ACTUALIZACIÓN EN DEMENCIAS

La enfermedad de Alzheimer en 1998

J.M. Martínez-Lage

ALZHEIMER’S DISEASE AT 1998

Summary. In developing the author’s view of an Alzheimer Global  action to disseminate information and knowledge on
Alzheimer’s disease and related dementias, a report on several meetings held along 1998 is offered emphasizing the
Barcelone-Pittsburgh Seminar organized by ACE Fundación of Catalunya. The breakthroughs on molecular genetic, physio-
pathology, diagnostic and treatment of Alzheimer’s disease achieved during the last year are exposed. The Spanish and
European approaches to this disease are considered [REV NEUROL 1998; 27 (Supl): S 1-4].
Key words. Alzheimer’s disease. Meetings reports. Research breakthroughs. Spanish and European strategies.

Los días 28 y 29 de mayo de 1998 tuvieron lugar en Barcelona las los inhibidores de la acetilcolinesterasa (IAcEs) de segunda ge-
Jornades Barcelona-Pittsburgh. La Demència avui per avui, neración ocuparon buena parte del programa en el que también
co-convocadas por la Fundació ACE/Institut Català de Neuro- estuvieron presentes el extracto de Ginkgo biloba (Egb 761), los
ciències Aplicades y el Alzheimer’s Disease Research Center/ neurotróficos, la terapia hormonal sustitutiva, los antinflamato-
University of Pittsburgh Medical Center. Me cupo el honor de ser rios, los neuroprotectores y los agonistas tanto muscarínicos
invitado a las mismas y ser testigo de su éxito de convocatoria, como nicotínicos. Behavioral treatment and treatment of beha-
gran resultado educativo y consecución de un intercambio cien- vior fue el tema destacado de otra sesión. Casi simultáneamente
tífico de primer orden entre los asistentes y los organizadores. a la publicación de un número de Neurobiology of Aging dedi-
Vaya pues por delante mi felicitación por estos logros a los Dres. cado al tema [1], se estudiaron los marcadores bioquímicos diag-
Mercè Boada, Steven DeKosky y Óscar López, así como al Sr. nósticos de ALZ.
D. Luis Tárraga. Esta enhorabuena se engrandece al ver publica- Se preguntó Creighton Phelps en Ginebra, qué podía aprender
dos los textos de las presentaciones de aquellas Jornadas en la Europa de los quince años de experiencia de los Centros Alzhei-
prestigiosa Revista de Neurología a cuyo editor, César Viguera, mer en Estados Unidos. Juzgó el director general de tales centros,
y equipo directivo hay que felicitar efusiva y cordialmente por el financiados por el Instituto Nacional de Envejecimiento (NIA),
jubileo de plata que acaban de celebrar en la casa natal de Cajal en que era difícil poner en marcha un programa semejante en Europa
Petilla de Aragón. por diversas razones. Pero, al mismo tiempo, alentaba a crear
En general, los años terminados en número par, como ha sido modelos europeos que, usando tecnologías más avanzadas tales
1998, están siendo más fecundos y fructíferos que los nones en como teleconferencias y el World Wide Web, unieran los servi-
cuanto a progresos y avances en la etiopatogenia, diagnóstico y cios existentes de investigación, diagnóstico y tratamiento y se
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (en adelante ALZ). promocionara el compartir datos y muestras de tal manera que
Creo que mi mejor tributo a las Jornadas Barcelona-Pittsburgh y pudieran lograrse objetivos semejantes a los de los Centros Al-
a esta monografía puede ser un comentario al correr de la pluma, zheimer de Estados Unidos: promover la investigación básica,
aunque no a vista de pájaro, sobre lo que dio de sí en el campo ALZ clínica y sociosanitaria; mejorar la preparación del personal; con-
este año que ya concluye y de cara a 1999 el Año Internacional de seguir mayor y mejor educación y transferencia de educación, y
las Personas Mayores, como lo ha declarado la ONU. llevar a cabo estudios multicéntricos cooperativos de diagnóstico
y tratamiento. Añadió Phelps que se podían crear así ‘centros
virtuales’ que trabajaran constituyendo redes de laboratorios de
REUNIONES investigación y servicios médicos dentro de un mismo país o atra-
1. Se abrió el año ALZ con el Fifth International Geneva-Spring- vesando fronteras nacionales (véase en el apartado 3 que la Fun-
field Symposium on Advances in Alzheimer Therapy, celebrado dació ACE tomó la palabra a Phelps).
los días 15 al 18 de abril. Se celebró una sesión con un título tan
sugestivo como El principio y el final de la ALZ. Se trató la 2. Alzheimer Europe celebró su 8 Europäischer Kongress en Lu-
demencia vascular, los aspectos nutritivos y metabólicos, los cerna junto con la Schweiz Alzheimervereinigung, los días 7 y 8
problemas de costes y legales, la filosofía y la práctica del tra- de mayo, dedicado a familiares, cuidadores, trabajadores sociales
tamiento de la ALZ, la neurodegeneración, el procesamiento de y médicos implicados e involucrados en la ALZ. Quedó de mani-
la proteína precursora de la amiloide y de la amiloide β, el factor fiesto que esta enfermedad demanda un continuo proceso de apren-
de riesgo APOE, etc. Se reunió el grupo de International Drug dizaje, supone un gran estrés psicofamiliar y psicosocial, exige un
Harmonization. Las bases colinérgicas de la farmacoterapia y diagnóstico precoz fiable, requiere una formación específica del
cuidador del enfermo, precisa de atención domiciliaria y de cen-
Recibido: 05.11.98. Aceptado: 16.11.98. tros de día terapéuticos, conlleva un respeto exquisito de los de-
Unidad de Alzheimer. Departamento de Neurología y Neurocirugía. Clínica rechos del enfermo, y es tributaria de una terapéutica integral
Universitaria de la Universidad de Navarra. Navarra, España. (farmacológica, conductual y rehabilitadora).
Correspondencia: Dr. J. Manuel Martínez Lage. Clínica Universitaria de la
Universidad de Navarra. Avda. Pío XII, 36. E-31008 Pamplona. Fax: +34 3. La segunda reunión biomédica y sanitaria del año fue el en-
94829 6500. E-mail: jmmarlage@unav.es cuentro Barcelona-Pittsburgh mencionado al inicio. El lector, fe-
 1998, REVISTA DE NEUROLOGÍA lizmente, tiene a su alcance en esta monografía los manuscritos

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allí presentados. El enfermo con ALZ estará tanto mejor diagnos- en el que caben demencia vascular, ALZ o una mezcla de las dos.
ticado –en consecuencia, tanto mejor tratado– cuanta más calidad El artículo sobre demencia vascular de esta monografía no aborda
tenga la historia clínica (a ser posible estructurada y siempre acom- esta problemática. Demuestra la eficacia de triflusal en la demen-
pañada de un cuestionario cumplimentado por un informador idó- cia vascular y su valor terapéutico en la prevención del deterioro
neo) y más riguroso sea su examen neurológico. Pero me atrevo cognitivo característico de la demencia vascular.
a decir que el diagnóstico confirmatorio es esencialmente de es- El interés de las reacciones de las células en el ALZ es crecien-
tirpe neuropsicológica. te. Las reacciones inflamatorias en el ALZ incluyen las proteínas
El ALZ es –lo vengo repitiendo a menudo– una enfermedad del complemento, inhibidores del complemento, reactantes de la
del cerebro, de la persona mayor, de la familia y de la comunidad. fase aguda, citocinas inflamatorias, proteasas e inhibidores de
Hay que valorar la disfunción cerebral en términos neuropsicoló- proteasas, que contribuyen de manera importante a la muerte
gicos (demencia) y en manifestaciones neuropsiquiátricas (con- neuronal [7]. Parecen ser el lazo entre la formación de placas
ducta, estado de ánimo, sueño y pseudopercepciones). Los estu- difusas en las áreas de proyección neuronal y su transformación
dios de imagen cerebral con activación funcional constituyen un en placas neuríticas [8]. Las neuronas forman Aβ en las placas
nuevo y muy sensible instrumento para revelar la desintegración difusas no fibrilares. La Aβ atrae y activa la microglía que segrega
de circuitos cerebrales. El enfermo ha de ser también evaluado citocinas responsables de la aparición de neuritas distróficas y de
en lo que concierne a las actividades o ‘conjunto de conductas la subsiguiente activación de astrocitos, formándose así la placa
que una persona realiza todos los días o con frecuencia casi neurítica. Ésta es la gran promesa de los fármacos antinflamato-
cotidiana para vivir de forma autónoma e integrada’. Esto faci- rios en la prevención –si no primaria, sí secundaria– del ALZ. De
litará el objetivo de mejorar su calidad de vida y, por tanto, la ahí la búsqueda de una mejor aspirina y mejores AINE que inhiban
calidad de vida del cuidador. Con todo ello en la mente, resplan- sólo la ciclooxigenasa 2 para librarles de su riesgo de hemorragia
dece el papel decisivo de las Unidades de Diagnóstico y Trata- digestiva y otras reacciones adversas [9]. La propentofilina inter-
miento (UDT) [2]. fiere esta activación microglial [10]. Si el triflusal, además de su
El NIA-Reagan Working Group ha hecho unas nuevas reco- acción antiagregante plaquetar, inhibe la transcripción de NFkB
mendaciones para el diagnóstico post mórtem del ALZ que cam- (resultados de Laboratorios Uriach), podría inhibir la activación
bian sustancialmente los criterios de Khachaturian [3,4]. Se elimi- de este factor de transcripción en las células gliales y así modular
na el punto de corte absoluto en el número de placas neuríticas, se el proceso inflamatorio y la muerte neuronal secundaria en el
añade la semicuantificación de los ovillos neurofibrilares, se in- ALZ. Está en marcha esta investigación.
cluye el examen obligado de la corteza hipocámpica y entorrinal Acaba de plantearse si el ensayo clínico controlado frente a
entre las regiones que se deben estudiar, se destaca llevar a cabo placebo está todavía justificado o no en el estudio de nuevos
una clasificación topográfica de las lesiones en el tiempo, se pone fármacos anti-ALZ. Frente a otras posturas, la posición editorial
énfasis en definir lesiones coexistentes, así como en caracterizar de una importante revista es a favor de mantener el placebo en
las lesiones propias del ALZ como parte de un proceso fisiopato- el diseño de tales ensayos con duración de seis meses [11]. Este
lógico y no como envejecimiento normal. En esta monografía tema, ampliado en su enfoque (acción sintomática, neuroprotec-
aparecen estas pautas de diagnóstico neuropatológico no sólo del tora o preventiva; resultado cognitivo, funcional, conductual,
ALZ sino también de la demencia con cuerpos de Lewy, entidad calidad de vida del enfermo y su cuidador; coste-beneficio,
que es objeto de otro artículo particular. coste-eficacia) fue tratado también en el Seminario Barce-
El mejor conocimiento de las bases biológicas de los síntomas lona-Pittsburgh.
neuropsiquiátricos en el ALZ va a permitir una mejor farmacote- Habrá sorprendido a algunos que las intervenciones conduc-
rapia de los mismos. Los dos aspectos se estudian en sendos tra- tuales en el ALZ que desarrollan psicólogos, enfermeros y aun
bajos. trabajadores sociales haya merecido un elogioso comentario en
Precisamente estos avances biológicos han llevado al progre- Science respecto a su eficacia [12]. El artículo sobre programas
so farmacológico, llegando al resultado de que los IAcEs (metri- de psicoestimulación integral, más que como alternativa tera-
fonato, donepecilo y rivastigmina) son fármacos de primera elec- péutica como complemento o suplemento de la farmacoterapia,
ción ante síntomas de apatía, desinhibición, ansiedad, agitación, es iluminador.
agresividad, ideas delirantes y alucinaciones en el enfermo con
ALZ [5]. 4. La 6th International Conference on Alzheimer’s Disease and
Es muy llamativo que un 20% de los casos descritos de atrofia Related Disorders, el gran evento científico, tuvo lugar en Ams-
cortical posterior correspondan a pacientes españoles. Como se terdam los días 18 al 23 de julio. En la primera edición de esta
asevera en el artículo correspondiente, esta afección ‘debe ser conferencia de alcance mundial, en 1989, hubo menos de quinien-
considerada una enfermedad de Alzheimer con una peculiar re- tos asistentes. En 1998 se multiplicaron por seis, llegando a casi
percusión posterior sobre las áreas de asociación visuales y sus tres mil (exactamente 2.964), con más de mil ochocientas presen-
sistemas de conexión’. taciones en sesiones plenarias, talleres, simposios, pósters y los
Muchos de los clásicos factores de riesgo vascular (edad, sexo, debatidos –en la forma– debates. Para junio del año 2000, en
status socioeconómico, diabetes mellitus, colesterol, tabaquismo, Washington D.C., se esperan cuatro mil participantes. Este es-
alcohol) y de los indicadores de enfermedad vascular (ateroscle- plendor demuestra el interés y la abundancia en la investigación
rosis, fibrilación auricular) parece que aumentan tanto el riesgo de que en Estados Unidos, Europa y Asia existe en torno al ALZ.
demencia como de ALZ [6]. Hay tres posibles explicaciones para Otro indicador de este ‘ALZ-boom’ es el número de publicaciones
esta asociación: que ALZ y enfermedad vascular compartan hasta al respecto: 818 en 1989 frente a 1.386 en 1997 [13].
cierto punto una misma etiología; que la enfermedad vascular Es difícil extraer lo más destacado de la reunión de Amster-
desempeñe algún papel en el ALZ; o bien, que lo que sobre una dam cuyos resúmenes están publicados en un suplemento especial
base puramente clínica se llama ALZ pueda ser un cajón de sastre de Neurobiology of Aging [14]. Allí puede leerse la última infor-

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mación sobre lo básico y lo clínico del ALZ. Es el paradigma del 8. Por último, organizado por Alzheimer España y bajo los aus-
obligado y necesario enfoque multidisciplinar de la enfermedad. picios de la OMS, World Psychiatric Association (WAP) y Alzhei-
Allí uno se percata de que los retos más importantes del ALZ es mer Europe, tuvo lugar en Madrid la European Conference on
mejorar el diagnóstico precoz, vigilar la progresión de la enferme- Alzheimer’s Disease and Public Health, los días 26 al 28 de no-
dad y comprender sus mecanismos; del progreso en el desarrollo viembre. Comenzando por el estudio de la ética del tratamiento y
de los modelos animales (tema que afortunadamente también trata los aspectos legales, pasando por los movimientos de autoayuda,
esta monografía) con la novedad de la tinción llamada X34 que la carga familiar y la política sociosanitaria, se estudió a fondo el
descubre ovillos, placas difusas o neuríticas, amiloide vascular y impacto socioeconómico del ALZ.
neuritas distróficas que, aunque en fase inicial, son la gran prome-
sa para descubrir la patogenia del ALZ humano; de que esta en-
fermedad es multifactorial y que no existe apoyo científico para OTROS HECHOS RELEVANTES
una sola causa aislada, y, finalmente, de que las relaciones entre El grupo de Valdivieso, que ya había demostrado que una va-
la Aβ y la tauopatía no están aún aclaradas. La hipótesis ‘baptista’ riante frecuente en la región reguladora del gen APOE se asocia
parece ser la correcta pero su demostración no es aún irrefutable. con mayor riesgo de ALZ de inicio en edad tardía, ha descubierto
El papel de la excitotoxicidad, radicales libres, necrosis y apopto- un nuevo polimorfismo del gen promotor del APOE asociado
sis va siendo cada vez más claro en la base del ALZ [15]. Sin con ALZ utilizando muestras y método de casos y controles. Se
embargo, la apoptosis en este proceso ni ha sido totalmente pro- demostró que el aumento de la expresión local de ApoE podría ser
bada ni se conoce el valor terapéutico de su bloqueo [16]. la explicación puesto que el riesgo se correlaciona positivamente
con la actividad transcripcional del gen APOE [19]. De todas
5. Casi pasado el verano, los días 13 al 18 de septiembre, la ge- formas, al valorar estos polimorfismos y su asociación con ALZ,
riatría y la psicogeriatría se juntaron en Munich para la reunión hay que tener en cuenta los criterios de Rosenthal y Schwartz:
Aging 2000, convocadas por la IPA (International Psychogeria- que el polimorfismo altere el producto del gen; el efecto del
tric Association). Los resúmenes están publicados en el órgano tamaño de la muestra; la correspondencia genotipo-fenotipo, y
oficial de la Sociedad Alemana de Psiquiatría Biológica [17]. Los la plausibilidad y coherencia biológicas de la asociación [20].
asistentes pudieron visitar el Museo de la Psiquiatría de Munich Estos criterios no los cumplen los polimorfismos encontrados en
en el que, entre otros recuerdos, se exhiben documentos e instru- los genes candidatos anunciados recientemente (presenilina 1,
mentos personales de Alois Alzheimer. K. Maurer, autor –junto α-1 antiquimiotripsina, antígeno HLA-A2, LRP y butirilcoli-
con su esposa HJ. Möller– de la primera biografía del Dr. Alzhei- nesterasa). Tampoco se ajustan a ello los polimorfismos encon-
mer, glosó su vida y su obra. ‘El envejecimiento y la edad anciana trados en los genes citocromo C oxidasa del genoma mitocon-
se ven más como un problema biológico, médico y socioeconómi- drial. Ni está claro el valor del polimorfismo del gen de la
co y menos como una forma de vida que puede ser optimizada y bleomicina hidroxilasa. Hay un amplio número de polimorfis-
cultivada. Visto desde esta perspectiva, el programa de investiga- mos en el genoma humano. No es de extrañar la dificultad que
ción gerontológica ha de ser el de una ciencia intervencionista’. entraña demostrar en diversas poblaciones y en diferentes labo-
ratorios que alguno de ellos aumenta la susceptibilidad para
6. Dementia, the global challenge fue el título de la 14th Interna- sufrir una determinada enfermedad. A fin de cuentas, la confir-
tional Conference of Alzheimer’s Disease International (ADI) mación inequívoca de que un gen influye en una enfermedad se
que se celebró en Cochin, India, los días 24 al 27 de septiembre. produce cuando se demuestra su papel en la patogenia de la
Esta reunión anual, que en el año 2002 puede celebrarse en Bar- misma en el contexto de un modelo animal [21]. Es lo que se está
celona, es una gran oportunidad para que los cuidadores de enfer- haciendo en ratones transgénicos con los genes candidatos tan
mos con ALZ y los profesionales implicados en su cuidado inter- plausibles de la α-2 macroglobulina y de la LRP.
cambien experiencias y aprendan más sobre los últimos resultados Indudablemente, la genética molecular está desvelando las
de la investigación y la organización de servicios de asistencia etiologías del ALZ y otras demencias afines. El papel de la Aβ
social y cuidado sanitario. La Federación Española de Asociacio- es central, cardinal. Se han publicado en junio de 1998 (ver
nes de Familiares de Alzheimer (AFAF) pudo conocer y transmi- Nature, Annals of Neurology y Proceedings of the National of
tir experiencias a otras asociaciones nacionales y regionales. AFAF Sciences) los descubrimientos acerca de la mutación del gen de
muestra una vitalidad y una organización cada vez más robusta y la proteína tau en el cromosoma 17 o su cantidad anormal en
consistente. Los temas científicos, básicos y clínicos merecieron los miembros de familias con demencia frontotemporal. Estas
mucha atención. Los apoyos nacionales y globales (Comisión anomalías genéticas conducen a la neurodegeneración respon-
Europea) ocuparon la sesión de clausura. sable de la demencia. La tau se produce bien indirectamente
por la Aβ bien directamente por las mutaciones en su propio
7. El Institut Pasteur acogió una Euroconferencia sobre Alzhei- gen. De ahí la importancia que cobra la investigación de las
mer’s Disease: the therapeutic era, en París, los días 5 y 6 de causas y consecuencias de la disfunción de la tau [22]. La neu-
noviembre. Partiendo del dato de pico de prevalencia de un 22% rodegeneración fue el tema estrella del número de Science de 6
entre los individuos de 80-85 años, se examinaron las manifesta- de noviembre de 1998.
ciones clínicas del ALZ, los trastornos bioquímicos que conlleva, En materia de diagnóstico, además del pujante desarrollo de
su fisiopatología y los diferentes enfoques terapéuticos: IAcEs, las técnicas de imagen cerebral con activación funcional, se dio
agonistas postsinápticos, antinflamatorios, factores neurotróficos, cuenta de que, empleando técnicas biofísicas, la determinación de
activadores neuronales, péptidos interruptores del plegamiento β, agregados fibrilares de Aβ en líquido cefalorraquídeo puede ser
etc. Los resúmenes fueron distribuidos en un voluminoso libro. un marcador diagnóstico precoz de ALZ [23]. El genotipaje de
Aparecen más concisos en un número suplemento de Alzheimer APOE no proporciona suficiente sensibilidad o especificidad para
Report [18]. ser usado aisladamente. Sin embargo, cuando se realiza en sujetos

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que cumplen determinados criterios clínicos, mejora la especifi- dinación sociosanitaria, fija como áreas de actuación los servi-
cidad del diagnóstico [24]. cios sanitarios, servicios sociales, protección jurídica y econó-
mica, apoyo a las familias, formación de profesionales e inves-
tigación (básica, en los servicios sociales y sanitarios y en centros
ESTRATEGIAS de referencia).
En la Conferencia Nacional Alzheimer celebrada en Pamplona El Fondo de Investigación Sanitaria (FIS) ha creado el Club
en 1997, que va a ser reeditada en Bilbao los días 4 al 6 de Alzheimer para promover, fomentar y coordinar la investigación
noviembre de 1999, se buscó constituir un Panel Asesor Multi- básica, clínica y sociológica que esta enfermedad requiere de
disciplinar para el ALZ formado por miembros ad hoc y ex-officio manera comprehensiva, con el enfoque de Alzheimer Global  que
que entiendan de temas de investigación biomédica, planes de inspira la Conferencia Nacional. El V Programa Marco de I+D de
cuidados sanitarios y asistencia social, asuntos emergentes, me- la Unión Europea (1999-2005), Dirección General XII, ha fijado
canismos innovadores de financiación, etc. Se basaba este obje- dentro del área de Calidad de Vida dos acciones claves (La fábrica
tivo en documentos previos salvando las distancias que existen celular y Envejecimiento de la Población) dentro de las cuales se
entre España y, por ejemplo, los Estados Unidos [25]. Es muy de otorgarán ayudas económicas a la investigación de carácter trans-
celebrar que, siguiendo indicaciones del Congreso de Diputados nacional (‘clustering’ de equipos) sobre el ALZ. La Dirección
(16.12.1997 y 14.5.1998), se haya constituido un grupo de ex- General V de la Comisión Europea, a través de su Alzheimer
pertos que, a instancia del Ministerio de Trabajo y Asuntos Advisory Group, financia anualmente desde 1996 acciones que
Sociales (IMSERSO) y del de Sanidad y Consumo, hayan ela- ayuden a establecer una red de intercambio de información entre
borado un borrador de ‘Plan de Atención a los enfermos de Alzhei- centros transnacionales dedicados al tratamiento del ALZ y per-
mer y otras demencias 1999-2005’, tan modélico como utópico mitan tomar medidas que mejoren la transferencia de información
aunque factible. Tras tomar un modelo de sectorización y coor- y de conocimiento sobre esta enfermedad [26].

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LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER EN 1998 A DOENÇA DE ALZHEIMER EM 1998

Resumen. Como expresión del concepto de Alzheimer Global, se Resumo. Como expressão do conceito de Alzheimer Global, faz-se
hace una revisión de cuanto ha acontecido en torno a esta enferme- uma revisão das discussões acerca desta doença nas várias reuniões
dad a través de varias reuniones celebradas a lo largo de 1998, así realizadas ao longo de 1998, assim como os dados mais relevantes
como de lo más relevante que se ha publicado en investigación bio- que foram publicados na investigação biomédica sobre este tema
médica sobre este tema en este período. Se hacen consideraciones neste período. Fazem-se considerações sobre as estratégias de pla-
sobre las estrategias de planificación de cuidados médicos, asisten- nificação de cuidados médicos, assistência social e investigação a
cia social e investigación a nivel español y europeo sobre la enfer- nível espanhol e europeu sobre a doença de Alzheimer [REV NEU-
medad de Alzheimer [REV NEUROL 1998; 27 (Supl 1): S 1-4]. ROL 1998; 27 (Supl 1): S 1-4].
Palabras clave. Avances en la investigación. Enfermedad de Alzhei- Palavras chave. Avances na investigação. Doença de Alzheimer.
mer. Estrategias españolas y europeas. Informe sobre encuentros. Estratégias espanholas e européias. Informe sobre encontros.

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