción implica un tercer tipo de RNA, el
RNA de transferencia (tRNA), que proporciona el enlace molecular entre el
código contenido en la secuencia de bases del mRNA y la secuencia de
aminoácidos de la proteína codificada por ese mRNA.
Debido al flujo interdependiente de información que implica el dogma
central, la genética molecular de la expresión génica puede investigarse a
partir de cualquiera de los tres niveles de información: DNA, RNA o
proteína. Comenzaremos examinando la estructura de los genes como base
del estudio del código genético, la transcripción y la traducción.

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Estructura y organización de los genes
De forma simple, un gen codificante de proteína puede ser representado
como un segmento de una molécula de DNA que contiene el código para la
secuencia de aminoácidos de una cadena de polipéptidos, así como las
secuencias reguladoras necesarias para su expresión. Sin embargo, esta
descripción es inadecuada para los genes del genoma humano (y para la
mayoría de los genomas de organismos eucariotas) debido a que existen
pocos genes que sean secuencias codificantes continuas. En su lugar, en la
inmensa mayoría de los genes, las secuencias codificantes están
interrumpidas por una o más regiones no codificantes (fig. 3-4). Estas
secuencias interpuestas, llamadas intrones, se transcriben inicialmente a RNA
en el núcleo, pero no están presentes en el mRNA en el citoplasma, porque se
eliminan («corte») por un proceso que se explicará después. Por tanto, la
información de las secuencias intrónicas no está representada en el producto
proteico final. Los intrones alternan con secuencias codificantes, o exones,
que al final codifican la secuencia de aminoácidos de la proteína. Además, el
conjunto de exones codificantes de cualquier gen particular está flanqueado
por secuencias adicionales que se transcriben, pero no se traducen,
denominadas regiones 5’ y 3’ no traducidas (v. fig. 3-4). Aunque algunos
pocos genes del genoma humano carecen de intrones, la mayoría contiene al
menos uno y, generalmente, varios. En muchos genes, la longitud acumulada
de los intrones representa una proporción mucho mayor de la longitud total
del gen que la constituida por los exones. Mientras que algunos genes sólo
tienen algunas kilobases de longitud, otros se extienden a lo largo de cientos
de kilobases. Además, algunos genes son excepcionalmente largos, como el
gen de la distrofina ligado al cromosoma X (cuyas mutaciones dan lugar a la
distrofia muscular de Duchenne [Caso 14]), con más de 2 Mb, de las cuales
menos del 1% son exones codificantes.

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 FIGURA 3-4 A, Estructura general de un gen humano típico. Las características
individuales resultantes se exponen en el texto. B, Ejemplos de tres genes
humanos con importancia médica. Las diferentes mutaciones en el gen de la β-
globina, que presenta tres exones, causan diversas alteraciones importantes de la
hemoglobina (Casos 42 y 44). Las mutaciones en el gen BRCA1 (24 exones) son
responsables de los muchos casos de carcinomas hereditarios de mama y/u
ovario (Caso 7). Las mutaciones en el gen de la cadena pesada de la β-miosina
(MYH7) (40 exones) causan una miocardiopatía hipertrófica hereditaria.

Características estructurales de un gen humano

típico
Los genes humanos presentan un rango de características (v. fig. 3-4). En los
capítulos 1 y 2 definimos brevemente el concepto de «gen» en términos
generales. Ahora podemos ofrecer una definición molecular de gen como una
secuencia de DNA que especifica la elaboración de un producto funcional, sea un
polipéptido o una molécula de RNA funcional. Un gen incluye no sólo las
secuencias codificantes, sino otras secuencias de nucleótidos adyacentes
necesarias para la adecuada expresión del gen, es decir, para la producción de
una molécula normal de mRNA u otras moléculas de RNA en cantidad
suficiente, en el lugar adecuado y en el momento preciso durante el
desarrollo o el ciclo celular.

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 Las secuencias de nucleótidos adyacentes aportan las señales moleculares
de «inicio» y «terminación» para la síntesis de mRNA transcrito del gen.
Debido a que el transcrito primario de RNA se sintetiza en dirección 5’ a 3’, el
inicio de la transcripción se denomina extremo 5’ de la porción transcrita de
un gen (v. fig. 3-4). Por convención, el DNA genómico que precede al sitio de
inicio de la transcripción en dirección 5’ se denomina secuencia «upstream»
(hacia arriba), mientras que la secuencia de DNA localizada en dirección 3’
después del extremo de un gen es la secuencia «downstream» (hacia abajo). En
el extremo 5’ del gen se encuentra la región del promotor, que incluye
secuencias responsables del inicio adecuado de la transcripción. En esta
región se localizan varios elementos del DNA cuya secuencia suele estar
conservada en muchos genes diferentes. Esta conservación, junto con
estudios funcionales sobre expresión génica, indica que dichas secuencias
desempeñan un papel importante en la regulación génica. En cada tejido
concreto, o en un momento determinado durante el desarrollo, sólo se
expresa un subgrupo de genes del genoma. En el genoma humano existen
varios tipos de promotores, con propiedades reguladoras diferentes, que
especifican los patrones y los niveles de expresión de un gen particular en los
diferentes tejidos y tipos celulares, tanto durante el desarrollo como a lo largo
de la vida. Algunas de estas propiedades están codificadas en el genoma,
mientras que otras están especificadas por características de la cromatina
asociadas con esas secuencias, como se describe más adelante en este
capítulo. Tanto los promotores como otros elementos reguladores
(localizados en los extremos 5’ o 3’ de un gen o en sus intrones) pueden ser
sitios de mutación en enfermedades genéticas que pueden interferir con la
expresión normal de un gen. Estos elementos reguladores, incluidos los
potenciadores, los aisladores y las regiones de control de locus se exponen
con detalle más adelante en este capítulo. Algunos de estos elementos se
sitúan a una distancia significativa de la porción codificante de un gen, lo que
refuerza el concepto de que el ambiente genómico en el que residen los genes
es un elemento importante en su evolución y regulación.
La región 3’ no traducida contiene una señal para añadir una secuencia de
residuos de adenosina (la denominada cola poliA) al extremo del RNA
maduro. Aunque, en general, se acepta que estas secuencias reguladoras tan
cercanas son parte de lo que se denomina un «gen», las dimensiones precisas
de cualquier gen serán inciertas hasta que sean completamente caracterizadas
las funciones potenciales de las secuencias más alejadas.

Familias de genes
Muchos genes pertenecen a familias génicas, que comparten secuencias de
DNA estrechamente relacionadas y codifican polipéptidos con secuencias de
aminoácidos estrechamente relacionadas.
Los miembros de dos de estas familias de genes se localizan en una
pequeña región del cromosoma 11 (v. figura 3-2) e ilustran diversas

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características que definen a las familias de genes en general. Una familia de
genes pequeña, pero médicamente importante, es la compuesta por los genes
que codifican las cadenas de proteínas de las hemoglobinas. Los grupos de
genes de las α y β-globinas, en los cromosomas 16 y 11, respectivamente,
parecen haberse originado por duplicación de un gen precursor primitivo
hace alrededor de 500 millones de años. Estos dos grupos contienen genes
que codifican cadenas de globinas relacionadas que se expresan en diferentes
etapas del desarrollo, desde el embrión al adulto. Los genes de cada grupo
tienen secuencias más similares entre sí que entre cada uno y los del otro
grupo, por lo que se cree que cada grupo ha evolucionado mediante una serie
de duplicaciones génicas secuenciales a lo largo de los últimos 100 millones
de años. Los patrones exón-intrón de los genes de las globinas se han
conservado extremadamente durante la evolución; cada uno de los genes
funcionales de la globina (v. el gen de la β-globina en la fig. 3-4) tiene dos
intrones en una localización similar, aunque las secuencias intrónicas han
acumulado muchos más cambios de nucleótidos a lo largo del tiempo que las
secuencias codificantes de cada gen. Más adelante en este capítulo y en el
capítulo 11 se tratan de forma más detallada el control de la expresión de
varios genes de globina, tanto en su estado normal como en muchas
hemoglobinopatías heredadas.
La segunda familia de genes que se muestran en la figura 3-2 es la
correspondiente a los genes del receptor olfatorio (OR, olfactory receptor). Se
ha estimado que hay hasta 1.000 genes OR funcionales en el genoma. Los OR
son responsables de nuestro agudo sentido del olfato, que puede reconocer y
diferenciar miles de compuestos químicos estructuralmente diversos. Los
genes OR se localizan en todo el genoma y en casi todos los cromosomas,
aunque más de la mitad de ellos se sitúan en el cromosoma 11, incluidos
varios miembros de la familia situados cerca del grupo de la β-globina.

Pseudogenes
En las familias de genes de la β-globina y del OR hay secuencias relacionadas
con genes funcionales de la globina y del OR, pero que no producen ninguna
forma de RNA funcional ni productos proteicos. Las secuencias de DNA que
muestran una gran similitud con genes conocidos pero que carecen de
función se denominan pseudogenes; existen decenas de miles de
pseudogenes relacionados con numerosos genes y familias de genes distintos
localizados en todo el genoma. Los pseudogenes son de dos tipos generales,
procesados y no procesados. Se considera que los pseudogenes no
procesados son productos intermedios de la evolución y representan genes
«muertos» que en algún momento fueron funcionales pero que en la
actualidad son un vestigio, tras haber sido inactivados por mutaciones en
secuencias codificantes o reguladoras críticas. A diferencia de los no
procesados, los pseudogenes procesados son pseudogenes que se han
formado no a través de mutaciones, sino mediante un proceso denominado

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retrotransposición, que conlleva la transcripción, la generación de una copia
de DNA a partir del mRNA (denominada cDNA) por transcripción inversa y,
finalmente, la reintegración de estas copias de DNA en el genoma en una
localización bastante distante del gen original. Dado que estos pseudogenes
son creados a través de la retrotransposición de una copia de DNA originada
a partir de mRNA procesados, carecen de intrones y no necesariamente se
localizan en el mismo cromosoma (o la misma región cromosómica) que su
gen progenitor, que es precisamente lo que suele ocurrir. En muchas familias
de genes el número de pseudogenes es igual o superior al de genes
funcionales.

Genes de RNA no codificante

Como se acaba de exponer, muchos genes son codificantes de proteínas y se
transcriben en mRNA que se traducen finalmente en sus proteínas
respectivas; sus productos son las enzimas, proteínas estructurales, receptores
y proteínas reguladoras que se encuentran en diversos tejidos y tipos
celulares humanos. Sin embargo, como se ha descrito brevemente en el
capítulo 2, hay otros genes cuyo producto funcional parece ser el propio RNA
(v. fig. 3-1). Estos RNA no codificantes (ncRNA) tienen una serie de
funciones en la célula, aunque muchos aún no tienen ninguna función
identificada. Según estimaciones actuales, hay entre 20.000 y 25.000 genes de
ncRNA, además de los alrededor de 20.000 genes codificantes de proteínas
que se comentaron previamente. Por tanto, el conjunto de ncRNA supone
alrededor de la mitad de todos los genes humanos identificados. Por ejemplo,
se estima que el cromosoma 11, además de sus 1.300 genes codificantes de
proteínas, tiene 1.000 genes de ncRNA.
Algunos de los tipos de ncRNA desempeñan papeles en gran medida
genéricos en la infraestructura celular, incluidos los tRNA y rRNA implicados
en la traducción de los mRNA en los ribosomas, otros RNA implicados en el
control del corte y empalme de RNA, y pequeños RNA nucleolares (snoRNA)
implicados en la modificación de rRNA. Otros ncRNA pueden ser bastante
largos (por lo que a veces se denominan ncRNA largos o lncRNA) y
participan en la regulación génica, en el silenciamiento génico y en
enfermedades humanas, como se detallará más adelante en este capítulo.
Una clase particular de RNA pequeños con una importancia creciente son
los microRNA (miRNA), unos ncRNA de sólo unas 22 bases de longitud que
suprimen la traducción de los genes diana al unirse a sus respectivos mRNA
y regular la producción de proteínas a partir de los transcritos diana. Se han
identificado muchos más de 1.000 genes de miRNA en el genoma humano;
algunos están conservados evolutivamente, mientras que otros parecen tener
un origen evolutivo muy reciente. Se ha demostrado que algunos miRNA
inhiben la traducción de cientos de mRNA cada uno, con diferentes
combinaciones de RNA diana en distintos tejidos; por tanto, se ha propuesto
que los miRNA en conjunto controlan la actividad de hasta el 30% de todos

81
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los genes codificantes de proteínas del genoma.
Aunque esta área de la biología del genoma está en rápida evolución, las
mutaciones en varios genes de ncRNA ya se han implicado en enfermedades
humanas, como el cáncer, los trastornos del desarrollo, y diversas
enfermedades, tanto de inicio temprano como en adultos (v. cuadro).

RNA no codif ica nte s y e nf e r m e da de s

El papel de los distintos tipos de ncRNA en varias enfermedades humanas,
desde los síndromes del desarrollo temprano a los trastornos de inicio en
adultos, pone de relieve su importancia para la medicina.
• La deleción de un grupo de genes de miRNA en el cromosoma 13 provoca
una forma de síndrome de Feingold, un síndrome del desarrollo en el que
se producen defectos esqueléticos y del crecimiento, con microcefalia, talla
baja y anomalías de los dedos.
• Las mutaciones del gen de miRNA MIR96, en la región del gen crucial para
la especificidad de reconocimiento de su mRNA diana, pueden causar
hipoacusia progresiva en adultos.
• Se ha descrito la presencia de niveles aberrantes de ciertas clases de miRNA
en una amplia variedad de cánceres, trastornos del sistema nervioso central
y enfermedades cardiovasculares (v. cap. 15).
• La deleción de grupos de genes de snoRNA en el cromosoma 15 provoca el
síndrome de Prader-Willi, un trastorno caracterizado por obesidad,
hipogonadismo y deterioro cognitivo (v. cap. 6).
• Se ha descrito la expresión anómala de un lncRNA específico en el
cromosoma 12 en pacientes con una enfermedad asociada al embarazo
denominada síndrome HELLP.
• La deleción, la expresión anormal y/o las anomalías estructurales de
diferentes lncRNA implicados en la regulación de largo alcance de la
expresión génica y la función del genoma están presentes en diversos
trastornos que implican el mantenimiento de la longitud de los telómeros,
la expresión monoalélica de genes en regiones específicas del genoma y la
dosis del cromosoma X (v. cap. 6).

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Fundamentos de la expresión génica
Para los genes que codifican proteínas, el flujo de información desde el gen al
polipéptido implica varios pasos (fig. 3-5). El inicio de la transcripción de un
gen se encuentra bajo la influencia de promotores y otros elementos
reguladores, así como de otras proteínas específicas conocidas como factores
de transcripción, que interactúan con secuencias específicas de esas regiones
y determinan el patrón espacial y temporal de la expresión de un gen. La
transcripción de un gen se inicia en el «lugar de inicio» de la transcripción en
el DNA cromosómico, al comienzo de la región 5’ transcrita pero no traducida
(denominada UTR [untranslated region] 5’), inmediatamente hacia arriba de las
secuencias codificantes; después, continúa a lo largo del cromosoma hasta
algún lugar situado desde varios cientos a más de 1 millón de pares de bases,
a través de intrones y exones, y más allá del final de las secuencias
codificantes. Tras una modificación en los extremos 5’ y 3’ del transcrito
primario de RNA, las porciones correspondientes a los intrones son
separadas y los segmentos correspondientes a los exones son empalmados
unos con otros en un proceso denominado corte y empalme del RNA o
splicing. Después del corte y empalme, el mRNA resultante (que contiene un
segmento central que ahora es colineal con las porciones codificantes del gen)
es transportado del núcleo al citoplasma, donde el mRNA es finalmente
traducido a la secuencia de aminoácidos del polipéptido codificado. Cada
uno de los pasos de este complejo proceso es susceptible de error, y las
mutaciones que interfieren con cada paso son responsables de diversos
trastornos hereditarios (v. caps. 11 y 12).

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 FIGURA 3-5 Flujo de información DNA → RNA → proteína en un hipotético
gen con tres exones y dos intrones.
En los exones, la banda morada indica las secuencias codificantes. Los pasos
incluyen la transcripción, el procesamiento y el corte y empalme del RNA
(splicing), el transporte del RNA desde el núcleo al citoplasma y la traducción.

Transcripción
La transcripción de los genes que codifican proteínas mediante la RNA
polimerasa II (uno de los tipos de RNA polimerasas) se inicia hacia arriba de
la primera secuencia codificante, en el lugar de inicio de la transcripción, el
punto que se corresponde con el extremo 5’ del producto final de RNA (v.
figs. 3-4 y 3-5). La síntesis del transcrito primario de RNA se desarrolla en
sentido 5’ a 3’, mientras que la cadena del gen que está siendo transcrito y
que sirve de plantilla para el RNA se lee en sentido 3’ a 5’ con respecto a la
dirección del eje de desoxirribosa fosfodiéster (v. fig. 2-3). Debido a que el
RNA sintetizado se corresponde, tanto en polaridad como en secuencia de
bases (sustituyendo U por T), a la cadena 5’ a 3’ del DNA, esta cadena no
transcrita de DNA es denominada algunas veces cadena de DNA codificante o
«con sentido». La cadena de DNA 3’ a 5’ que se usa como molde para la
transcripción se denomina cadena no codificante o «antisentido». La
transcripción continúa a través de intrones y exones del gen, más allá de la
posición en el cromosoma que corresponde al extremo 3’ del mRNA maduro.
No sabemos si la transcripción finaliza en un punto de terminación 3’
predeterminado.
El transcrito primario de RNA es procesado añadiendo una estructura
química llamada «caperuza» al extremo 5’ del RNA y cortando el extremo 3’

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en un punto específico más abajo del final de la información codificante. A
este corte le sigue la adición de una cola poli-A en el extremo 3’ del RNA, lo
que parece incrementar la estabilidad del RNA poliadenilado resultante. La
localización del punto de poliadenilación está especificada en parte por la
secuencia AAUAAA (o por alguna variante de la misma), que en general se
encuentra en la porción 3’ no traducida del transcrito de RNA. Todas estas
modificaciones postranscripcionales tienen lugar en el núcleo, así como
también el proceso de corte y empalme del RNA. El RNA del todo procesado,
denominado ahora mRNA, es finalmente transportado al citoplasma, donde
se produce la traducción (v. fig. 3-5).

Traducción y código genético

En el citoplasma, el mRNA se traduce a proteína mediante la acción de una
variedad de moléculas adaptadoras cortas de RNA (los tRNA), cada una de
las cuales es específica de un aminoácido concreto y sólo tiene una longitud
comprendida entre 70 y 100 nucleótidos. Desempeñan la función de transferir
el aminoácido correcto a su posición a lo largo de la plantilla de mRNA para
ser añadido a la cadena polipeptídica en construcción. La síntesis de
proteínas se produce en los ribosomas, unos complejos macromoleculares de
rRNA (codificados por los genes de rRNA 18S y 28S) y varias docenas de
proteínas ribosómicas (v. fig. 3-5).
La clave para la traducción es un código que relaciona aminoácidos
específicos con combinaciones de tres bases contiguas a lo largo del mRNA.
Cada serie de tres bases constituye un codón, que es específico para cada
aminoácido (tabla 3-1). En teoría, las posibles variaciones en el orden de bases
a lo largo de una cadena polinucleotídica son casi infinitas. En cualquier
posición existen cuatro posibilidades (A, T, C o G); por tanto, para tres bases
hay 43, es decir, 64 combinaciones posibles de tripletes. Estos 64 codones
constituyen el código genético.

Tabla 3-1
El código genético

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Stop, codón de terminación.
Los codones se muestran en términos de mRNA, que son complementarios con los correspondientes
codones de DNA.

Debido a que sólo existen 20 aminoácidos y 64 codones posibles, la mayoría

de aminoácidos están especificados por más de un codón; de aquí que se diga
que el código es degenerado. Por ejemplo, la base en tercera posición del
triplete a menudo puede ser cualquier purina (A o G) o cualquier pirimidina
(T o C) o –en algunos casos– cualquiera de las cuatro bases, sin que se altere
el mensaje codificado (v. tabla 3-1). La leucina y la arginina están
especificadas por seis codones cada una. Sólo la metionina y el triptófano
están especificados por un solo codón. Tres de los codones se denominan
codones de terminación (o sin sentido) porque indican el final de la
traducción del mRNA en ese punto.
La traducción de un mRNA procesado se inicia siempre en un codón de
metionina. La metionina es, por tanto, el primer aminoácido codificado
(amino-terminal) de cada cadena polipeptídica, aunque generalmente es

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eliminada antes de que se complete la síntesis de la proteína. El codón de la
metionina (el codón iniciador, AUG) establece el marco de lectura del mRNA;
cada codón que le sigue se lee por turno para establecer la secuencia de
aminoácidos de la proteína.
Los enlaces moleculares entre los codones y los aminoácidos son
establecidos por moléculas específicas de tRNA. En cada tRNA existe un
lugar determinado que forma un anticodón de tres bases complementario
con un codón determinado del mRNA. El enlace entre el codón y el anticodón
lleva el aminoácido apropiado a la siguiente posición en el ribosoma para su
incorporación, mediante el establecimiento de un enlace peptídico con el
extremo carboxilo de la cadena polipeptídica en formación. El ribosoma se
desliza entonces a lo largo del mRNA exactamente tres bases, exponiendo el
siguiente codón para que sea reconocido por otro tRNA con el siguiente
aminoácido. Así, las proteínas se sintetizan desde el amino-terminal hasta el
carboxilo-terminal, que corresponde a la traducción del mRNA en dirección
5’ a 3’.
Según se ha señalado con anterioridad, la traducción termina cuando se
encuentra un codón de terminación (UGA, UAA o UAG) en el mismo marco
de lectura que el codón de inicio. (Los codones de terminación existentes en
cualquiera de los otros dos marcos de lectura que no se utilizan no se leen y,
por tanto, no tienen efecto en la traducción). El polipéptido completado es
entonces liberado del ribosoma, que ahora está preparado para comenzar la
síntesis de otra proteína.

Aum e nto de la dive r sida d f unciona l de la s pr ote ína s

Muchas proteínas son objeto de un empaquetamiento y procesamiento
considerables cuando adoptan su estado funcional final (v. cap. 12). La
cadena de polipéptidos que constituye el producto primario de la traducción
se pliega sobre sí misma y forma enlaces intramoleculares para crear una
estructura tridimensional determinada por su propia secuencia de
aminoácidos. Se pueden combinar dos o más cadenas de polipéptidos,
productos del mismo o de diferentes genes, para formar un único complejo
multiproteico. Por ejemplo, dos cadenas de α-globina y dos de β-globina se
asocian de forma no covalente para formar la molécula de hemoglobina
tetramérica (v. cap. 11). Los productos proteicos pueden ser modificados
también químicamente, por ejemplo, por adición de fosfato o hidratos de
carbono en lugares específicos. Estas modificaciones pueden tener una
influencia significativa respecto a la función o la abundancia de la proteína
modificada. Otras modificaciones pueden implicar la partición de la proteína
para eliminar determinadas secuencia amino-terminales que han servido
para dirigirla a su localización correcta dentro de la célula (p. ej., proteínas
que actúan dentro de las mitocondrias), o la división de la molécula en
cadenas de polipéptidos más pequeñas. Por ejemplo, las dos cadenas que
conforman la insulina madura, una de 21 aminoácidos y la otra de 30, son
originalmente parte de un producto de traducción primario de 82

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aminoácidos denominado proinsulina.

Transcripción del genoma mitocondrial

En los apartados previos se han descrito los aspectos fundamentales de la
expresión genética correspondiente a los genes existentes en el genoma
nuclear. El genoma mitocondrial presenta su propio sistema de transcripción
y de síntesis de proteínas. Para transcribir el genoma mitocondrial de 16 kb se
utiliza una RNA polimerasa especializada (codificada en el genoma nuclear)
que contiene dos secuencias promotoras relacionadas, una para cada cadena
del genoma circular. Cada cadena se transcribe en su totalidad y los
transcritos mitocondriales son procesados después para generar los diferentes
mRNA, tRNA y rRNA mitocondriales individuales.

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La expresión génica en acción
El flujo de información esbozado en la sección anterior puede apreciarse
mejor en referencia a un determinado gen que haya sido bien estudiado, por
ejemplo, el gen de la β-globina. La cadena de la β-globina es un polipéptido
de 146 aminoácidos codificado por un gen de 1,6 kb situado en el brazo corto
del cromosoma 11. El gen tiene tres exones y dos intrones (v. fig. 3-4). El gen
de la β-globina, como otros genes cercanos en el grupo de la β-globina (v. fig.
3-2), se transcribe desde el centrómero hacia el telómero. Sin embargo, esta
orientación es diferente para genes diferentes y depende de cuál sea la cadena
codificante.
Las secuencias de DNA que se requieren para una apropiada iniciación de
la transcripción del gen de la β-globina se localizan en el promotor, a unos
200 pb hacia arriba del lugar de inicio de la transcripción. En la figura 3-6 se
exponen la secuencia de DNA de doble cadena de esa región del gen de la β-
globina, la secuencia de RNA correspondiente y la secuencia traducida de los
10 primeros aminoácidos, para ilustrar las relaciones entre estos tres niveles
de información. Tal como ya se ha mencionado con anterioridad, la cadena 3’
a 5’ del DNA es la que sirve de molde y se traduce, pero es la secuencia 5’ a 3’
la que se corresponde directamente con la secuencia 5’ a 3’ del mRNA (de
hecho, es idéntica a esa cadena de DNA, excepto que U es sustituido por T).
Debido a esta correspondencia, la cadena 5’ a 3’ del gen (es decir, la que no se
transcribe) es la que en general se incluye en la bibliografía médica o en las
bases de datos.

FIGURA 3-6 Estructura y secuencia de nucleótidos del extremo 5’ del gen

de la β-globina humana en el brazo corto del cromosoma 11.
La transcripción de la cadena 3’ a 5’ (abajo) comienza en el lugar de inicio
indicado para producir RNA mensajero (mRNA) de β-globina. El marco de lectura
de la traducción está determinado por el codón iniciador AUG («««); los siguientes
codones, que especifican aminoácidos, están indicados en azul. Los otros dos
marcos de lectura potenciales no se utilizan.

De acuerdo con esta convención, en la figura 3-7 se expone la secuencia

completa de aproximadamente 2,0 kb en el cromosoma 11, que incluye el gen
de la β-globina. (Da que pensar el hecho de que si se imprimiera todo el
genoma humano a esta escala, se requerirían más de 300 libros del tamaño de
este.) En esas 2,0 kb están contenidos la mayoría (aunque no todos) de los
elementos de la secuencia que se requieren para codificar y regular la

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