REVISTA DE PSIQUIATRÍA

INFANTO-JUVENIL Artículo original

Número 1-3-4/2006

53
B. Payá González*
MA Bedia Gómez**
Neurobiología del autismo: estudio
M García Valcarce*** de genética y neuroquímica

*Psiquiatra. Programa de psiquiatría Infantojuvenil. Hospital Univer-

sitario Marques de Valdecilla
The neurobiology af autism: gene-
** Psicóloga, USM Torrelavega. Cantabria
*** Psicóloga, CHPadre Menni. Santander
tics and neurochemical studies

Correspondencia:
Beatriz Payá González
CSM Infanto- juvenil .
C/ Luis Vicente Velasco 1. 39011 Santander
E-mail: bpaya@humv.es

RESUMEN ties. Although the exact etiology of the disorder is not

El autismo es un trastorno generalizado del desarrollo known, the importance of genetic factors has been high-
caracterizado por alteraciones en diferentes dominios: lighted by epidemiological, family and twin studies.
interacción social, lenguaje y comunicación, y conducta, Research in the last two decades indicates that autism is
con un patrón estereotipado y/o restringido de intereses y largely caused by genetic factors that lead to abnormal
actividad. brain development.. The aim of this article is review the
Aunque aún se desconoce mucho sobre la etiopato- findings into the genetic studies as well as the main
genia de esta entidad clinica, los estudios epidemiológi- hypothesis about neurochemical factors underlying
cos, familiares y de gemelos han resaltado la importan- autism.
cia de los factores genéticos. Numerosos estudios en las
dos últimas décadas indican que el autismo podría estar Key words: Austism, genetics, neurochemistry, Neu-
producido por diferentes alteraciones genéticas que pro- robiology.
vocarían un desarrollo anormal del cerebro. El objetivo

1. INTRODUCCIÓN
de este trabajo es revisar los hallazgos de los estudios
genéticos así como las principales hipótesis acerca de los
factores neuroquímicos implicados en la etiología del El autismo es un trastorno generalizado del desarrollo
autismo. caracterizado por alteraciones en diferentes dominios: la
interacción social, el lenguaje y la comunicación, y un
Palabras clave: Autismo, Genetica, Neuroquimica , patrón estereotipado y/o restringido de intereses y activi-
Neurobiología. dad. La heterogeneidad clínica de este trastorno así como

ABSTRACT
su diferenciación relativamente reciente del grupo de las
esquizofrenias, han dificultado mucho la metodología de
Autism is a neurodevelopmental disorder characteri- la investigación en este campo.
zed by impairment in several domains: social interaction, Aunque todavía son muchas las incógnitas que exis-
language and comunication, and behavior, with a stere- ten sobre la etiopatogenia de esta entidad, en los últimos
otyped and/or restricted pattern of interests and activi- diez años han surgido una línea de estudios centrados en
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MA. Bedia Gómez mica
M. García Valcarce

54 aspectos neurobiológicos de la enfermedad , aspectos que son objeto de un amplio numero de estudios6,7 y se deno-
han abierto una nueva perspectiva del trastorno y que han mina variante menor del autismo.
contribuido, sin duda, a un avance importante en el cono-
cimiento de esta enfermedad. Muchos de los trabajos rea- 2.1.- Concepto de variante menor
lizados en el campo de la neurobiología del autismo, La presencia de una variante menor en el autismo fue
apuntan a la importancia de los factores genéticos . ya sugerida por Leo Kanner, quien describía en sus pri-
En esta revisión se pretende recoger los hallazgos más meros escritos una personalidad especial en los padres de
relevantes en el campo de la genetica del autismo así sus pacientes, con rasgos que recordaban a aquellos
como las principales hipótesis acerca de los factores neu- observados en sus hijos con autismo. Bolton y colabora-
roquímicos implicados en la etiopatogenia de este tras- dores en 1994, tratando de delimitar las características de
torno. esta variante, sugieren que los trastornos del lenguaje, los

2.- ESTUDIOS DE GENÉTICA

déficits en la sociabilidad y los comportamientos estere-
otipados son las características principalmente detectadas
Los estudios epidemiológicos del autismo revelan la en los sujetos con la variante menor. Dos marcadas dife-
importancia que los factores genéticos tienen en la etio- rencias de esta variante con respecto a los casos tradicio-
logía de esta enfermedad. Mientras que la prevalencia del nales de autismo son que no se asocia ni a retraso mental
autismo en la población general es cercana a 7 casos de ni a epilepsia5,6.
cada 10.000 habitantes1, con una predominancia 3-4 Posteriormente surgen otros trabajos que encuentran
veces mayor en el sexo masculino, los estudios familia- una mayor frecuencia de algunos trastornos psiquiátricos
res muestran que la incidencia de autismo entre hermanos entre los familiares de sujetos con autismo9-13, así como
de los sujetos afectados es del 3%2, cifra que representa alteraciones características en ciertas pruebas cogniti-
un riesgo 74-150 veces mayor para los hermanos en com- vas14,15 lo que podría ampliar todavía más el espectro del
paración al esperado en la población general. Sin embar- fenotipo autista.
go, la evidencia más clara del papel que los factores Además de estas líneas de investigación dirigidas a
genéticos juegan en la etiología del autismo proviene de determinar los limites del espectro clínico en el autismo,
los estudios realizados con gemelos que muestran una otros autores comienzan a plantear la variante menor
alta concordancia de la enfermedad (36-91%) entre pares como una posible manifestación del mismo genotipo
de gemelos monocigóticos, comparado con un 0% entre ligado al autismo. En este sentido, la alta frecuencia
gemelos dicigóticos3-5. encontrada de la variante menor entre los familiares de
Un hallazgo llamativo en los estudios de gemelos es los pacientes con autismo hace pensar que en efecto pue-
que en aquellos pares discordantes para el autismo, los da tratarse de otra forma de expresión de un mismo geno-
miembros que no cumplen los criterios para el diagnósti- tipo . De hecho hay trabajos que sugieren un modelo de
co tradicional, presentan un alto porcentaje de anomalías agregación familiar para la variante menor6,13,16,17, con una
cognitivas que muestran alteraciones del lenguaje y/o alta concordancia entre gemelos monocigóticos18 y con
anormalidades sociales3,4. De hecho, la reevaluación de una prevalencia mayor entre los varones19.
los índices de concordancia incluyendo estas alteraciones El concepto de variante menor en el autismo ha
en el dominio de la comunicación e interacción social supuesto un avance importante en la conceptualización
eleva esta concordancia a porcentajes del 60-92% en clínica de la enfermedad, no obstante, la definición de sus
gemelos monocigóticos frente a porcentajes del 0-10% limites y características va a ser de crucial importancia
en dicigóticos5. Estos datos, además de poner en eviden- para futuras investigaciones, principalmente en aquellas
cia el componente genético en el autismo, sugieren que el que se refieren a la genética de esta entidad.
fenotipo de la enfermedad podría extenderse por debajo
de los límites del diagnóstico tradicional, de manera que 2.2.- Modelos de Trasmisión
el trastorno podría también expresarse en forma de deter- Aunque el papel del componente genético en el autis-
minadas características que, aunque de menor grado, son mo parece evidente, son muchas las incógnitas que que-
cualitativamente similares a aquellas observadas en los dan por contestar en lo referente al modelo de trasmisión.
síntomas clínicos tradicionales del autismo. Este grupo Además de que la realización de estudios genéticos
de características presentes entre los familiares, y que son con población clínica resulta dificultoso por la gran hete-
cualitativamente similares a las observadas en el autismo, rogeneidad de esta entidad (variabilidad en el CI, dife-
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rentes grados de alteración del lenguaje y comportamen- dado alguno de los genes implicados en la enfermedad de 55
tal), la complicación crece si consideramos que el fenoti- su familiar afectado, o bien haber heredado el conjunto
po del autismo podría extenderse por debajo del diagnos- completo de genes que contribuirían a la vulnerabilidad
tico tradicional. pero sin haberse expuesto a los factores ambientales pre-
De los posibles modelos de trasmisión genética, el cipitantes del autismo24.
mendeliano fue de los primeros descartados. Actualmen- Actualmente están en marcha diferentes proyectos de
te se postula la hipótesis de la herencia poligénica donde investigación para la búsqueda de genes candidatos25-27.
la acción de varios genes podría interactuar para la pro- Debido a las características propias de la enfermedad los
ducción del trastorno. Si, efectivamente, este fuera el métodos que se utilizan en los estudios genéticos tradi-
modelo de trasmisión de la enfermedad, requeriría que el cionales (familias con dos o más generaciones afectas) no
individuo heredase mas de un gen para expresar el feno- son de utilidad en este trastorno. Por un lado, la falta de
tipo autista. Pickles et al.20 sugieren que el numero de una clara definición de los límites del fenotipo autista
genes implicados en el autismo puede ir de 2 a 4, aunque limita la inclusión de pacientes en las muestras de estu-
podría llegar a ser de hasta 10, y estudios posteriores dio y, por otro lado, dado que las familias con un hijo
aportan resultados compatibles con un grupo más eleva- autista tienden a limitar la reproducción y que los indivi-
do de genes (>/= 15)21. Las posibilidades de interacción duos autistas no suelen tener descendencia, la detección
de los genes en la herencia poligénica serian varias, de familias con dos generaciones de individuos afectos es
abriendo el abanico de las posibles hipótesis: difícil. Por ello, la mayoría de los grupos de investigación
a) Cada uno de los oligogenes podría compartir la en autismo dirigidos a la búsqueda de genes susceptibles,
misma responsabilidad genética en el fenotipo. En están conduciendo estudios genéticos usando pares de
este caso el fenotipo seria la expresión del material hermanos afectados. Este método se basa en el principio
equitativo de cada uno de estos genes. de que pares de hermanos afectados comparten marcado-
b) Cada uno de los oligogenes podría estar asociado a res genéticos mas a menudo que lo esperado por el azar.
diferentes síntomas fenotípicos del autismo y de la Cuando un par de hermanos comparte un locus marcador
variante menor. De esta manera cada uno de ellos más frecuente de lo esperado por el azar, sugiere que el
conferiría diferentes características en el fenotipo gen relevante para el autismo puede estar en esa región.
(uno seria el responsable de las alteraciones socia- Una vez que los marcadores son identificados en los
les, otro de las alteraciones en el lenguaje, etc.) pares de hermanos el siguiente paso seria ver si este mar-
c) Podrían existir una serie de genes necesarios para la cador es mas frecuente en la población de pacientes autis-
expresión de la enfermedad y otros que tendrían tas comparado con la población general y si esos loci par-
influencia en la severidad y expresión del fenotipo. ticulares son mas frecuentes entre sujetos autistas con
Un segundo modelo postulado es el de la heterogenei- unas características particulares del fenotipo.
dad genética, termino que hace referencia a la posibilidad Se han asociado con el autismo diferentes cromoso-
de que varios genes actúen de forma independiente para mas con genes candidatos. Los hallazgos más consisten-
causar autismo, es decir que un mismo fenotipo autista temente replicados relacionan con el autismo los cromo-
pueda asociarse a diferentes genes o combinaciones de somas 7, 2 y 1528.
genes en diferentes familias, algo ya descrito en la escle- Son numeroso los trabajos que asocian con el autismo
rosis tuberosa22. Otros mecanismos genéticos que se pro- la región q22-q33 del cromosoma 729-32, en concreto con
ponen para el autismo son la expresión variable de un el gen RELIN, que se considera involucrado en la migra-
único gen u otros mecanismos no tradicionales. ción neuronal durante el desarrollo y cuya alteración pue-
Recientemente y en el contexto de una hipótesis neu- de afectar al desarrollo cortical y cerebeloso, siendo este
roinmunológica de la génesis del autismo, se considera último el más común hallazgo patológico en el autismo33.
que la contribución del genoma de un individuo afectado Igualmente, otras regiones del cromosoma 7 están siendo
podría disminuir un umbral teórico que permitiría el investigadas con posibles genes candidatos a estudio, y
desarrollo del trastorno bien por sí mismo, o bien, en en concreto, los investigadores han postulado la existen-
algunos casos, con la participación de activadores cia de un locus en este cromosoma, relacionado con los
ambientales o inmunológicos23. De este modo, los miem- trastornos del lenguaje, que se ha denominado AUTS1,
bros de las familias con otros trastornos relacionados aunque el gen responsable aun no ha podido ser identifi-
pero no con diagnóstico de autismo, podrían haber here- cado34.
 B. Payá González Neurobiología del autismo: estudios de genética y neuroquí-
MA. Bedia Gómez mica
M. García Valcarce

56 Se están obteniendo resultados que asocian el cromo- de neuroimagen en autismo (hipocampo, cerebelo, amíg-
soma 2 con las dificultades en el lenguaje propias del dala, etc.) es un campo de gran interés .
fenotipo autista en muestras más homogéneas35,36. Otro hecho que despierta el interés por la búsqueda de
Son abundantes los estudios que han informado de la anormalidades en el ámbito de los neurotransmisores en
implicación de la región 15q11-q13 en forma de diferen- el autismo, es la posibilidad de reproducción de síntomas
tes anormalidades cromosómicas (duplicación, delec- autísticos tras la administración de determinadas sustan-
ción, inversión, etc.), observadas mediante técnicas cito- cias químicas en el animal y el hombre. Apoyados en este
genéticas37-41. hecho surgen estudios de neuroquímica en el autismo
Otros cromosomas candidatos en estudio que han centrados en diferentes neurotransmisores que pudieran
mostrado ligamento de autismo son los cromosomas X, estar implicados en sintomatología especifica de este
1942 el cromosoma 6 (mutación en el gen codificador de trastorno. De este modo, la presencia de comportamien-
un receptor del glutamato)43, entre otros. tos estereotipados característicos de esta enfermedad abre
Una línea de investigación que une la genética con los una línea de investigación en el sistema dopaminérgico49.
déficits inmunológicos en el autismo es la posible aso- La baja sensibilidad al dolor que caracteriza a algunos de
ciación de la región del antígeno leucocitario humano los individuos con autismo, y la presencia de comporta-
(HLA) del cromosoma 6 y el autismo44. mientos autolesivos levanta también el interés en el estu-
Dada la fuerte implicación que la serotonina tiene en dio de los opiáceos endógenos50. También está siendo
el autismo, aspecto que será desarrollado en el siguien- objeto de estudio la acetilcolina, al haberse detectado
te apartado, el gen trasportador de la serotonina (5HTT) anormalidades en el sistema neurotransmisor colinérgico
también está en el foco de estudio de la genética de en el estudio de cerebros postmorten de autistas51,52 y el
autismo, aunque con resultados todavía contradicto- glutamato53-55.
rios45-48. La serotonina es quizás el neurotransmisor más
Como se observa el estudio genético del autismo es un ampliamente estudiado en el autismo56,57, por el papel que
campo de gran complejidad, en el que se están dando los se le ha atribuido en la percepción y filtro de las señales
primeros pasos al identificar una amplia variedad de regio- sensoriales, así como en su posible implicación en el vin-
nes cromosómicas y genes candidatos, pero en el que aun culo social. Estudios animales58 indicaban que la hiperse-
está lejano llegar a una hipótesis integradora acerca de sus rotoninemia podría reducir la capacidad para el vinculo
mecanismos de funcionamiento para generar las disfun- social a base de una inhibición de la ansiedad de separa-
ciones cerebrales que subyacen en el autismo. ción. Dentro de los estudios de neuroquímica el hallazgo

3. NEUROQUÍMICA
mas replicado en autismo es la presencia de hiperseroto-
ninemia en aproximadamente 1/3 de los sujetos con
El papel que juega la neuroquímica en el control del autismo59-62. Piven et al.63 encuentran que los sujetos autis-
desarrollo cerebral es un campo abierto en la investiga- tas con un hermano afectado por la enfermedad tienen
ción y también de gran interés en la patofisiología del mayores concentraciones de serotonina que los sujetos
autismo. sin hermanos afectos sugiriendo así que el aumento de la
Los neurotransmisores están envueltos en el proceso concentración de serotonina puede estar ligado a la con-
de diferenciación, proliferación y especificación de las dición genética del autismo. Otros estudios que ponen en
células nerviosas así como en el control y programación relación función cognitiva y concentración de serotoni-
de la muerte celular, también necesaria para un adecuado na64 encuentran una relación entre la concentración de
funcionamiento del sistema nervioso central. Alteracio- serotonina y el rendimiento cognitivo, especialmente en
nes de los neurotransmisores durante un determinado habilidades de expresión verbal. Cook et al. en 199065
periodo del desarrollo cerebral podrían dar lugar a cam- habían demostrado previamente la existencia de una
bios en el curso de este proceso. correlación negativa entre rendimiento en las pruebas de
Se ha postulado, y existe evidencia en diversos estu- vocabulario y concentraciones de serotonina. El rol de la
dios, que el autismo puede deberse a un proceso alterado serotonina en el autismo también se ha visto apoyado por
en el desarrollo normal de determinadas células nervio- recientes hallazgos de que el polimorfismo trasportador
sas, por lo que el estudio de los neurotransmisores impli- de la serotonina que no es eficientemente transcripto,
cados en el desarrollo de estructuras cerebrales que han muestra una mayor prevalencia entre familias y sujetos
mostrado alteraciones en los estudios neuroanatómicos y con autismo66. Estudios de medición del 5 HIAA en LCR
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han fallado en demostrar anormalidades en el sistema por otros autores76 sugiriendo la existencia de una posible 57
serotoninérgico62. En otros trabajos con la depleción de maduración anormal del sistema serotoninérgico en suje-
triptófano (aminoácido precursor de la serotonina) se tos autistas, de tal forma que la reducción en la capacidad
reproduce una exacerbación de algunos de los síntomas de síntesis de la serotonina que se observa con la madu-
del autismo como las estereotipias, pero otros síntomas rez cerebral a partir de los 5 años no se produciría en los
también característicos como las respuestas sensoriales, autistas.
pensamiento perseverante, lenguaje o relaciones sociales Es interesante añadir como manipulaciones de la sero-
permanecen invariables con la depleción de esta sustan- tonina en animales en desarrollo pueden replicar algunos
cia67. Para añadir más incógnitas a este respecto se cono- de los hallazgos descritos por Bauman y kemper77 en las
ce el efecto positivo de sustancias que actúan en la tras- autopsias de los cerebros de sujetos con autismo, lo cual
misión serotoninérgica sobre alguno de los síntomas de apunta a que, efectivamente, una alteración en la regula-
esta entidad68,69. ción de la síntesis de serotonina durante el desarrollo
Basándonos en la globalidad de estos hallazgos, la pudiera jugar un papel clave en la patofisiología del
serotonina parece estar implicada de algún modo en la autismo, y sitúa a este neurotransmisor en un papel pro-
patogenia del autismo pero falta por determinar hasta que tagonista dentro de la investigación del autismo.

BIBLIOGRAFÍA
punto esta implicada solamente con alguno de los sínto-
mas del trastorno o en el síndrome completo. Por otro
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para medir la síntesis de serotonina) demuestran de nue- Jakobsson G, et al. A twin study of autism in Denmark, Finland, Ice-
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bros de los sujetos autistas. Chugani y su equipo72 5. Bailey A, Le Couteur A, Gottesman I, Bolton P, Simonoff E, Yuzda E,
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de la síntesis de serotonina en el núcleo dentado contra- 6. Bolton P, Macdonald H, Pickles A, Rios P, Goode S, Crowson M, et al.
lateral del cerebelo. Es interesante señalar que estas tres A case-control family history study of autism.J Child Psychol Psy-
regiones están conectadas sinápticamente dentro del cir- chiatry 1994;35:877-900.
cuito dentotalámico cortical73, y que este circuito aparece 7. Piven J, Palmer P, Jacobi D, Childress D, Arndt S. Broader autism phe-
implicado entre los mecanismos patofisiolígicos del notype: evidence from a family history study of multiple-incidence
autismo74. El mismo autor en 199975, en otro estudio con autism families. Am J Psychiatry 1997;154:185-90.
PET, comparó un grupo de niños autistas con sus herma- 8. Bolton P, Macdonald H, Pickles A, Rios P, Goode S, Crowson M, Bai-
nos, y con un grupo control de sujetos con epilepsia, ley A, Rutter M. A Case-control Family History Study of Autism. J
encontrando que los dos grupos de sujetos no autistas, Child Psicol.. Psychiat.1994 ; Vol35.N05 pp 877-900.
entre las edades de 2 a 5 años, tenían mayores niveles de 9. Bolton PF, Pickles A, Murphy M, Rutter M.Autism, affective and other
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seguida por una disminución de los niveles iniciales has- 10. Piven J, Palmer P. Psychiatric disorder and the broad autism phenotype:
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