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Célula madre celular

Minirevisión

Neurogénesis humana en adultos: evidencia y

preguntas pendientes
Gerd Kempermann,1,*Fred H.Gage,2,*Ludwig Aigner,3canción de hongjun,4Mauricio A. Curtis,5Sandrine Thuret,6
H. Georg Kuhn,7,8Sebastián Jessberger,9Paul W. Frankland,10Heather A. Cameron,11Elizabeth Gould,12René gallina,13
D. Nora Abrous,14Nicolás Toni,15Alejandro F. Schinder,dieciséisXinyu Zhao,17Paul J. Lucassen,18y Jonás Frisén19,*
1Centro Alemán de Enfermedades Neurodegenerativas (DZNE) Dresde y CRTD (Centro de Terapias Regenerativas de Dresde), Technische
Universita€t Dresde, Dresde, Alemania
2Laboratorio de Genética, Instituto Salk de Estudios Biológicos, La Jolla, CA, EE. UU.
3Instituto de Medicina Regenerativa Molecular, Centro de Regeneración de Tejidos y Lesiones de la Médula Espinal de Salzburgo, Universidad Médica Paracelso, Salzburgo,
Austria
4Departamento de Neurociencia, Universidad de Pensilvania, Filadelfia, PA, EE. UU.
5Departamento de Anatomía e Imágenes Médicas y Centro de Investigación del Cerebro, Universidad de Auckland, Auckland, Nueva Zelanda
6King's College London, Instituto de Psiquiatría, Psicología y Neurociencia, Departamento de Neurociencia Básica y Clínica, Londres, Reino Unido
7Universidad de Gotemburgo, Instituto de Neurociencia y Fisiología, Sección de Neurociencia Clínica, Gotemburgo, Suecia
8Charité – Universitá €tsmedizin Berlin, Clúster de Excelencia de Neurocure, Berlín, Alemania
9HiFo / Brain Research Institute, Universidad de Zurich, Zurich, Suiza
10Programa en Neurociencia y Salud Mental, Hospital for Sick Children, Toronto, ON M5GOA4, Canadá
11Sección de Neuroplasticidad, Instituto Nacional de Salud Mental, Institutos Nacionales de Salud, Bethesda, MD, EE. UU.
12Instituto de Neurociencia de Princeton, Universidad de Princeton, Princeton, Nueva Jersey, EE. UU.
13Departamentos de Neurociencia y Psiquiatría, Universidad de Columbia, Nueva York, NY, EE. UU.
14Neurocentro Magendie, INSERM U1215, Burdeos, Francia
15Hospital Universitario de Lausana, Departamento de Psiquiatría, Centro de Neurociencias Psiquiátricas, Lausana, Suiza
dieciséisLaboratorio de Plasticidad Neuronal, Instituto Leloir – CONICET, Buenos Aires, Argentina
17Centro Waisman y Departamento de Neurociencia, Facultad de Medicina y Salud Pública de Madison, Universidad de Wisconsin, Madison, WI, EE.
UU.
18Grupo de Plasticidad Cerebral, Instituto Swammerdam de Ciencias de la Vida, Centro de Neurociencia, Universidad de Amsterdam, Países Bajos
19Departamento de Biología Celular y Molecular, Instituto Karolinska, Estocolmo, Suecia
* Correspondencia:gerd.kempermann@dzne.de (G K),gage@salk.edu (FHG),jonas.frisé n@ki.se (JF)
https://doi.org/10.1016/j.stem.2018.04.004

Dos informes publicados de forma destacada con conclusiones opuestas han reavivado el debate sobre si existe o
no neurogénesis adulta en el hipocampo humano, y la naturaleza y solidez de la evidencia que lo respalda. Aquí,
resumimos el estado del campo y argumentamos que actualmente no hay razón para abandonar la idea de que las
neuronas generadas por adultos hacen importantes contribuciones funcionales a la plasticidad neuronal y la
cognición a lo largo de la vida humana.

Neurogénesis del hipocampo en adultos, la generación permanente de nuevas La evidencia de la neurogénesis adulta en el
neuronas en una región del cerebro que es fundamental para el aprendizaje y la cerebro humano
memoria (Altman y Das, 1965), ejerce una gran fascinación tanto para los científicos En 1998, Eriksson y sus colegas aplicaron el actual método de neurogénesis
como para el público en general. El conocimiento sobre este proceso ha cambiado del hipocampo adulto, el "estándar de oro", que se había establecido
fundamentalmente nuestras ideas sobre cómo funciona el hipocampo y, por previamente en estudios con animales, en el hipocampo humano.Eriksson y
extensión, nuestras ideas sobre los sustratos estructurales que subyacen a la otros, 1998). Identificaron pacientes que habían recibido infusiones del
cognición humana, el envejecimiento cognitivo y la pérdida de funciones del análogo de timidina bromodesoxiuridina (BrdU) con fines de estadificación del
hipocampo en, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer o los trastornos tumor, pero no recibieron ningún tratamiento que se cree que afecte la
relacionados con el estrés. depresión. generación de células, y analizaron los cerebros post mortem. Su conclusión a
Dos estudios publicados de forma destacada han reavivado el partir de cinco cerebros fue que la neurogénesis adulta se podía detectar en el
debate científico sobre la neurogénesis adulta en humanos. un hipocampo humano en la misma ubicación y en la misma cantidad que se
informe deSorrells et al. (2018)concluyó que la neurogénesis en el esperaba basándose en el trabajo en ratas. BrdU y otros análogos de timidina
giro dentado del hipocampo humano cae a cantidades halogenados, como IdU o CldU, se incorporan al ADN de las células
indetectables durante la infancia, y que el hipocampo humano debe precursoras en división y pueden detectarse mediante inmunohistoquímica.
funcionar de manera diferente al de otras especies, en las que la Por lo tanto, la detección de una neurona positiva para BrdU indica que la
neurogénesis adulta se conserva (Sorrells et al., 2018). En otro neurona se originó a partir de una célula que experimentó división
estudio,Boldrini et al. (2018)llegó a la conclusión opuesta e informó exactamente en el momento en que se aplicó BrdU, ya que BrdU tiene una
sobre la neurogénesis de por vida en humanos. Así, en tan sólo vida media biológica corta. Incorporación de análogos de timidina o14En
unas semanas se han publicado dos informes que no podrían ser teoría, el C en el ADN podría ser causado por procesos distintos de la
más diferentes. En este documento, discutimos cómo el estado duplicación del ADN durante la mitosis, como la reparación o la metilación del
actual del conocimiento sobre la neurogénesis del hipocampo en ADN. Sin embargo, BrdU no parece incorporarse significativamente durante el
adultos se aplica a la situación humana (Figura 1). proceso de ADN.

Célula madre celular23, 5 de julio de 2018ª2018 Elsevier Inc.25

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Figura 1. Múltiples líneas de evidencia que

respaldan el hipocampo adulto
Neurogénesis en humanos
Los datos de roedores sugieren una función particular y
específica para las neuronas de la circunvolución dentada
generadas en adultos, que sería de gran relevancia para la
cognición humana en la salud y la enfermedad (recuadro
verde). Tres estudios sobre fechas de nacimiento confirman
la idea de que la neurogénesis del hipocampo adulto existe
en humanos (cuadro verde oscuro, arriba), y un conjunto
mucho más amplio de estudios basados enex-vivoLos
análisis de células precursoras y expresión de marcadores
proporcionan evidencia de apoyo (cuadro verde claro,
abajo).Sorrells et al. (2018)han cuestionado la validez de los
estudios de marcadores (X roja), y en esta minirevisión
analizamos la evidencia a favor y en contra de la
neurogénesis adulta del hipocampo humano.

génesis entre la etapa de células precursoras y

las neuronas inmaduras, y se usa ampliamente
como marcador proxy para la neurogénesis
adulta, aunque también se expresa en otros
contextos.Kuhn y otros, 2016). Varios estudios
anteriores han utilizado DCX para evaluar la
neurogénesis adulta en humanos (Dennis y
otros, 2016; Galán et al., 2017; Knoth y otros,
2010; Liuetal., 2008; Mathewsetal., 2017).
Sorrells et al. y Boldrini et al. Utilice el enfoque
informado por primera vez porKnoth y cols. (2010),
que evaluó 54 muestras a lo largo de la vida de 0 a
100 años utilizando combinaciones de 14
marcadores (Knoth y otros, 2010). En contraste con
Sorrells et al. (2018), Knoth et al. y ahora Boldrini et
al. encontrado DCX-
reparar y no es absorbido por las neuronas moribundas (Bauer y Patterson, 2005), y células positivas que coexpresan otros marcadores de neurogénesis. Pero
14La incorporación de C durante la reparación extensa del ADN en las neuronas mientras Sorrells et al. y varios otros estudios señalaron una disminución
corticales después de un accidente cerebrovascular estuvo por debajo del nivel relacionada con la edad en la superposición de marcadores y una fuerte
detectado por la datación por carbono (Huttner y otros, 2014). Para el14Para que los disminución en la proliferación de células (Dennis y otros, 2016; Knoth y otros,
niveles de C en el ADN de las neuronas del hipocampo humano adulto se expliquen 2010; Mathews y otros, 2017), Boldrini et al. Emplearon métodos de validación
mediante la reparación o metilación del ADN, el genoma completo habría tenido que adicionales que no encontraron una asociación entre las células marcadas y el
ser intercambiado en el 35% de las neuronas mediante estos procesos (Spalding et aumento de la edad. A diferencia de estudios anteriores, aplicaron la
al., 2013), lo cual es mediante un margen muy grande más allá de cualquier tipo de estereología, un método para la cuantificación imparcial dentro de un
modificación del ADN descrita. volumen de tejido. La conclusión todavía contrasta con las estimaciones
Si bien estos métodos de datación son piedras angulares para demostrar la cuantitativas, basadas en el carbono 14 (14C) fecha de nacimiento del ADN
neurogénesis adulta, especialmente en regiones no descritas del cerebro o en neuronal (Spalding y otros, 2013). Ese estudio de Spalding, Bergmann y sus
nuevas especies, por sí solos no son pruebas suficientes, sino que requieren el colegas evaluó notablemente14C de 55 individuos, y esta amplia gama de
respaldo de líneas de evidencia metodológicamente independientes. muestras y método alternativo de cuantificación sirve como validación
independiente de la neurogénesis adulta en el hipocampo humano. Otro
Para proporcionar dicha evidencia de respaldo, se aislaron células estudio realizado por el mismo grupo, aunque se centró en la neurogénesis
madre con potencial neurogénico del hipocampo humano adulto (p. ej., estriatal, también contenía una replicación de los hallazgos de Eriksson
Palmer y otros, 2001). Además, varios estudios han utilizado la utilizando el análogo de timidina IdU en cuatro sujetos más (Figura S2 deErnst
inmunocitoquímica para detectar células que expresan marcadores de y otros, 2014).
proliferación celular en cerebros humanos post mortem (p. ej., Los estudios de Eriksson et al., Ernst et al. y Spalding et al. utilizó una
Boekhoorn y otros, 2006; Curtis y otros, 2003; Dennis y otros, 2016; Liu y forma de rastreo de linaje en el que se marcaba el ADN de las células
otros, 2008; Mathews y otros, 2017). precursoras en división (mediante14C, BrdU o IdU) y su progenie se
Tanto Sorrells et al. y Boldrini et al. basan principalmente sus principales analizó para determinar la expresión de marcadores neuronales. Así,
conclusiones en la expresión individual o combinada de proteínas marcadoras estos estudios se centran en identificar la presencia de neuronas recién
clave como la doblecortina (DCX) o PSA-NCAM como marcadores de células formadas. Por el contrario, Sorrells et al. y otros estudios basan sus
progenitoras intermedias y neuronas inmaduras tempranas (a menudo conclusiones sobre la neurogénesis en el análisis histológico de
denominadas "neuroblastos"). En roedores, DCX (y PSA-NCAM) caracteriza una marcadores de células precursoras y su estado proliferativo, así como de
fase intermedia de la neurosis adulta. estadios inmaduros tempranos.

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Problemas técnicos Parece probable que el estudio de Sorrells et al. al menos no estuviera
Las limitaciones de los estudios de marcadores optimizado para la detección de la neurogénesis.
Sorrells et al. Básicamente, basaron su conclusión sobre la rareza o incluso la Por lo tanto, una consecuencia importante del renovado
ausencia de neurogénesis en la ausencia de características morfológicas y la debate será una mayor conciencia de los desafíos que estos
falta de detección de dos proteínas marcadoras, DCX y PSA-NCAM. Por el enfoques plantean al estudiar el cerebro humano (Bao y Swaab,
contrario, Boldrini et al. detectó una gran cantidad de células que mostraban 2018).
los mismos marcadores y lo vio como evidencia de neurogénesis. Un factor Aspectos cuantitativos
crucial en la detección precisa de proteínas marcadoras es el retraso Varios grupos han informado previamente estimaciones cuantitativas de
postmortem (PMD), es decir, el tiempo entre la muerte de una persona y la la presencia de células positivas para DCX o PSA-NCAM en humanos
fijación del cerebro. DCX se descompone rápidamente después de la muerte: adultos (Dennis y otros, 2016; Galán et al., 2017; Knoth y otros, 2010), y
un estudio de evolución temporal controlada de PMD en ratas ha demostrado Boldrini et al. (2018)Han estado entre los primeros en hacer un intento
que la tinción de DCX se debilita a las pocas horas de PMD (Boekhoorn y otros, serio de aplicar principios estereológicos adecuados al análisis. Este
2006). En el artículo de Sorrells, muchos sujetos tenían PMD muy prolongados, enfoque se necesita con urgencia, pero su implementación es un desafío
de "menos de 48 horas" (es decir, hasta 2 días completos antes de la fijación), en el tipo de muestras de tejido generalmente disponibles de humanos.
mientras que enBoldrini et al. (2018)el PMD fue de hasta 26 h. Sin embargo, Independientemente del enfoque utilizado, todos estos estudios
algunas muestras de Sorrells et al. también tuvieron intervalos post mortem informaron sólo escasas células DCX positivas en la circunvolución
cortos, inferiores a 5 horas. Por tanto, sería valioso saber si la variación dentada del adulto, y las estimaciones cuantitativas aproximadas en
interindividual en el número de neuroblastos en Boldrini et al. correlacionado realidad parecen comparables entre los estudios.
con el PMD. Además, sería interesante saber qué tan bien se correlacionan las La datación por carbono indica que se añaden unas 700 nuevas
diferentes combinaciones de marcadores (y, por tanto, los tipos de células). El neuronas por día en cada giro dentado y parece que, incluso si se
tipo y la duración de la fijación son otros factores metodológicos relevantes. permite un gran margen de error, las cifras disponibles para las células
Las muestras humanas podrían almacenarse en el fijador durante años. que expresan DCX caen en el mismo orden de magnitud. La disminución
Debido a su largo período de fijación en formalina al 10%, es probable que se en el número de células DCX positivas durante la edad adulta y en la
haya producido un enmascaramiento del antígeno PSA-NCAM, lo que vejez, reportada en la mayoría de los estudios, va estrechamente
posiblemente explique la relativa ausencia de este marcador en los tejidos de paralela a una generación disminuida de nuevas neuronas medida por
Sorrells et al. Sin embargo, otras muestras de ese estudio se fijaron en datación por carbono (Figura 5A enSpalding y otros, 2013). Esta
paraformaldehído al 4%, por lo que es posible que este problema no se disminución también se observa en los roedores, donde no sólo
extienda a todos los casos. El punto clave es que estas cuestiones técnicas disminuye la proliferación sino que también la fase de neurogénesis
deben tenerse en cuenta para una evaluación completa de la evidencia. posterior se ralentiza con la edad. Si los números de Boldrini et al. Si se
confirman estos datos, anteriormente se habría subestimado en lugar de
sobreestimado el alcance de la neurogénesis humana en adultos.
Como lo que podría considerarse un control para la cuestión del intervalo
postmortem, Sorrells et al. También examinó tejido de una cirugía de Para el número de células DCX positivas encontradas por Knoth et al.
epilepsia. Si bien se trata de un tejido poco común, es difícil investigarlo y su Para dar lugar al número de nuevas neuronas estimado mediante la
uso se ve potencialmente confundido por el hecho de que la epilepsia produce datación por carbono, la fase de expresión de DCX podría durar
una reorganización masiva de los circuitos del hipocampo y daño al nicho aproximadamente 3 semanas si la mitad de ellas dieran lugar a
neurogénico.Jessberger y padres, 2015).Por otro lado, otros han informado neuronas maduras. Esta duración de la etapa DCX positiva es
evidencia de neurogénesis en muestras de pacientes con epilepsia (Coras et comparable a la que se observa en roedores, en los que
al., 2010; Liu y otros, 2008). Sin embargo, las advertencias del estudio del aproximadamente la mitad de las células intermedias DCX positivas dan
tejido epiléptico y estas claras discrepancias entre los diferentes estudios lugar a una neurona madura. Por lo tanto, es concebible que el número
hacen que sea difícil interpretar estos resultados con confianza. En general, muy escaso de células DCX positivas en el giro dentado humano adulto
también es necesario considerar la fase de la enfermedad que precede a la todavía pueda dar lugar al número de nuevas neuronas cuantificadas
muerte de los sujetos del estudio. Además, en los seres humanos, el acto de mediante el método BrdU y la datación por carbono. Sin embargo, existe
morir en sí eleva enormemente las hormonas del estrés (Bao y Swaab, 2018), y una gran variación interindividual en el número de neuroblastos
dado que la tinción con DCX disminuyó drásticamente tan pronto como 30 informado por Boldrini et al., con números muy bajos en algunos
minutos después de la captura en murciélagos, las hormonas del estrés sujetos. Esta variación interindividual ha sido sugerida por un estudio de
también pueden haber reducido los niveles de DCX en el cerebro humano ( marcadores previo (Dennis y otros, 2016), así como por datación por
Chawana y otros, 2014). carbono (Spalding y otros, 2013). No parece probable, pero aún es
La variabilidad también puede explicarse por los muchos factores concebible que los individuos de la muestra de Sorrells et al. Todos los
genéticos y ambientales que regulan la neurogénesis en roedores, como participantes del estudio tenían neurogénesis mínima o nula.
el ejercicio, el estado hormonal, la dieta, la epilepsia, la ansiedad, la
adicción, la inflamación y el estrés.Lucassen y otros, 2015). El estudio de Contextos conceptuales
Boldrini et al. se diferencia de estudios anteriores en que intenta Diferencias potenciales entre especies
correlacionar la neurogénesis en adultos con la angiogénesis y el El uso de la expresión de DCX y PSA-NCAM como únicos indicadores de
volumen de tejido como parámetros tisulares adicionales, que están neurogénesis también es problemático ya que, en humanos, podríamos
influenciados por la actividad. Además, incluyeron sólo sujetos sin encontrar un "desacoplamiento" temporal relativo de la proliferación de
enfermedades neurológicas o psiquiátricas. células precursoras, que construye el potencial para la neurogénesis, del
Dadas estas cuestiones metodológicas y el impacto de los factores del estilo reclutamiento real o diferenciación en nuevas neuronas. Un estudio sugirió,
de vida para los tejidos humanos que se estudiaron en una etapa final, es por ejemplo, que la disminución de DCX en las personas de edad avanzada

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Figura 2. Consecuencias de las diferencias entre especies en el curso de la neurogénesis

Además de las consideraciones metodológicas, un concepto hipotético de un desacoplamiento temporal de las etapas de la neurogénesis adulta y las diferencias entre especies en la
expresión de marcadores, aunque en gran medida especulativo en este momento, podría explicar parte de las discrepancias entre los datos de roedores y humanos. La cuestión es que son
posibles hipótesis alternativas que sean coherentes con los datos disponibles.

El hipocampo humano no presenta disminuciones similares en el marcador de separación de patrones''. Facilitan la integración de nueva información
proliferación Ki67, marcador putativo de células madre GFAP.d,o factor de en contextos preexistentes y ayudan a limpiar la circunvolución dentada
transcripción neurogénico Tbr2/EOMES (Mathews y otros, 2017). El a nivel de circuito y, al menos en este sentido, apoyan el olvido. Además,
reclutamiento de neuronas recién nacidas inducido por el aprendizaje (al como el hipocampo forma parte del sistema límbico, nuevas neuronas
menos en roedores) depende de un reservorio de células posmitóticas intervienen en conductas afectivas.
reclutables y no de la proliferación de células precursoras per se. DCX se utiliza Las nuevas neuronas aportan plasticidad sináptica a la circunvolución
a menudo como sustituto de esta población de neuronas "inmaduras". Sin dentada, medida como una mayor potenciación a largo plazo (LTP;Ge et al.,
embargo, no existe una relación simple entre la proliferación celular, el 2007; Marín-Burgin et al., 2012; Schmidt-Hieber et al., 2004). Todas las demás
número de células DCX positivas y la neurogénesis neta. De hecho, la neuronas son inhibidas masivamente por las interneuronas locales. En un
expresión de DCX no es necesaria para la neurogénesis adulta o la plasticidad momento dado, la plasticidad sináptica en la circunvolución dentada se
sináptica durante ese período (Germain et al., 2013). Por lo tanto, es probable concentra en un subconjunto definido y funcionalmente ingenuo de (nuevas)
que la expresión de DCX por sí sola no sea suficiente para predecir neuronas. Este mecanismo único de plasticidad de enfoque distingue a esta
completamente el potencial funcional de la neurogénesis. red neuronal de todas las demás estudiadas hasta la fecha. En este contexto,
Además, las nuevas neuronas en ratones no son positivas para DCX el número de células nuevas necesarias para obtener un beneficio funcional es
durante todo su período de maduración posmitótica, y las ratas tienen realmente muy bajo.
muchas menos células positivas para DCX que los ratones, a pesar de Como punto de discusión importante e influyente, Pasko Rakic ha
tener tasas más altas de neurogénesis, porque sus neuronas maduran argumentado que la neurogénesis del hipocampo adulto no sería
más rápido.Snyder y otros, 2009). En ratones, la calretinina (CR) parece posible en humanos porque el cerebro humano adulto tiene que
ser un mejor marcador sustituto para este período. Irónicamente, la RC favorecer la estabilidad sobre la plasticidad para poder realizar sus
no parece expresarse de manera similar ni siquiera en ratas, pero se ha tareas computacionales (Rakic, 1985). Las teorías actuales suelen
utilizado al menos en un estudio en humanos (Galán et al., 2017). Es argumentar lo contrario: es precisamente su asombrosa plasticidad lo
claramente una especulación en este momento, pero si DCX no cubre que ha hecho que el cerebro humano sea tan flexible y exitoso. La
todo el período de mayor plasticidad en ratones, deberíamos estar pregunta es: ¿cuál es la contribución de las nuevas neuronas a este
abiertos a la posibilidad de que las diferencias entre especies (así como éxito? Como la neurogénesis adulta está limitada espacialmente, esta
entre individuos) también se apliquen a la dinámica de expresión de contribución no puede ser general, ya que la mayoría de las regiones del
marcadores y la duración de las fases críticas (Figura 2). Aspectos cerebro, incluida la neocorteza, funcionan sin ella, pero sus efectos aún
funcionales podrían ser estratégicos. Los cerebros simples son muy eficaces, pero
La investigación en muchos laboratorios ha mostrado una imagen cada debido a su "integración" difícilmente se adaptan. La neurogénesis del
vez más completa de cómo las nuevas neuronas contribuyen a la función hipocampo en adultos es una herramienta principal para la
del hipocampo.Abrous y Wojtowicz, 2015; Cristiano y otros, 2014). Estos adaptabilidad y parece ser una solución al desafío computacional
estudios respaldan la opinión de que la neurogénesis adulta no es específico en la circunvolución dentada. Sin él, otra solución al dilema
necesaria para el aprendizaje per se, sino para un nivel avanzado de entre plasticidad y estabilidad, como se observa en los roedores, tendría
funcionalidad. Las nuevas neuronas permiten la contextualización que haber evolucionado en los humanos. Queda por discutir si tal
espaciotemporal de la información y ayudan a evitar interferencias solución paralela es probable o no, pero la contribución funcional que las
catastróficas en la red del hipocampo, promoviendo "conductuales". nuevas neuronas harían a la cognición humana no es despreciable.

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Consideraciones evolutivas ción, es probable que este equilibrio cambie a lo largo de la vida. Si la duración de la
La circunvolución dentada de los mamíferos, tal como la vemos en roedores y ventana de plasticidad se alarga con la edad, un número extremadamente bajo de
primates, incluidos los humanos, es una estructura "adicional" que evolucionó células en proliferación aún podría contribuir a una reserva de células plásticas que
filogenéticamente tardíamente y se desarrolló tardíamente ontogenéticamente. Se mantengan la funcionalidad requerida. Hasta cierto punto, esta funcionalidad
han detectado signos de neurogénesis del hipocampo adulto en prácticamente todas también parece ser aditiva, en el sentido de que eventos neurogénicos pasados
las especies de mamíferos terrestres; es decir, a excepción de los mamíferos también cambian de manera duradera las redes (porque las nuevas neuronas
acuáticos y posiblemente algunos voladores (Kempermann, 2012). Los delfines, a sobreviven durante períodos prolongados con niveles presumiblemente normales de
pesar de la "inteligencia" que se les atribuye, tienen un hábitat que es plasticidad sináptica), de modo que los individuos de edad avanzada podrían en
profundamente diferente al de los humanos, y tienen un hipocampo realidad necesitar un menor número de nuevas neuronas. neuronas.
excepcionalmente pequeño y una arquitectura cortical que difiere enormemente de El proceso de neurogénesis adulta puede ser algo paralelo a lo que
la de los mamíferos terrestres. Desde todos los puntos de vista, los humanos se ocurre en el sistema reproductor femenino de los mamíferos, donde
parecen más a los ratones en este sentido. toda la proliferación de células madre que genera la población de óvulos
La neurogénesis del hipocampo adulto evolucionó con la ocurre muy temprano en la vida y se retrasa el desarrollo posterior. El
circunvolución dentada; muestra poca semejanza con la neurogénesis caso de la neurogénesis en adultos podría no ser tan extremo,
más difusa que se encuentra en los equivalentes no mamíferos. Aún se dependiendo de si el estudio de Sorrells et al. o Boldrini et al. refleja
necesitan estudios comparativos adicionales, pero la hipótesis es que la mejor la situación, pero no existe una necesidad fundamental de que
neurogénesis del hipocampo en adultos es una solución avanzada para una proliferación sustancial de células madre en la neurogénesis adulta
una situación de red particular que brinda una funcionalidad se extienda a lo largo de la vida cada vez mayor de los seres humanos.
especializada adicional al hipocampo, incluida la de los humanos. También podría haber una "menopausia neurogénica", en la que se
Sorrells et al. argumentan que no existe un nicho de células madre de agota el potencial, y esto podría contribuir al deterioro cognitivo
zona subgranular condensada o neurogénesis en humanos y, por lo relacionado con la edad.
tanto, que tal continuidad en la función podría no existir, pero esto no se
puede concluir solo a partir de la presencia o ausencia de proteínas Conclusión
marcadoras. La relevancia funcional descrita de la neurogénesis adulta En cuanto a la neurogénesis del hipocampo en adultos en humanos, quedan
depende de la disponibilidad de neuronas "inmaduras" con inhibición muchas preguntas sin respuesta. Las diferencias entre especies son
reducida y alta plasticidad sináptica, no de la proliferación de células interesantes e importantes, y el informe de Sorrells et al. nos recuerda que las
precursoras o de células progenitoras intermedias per se. traducciones simples 1:1 de estudios en animales a humanos son
El desarrollo neocortical es un ejemplo de cómo, en el cerebro problemáticas. Pero la publicación coincidente de Boldrini et al., que en
humano, un principio de desarrollo común ha evolucionado hacia una nuestra opinión está más en línea con el otro conjunto de conocimientos
mayor complejidad: una población de células precursoras que solo es actuales resumidos brevemente en el presente artículo, no sólo cuestiona aún
transitoria en ratones y ratas se convirtió en la base de la expansión más la interpretación de que existe una neurogénesis adulta mínima o
masiva y girificación de la neocorteza en primates (Fietz et al., 2010). Sin indetectable en el hipocampo humano. , pero también señala la dirección en la
embargo, la célula progenitora basal que permitió este paso al menos de que se desarrollará este tipo de investigación: hacia un análisis más
forma transitoria también existe en ratones. Por lo tanto, con respecto a cuantitativo que tenga como objetivo relacionar los parámetros de la
la neurogénesis adulta, una diferencia clave entre roedores y humanos neurogénesis con otras características de la plasticidad y con el
podría residir en la relación cualitativa y cuantitativa específica entre la comportamiento en la salud y la enfermedad. Existe una clara necesidad de
proliferación de células precursoras, un hipotético estado de espera no encontrar formas adicionales de estudiar la generación de nuevas neuronas
proliferativo, un período de alta plasticidad sináptica y la integración en humanos adultos. Es probable que un análisis más completo de los
duradera de las nuevas células. neuronas. fenotipos celulares y las posibles trayectorias de diferenciación, mediante, por
La contribución de estas "neuronas en espera" altamente plásticas no sólo ejemplo, la secuenciación de ARN unicelular, proporcione información valiosa.
depende del número de células sino también de la duración de esta ventana Métodos para seguir el proceso de neurogénesis adulta.en vivoSería
de tiempo crítica de plasticidad mejorada (Kempermann, 2012). El período de extremadamente valioso, particularmente para evaluar cambios en diferentes
expresión de DCX parece durar aproximadamente un mes en humanos, al condiciones y en patología.
igual que en ratones, pero las especies aún pueden diferir en ese sentido. En Desde el descubrimiento fortuito de la neurogénesis adulta por
cualquier caso, la maduración completa de las neuronas recién nacidas puede Joseph Altman (Altman y Das, 1965) y la acalorada discusión sobre ''Los
tardar varios meses en los primates.Kohler y otros, 2011), lo que resulta en límites de la neurogénesis en primates'' (Rakic, 1985) después de la
una heterogeneidad de la población de células granulares con una descripción que hizo Fernando Nottebohm de la neurogénesis adulta en
subpoblación relativamente grande de neuronas tempranas en espera con pájaros cantores en la década de 1980, el campo ha avanzado mucho y
maduración final retrasada. ha acumulado un cuerpo de evidencia más que crítico y multifacético
Diferentes especies de mamíferos podrían haber desarrollado que respalda la existencia de la neurogénesis adulta en el cerebro
diferentes soluciones al problema de cómo proporcionar a la red una humano. La evolución humana podría haber encontrado formas muy
población crítica de células altamente plásticas. Por ejemplo, el zorro eficientes de equilibrar la proliferación y la duración del período crítico
rojo (vulpes vulpes) tiene un número muy alto de células DCX positivas de maduración para proporcionar el nivel de plasticidad del hipocampo
pero niveles muy bajos de proliferación, lo cual es bastante diferente de que el individuo requiere.
los ratones (Amrein y Slomianka, 2010).
El equilibrio entre el potencial neurogénico retenido de las células
EXPRESIONES DE GRATITUD
progenitoras en proliferación o de un reservorio de células pregeneradas
altamente excitables también podría variar entre individuos humanos Esta investigación fue apoyada en parte por el Programa de Investigación
(consulte la discusión anterior y dentro deSpalding y otros, 2013). Además de- Intramuros del NIMH (ZIAMH002784 a HAC).

Célula madre celular23, 5 de julio de 201829

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REFERENCIAS Germain, J., Bruel-Jungerman, E., Grannec, G., Denis, C., Lepousez, G., Giros, B.,
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30Célula madre celular23, 5 de julio de 2018