TRASTORNOS MULTIGENICOS COMPLEJOS

¿Qué son los trastornos multigénicos complejos?

Se deben a interacciones entre las variantes de genes y factores ambientales. Un gen que
presenta al menos dos alelos, que al menos hay una frecuencia del 1%, es polimorfo y cada
variante alélica es polimorfismo. Estos trastornos se producen cuando se heredan muchos
polimorfismos, cada uno con un efecto modesto y de baja penetrancia. Se tiene dos datos
adicionales:

1. Aunque los trastornos complejos se deben a la herencia colectiva de muchos

polimorfismos, el significado de los polimorfismos es diferente.
2. Algunos polimorfismos son comunes a múltiples enfermedades del mismo tipo y
otros son específicos.

Las características normales del fenotipo dependen de la herencia multifactorial, el color de

cabello, ojos, piel, talla o inteligencia. Esto nos muestra una variación continua en los
grupos de población.

sin embargo, las influencias ambientales modifican de manera significativa la expresión

fenotípica de los rasgos complejos.

Las influencias nutricionales pueden condicionar que los gemelos monocigóticos tengan
estaturas diferentes.

La asignación a esta enfermedad depende de la agregación familiar y descartar una herencia

de tipo mendeliano y cromosómico, a veces resulta difícil distinguir las enfermedades
mendelianas y multifactoriales.

Ejemplos de Trastornos Multigénicos Complejos:

 Enfermedades cardíacas: La mayoría de las enfermedades del corazón, como la

hipertensión y la enfermedad coronaria, son multifactoriales. Varios genes, junto
con factores como la dieta, el ejercicio y el tabaquismo, contribuyen a su desarrollo.

 Diabetes tipo 2: La diabetes tipo 2 es influenciada por múltiples genes y factores

ambientales, como la obesidad y la falta de actividad física.

 Cáncer: Muchos tipos de cáncer, como el cáncer de mama y el de colon, son

considerados trastornos multifactoriales. La predisposición genética juega un papel,
pero también lo hacen factores ambientales como la exposición a ciertos productos
químicos o radiación.
  Enfermedades autoinmunes: Enfermedades como la artritis reumatoide y la
esclerosis múltiple son causadas por un sistema inmunológico hiperactivo que ataca
los tejidos propios del cuerpo. Se cree que tanto factores genéticos como
ambientales contribuyen a su desarrollo.

 Trastornos psiquiátricos: Enfermedades como la esquizofrenia y el trastorno bipolar

son altamente complejos y se cree que están influenciados por una combinación de
factores genéticos y ambientales.

 Defectos congénitos comunes: Algunos defectos congénitos, como el labio leporino

y el paladar hendido, son considerados multifactoriales.

¿Por qué son tan complejos?

 Múltiples genes: Cada gen puede tener un pequeño efecto en el desarrollo de la

enfermedad, pero cuando se combinan, su impacto puede ser significativo.

 Interacción con el ambiente: Factores ambientales como la dieta, el estilo de vida y

la exposición a toxinas pueden modificar la expresión de los genes y aumentar o
disminuir el riesgo de desarrollar la enfermedad.

 Epigenética: Cambios en la expresión de los genes que no involucran cambios en la

secuencia del ADN también pueden jugar un papel importante en los trastornos
multifactoriales.

TRASTORNOS CROMOSOMICOS

CARIOTIPO NORMAL

Las células somáticas humanas contienen 46 cromosomas (22 pares autosomas homólogos
y 2 sexuales, XX en mujeres y XY en varones). El cariotipado nos ayuda a analizar los
cromosomas, que consiste en parar a las células en división de metafase con inhibidores del
huso mitótico y luego teñir los cromosomas, el cromosoma individual adoptara la forma de
dos cromátides conectadas a nivel del centrómero, el cariotipo se obtiene ordenando por su
longitud y por ultimo los cromosomas sexuales.

La técnica mas empleada es la tinción Giemsa y por esto se habla de bandas G, el uso de
esta técnica nos permite la identificación certera de cada cromosoma y definir de forma
grosera los puntos de rotura y alteraciones macroscópicas
Los cariotipos se describen con un sistema de notaciones en el siguiente orden:

1. Número total de cromosomas

2. Tipo de cromosomas sexuales.
3. Alteraciones en orden numérico creciente.

El brazo corto se llama p (de petit) y el brazo largo se llama q, cada brazo se divide en dos
o mas regiones que son limitadas por andas y subbandas y se ordenan de forma numérica.

ALTERACIONES ESTRUCTURALES DE LOS CROMOSOMAS

El complemento cromosómico normal se expresa como: 46, XX para mujeres y 46, XY

para varones. Cualquier múltiplo exacto del numero haploide de cromosomas es
EUPLOIDE. Si se produce un fallo en la meiosis o mitosis y la célula adquiere un complejo
cromosómico que sea múltiplo exacto será ANEUPLOIDIA, sus causas habituales de este
son la falta de separación (n + 1: n – 1), por lo que nos dará trisómicos (2n+1) o
monosómicos (2n-1) y el retraso de anafase en el que un cromosoma homologo en meiosis
y una cromátida en mitosis se retrasan y quedan fuera del núcleo celular y su resultado seria
una célula normal y otra con monosomía.

Los errores mitóticos en las fases precoces del desarrollo dan lugar al mosaicismo que se
debe a errores mitóticos durante la separación del ovulo fecundado o en células somáticas,
esto condiciona a que una de las células hija reciba tres cromosomas sexuales y la otra solo
una.

Un segundo grupo de aberraciones cromosómicas se asocian a cambios en la estructura del

cromosoma, para su estudio se usa la técnica de hibridación in situ fluorescente que permite
la detección de cambios de solo kilobases, estos cambios se deben a roturas de cromosomas
seguidas de una pérdida o reordenamiento del material.
La deleción es la perdida de una parte de un cromosoma, son intersticiales, se da cuando
aparecen dos roturas en un brazo seguidas de la perdida del material situado entre ambas
con fusión de los extremos rotos; y las terminales son por una rotura única en el brazo,
produce un fragmento sin centrómero y se pierde en la siguiente división celular.

Cromosoma en anillo se da en presencia de una rotura en los dos extremos del cromosoma
con fusión de los extremos dañados, si se pierde una cantidad del material se producen
alteraciones fenotípicas, no tiene un comportamiento normal durante la miosis o mitosis.

La inversión es un reordenamiento que implica dos roturas dentro en un solo cromosoma,

con reincorporación del segmento intermedio invertido, si afecta a un solo brazo se llama
paracéntrica, si las roturas se sitúan en extremos opuestos del centrómero es pericéntrica.

Un isocromosoma es por la perdida de un brazo y el otro se duplica, por lo que da un

cromosoma constituido por dos brazos cortos o largos, tiene información genética idéntica
en los brazos, el mas frecuente afecta al brazo largo del cromosoma X.
La traslocación es que un segmento de un cromosoma se transfiere a otro, la traslocación
equilibrada reciproca es por roturas aisladas en cada cromosoma y se intercambia el
material y la traslocación robertsoniana o fusión céntrica se da entre dos cromosomas
acrocéntricos, las roturas se pueden producir cerca de los centrómeros, su transferencia de
estos segmentos determina un cromosoma grande y el otro pequeño, este suele perderse.

Un 7.5% de todas las concepciones presentan una alteración cromosomica, la mayoría no

suele ser compatible con la supervivencia, incluso entre los recién nacidos vivos su
frecuencia es un aproximado de 0,5-1,0%.

TRASTORNOS CITOGENETICOS QUE AFECTAN A LOS AUTOSOMAS

TRISOMIA 21 – SINDROME DE DOWN

Es la alteración cromosómica mas frecuente y una de las principales causas de discapacidad

intelectual, un 95% de los individuos nacidos presentan esta trisomía, esta trisomía se da
por la falta de separación meiótica.

La edad de la madre influye mucho sobre la incidencia de trisomía 21, se da por que la falta
de separación meiótica afecta al ovulo. Un 95% de estos casos es de origen materno.

En un 4% de los casos de síndrome de Down, el material cromosómico extra se debe a la

existencia de una traslocación robertsoniana del brazo largo del cromosoma 21 en otro
cromosoma acrocéntrico. El óvulo fecundado muestra dos autosomas 21 normales y el
traslocado aporta la misma triple dosis de genes que la trisomía. Estos casos son con
frecuencia familiares y el cromosoma traslocado se hereda (madre) del que es portador de
una traslocación robertsoniana. Esto afecta al emparejamiento durante la meiosis y los
gametos pueden ser aneuploides,

Un 1% de los pacientes con síndrome de Down son mosaicos, que tienen una mezcla de
cromosomas 46 o 47, esto se da a la falta de separación mitótica del cromosoma 21 durante
una frase precoz.

Sus características son las siguientes: inteligencia casi normal, malformaciones congénitas
cardiacas (comunicaciones auriculoventriculares, comunicaciones interventriculares y
tetralogía de Fallot), atresias esofágicas, exposición alta al desarrollo de leucemia
megacarioblasticas agudas, mayores de 40 anos sufren cambios neuropatológicos, sistema
inmune anormal (infección pulmonar).

Edad media de muerte: 47 años.

OTRAS TRISOMIAS

SINDROME POR DELECION DEL CROMOSOMA 22q11.2

Incluye un espectro de trastornos secundarios a una pequeña deleción de la banda q11.2 en

el brazo largo, es frecuente y afecta a 1 de cada 4.000 nacimientos, se destacan
malformaciones cardiacas congénitas, alteraciones del paladar, dismorfias faciales, retraso
del desarrollo, inmunodeficiencia de linfocitos t e hipocalcemia, esto corresponde a dos
trastornos distintos:
Síndrome Di George, presenta una hipoplasia del timo, hipoplasia de paratiroides que
producen hipocalcemia, malformaciones cardiacas que afecta el tracto de salida y
malformaciones faciales leve, trastornos atópicos (rinitis alérgica), autoinmunidad
(trombocitopenia).

Síndrome velocardiofacial, presenta dismorfia facial, paladar hendido, malformación

cardiovascular y discapacidad de aprendizaje.

Estos pacientes tienen un alto riesgo de presentar enfermedades psicóticas como

esquizofrenia y trastorno bipolar.

TRASTORNOS CITOGENETICOS QUE AFECTAN A LOS CROMOSOMAS

SEXUALES

Son mucho mas frecuentes que las relacionadas con aberraciones de autosomas, esto se
relaciona con dos factores propios:

1. La ionización o inactivación de los cromosomas X, salvo uno.

2. La modesta cantidad de material genético que comprende el cromosoma Y.

Inicialmente se pensaba que todos los genes del cromosoma X inactivo estaban apegados,
pero ahora se sabe que muchos genes escapan a esta inactivación del X. las siguientes
características son comunes a todos los trastornos de los cromosomas sexuales:

1. Producen problemas crónicos sutiles relacionados con el desarrollo sexual y la

fertilidad.
2. A menudo son de difícil diagnostico al nacer y muchos se diagnostican en la
pubertad.

Cuantos más cromosomas X haya, tanto en hombres como en mujeres, mayor riesgo de
discapacidad intelectual.

SINDROME DE KLINEFELTER, se define como un hipogonadismo masculino que se

produce cuando existen dos cromosomas X o mas y un cromosoma Y o más, es una
enfermedad genética mas frecuente que afecta a los cromosomas sexuales y la causa más
habitual de hipogonadismo en hombres. La incidencia es de 1 por cada 600 hombres
nacidos vivos, este síndrome tiene muchas manifestaciones fenotípicas y sus características
clínicas pueden atribuirse a dos factores principales: 1) aneuploidía y efecto de la dosis de
genes aumentada por el gen X supernumerario y 2) la presencia de hipogonadismo.

Los pacientes presentan: aumento de longitud entre las plantas y hueso púbico, aspecto
eunucoide, piernas anormalmente largas, testículos pequeños, pene pequeño, ausencia de
voz ronca, vello púbico, pueden presentar ginecomastia, desarrollan trastornos
concomitantes (diabetes de tipo 2 y síndrome metabólico), cardiopatía congénita,
osteoporosis y enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso sistémico).

Este síndrome es una causa genética importante de reducción de la espermatogenia e

infertilidad masculina, presentan atrofia de túbulos seminíferos, no consiguen una
espermatogenia profunda, células de Leydig prominentes, hormona estimulante del folículo
elevados y testosterona disminuida.

Este síndrome se debe a la falta de separación durante la división meiótica en las células
germinativas de uno de los progenitores, la edad materna avanzada (>40 años) es un factor
de riesgo, muestran patrones de mosaico.

¿Por qué presentan los pacientes con este trastorno hipogonadismo y las alteraciones
asociadas?

Se da por dos mecanismos: 1) un mecanismo patógeno se relaciona con la compensación de

dosis no uniforme durante la activación del X y 2) un segundo mecanismo implica al gen
que codifica el receptor de andrógenos, a través del cual la testosterona media sus efectos.

SINDROME DE TURNER

Se debe a una monosomía completa o parcial del cromosoma X y se caracteriza por el

hipogonadismo en pacientes con fenotipos femenino, es muy frecuente en mujeres, afecta a
una de cada 2.000 recién nacidas vivas. Se describen tres tipos de alteraciones del cariotipo
en individuos con síntomas de Turner:

Ausencia de todo el cromosoma X, presenta alteraciones estructurales de los cromosomas y

dos tercios son mosaicos.

Producen una monosomía parcial del cromosoma X, incluyen: 1) un isocromosoma del

brazo largo, determina una perdida del brazo corto; 2) deleción de porciones de los dos
brazos, el corto y el largo, determina la formación de un cromosoma en anillo y 3) deleción
de porciones del brazo corto o largo.

Los pacientes con mosaicos muestran una población de células 45, X junto con uno o dos
tipos más de células de cariotipo normal o anormal.

Los pacientes afectados de forma más grave suelen consultar durante la lactancia por
edema del dorso de las manos y pies, edema de la nuca, malformaciones cardiacas
congenias, malformaciones cardiovasculares izquierdas (coartación preductal de la aorta y
válvula aortica bicúspide), genitales externos infantiles, desarrollo mamario inadecuado,
poco vello púbico, situación mental anormal, talla baja (<150cm), amenorrea,
hipotiroidismo clínico, intolerancia a la glucosa, obesidad, esteatosis hepática no
alcohólica, resistencia a la insulina y síndrome metabólico desarrollado.

En este síndrome el cromosoma X es de origen materno, lo que indica que hay una
anomalía en la gametogenia paterna, los ovarios fetales se desarrollan con normalidad al
principio durante las primeras 18 semanas de gestación, pero la ausencia del segundo
cromosoma X condiciona una perdida acelerada de ovocitos, llega a ser completa a los dos
años de edad, la menopausia se produce antes de la menarquia y los ovarios quedan
convertidos en hebras fibrosas atróficas sin óvulos ni folículos

La hormona del crecimiento y el estradiol se utilizan como un grado razonable de éxito

para tartar este síndrome.

HERMAFRODITISMO Y SEUDOHEMAFRODITISMO

El problema de ambigüedad sexual resulta complejo, el sexo genético viene determinado

por la presencia o ausencia del cromosoma Y. el sexo gonadal depende de las
características histológicas de las gónadas. El sexo ductal depende de la existencia de
derivados de los conductos de Müller o Wolff. El sexo genital o fenotípico se basa en el
aspecto de genitales externos.

Se dice que existe ambigüedad sexual cuando hay discrepancia entre estos distintos
criterios de determinación del sexo.

El termino hermafrodita verdadero alude a la existencia de tejido testicular y ovárico. Por el

contrario, el seudohermafrodita es un desacuerdo entre el sexo fenotípico y gonadal.