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Revista de la enfermedad de Crohn y la colitis, 2019, 846–855

doi:10.1093/ecco-jcc/jjy207
Publicación de acceso anticipado 12 de diciembre de 2018

Artículo original

Artículo original

Cicatrización de la mucosa y composición bacteriana en

respuesta a la nutrición enteral frente a la terapia de
inducción basada en esteroides: un ensayo clínico prospectivo

Descargado de https://academic.oup.com/ecco-jcc/article/13/7/846/5240301 por invitado el 03 de septiembre de 2020

aleatorizado en niños con enfermedad de Crohn
Benedicte Pigneur,a,b,Patricia Lepage,doEstanislao Mondot,do
Jacques Schmitz,aOlivier Goulet,aJoel Doré,d,*Frank M. Ruemmelea,b,*
aHôpital Necker Enfants Malades Université Sorbonne Paris Cité, París, APHPbINSERM UMR1163, Laboratorio de
Inmunidad Intestinal, Institut Imagine, París, FranciadoInstituto Micalis, INRA, Universidad Paris-Saclay, 78350 Jouy-en-
Josas, FranciadINRA, Metagenopolis, 78350 Jouy-en-Josas, Francia
*Ambos autores contribuyeron por igual.

Autor para correspondencia: Bénédicte Pigneur, MD, PHD, Unidad de Gastroenterología Pediátrica, Hospital Necker Enfants-Malades, APHP, 149

rue de Sèvres, 75015 PARIS. FRANCIA. Tel.: 33. 1 44 49 25 16; fax: 33. 1 44 49 25 01; correo electrónico:benedicte.pigneur@aphp.fr

Abstracto

Objetivos:La nutrición enteral exclusiva [NEE] es tan eficaz como los corticosteroides [CS] para inducir la remisión en
la enfermedad de Crohn [EC], sin sus efectos adversos. La NEE parece ser más eficiente que los esteroides para
inducir la curación de la mucosa, pero los mecanismos moleculares subyacentes son escasamente comprendidos. En
el presente trabajo, nos propusimos estudiar los efectos antiinflamatorios de la NEE con Modulen IBD® frente a los
CS en la EC pediátrica activa, y evaluar sus efectos moduladores sobre la microbiota intestinal en comparación con los
esteroides.
Materiales y métodos:Diecinueve pacientes con EC activa de nueva aparición (índice de Harvey-Bradshaw [HBI] >5),
de entre 6 y 17 años de edad, fueron incluidos en este ensayo de inducción aleatorizado prospectivo con CS [norte=6]
o EEN [norte=13]. Los pacientes fueron evaluados en las semanas 0 y 8 utilizando parámetros clínicos HBI, hallazgos
endoscópicos (puntaje del Índice de Gravedad Endoscópica de la Enfermedad de Crohn [CDEIS]) y análisis de la
composición de la microbiota fecal.
Resultados:A las 8 semanas, se logró la remisión clínica [HBI <5] en 13/13 pacientes con EEN y 5/6 pacientes con
esteroides; la tasa de curación de la mucosa fue significativamente mayor en el grupo EEN [89%] en comparación con
el grupo esteroide [17%. No hubo diferencias significativas entre los grupos con respecto a los marcadores biológicos,
pero los perfiles de la microbiota intestinal cambiaron tras la remisión inducida por EEN a una mayor proporción de
bacterias Ruminococcus en comparación con la remisión inducida por esteroides [pag=0,049], y con mayores
proporciones de bacterias pertenecientes a Clostridium en pacientes tratados con EEN. Conclusiones:Tanto los
esteroides como la EEN indujeron la remisión clínica. Sin embargo, los pacientes con remisión inducida por EEN
mostraron una mayor tasa de curación de la mucosa y esto se asoció con un cambio diferente en la composición de la
microbiota intestinal en estos niños.

Palabras clave:Enfermedad de Crohn; nutrición enteral exclusiva; microbiota

Copyright © 2018 European Crohn's and Colitis Organisation (ECCO). Publicado por Oxford University Press. Todos los derechos reservados. Para obtener permisos,
846
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Cicatrización de la mucosa y modulación bacteriana en la EC pediátrica 847

1. Introducción colocación de setones o cirugía de resección para el comportamiento de la enfermedad

B2/B3] durante la terapia de inducción. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a

Las estrategias de tratamiento para la enfermedad de Crohn [EC] han evolucionado
uno de los dos grupos de tratamiento [Cortancyl® o MODULEN IBD®] (inicialmente
notablemente en los últimos años, tanto para adultos como para niños.1Hay
planeado en una proporción de 1:1, pero debido a la baja aceptación del protocolo del
evidencia clara de que los esfuerzos de tratamiento deben ir más allá del simple
estudio por parte de las familias [evitación de esteroides], la asignación aleatoria se
alivio de los síntomas agudos, apuntando al control completo de la inflamación con
modificó a una proporción de 1 a 2 [uno en el grupo CS por 2 pacientes en el grupo EEN]).
una visión a largo plazo de mejores resultados. En este sentido, el comité
Todos los expertos en enfermedad inflamatoria intestinal [EII] que utilizan regularmente
pediátrico de ECCO [PECCO] afirmó recientemente que el objetivo final del
EEN para EC pediátrica saben que casi todos los padres están a favor de la EEN, pero que la
tratamiento en niños con EC debe ser un control completo de la inflamación de las
tasa de aceptación de la EEN por parte de los propios pacientes es notablemente menor, lo
mucosas reflejado en la curación de la mucosa.2ya que se ha demostrado que esto
que subraya aún más la necesidad de comparar las dos opciones de tratamiento en varios
influye positivamente en la evolución natural de la enfermedad.3Hay evidencia
ensayos independientes. Las familias que se negaron a utilizar esteroides no fueron
clara de que la curación completa de la mucosa se asocia con menos
elegibles para este ECA. Se incluyó a un total de 19 pacientes [13 EEN/6 esteroides] durante
complicaciones posteriores. El reciente metaanálisis de Reininky otros.3demostró
36 meses, con una tasa de aceptación general de la participación en este ensayo del 23%.
que la curación completa [así como parcial] de la mucosa se asoció
Se calcularon los requerimientos energéticos estimados para todos los pacientes para
significativamente con un mejor pronóstico en pacientes adultos con EC o colitis

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definir el volumen óptimo de EEN a tomar [cálculo del requerimiento calórico basal más
ulcerosa [CU]. Nuti y otros.4En un estudio prospectivo se indicó que la curación de
necesidades adicionales para el crecimiento de recuperación, generalmente el 120% de la
la mucosa en niños con EC mejoró los resultados durante el período de
necesidad calórica teórica12]. La EEN se administró durante un período de 8 semanas como
observación de 24 meses. La remisión a largo plazo sin esteroides es de máximo
terapia de inducción. La dosis de esteroides fue inicialmente de 1 mg/kg por día [hasta un
interés para este grupo de pacientes que se caracteriza por una presentación
máximo de 60 mg] durante el período de inducción [4 semanas] y luego se redujo
particularmente grave de la enfermedad y está expuesto a varias décadas de
gradualmente durante 3 meses. Con medicación con esteroides, los pacientes tenían una
evolución de la enfermedad.5–7
dieta librea voluntadSe recomendó una ingesta restringida de sodio, pero no se
Quisimos aprovechar el potencial de la terapia de inducción con nutrición
recomendó una dieta libre de sodio.
enteral exclusiva [NEE] para inducir la curación de la mucosa, en contraposición a
los corticosteroides [CS], y comparar más a fondo la composición microbiana
El resultado primario se definió como el logro de la curación de la mucosa con
intestinal entre pacientes que lograron la curación de la mucosa o no tras la terapia
un índice endoscópico de gravedad de la enfermedad de Crohn [CDEIS] menor a 3
de inducción. Los primeros estudios informan de modificaciones de la composición
puntos o una caída de >70% en la endoscopia de seguimiento [8 semanas] en
de la microbiota después de la NEE, paradójicamente caracterizada por una
comparación con la endoscopia diagnóstica inicial. Todos los exámenes
diversidad reducida y una proporción reducida de Bacteroides y bacterias
endoscópicos fueron realizados por el mismo endoscopista pediátrico ciego a los
"protectoras" pertenecientes al grupo Clostridium coccoides.8,9Hasta donde
brazos de tratamiento. Los parámetros de resultado secundarios fueron la
sabemos, no existen datos sobre el efecto de los esteroides en la composición
remisión clínica definida como un índice de Harvey-Bradshaw [HBI] menor a 5 y la
microbiana de pacientes con EC y solo unos pocos datos se centran en el vínculo
remisión biológica [parámetros inflamatorios sistémicos y de la mucosa]. El
entre la microbiota intestinal y el logro de la curación de la mucosa.10
número de pacientes necesarios para ser incluidos se calculó para demostrar una
diferencia en la obtención de la curación de la mucosa entre el tratamiento con EEN
Al diseñar un ensayo clínico aleatorizado [ECA] en niños con diagnóstico
y CS de al menos el 40%, con un riesgo de error tipo 1 del 5% y una potencia del
reciente de EC, abordamos la cuestión de si los pacientes en remisión profunda
80%, lo que da un mínimo de 6 frente a 12 pacientes con EC por brazo de
podrían diferir en su composición microbiana dependiendo de si se logra o no la
tratamiento [análisis de potencia ANOVA; medidas repetidas]. Todos los pacientes
curación de la mucosa. Esto es de particular interés ya que una composición
proporcionaron muestras fecales antes, durante y al final de la terapia de inducción
microbiana alterada [disbiosis] se considera uno de los principales
y durante el seguimiento a los 3, 6 y 12 meses, en paralelo con las evaluaciones
desencadenantes de la inflamación en pacientes con EC.11La corrección de la
clínicas y biológicas.
disbiosis es particularmente atractiva y podría constituir un ángulo de ataque
aguas arriba de la cascada inflamatoria para desarrollar estrategias de tratamiento
nuevas y más eficientes para las enfermedades inflamatorias intestinales. Se podría 2.2 Evaluaciones biológicas
especular que la inducción de la remisión mediante la supresión de la inflamación Las biopsias de la mucosa obtenidas en la colonoscopia del íleon terminal y
es una parte de la terapia eficiente para la EC, mientras que la corrección de la del colon sigmoide se congelaron rápidamente en nitrógeno líquido y se
disbiosis podría contribuir a un control más completo observado en la curación almacenaron a -80 °C. Posteriormente, se extrajo el ARN total de las biopsias
eficiente de la mucosa. La terapia de inducción con EEN podría ser muy eficaz a utilizando el reactivo TRIZOL [Life Technologies, Paisley, Reino Unido]. La
través de un efecto directo sobre el microbioma intestinal. calidad del ARN se evaluó mediante electroforesis y las concentraciones de
ARN se determinaron midiendo la absorbancia a 260 nm en un
espectrofotómetro; 1µSe transcribió de forma inversa g de ARN en presencia
2. Materiales y métodos
de 500 ng de oligo[dT] y 250 ng de oligonucleótidos con 1µL transcriptasa
2.1. Diseño del estudio inversa M-MLV, 1µL RNaseOUT™ [40 U/µL], 2µL DTT 10 mM, y 1µL dNTP 10
En el presente ensayo prospectivo aleatorizado se incluyeron niños/adolescentes mM en 4µL de tampón 5X [Invitrogen, Courtaboeuf Francia]. Las muestras se
con diagnóstico reciente de EC [rango de edad: 6 a 17 años] con enfermedad activa conservaron a -20 °C hasta el análisis. La expresión génica cuantitativa de
(índice de Harvey-Bradshaw [HBI] >5). Los pacientes con enfermedad ileocolónica o IFNγ, IL-6, IL-10, IL-12, IL-17A, IL-17F, IL-23 y el gen de mantenimiento
del intestino delgado aislada [confirmada mediante endoscopia e imágenes] fueron GAPDH se realizó mediante reacción en cadena de la polimerasa en tiempo
elegibles después del consentimiento por escrito de ambos padres y el real [RT-PCR] utilizando ensayos genéticos TaqMan disponibles
asentimiento de los niños [si corresponde]. Los criterios de exclusión fueron: comercialmente [Applied Biosystems, Courtaboeuf Francia] de acuerdo con
tratamiento con antibióticos durante las 4 semanas anteriores a la inclusión, protocolos estándar establecidos. Luego se realizaron 40 ciclos de
corticosteroides, terapias biológicas, tratamiento inmunosupresor, ubicación amplificación con desnaturalización a 95 °C durante 15 s y annealing/
aislada de la enfermedad oral o perianal, riesgo de incumplimiento del protocolo extensión a 60 °C durante 1 min utilizando un ABI PRISM 7300.
del estudio y posible necesidad de terapia quirúrgica [drenaje de absceso,
848 B. Pigneur y otros.

Los productos de PCR se visualizaron en un gel de agarosa al 1% [Sigma tiempo [semana 0 y semana 8] por paciente. Se aplicó la prueba de Wilcoxon
Chemical Co., St Louis, MO] teñido con bromuro de etidio [Sigma]. La para evaluar la significancia estadística en la modulación de la composición
intensidad del brillo de las bandas se midió utilizando un analizador de bacteriana [a niveles taxonómicos de filo, género y OTU] entre las diferentes
imágenes bajo luz ultravioleta [Seescan]. Las proporciones de las muestras y el tiempo de muestreo.
intensidades de las bandas de los productos de PCR del ARN estándar y el Este ensayo clínico se registró con el número ClinicalTrials.gov
ARN objetivo permiten cuantificar la cantidad de transcripciones de citocinas Identificador: NCT00265772. Este ensayo clínico recibió la
en una muestra de tejido hasta tan solo 102y hasta 108transcripciones por aprobación ética del Comité de Protection de Personnes [CPP] II Ile
microgramo de ARN total. de France [n.º: 050911].

2.3. Análisis de la microbiota intestinal mediante huellas dactilares

3. Resultados
y pirosecuenciación 454
Se incluyeron prospectivamente en este estudio un total de 19 pacientes: 15 niños
Se extrajo ADN total de muestras fecales como se describió anteriormente.13La
[79%] y cuatro niñas [21%]. La mayoría de los pacientes eran de origen caucásico
concentración e integridad del ADN se determinaron espectrofotométricamente y
[18/19]. La edad media en el momento de la inclusión en este estudio fue de 12,3
el gen codificante del ARNr 16S bacteriano se amplificó utilizando cebadores

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años [rango 7,5-15,8 años]. Los datos demográficos al inicio se muestran enTabla 1
dirigidos a la región V6-V8 [GCclamp-U968 y L1401] para la huella digital mediante
Todos los pacientes tenían enfermedad activa en el momento de la inclusión (HBI
electroforesis en gel con gradiente de temperatura temporal [TTGE].14y la región
5,0 ± 2,0 frente a 6,7 ± 2,7; asignación CS frente a EEN respectivamente, pag=NS
V3-V4 para la pirosecuenciación 454.
[no significativo]) con inflamación ileocolónica activa en la evaluación endoscópica
Las huellas dactilares específicas de la secuencia se obtuvieron con TTGE como
[CDEIS: 10,4 ± 1,8 en el grupo CS en comparación con 7,4 ± 1,1 en el grupo EEN,pag
se describió anteriormente.14Los perfiles de TTGE se analizaron con el software Gel
=[ES].
Compar versión 2.0 [Applied Maths, Kortrijk, Bélgica]. Se calcularon los coeficientes
de similitud [método de correlación de Pearson] para cada par de perfiles, lo que
3.1. Evaluación del criterio de valoración principal
produjo una matriz de similitud. La composición microbiana fecal en profundidad
se evaluó aún más mediante la aplicación de pirosecuenciación 454 de la región V3- Según el protocolo, los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir

V4 del gen codificante del ARNr 16S para ocho pacientes a lo largo del tiempo [EEN terapia de inducción en forma de corticosteroides orales [Cortancyl® 1 mg/Kg,

norte=4; CS,norte=4]. Las secuencias se recortaron para códigos de barras y máximo 60 mg, durante 4 semanas, seguido de una reducción gradual] o en forma

cebadores de PCR, y se agruparon para una longitud de secuencia mínima de 300 de nutrición enteral exclusiva [MODULEN IBD®] por boca o por sonda de

pb, un umbral de calidad base mínimo de 27 y una longitud máxima de alimentación. La endoscopia de seguimiento en la semana 8 reveló curación de la

homopolímeros de 6. Las secuencias resultantes se asignaron a los diferentes mucosa en uno de seis pacientes [17%] en el grupo CS, mientras que ocho de

niveles taxonómicos, desde el filo hasta el género, utilizando la base de datos RDP nueve pacientes [89%] en terapia de inducción EEN mostraron curación completa

[versión 10, actualización 30].15Las secuencias se agruparon aún más en OTU de la mucosa [pag<0,005 chi-cuadrado] [Tabla 2]. Cuatro pacientes se negaron a

[unidades taxonómicas operativas o filotipos] con un 97 % de identidad utilizando someterse a una endoscopia de seguimiento, ya que se sentían bien y no percibían

QIIME.16y mierda.17Las OTU se asignaron a los vecinos taxonómicos más cercanos y la razón para realizar un procedimiento de seguimiento. En un análisis por

a las especies bacterianas relativas utilizando Seqmatch y Blastall. intención de tratar, la tasa de curación de la mucosa en el grupo de inducción de
EEN fue de ocho de 13 [62%], considerando a aquellos pacientes que no se
sometieron a una endoscopia de seguimiento como no lograron la curación de la
mucosa, lo que resultó en una diferencia clara, aunque no significativa, entre los
2.4. Análisis de datos
grupos CS y EEN [pag-valor = 0,068628 chi-cuadrado].
Los resultados de las variables continuas se presentan como media ± desviación
estándar [DE]. Los resultados de las variables no continuas se presentan como
frecuencia y porcentaje. Los datos al inicio y al seguimiento se compararon con el
3.2. Evaluaciones de criterios de valoración secundarios
uso de una prueba de rangos con signo de Wilcoxon para pares emparejados;pag
La actividad de la enfermedad evaluada por el HBI mostró una marcada
-Se consideraron significativos valores inferiores a 0,05.
disminución en ambos grupos de tratamiento en la semana 8, con una caída a HBI
Para el análisis de las huellas de la microbiota, se digitalizaron las curvas
0,1 ± 0,4 frente a HBI 1,8 ± 2,2 en el grupo EEN frente a CS, respectivamente.
densitométricas correspondientes a cada uno de los perfiles TTGE
Independientemente del modo de terapia de inducción, todos los pacientes
normalizados con el programa GelCompar, a partir de las distancias de
alcanzaron una remisión clínica completa en la semana 8 en el grupo EEN, y todos
migración que van de 1 a 431 en pasos de un intervalo y la densidad óptica
excepto un paciente en el grupo CS.
observada en cada paso de distancia. La matriz de datos resultante se utilizó
Los parámetros inflamatorios, como la proteína C reactiva [PCR] y la velocidad
para evaluar la modulación de la microbiota por la ingesta de EEN o CS, y
de sedimentación globular [VSG], disminuyeron significativamente en ambos
para calcular las coordenadas espaciales de cada individuo dentro de un
grupos de tratamiento [Tabla 2], sin diferencias significativas entre los dos grupos.
análisis de componentes principales [PCA] utilizando regresión multivariante.
Los PCA se calcularon con el programa R [paquete ade4;http://pbil.univ-
lyon1.fr/ADE-4/]. Para descifrar el impacto del tratamiento en la composición
de la microbiota, se calculó el PCA interclase con el tratamiento como 3.3 Perfiles de citocinas
variable instrumental en función de la presencia y abundancia de cada banda El análisis de la expresión de citocinas en la mucosa sólo fue posible en un
específica de TTGE. pag-Se evaluó el valor de la significación estadística de la subgrupo de 11 pacientes [ocho en el grupo EEN y tres en el grupo CS]. En
agrupación interclase de PCA basada en perfiles de microbiota utilizando los pacientes tratados con EEN, se observó una clara caída de los parámetros
una prueba de rango de Monte Carlo [10 000 réplicas]. Para la secuenciación inflamatorios, especialmente IFN e IL17, dentro de la mucosa intestinal,
del gen ARNr 16S, después del recorte de lecturas y el análisis de 454 datos mediante análisis de RT-PCR [Tabla 3]. Sin embargo, esto no alcanzó la
de pirosecuenciación, se asignaron además un total de 32 800 secuencias a significación estadística. De manera similar, en los pacientes tratados con CS,
niveles taxonómicos para los ocho pacientes seleccionados, es decir, en los parámetros inflamatorios disminuyeron. Al comparar los dos grupos de
promedio 2050 secuencias por muestreo. tratamiento en la semana 8 para IFN, IL17, IL12, IL22 y HBD2, no
Cicatrización de la mucosa y modulación bacteriana en la EC pediátrica 849

Tabla 1.Características del grupo EEN y CS al inicio del estudio [Semana O]

Grupo EEN [norte=13] Grupo CS [norte=6] pag-Valor

Relación hombres/mujeres 3/13 1/5

Edad [años] 11,7 ± 2,5 13,7 ± 1,8 Nueva Zelanda

IMC [Kg/m2] 14,5 ± 1,2 17,8 ± 3,1 <0,05

Puntuación z del IMC - 1,77 ± 0,9 - 0,5 ± 1,1 <0,05
Índice Harvey-Bradshaw [media] 6,7 ± 2,7 5,0 ± 2,0 Nueva Zelanda

Mediana 6 [3–13] 6 [1–6] Nueva Zelanda

Hemoglobina [g/dl] 10,3 ± 1,0 11,2 ± 0,5 Nueva Zelanda

Mediana 10,3 [8,0–12,0] 11 [10,5–12,0]

PCR [mg/L] 45,7 ± 33,1 57,2 ± 24,3 Nueva Zelanda

Mediana 50 [7–100] 65,5 [11–76]

ESR [mm] 44,7 ± 18,5 29,6 ± 17,8 Nueva Zelanda

Mediana 45.5 [19–72] 22.5 [18–65]

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Albúmina [g/L] 27,6 ± 4,3 33,5 ± 10,5 Nueva Zelanda

Mediana 27,0 [20,5–33] 37.5 [18–41]

Recuento de plaquetas [mm3] [significa] 567769 456167 Nueva Zelanda

CDEIS ≤3 4/13 [31%] 0/6 [0%] Nueva Zelanda

Mediana 7 [3–14] 11 [7–15]

EEN, nutrición enteral exclusiva; CS, corticosteroide; IMC, índice de masa corporal; PCR, proteína C reactiva; VSG, velocidad de sedimentación globular; CDEIS, índice endoscópico de
gravedad de la enfermedad de Crohn; NS, no significativo.

Tabla 2.Características de los grupos EEN y CS en la semana 8.

Grupo EEN Grupo de CS pag-Valor

[n = 13] [n = 6]

Puntuación z del IMC - 0,05 ± 0,9 0,35 ± 1,0 Nueva Zelanda

Índice de Harvey-Bradshaw <5 13 [100%] 5 [83%] <0,05

Hemoglobina [g/dL] 11,0 ± 1,1 11,9 ± 0,9 Nueva Zelanda

Mediana 10.7 [8.7–12.1] 12.2 [10–12.6]

PCR [mg/L] 12,3 ± 19,3 42,8 ± 74,8 Nueva Zelanda

Mediana 6 [1–75] 14 [6–195]

ESR [mm] 16,5 ± 24,5 21,2 ± 23,7 Nueva Zelanda

Mediana 8 [4–94] 12 [7–69]

Albúmina [g/L] 38,7 ± 5,8 37,6 ± 4,0 Nueva Zelanda

Mediana 40 [31–47.7] 37,5 [32,4–42,4]

Recuento de plaquetas 499385 394833 Nueva Zelanda

[mm3] CDEI ≤3 8/9 [89%] 1/6 [17%] <0,05

Mediana 1 [0–21] 7 [3–14]

EEN, nutrición enteral exclusiva; CS, corticosteroide; IMC, índice de masa corporal; PCR, proteína C reactiva; VSG, velocidad de sedimentación globular; CDEIS, índice endoscópico de
gravedad de la enfermedad de Crohn; NS, no significativo.

Se observó una diferencia significativa entre la remisión inducida por En la semana 0 [diagnóstico de EC], no se observaron diferencias significativas
CS o EEN. en la composición bacteriana entre ambos grupos asignados aleatoriamente. Cabe
destacar que a nivel de filo, no se observó disbiosis específica en los ocho pacientes
con EC de nueva aparición antes de cualquier medicación, antes de comenzar con
3.4. Composición de la microbiota en pacientes tratados con EEN EEN o CS. Los filos principales relacionados con Firmicutes [61%], Bacteroidetes
vs. CS. [33%], Actinobacteria [3%] y Proteobacteria [1%]. Los géneros principales de cada
Al aplicar el análisis de huellas dactilares de la microbiota fecal dominante a los 19 paciente en la semana 0 están representados enFigura 2y eran específicos para
pacientes antes, durante y después del tratamiento, se observó una agrupación cada individuo.
significativa entre la microbiota de los pacientes en las semanas 0 y 8. La Después del tratamiento con EEN, la microbiota de los pacientes se enriqueció
modulación microbiana fue significativamente diferente según el modo de terapia en gran medida en bacterias del género Clostridium XIVa, pero se redujo
de inducción. El análisis de componentes principales entre clases mostró una notablemente en bacterias de los géneros Faecalibacterium y Roseburia, en
agrupación significativa [prueba de rangos de Montecarlopag=0,049] antes del comparación con la microbiota de los pacientes tratados con CS a las 8 semanas [
tratamiento y durante el tratamiento con CS o EEN, con respecto a la composición Figura 3]. Por otra parte, en pacientes tratados con CS, la pirosecuenciación reveló
de la microbiota dominante [Figura 1]. Sin embargo, ninguna banda de huellas un enriquecimiento de Ruminococcus y una disminución de las proporciones de
dactilares específica fue suficiente para explicar y resumir las diferencias bacterias del género Blautia [8,66 % en la semana 0 frente a 5,22 % en la semana 8;
observadas entre la microbiota de los pacientes tratados con EEN o CS, y se aplicó prueba t pareadapag=Se observó una tendencia en el aumento de las proporciones
un enfoque de pirosecuenciación en un subgrupo de ocho pacientes [cuatro de Bifidobacterium al final de la terapia con CS [1,60% frente a 4,94%; prueba t
pacientes en cada grupo de tratamiento, en la semana 0 y la semana 8]. pareada p = 0,057].
850 B. Pigneur y otros.

Finalmente, a nivel de especie, el tratamiento con EEN condujo a un 3.5. Correlaciones entre géneros bacterianos y
aumento significativo en las proporciones de varias bacterias del parámetros clínicos o sanguíneos
Clostridium, principalmente los grupos XIVa y IV [Figura 4B]:Clostridium El género Ruminococcus se correlacionó positivamente con el índice de masa
symbiosum yC. ruminantium, así comoTorques de Ruminococcus(Semana corporal [r = 0,68], así como con los niveles de hemoglobina [r = 0,62] y
[W0]: 0,1% a W8: 2,24%),Ruminococcus gnavus[W0: 1,12% a W8: 6,32%], albúmina [r = 0,56]. La velocidad de sedimentación se correlacionó
Clostridium hathewayi[W0: 0,1–W8: 7,2 %]. En la semana 8, solo los pacientes negativamente con Eubacterium [r = -0,5] y Hepsellia [r = -0,5]. Por otro lado,
tratados con esteroides mostraron un enriquecimiento en productores de las secuencias bacterianas no asignadas se correlacionaron negativamente
butirato, como las bacterias M62, A186,Roseburia intestinalisy Eubacteria,y la con la PCR [r = -0,76] y la albúmina [r = -0,73] [Figura 5].
terapia de inducción con esteroides también condujo a un enriquecimiento
enBifidobacteria bifidum[Figura 4Ay B].
La diversidad microbiana [índice de Shannon y/o Simpson y número 4. Discusión
de OTU observados] tendió a aumentar después de la terapia EEN con Este ensayo clínico aleatorizado en pacientes pediátricos con EC fue diseñado para medir la
Modulen de 3,82 a 5,0, mientras que con la medicación con esteroides curación de la mucosa [resultado principal] tras la terapia de inducción estándar
el cambio fue solo mínimo, de 5,39 a 5,75. Dado que solo tenemos [esteroides frente a EEN], prestando especial atención a los cambios en la composición

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cuatro niños en cada grupo, no es posible concluir y comparar la microbiana. Está bien establecido que ambas opciones de tratamiento permiten la
eficacia del tratamiento en función de estos datos. inducción de la remisión en la mayoría de los pacientes con EC; los resultados del presente

estudio coinciden con el ensayo de Borrelli y colegas,18y también con los resultados de los

metaanálisis pediátricos de Heuschkel19o Dziecharz,20Ambos estudios pusieron de relieve la

Tabla 3.Comparación de los niveles de citocinas en pacientes tratados con EEN eficacia de ambas terapias de inducción. Incluso si los parámetros clínicos e inflamatorios
entre la semana 0 y la semana 8 mejoran con ambas opciones de tratamiento, la inflamación de la mucosa puede persistir,

como se demostró claramente en el presente estudio en pacientes que recibieron

Semana 0 Semana 8 pag
esteroides, así como en el ensayo clínico aleatorizado prospectivo de Borrelli.y otros.18En el

[norte=8] [norte=8] estudio italiano,18Se utilizó una puntuación histológica y endoscópica combinada [CDEIS]

para evaluar el potencial de inducir la curación de la mucosa [MH] con esteroides frente a
IL17 88,1 ± 32,3 29,1 ± 9,7 0,08 la terapia de nutrición enteral. Al comparar 19 pacientes tratados con EN con 17 pacientes
Inmunoglobulina G (IFNG) 539,4 ± 192,9 102,9 ± 41,1 0,06
tratados con CS, se observó una tasa de curación de la mucosa del 74 % frente al 33 % en
IL23 182,3 ± 97,6 190,1 ± 113,1 Nueva Zelanda
los pacientes tratados con EN frente a los tratados con CS. Un segundo estudio
IL12 171,5 ± 56,8 82,1 ± 16,6 Nueva Zelanda
retrospectivo sobre 37 niños tratados con EN frente a 10 niños que recibieron esteroides,
IL22 139,1 ± 88,4 34,0 ± 11,4 Nueva Zelanda

reveló también una diferencia significativa, aunque menor, en las tasas de MH del 25 % a
Hbd2 970,1 ± 876,9 142,2 ±128,9 Nueva Zelanda

IL10 532,9 ± 174,9 350,2 ± 105,1 Nueva Zelanda

favor de EN.21Sorprendentemente, nuestro estudio observó una diferencia aún más

IL6 79,1 ± 42,7 21,5 ± 9,8 Nueva Zelanda importante en la obtención de la curación de la mucosa, que favorece fuertemente a la EN;

cuando se corrigió a una intención de

EEN, nutrición enteral exclusiva; NS, no significativo.

Antes del tratamiento

ES

Esteroides

P = 0,04997149

Figura 1.Análisis de componentes principales entre clases de la composición de la microbiota dominante. Cada punto negro representa una muestra y las elipses agrupan los tres grupos diferentes: antes del
tratamiento, durante y después del tratamiento con esteroides y durante y después del tratamiento con nutrición enteral exclusiva [EEN] [prueba de rangos de Montecarlo] pag=0,049]. Ambos componentes
explican el 100% de la varianza.
Cicatrización de la mucosa y modulación bacteriana en la EC pediátrica 851

100 Otro
Enterococo
Sutterella
Porfiromonas
Ruminococo
75 Egerthella

Abundancia relativa (%)

Alistipes
Dialista
Oscillibacter
Parabacteroides
50 Rosaburia
Coprococcus
Subdoligránulo
Bidobacteria
Estreptococo
25 Blautía
Dorea

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Lactococos
Prevotella
Bacteroides
0
Bacteria fecal
A B do D mi F GRAMO yo

Figura 2.Abundancia relativa de la distribución de los principales géneros bacterianos para cada uno de los ocho pacientes incluidos en la subcohorte [cuatro pacientes tratados con EEN y cuatro pacientes
tratados con esteroides] en la semana 0. EEN, nutrición enteral exclusiva.

Generaciones significativas

60

40
Abundancia relativa (%)

Grupo de tratamiento

W0
W8_EEN
W8_CS

20

C_XIVz FAEC ROS RON AZUL BIF

Géneros

Figura 3.Modificaciones a lo largo del tiempo de géneros bacterianos específicos antes de iniciar el tratamiento (Semana [W] 0), durante el tratamiento exclusivo con Modulen [W8 EEN] y
durante el tratamiento con corticosteroides [W8 CS]. Los datos se expresan como abundancia relativa [porcentajes]. Solo se presentan los géneros principales con diferencias significativas
entre los grupos [Wilcoxonpag-valor <0,05]. EEN, nutrición enteral exclusiva; CS, corticosteroide.

En el análisis de tratamiento, esta diferencia se redujo al 45%, que está en el mismo Conclusiones firmes sobre los números absolutos y las estadísticas; los ECA basados en

rango que el RCT prospectivo italiano que informó un 41% de curación de las un pequeño número de pacientes son más vulnerables a posibles sesgos en comparación

lesiones mucosas. La tasa de MH en nuestro estudio en niños que recibieron con los estudios multicéntricos con una muestra amplia. Sin embargo, los datos actuales

esteroides probablemente subestime la tasa real. Esto probablemente se deba al confirman una tendencia clara en consonancia con estudios anteriores y permitieron un

diseño del estudio: el número muy limitado de pacientes y los exámenes análisis cualitativo posterior. La curación de la mucosa es de suma importancia, ya que el

endoscópicos de seguimiento completos y exitosos. Esto no permite éxito para el mantenimiento de la remisión
852 B. Pigneur y otros.

A
Clostridium orbiscindens_DSM6740_Y18187
4
Clostridium sp_DR6A_Y10028
Torques de Ruminococcus_ATCC27756_L76604
Parabacteroidesdistasonis_BLBE_12_JN038561
Bacteroides vulgatus ATCC8482_CP000139
DoreaspAP6_JX101687 3
Clostridium nexile_DSM1787_X73443
ClostridialesbacteriumL2_14_FJ748582
ParabacteroidesdistasonisATCC8503_CP000140
StreptococcusgordoniistrChallissubstrCH1_CP000725
Estreptococo oralis_VS113B_AY944228
Ruminococcus spEg2_FJ611794
Bidobacteriumlongumsubsplongum_BG_AY675246
2
Alistipesputredinis_JCM16772_AB554232
Bidobacteriumkashiwanohense_HM2_1_AB491757
Eubacterium coprostanoligenes_HL_HM037995
Bacteroides dorei_JCM13471_175_AB242142
Bacteroides ovatus_8_GU968166
Bidobacterium catenulatum_ATCC27539_AF432082 1
Bacteroidesmassiliensis_EG4_8_2_AB200226
Faecalibacteriumprausnitzii_ATCC27768_AJ413954
Bacteroides caccae_ATCC43185T_X83951
Clostridiaceae bacteria DJF_LS13_EU728741

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bacteria productora de butirato SR1_1_AY305321
Clostridium clostridioforme_LCR24_HQ259735
bacteria productora de butirato SS2_1_AY305319
0
Bacteroidesgalacturonicus_DQ497994
bacteria NLAE_zl_H75_JX006319
Ruminococcus obeum_1_33_AY169419
Bacteroides coprocola_M11_AB200223
Roseburiaintestinalis_L1_82_AJ312385
Faecalibacterium prausnitzii_1_84_AY169429 –1
bacteria productora de butirato M62_1_AY305309
Lactococcus lactis_ClCC6023_DQ212982
BacteroidaceaebacteriaSmarlab3301643_AY538687
Streptococcus salivarius_ATCC19258_AY188354
Bacterias del género Faecalibacterium prausnitzii_L2_6_AJ270470
BlautiaspYHC_4_JQ423946
bacteria productora de butirato M21_2_AY305307 –2
Faecalibacteriumprausnitzii_HTF_A_HQ457026
PrevotellaspBI_42_AJ581354
Bacteroidesfragilis_790_.3_X83937
Dorealongicatena_LEMG11_EU770628
bacteria productora de butirato SS3_4_AY305316
bacteriampn_isolategroup1_AY028442 –3
Votación previa de DJF_RP53_EU728757
Votación previa de DJF_B112_EU728712
Gemmigerformicilis ATCC27749_X2_56_GU562446
Bacterias faecalibacterianas prausnitzii_A2_165_ AJ270469

Modificación S5_4
Modificación S5_1

Mod_SI_1
Mod_S8_2
Mod_S9_1
Mod_S7_3
Mod_S2_1
Mod_S3_2

Mod_SI_4
Mod_S7_2
Mod_S2_4
Mod_S3_1

Mod_S6_2

Mod_S6_3

Mod_S8_3
Mod_S9_3
PRE ES CS

B
Ruminococcus gnavus Torques de Ruminococcus Clostridium hathewayi Clostridium symbiosum
20 10 5 5
* *
Abundancia relativa (%)

8 4 4
15
6 3 3
10
4 2 2
5 2 1 1

0 0 0 0

PRE ES CS PRE ES CS PRE ES CS PRE ES CS

Bacteria fecal prausnitzii Roseburia faecis Roseburia intestinalis Bidobacterium bidum

40 3.0 10 5
* * *
Abundancia relativa (%)

8 4
30
2.0
6 3
20
4 2
1.0
10
2 1

0 0.0 0 0

PRE ES CS PRE ES CS PRE ES CS PRE ES CS

* p< 0,05

Figura 4.[A] Mapa de calor de los principales aislamientos de especies bacterianas [mejor afiliación de la puntuación Sab de RDP de las OTU con cualquier aislamiento bacteriano] que cambia entre las tres
condiciones diferentes [antes del tratamiento, durante el tratamiento con CS y durante el tratamiento con EEN]. Los datos se normalizaron como puntuación z. El rojo indica una puntuación z baja y una
abundancia relativa baja, y el amarillo-blanco representa las especies bacterianas con una abundancia relativa más alta. [B] Diagramas de caja de las especies bacterianas significativamente diferentes entre
W0 y W8 en el grupo EEN o en el grupo CS. EEN, nutrición enteral exclusiva; CS, corticosteroide; OTU, unidad taxonómica operativa.
Cicatrización de la mucosa y modulación bacteriana en la EC pediátrica 853

Alba
1.0
PCR
0,5
ESR 0.0
Plaquetas – 0,5
Media pensión – 1.0
IMC

aer ella
a

Bu inomicsella

to brio

a
Pa omo ella

illo ia
o os
B lla
ob Do ía

An utter lla
Act Weis lla
Co ran ria

act as
Est acte rea

ric toba ckia

Fili ncus
Bu act lla

Fus lostri oteo

cch pob a
pto eria
roid s
rab Alis cos

Od tige la
cic etos

Bu ifact er
Eu erthe ta

Mo rvim m
Esc Lac Esla lla
Po Barn sella

iot lus

Gr bact m

Lac arob um
Or loba oc
Esp Mor mela

Ab ophi r

cto dioco m

ia
Ru scillib ccus

Ne ctor
io
no er

Pa cteriu r

tiri or
cte ero r

D ulic ia
toc c o

otr rias
Ha oriba io
En Sutte as

An teroba ela

Acin tiba ina

Pa a/shi lo
ter rell

rev nas

An acte o

He eria

Ag Gold sseri
pto esul atela
Co coco
D co

cim ria

eto cter
ipe

em cte
ria ldes

Asa Ato pelli

Est eró ria
fia
bd Rosa es

iba cte
Ba Bact signa

G o

Ve triqu
t

All coco
io

el

r
rep ria
P r ca l

C euco filo

gib on
te

afi stip
ras ge
te

diu

ton act
c
ep ibr

ric co
l au

Eg ialis

n
olig bu

er

ne

lu
mi act

py host

cte
ci
on
Lac toco

oc
rfir esi

a ia f
aer cte
Pe ibact
co

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ora gan
o

i
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o

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y
O oco

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fe

C Pr
e

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o

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a

cte

ce
pr

tiri

Lep
b
Si n

r ap

b
tiri

a
an

e
hi
o
a

reg
Tu
P

En
am
L
Bid

Pa

lar
he
Su

co
Pe

Fas
Figura 5.Correlación entre el género bacteriano y parámetros clínicos/sanguíneos.

con inmunomoduladores, como las tiopurinas, depende en gran medida de la eficacia de carga deF. prausnitziien biopsias ileales de pacientes pediátricos con EC de nueva

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la terapia de inducción. Según nuestros datos y el estudio de Borelliy otros.18Al demostrar aparición.31En el presente estudio no observamos una pérdida deF. prausnitzii
que la EEN tiene un potencial marcadamente mayor para inducir la curación de la mucosa proporciones en la inclusión y no se pudo identificar una disbiosis clara. Este
que la medicación con esteroides, no es sorprendente que el mantenimiento de la hallazgo contrasta con los análisis microbianos en pacientes adultos con EC y
remisión con tiopurinas sea significativamente mayor en pacientes que reciben EEN como podría estar relacionado con la edad de aparición de la enfermedad o, más
terapia de inducción en comparación con la remisión inducida por esteroides, como lo probablemente, con el hecho de que las cohortes pediátricas incluyeron pacientes
indicó recientemente Grover.y otros.22y nuestros propios datos [Chouchanay otros. en el momento del diagnóstico y, con mayor frecuencia, antes de comenzar la
enviado]. terapia. Paradójicamente, observamos porcentajes más bajos deF. prausnitziien
Sin embargo, el mecanismo de acción de la EEN sigue sin estar claro, pacientes en remisión después del tratamiento con EEN, en contraste con aquellos
pero una hipótesis principal es que la EEN, a través de una modulación de la que recibieron esteroides. Esto está en línea con los hallazgos recientes de
microbiota intestinal y la corrección de la disbiosis, puede cambiar la Gerasimidis27:Al comparar 15 niños con EC con 21 controles, se observó una
microbiota hacia un perfil antiinflamatorio.23Una microbiota intestinal disminución global de la diversidad bacteriana junto con una disminución enF.
desequilibrada, es decir, disbiosis, se ha señalado repetidamente en la EII y prausnitziiEste estudio, así como nuestro estudio, resalta el hallazgo de que la
ahora se reconoce como un actor clave en el proceso inflamatorio intestinal. disbiosis en niños con EC es diferente de la disbiosis observada en adultos con EC.
Desde un punto de vista terapéutico, la corrección de la disbiosis es un
11 Se podría plantear la hipótesis de queBacteria fecal prausnitziiEl agotamiento es un
enfoque atractivo en la EII. marcador de una disbiosis prolongada, o que esta bacteria es menos importante
En el presente estudio, la inducción de la remisión clínica provocó un en la homeostasis intestinal de los niños.
cambio significativo en la composición microbiana de los pacientes en ambos Basado en un pequeño grupo de niños con EC [11 recién diagnosticados y 10

grupos de tratamiento en la semana 8. Aunque ambos tratamientos pacientes que ya tomaban medicación para la EII], Gerasimidisy otros. identificaron una

provocaron un enriquecimiento de especies bacterianas pertenecientes al disminución de la diversidad bacteriana después de 8 semanas de EEN.27En el presente

filo Firmicutes, la modulación microbiana fue significativamente diferente estudio, intentamos imitar estos hallazgos basándonos en muestras de cuatro pacientes.

según el modo de terapia de inducción. En concreto,Ruminococcus gnavus, Sin embargo, dado el hecho de que la diversidad bacteriana en nuestros pacientes con

Torques de Ruminococcus, y variosClostridiumLas especies fueron inflamación activa era extremadamente pobre en el momento del diagnóstico [antes de

significativamente más importantes después de la EEN. AmbasR. gnavusyR. cualquier tratamiento médico], no pudimos reproducir estos hallazgos. Observamos un

pares de torsiónpertenecen a Clostridium XIVa, pero a diferencia de otros ligero aumento de la diversidad bacteriana durante la EEN, mientras que los pacientes que

miembros de este grupo, no son productores de butirato sino que se tomaban esteroides no experimentaron cambios en la diversidad. Sin embargo, es de

describen como bacterias mucolíticas.24Ambos se han destacado en la EC, ya esperar que, en general, una dieta restringida [como la utilizada en este estudio] reduzca

sea en pacientes o en sus familiares no afectados.25Hasta la fecha, no está la diversidad, como lo demostró Gerasimidis.26,27,32En la etapa actual, no es posible

claro si su abundancia está asociada con parámetros inflamatorios o con un extrapolar nuestros datos basados en solo cuatro pacientes. Es interesante obtener más

perfil o estructura de moco diferente en la EII, o si puede reflejar una mayor información sobre la diversidad bacteriana de los niños, especialmente en edades

producción de moco. Nuestros resultados coinciden con los de Quincey otros tempranas con EII antes de comenzar el tratamiento, ya que los datos de los adultos no se

.26quien describió una disminución de Bifidobacterium, Bacterias del género pueden extrapolar fácilmente a la situación de la EII pediátrica.

Faecalibacterium prausnitzii,y un aumento enR. gnavusy Enterococcus

faecalisen EEN. La EEN también se ha asociado con una disminución en la Nuestro estudio actual destaca que la EEN conduce a una disminución en la
producción de butirato.27 proporción de bacterias potencialmente beneficiosas. Por lo tanto, con respecto a
La disbiosis asociada a la EC está bien descrita en la actualidad. Sokoly otros. las modificaciones de la microbiota inducidas por la EEN y la mejoría clínica y la
mostró una disminución significativa en la proporción de laClostridium leptum curación de la mucosa observada, es difícil explicar la acción "antiinflamatoria" de
[Cluster IV] Grupo filogenético en pacientes con EC colónica.28Estos resultados la EEN exclusivamente por la modulación de la microbiota intestinal. De hecho, los
fueron confirmados por un enfoque metagenómico que reveló una restricción en mecanismos de acción de la EEN son mucho más complejos que los simples
la biodiversidad dentro de las bacterias pertenecientes a los grupos Clostridium IV cambios en la composición de la microbiota. Se propusieron varias hipótesis para
y Clostridium XIVa.29Utilizando un proceso de selección racional basado en la explicar el potencial antiinflamatorio de la EEN. Algunos autores destacaron el
clínica, Sokoly otros.identificadoBacteria fecal prausnitzii[una bacteria importante papel de los antígenos dietéticos y la hipótesis de la "antigenicidad reducida".33La
del grupo Clostridium IV] como actor clave en la homeostasis intestinal, con EEN reduce profundamente la cantidad de antígenos alimentarios, disminuyendo
potencial terapéutico en la EII.30En pacientes adultos con EII, todos los estudios así la estimulación del sistema inmunológico por los nutrientes. Aunque las
informaron una disminución enBacteria fecal prausnitziiproporciones. Por el fórmulas con proteínas totalmente hidrolizadas o dietas elementales no son más
contrario, los niños con EC presentan porcentajes sustanciales deF. prausnitzii efectivas que las fórmulas parcialmente hidrolizadas o fórmulas con proteínas
.Russelly otros. incluso informó de un aumento intactas,34una dieta con
854 B. Pigneur y otros.

Una única fuente de proteínas contiene muchos menos antígenos que una dieta Fondos
habitual, por lo que algunos componentes de los alimentos de mesa podrían
El presente trabajo fue financiado gracias a una subvención no restringida de Nestlé Francia.
contribuir al proceso inflamatorio en pacientes con EC.
La EEN también reduce el aporte de bacterias exógenas y componentes
bacterianos contenidos en una dieta normal. Los factores dietéticos pueden servir Incompatibilidad
como ligandos para varios receptores del huésped. Por ejemplo, el receptor de
OG recibió apoyo financiero para investigación de Danone, Fresenius Kabi,
hidrocarburos arílicos [AHR] se expresa en las células dendríticas intestinales y los Biocodex, Shire. JD recibió apoyo financiero para investigación de Danone,
linfocitos y ayuda a mantener la integridad epitelial. El AHR tiene muchos ligandos, honorarios por conferencias y trabajo editorial de Janssen y Biocodex, consultoría y
algunos de los cuales están presentes en los alimentos. Los receptores tipo Toll 2 y acciones como cofundador de Enterome y MaaT Pharma. FR ha recibido apoyo para
4 son activados por los ácidos grasos saturados, pero inhibidos por los ácidos investigación de Nestlé Nutrition Institute, AbbVie, MSD, Jansen y Jansen, y
grasos poliinsaturados omega-3 [PUFA].35La EEN, al reducir la cantidad de factores honorarios por conferencias de AbbVie, Danone, Nutricia, Nestlé, y ha sido

específicos en los alimentos, puede tener efectos sobre la integridad de la mucosa miembro del consejo asesor: DEVELOP [Centocor], CAPE [AbbVie], LEA [AbbVie], SAC
para MSD Francia, Nestlé Nutrition Institute, Nestlé Health Science, Danone,
y la función inmune.
MeadJohnson; Nutricia, Takeda, Celgene, Biogen, Shire, Pfizer, Therakos.
La última hipótesis es que la EEN actúa modulando el perfil de citocinas

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intestinales. Breesey otros. demostraron que la nutrición enteral redujo el número
de células mucosas productoras de interleucina-2, interferón y TNF-α.36Se demostró
que la EEN estimulaba la producción de TGF-β1 en pacientes con EC,37y MODULEN Expresiones de gratitud
IBD®, utilizado en este estudio, está enriquecido con TGF-β2. Por lo tanto, los
Los autores reconocen la excelente habilidad técnica de Florence Levenez al
efectos antiinflamatorios de la EEN pueden estar relacionados con su impacto
realizar los análisis experimentales. También deseamos agradecer la motivación y
directo en la cascada inflamatoria a nivel de la mucosa intestinal, con TGFβ como generosidad de los pacientes y sus padres al participar en este proyecto.
mediador particularmente potente y central, que mejora la restitución epitelial y la
ensayo clínico difícil.
cicatrización de heridas. TGFβ es una potente citocina antiinflamatoria; los estudios
en modelos murinos de inflamación mostraron claramente que la eliminación de
TGFβ o la interrupción de sus cascadas de señalización descendentes causaban Contribuciones del autor
lesiones inflamatorias crónicas. De manera similar, los ratones transgénicos con FR y JS diseñaron el estudio; BP, FR, OG y JS inscribieron a los pacientes; PL, SM y JD
señalización de TGFβ inactivada desarrollan colitis espontánea. Más recientemente, realizaron análisis de TTGE y pirosecuenciación; BP, PL y FR revisaron y analizaron
Nguyeny otros.demostraron que el TGF-β2 de origen dietético o endógeno regula los datos; BP, FR y PL escribieron el manuscrito, que fue revisado por todos los
las respuestas de las células epiteliales intestinales frente a los estímulos de autores.
lipopolisacáridos, apoyando así la homeostasis celular y la inmunidad innata en
respuesta a la colonización bacteriana.38
Referencias
Como se ha indicado, nuestro estudio tiene varias limitaciones, especialmente 1. Ruemmele FM, Veres G, Kolho KL, et al.; Organización Europea de Enfermedad de Crohn
y Colitis; Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátricas.
el pequeño número de pacientes incluidos. Esto refleja la dificultad de realizar un
Directrices de consenso de ECCO/ESPGHAN sobre el tratamiento médico de la
ensayo de este tipo en niños/adolescentes con EC, que eran bastante reacios a
enfermedad de Crohn pediátrica.Colitis por enfermedad de Crohn 2014;8:1179–207.
repetir la endoscopia y, en algunas familias, también a recibir medicación con
esteroides considerada como una opción subóptima. Esto dificultó el estudio de las
2. Ruemmele FM, Hyams JS, Otley A, et al. Medidas de resultados para ensayos
asociaciones entre los efectos de la EEN en la CDEIS o la curación de la mucosa y la
clínicos en EII pediátrica: un documento práctico basado en evidencias y
composición de la microbiota intestinal [solo un niño con curación de la mucosa en elaborado por expertos del comité ECCO pediátrico.Intestino2015;64: 438–46.
el grupo CS, y solo uno sin ella en el grupo EEN]. Sokoly otros. descritoBacteria
fecal prausnitziicomo marcador de remisión clínica después de la resección 3. Reinink AR, Lee TC, Higgins PD. La curación endoscópica de la mucosa predice
quirúrgica, introduciendo la idea de que algunas especies bacterianas podrían ser resultados clínicos favorables en la enfermedad inflamatoria intestinal: un metanálisis.

buenos marcadores pronósticos en la EII.30El grupo de Van Limbergeny otros.Se Enfermedad inflamatoria intestinal2016;22:1859–69.
4. Nuti F, Civitelli F, Bloise S, et al. Evaluación prospectiva del logro de la curación de la
describe la estructura de la comunidad microbiana en niños sanos y en pacientes
mucosa con terapia anti-TNF-α en una cohorte pediátrica de enfermedad de Crohn.
con EC antes y después de la EEN.32permitiendo la identificación de algunas
Colitis por enfermedad de Crohn2016;10:5–12.
especies como marcadores de remisión sostenida después del tratamiento con
5. Pigneur B, Seksik P, Viola S, et al. Historia natural de la enfermedad de Crohn: comparación entre
EEN. Los autores intentaron proponer un nuevo enfoque de análisis de la
la enfermedad de inicio en la infancia y en la edad adulta.Enfermedad inflamatoria intestinal
microbiota en el momento del diagnóstico para predecir la remisión sostenida. En
2010;16:953–61.
el presente estudio no pudimos confirmar estos hallazgos, probablemente debido 6. Van Limbergen J, Russell RK, Drummond HE, et al. Definición de características
al pequeño número de pacientes analizados en este documento. Sin embargo, en fenotípicas de la enfermedad inflamatoria intestinal de inicio en la infancia.
el futuro, la descripción de la microbiota en el momento del diagnóstico podría ser Gastroenterología2008;135:1114–22.
una base interesante para la terapia individualizada. 7. Vernier-Massouille G, Balde M, Salleron J, et al. Historia natural de la enfermedad de

En resumen, la terapia nutricional [EEN] es una opción de tratamiento Crohn pediátrica: un estudio de cohorte basado en la población.Gastroenterología
2008;135:1106–13.
muy atractiva para la EC, ya sea por vía oral o por sonda.39Nuestras recientes
8. Lionetti P, Callegari ML, Ferrari S, et al. Nutrición enteral y microflora en la
pautas ECCO/ESPGHAN1Se afirmó que la EEN es la terapia de inducción de
enfermedad de Crohn pediátrica.J Parenter Nutrición Enteral2005;29:S173–5;
primera elección para niños y adolescentes con enfermedad luminal activa, y
discusión S175–8, S184–8.
que la EEN se utiliza en muchos centros especializados en Europa como
9. Leach ST, Mitchell HM, Eng WR, Zhang L, Day AS. Modulación sostenida de las bacterias
terapia estándar. Los mecanismos de acción de la terapia nutricional aún no intestinales mediante nutrición enteral exclusiva utilizada para tratar a niños con
se comprenden por completo. Sin embargo, la evidencia actual muestra que enfermedad de Crohn.Alimento Pharmacol Ther2008;28:724–33.
los efectos antiinflamatorios directos, la curación de la mucosa y la 10. Lopetuso LR, Petito V, Zambrano D, et al. Microbiota intestinal: un modulador
modulación de la microbiota intestinal contribuyen a las propiedades clave de la curación intestinal en la enfermedad inflamatoria intestinal.Dig Dis
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Cicatrización de la mucosa y modulación bacteriana en la EC pediátrica 855

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hora de conectar con el huésped.Opinión actual sobre el gastroenterol2010;26:327–31. niños con enfermedad de Crohn durante la nutrición enteral exclusiva.Soy J
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aislamiento de ADN afectan el límite de detección de los métodos de PCR de bacterias Enfermedad inflamatoria intestinal2014;20:861–71.
en muestras del tracto gastrointestinal humano.Microbiología de aplicaciones 28. Sokol H, Seksik P, Furet JP, et al. Recuentos bajos de Faecalibacterium prausnitzii en la
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