Acta Prob Ines Ps Ec 1
Acta Prob Ines Ps Ec 1
Acta Prob Ines Ps Ec 1
Abreviaturas
EC: Enfermedad celíaca.
CeD: Celiac disease.
DLG: Dieta libre de gluten.
Correspondencia: Gastón Horacio Rueda GSRS: Gastrointestinal Symptom Rating Scale.
1280 Main Street West, Hamilton, ON L8S 4K1, Health Sciences CSI: Celiac Symptom Index.
Centre, 3N51 – E. Farncombe Family Digestive Health Research
Institute, McMaster University. IBS-SSS: Irritable Bowel Syndrome Severity Scoring System.
Correo electrónico: ruedag@mcmaster.ca TNF: Factor de necrosis tumoral.
ción en los síntomas gastrointestinales utilizando la esca- la microbiota fecal o cambios en la severidad de los sín-
la GSRS (MD= -28,74%, 95% CI -43,96% a -13,52%, tomas luego de dos semanas de tratamiento.22
p = 0,0002) en pacientes tratados con probióticos com- En el citado metaanálisis de reciente publicación20 se
parados con placebo. Sin embargo, investigaciones que evaluaron los cambios de la microbiota fecal, cuantifi-
utilizaron otros cuestionarios validados en síntomas es- cando la abundancia absoluta en los géneros Bifidobac-
pecíficos de EC (CSI) o de síndrome de intestino irrita- teria y Lactobacillus en la totalidad de estos estudios clí-
ble (Irritable Bowel Syndrome Severity Scoring System nicos.21, 22, 33, 34 Se demostró un incremento significativo
– IBS-SSS), no demostraron cambios significativos luego en las especies de Bifidobacteria en el grupo tratado con
del tratamiento con probióticos.22-24 probióticos, comparado con placebo (MD = 0,85, 95%
CI 0,38-1,32, I2 = 62%, p = 0,0003), no así en las cepas
Efecto de los probióticos en la inducción de de Lactobacillus.20 Los niveles de Bifidobacteria fueron
cambios de la microbiota intestinal en EC detectables en muestras fecales incluso luego de seis sema-
Existen numerosos eventos tempranos en la vida que nas de discontinuación del probiótico utilizado.21
pueden provocar la alteración de la microbiota intestinal
en la EC. Los mismos incluyen: predisposición genética, Efecto de los probióticos en la modulación de
tiempo y la cantidad de gluten introducido en la dieta, la respuesta inmune y sobre los marcadores
inflamatorios en pacientes con EC
tipo de parto, uso de antibióticos, así como también el
desarrollo de infecciones en la infancia.25-29 La microbiota intestinal ha demostrado regular aspec-
En estudios realizados en la materia fecal de niños tos claves en la inmunidad innata y adaptativa, así como
con predisposición genética HLA-DQ2, se encontró un también en la reducción de los procesos inflamatorios
aumento de Firmicutes, Proteobacteria y disminución inducidos por gluten y mediados por diferentes mecanis-
de Bifidobacteria, sugiriendo que el genotipo podría mos.35 Ciertas bacterias han demostrado tener la capaci-
modular y determinar la composición de la microbiota dad de hidrolizar péptidos derivados del gluten, reducien-
intestinal en esa población, contribuyendo así al incre- do claramente su inmunogenicidad.36 Bacterias patógenas
mento del riesgo a desarrollar EC.30 Por otra parte, en como Pseudomona aeruginosa, presente en pacientes con
niños con EC activa se encontraron cambios en la mi- EC, han demostrado ser capaces de potenciar la inmu-
crobiota intestinal, con una reducción del género Lacto- nogenicidad de los péptidos 33-mer, uno de los péptidos
bacillus, que se restauró parcialmente luego de la dieta responsables de desencadenar la respuesta inmune típica
libre de gluten.31 de EC; mientras que especies de Lactobacillus aislados
Los cambios en la microbiota intestinal también de- de sujetos controles revirtieron esta reacción, resultan-
mostraron tener un papel importante en los diferentes do en la disminución en la activación de linfocitos T.37
estadios y manifestaciones clínicas de la EC, mostrando Estudios preclínicos en modelos de ratones demostraron
mayor abundancia de Proteobacteria en pacientes sinto- efectos positivos de Bifidobacterium longum CECT 7347
máticos con EC,32 sugiriendo que la disbiosis intestinal y del probiótico Bifidobacterium breve, disminuyendo la
en esta población podría ser responsable de los síntomas producción de citoquinas proinflamatorias y linfocitos
persistentes. Si bien los estudios expuestos describen di- T CD4+.38
ferencias en la microbiota intestinal en pacientes con EC, Por otra parte, TNF-alfa ha resultado ser también
la relación causa y efecto no está clara. un mediador importante en la activación del sistema
Entender los perfiles de la microbiota intestinal en el inmune, produciendo un daño epitelial intestinal en
contexto de EC ha sido importante para estudiar los me- pacientes con EC. La disminución en la producción de
canismos que podrían ser regulados por ciertos probióti- esta citoquina inducida por los probióticos, junto a una
cos. Un estudio clínico randomizado de 49 niños con EC DLG, podría resultar en un efecto beneficioso en el ma-
tratados con DLG evaluó la eficacia de dos cepas de Bifi- nejo de la EC.39
dobacterium breve (B632 y BR03) en el restablecimiento En 2018, un estudio clínico randomizado doble cie-
de microbiota intestinal, demostrando que el suplemento go, demostró que la mezcla de las cepas del probiótico
probiótico generaba un incremento en Actinobacteria, así Bifidobacterium breve (DSM 16604 y DSM 24706) fue
como también la restauración de la relación Firmicutes/ capaz de modular la producción de ácido acético y de
Bacteroidetes.33 ácidos grasos de cadena corta luego de tres meses de ad-
Por el contrario, otro estudio randomizado de 45 pa- ministración, comparado con placebo, en niños con EC.
cientes con EC tratados con DLG y probiótico VSL#3, Se observó que tuvieron un rol importante no solo en la
no demostró diferencias significativas en el recuento de restauración de la microbiota intestinal, sino también en
la modulación de TNF-alfa.40 Sin embargo, el efecto de disponibles se realizó biopsia duodenal antes y después de
los probióticos en niveles séricos de TNF-alfa no ha sido la suplementación con probioticos. Por lo tanto, se des-
confirmado en otros estudios clínicos.17, 20, 34 Finalmente, conoce si los probioticos indujeron cambios en la mucosa
un estudio reciente48 demostró que los pacientes celíacos intestinal en pacientes con EC.
presentaban alteraciones en el metabolismo del Receptor
de hidrocarburos de arilo (AhR), y la administración de Efecto de los probióticos en la serología espe-
probiótico Lactobacillus reuteri, productor de ligandos para cífica de la EC
el receptor AhR a partir del aminoacido esencial triptofa- Dos estudios clínicos randomizados controlados
no, redujo la inflamación en ratones expuestos al gluten, evaluaron el efecto de la suplementación de Bifidobacte-
lo cual abre nuevas posibilidades en el tratamiento de EC. rium infantis NLS super strain,23 y de Lactiplantibacillus
plantarum HEAL9 Lacticaseibacillus paracasei 45 en
Efecto de los probióticos en la barrera intestinal
los niveles de anticuerpos antitransglutaminasa IgA
Diferentes estudios preclínicos evaluaron los efec- (IgA tTG) y anti-peptidos deamidados de gliadina IgA
tos directos e indirectos de los probióticos en la in- (IgA DGP). Los resultados de estos estudios no observa-
tegridad de la mucosa intestinal y en la mejoría de la ron cambios significativos en los niveles serológicos de
permeabilidad intestinal previamente alterada por la estos anticuerpos antes y después del tratamiento com-
ingesta de gluten. parado con placebo.
Algunos probióticos, como Lactobacillus fermen-
tum y Bifidobacterium lactis, demostraron reducir el Perfil de seguridad de los probióticos en EC
daño ocasionado por los péptidos derivados del glu-
ten en estudios in vitro (células Caco-2).41 Un estudio Varios estudios clínicos evaluaron posibles efectos ad-
similar in vitro demostró que el incremento signifi- versos relacionados a los probióticos.17, 21, 22, 24 Ninguno
cativo del transporte paracelular de lactulosa indu- de los estudios encontró diferencias significativas en el
cido por la gliadina fue revertido luego de la admi- número de eventos adversos bajo suplemento con probió-
nistración de Lactobacillus rhamnosus GG.42 Por otra ticos, comparado con placebo; se considera por lo tanto
parte, estudios en ratones sensibilizados con gliadina que los probióticos estudiados son seguros en la EC.
demostraron que la administración de Bifidobacte-
rium longum CECT 7347 38 y Saccharomyces boulardii ¿Hay alguna cepa de los probióticos que sea
KK1,43 fueron capaces de disminuir la enteropatía in- más beneficiosa en la EC?
munomediada típica en EC. Interesantemente, estu- Si bien estudios clínicos en población adulta y ni-
dios en modelos animales genéticamente susceptibles ños sugieren un efecto beneficioso con el uso de cier-
a desarrollar EC demostraron un rol importante en la tos probióticos, como son Bifidobacterium y Lactoba-
detección de bacterias productoras de proteasas: Lac- cillus,17, 21, 22, 24, 33, 40, 45 el efecto de éstos son limitados
tobacillus demostró tener función degradadora de los a poblaciones específicas y el mecanismo de acción no
inhibidores de amilasa tripsina (ATI);44 y Bifidobac- está claro.
terium longum NCC2705 demostró ser productor de Estudios recientes demostraron que se pueden en-
inhibidores de serina proteasas (serpinas), los cuales contrar bacterias que degradan el gluten en el intestino
podrían tener un papel en la prevención de la entero- delgado de humanos.46 Entre todos los posibles géneros
patía inmunomediada por gluten.18 bacterianos presentes en la microbiota intestinal, Lacto-
En cuanto a estudios clínicos, solo uno de ellos inves- bacilli y Bifidobacterium spp. han demostrado compartir
tigó la función de permeabilidad intestinal en pacientes la actividad proteolítica y peptidolítica más extensa in-
sintomáticamente activos luego de la administración de volucrada en la descomposición del gluten, con lo cual
probiótico Bifidobacteria NLS super strain, evaluado por podrían ser de posible uso como suplemento probiótico
método indirecto de lactulosa-manitol, el cual no demos- en pacientes con EC.47
tró cambios en la permeabilidad intestinal antes y después Sin embargo, el grado de certeza y la calidad de la evi-
del probiótico.23 Sin embargo, es posible que la baja es- dencia científica actual sobre el efecto de los probióticos
pecificidad y sensibilidad de esta prueba y el tamaño de en diferentes parámetros de la EC es bajo (Figura 1), y de-
la muestra hayan influido en los resultados. Si bien las bido a la heterogeneidad en el desarrollo de los estudios,
investigaciones presentadas sugieren que la administra- no es posible definir aún cepas específicas que puedan ser
ción de probióticos modificó la función epitelial y la per- más beneficiosas que otras para el tratamiento de pacien-
meabilidad intestinal, en ninguno de los estudios clínicos tes con EC.
Figura 1. Certeza de las recomendaciones sobre el efecto de los probióticos en la enfermedad celiaca de
acuerdo a la calidad de la evidencia científica utilizando la escala de evaluación GRADE.
Certeza Significado
Muy bajo El efecto real probablemente sea marcadamente diferente del efecto estimado.
Bajo El efecto real puede ser marcadamente diferente del efecto estimado.
Moderado Los autores creen que el efecto real probablemente se acerque al efecto estimado.
Alto Los autores tienen mucha confianza en que el efecto real es similar al efecto estimado.
Áreas desconocidas, brechas en la investiga- tomática. Además, es poco claro qué género y especie de
ción relacionada con probióticos en EC. Guía probióticos, dosis ideal e intervalo de tratamiento se de-
para futuros estudios berían proponer en la población celíaca. Aunque existen
Si bien existen estudios en población adulta y pediá- estudios en ratones que demostraron resultados promi-
trica sobre el efecto de probióticos en la EC como trata- sorios por el efecto beneficioso de bacterias productoras
miento adyuvante a la DLG (Tabla 1), la evidencia cien- de proteasas46, 47 o por la modificación de la activación
tífica en el efecto de los probióticos en diferentes aspectos de los receptores de hidrocarburos de arilo,48 se necesitan
de la EC tiene un bajo grado de certeza (Figura 1). Se estudios clínicos que evalúen el uso de estos probióticos
necesitan estudios a mayor escala para poder confirmar en pacientes celíacos, particularmente en el subgrupo de
el efecto beneficioso del uso de probióticos en la EC, así pacientes con síntomas persistentes y aquellos expuestos a
como los mecanismos por los cuales inducen mejoría sin- mínimas cantidades de gluten.
Francavilla y Italia 109 adultos con Mezcla de 4x1010 UFC 1. Mejoría en síntomas GI (GSRS, IBS-
col.21 Un solo centro diagnóstico de EC Lactobacillus casei SSS)
(biopsia) en DLG por LMG 101/37 P-17504, Lactobacillus 2. Cambios en calidad de vida (IBS-QOL)
más de 2 años con plantarum CECT 4528, Bifidobacterium
3. Número de efectos adversos
síntomas persistentes animalis subsp. lactis Bi1 LMG
P-17502, Bifidobacterium breve Bbr8 4. Cambios en la microbiota intestinal
LMG P-17501, y B. breve Bl10 LMG
P-17500 diariamente por
6 semanas vs placebo (sachet)
Harnett y Australia 45 adultos con 4,5 x 1011 UFC de VSL#3, dos veces 1. Mejoría en síntomas GI (CDQ-GI)
col.22 Un solo centro diagnóstico de EC al día por 12 semanas vs placebo 2. Cambios en calidad de vida (CDQ)
(biopsia) en DLG por (sachet)
3. Número de efectos adversos
más de un año con
síntomas persistentes 4. Cambios en la microbiota intestinal
Klemenak y Eslovenia 46 niños con diagnóstico Mezcla de 2x109 UFC de 1. Cambios en TNF-a
col.17 Un solo centro de EC (biopsia) en DLG Bifidobacterium breve BR03 y B. breve 2. Cambios en IL-10
por 0.5–15 años B632 diariamente por 3 meses vs
3. Número de efectos adversos
placebo (sachet)
4. Cambios en la microbiota intestinal
Olivares y España 33 niños con diagnóstico 1x109 UFC de Bifidobacterium 1. Cambios en TNF-a
col.34 Un solo centro nuevo de EC (biopsia), longum CECT 2. Cambios en IL-10
empezando DLG 7347 diariamente por 3 meses vs
3. Número de efectos adversos
placebo (capsulas)
Oscarsson y Suecia 78 niños con diagnóstico Mezcla de 1x1010 UFC de 1. Cambios en IgA-tTG e IgG-tTG
col.45 Un solo centro de EC (niveles elevados Lactobacillus plantarum HEAL9 y L. 2. Cambios en la microbiota intestinal
de tTGA y riesgo paracasei 8700:2 diariamente por
3. Identificación de correlaciones entre
genético positivo) 6 meses vs placebo (capsulas)
microbiota fecal y IgA-tTG e IgG-tTG
Quagliariello y Eslovenia 40 niños con diagnóstico Mezcla de 2x109 UFC de Bifidobacterium 1. Cambios en la microbiota intestinal
col.33 Un solo centro de EC (biopsia) en DLG breve BR03 y B. breve B632
por 0.5–15 años diariamente por 3 meses vs placebo
(sachet)
Primec y Eslovenia 40 niños con diagnóstico Mezcla de 2x109 UFC de Bifidobacterium 1. Correlación entre microbiota fecal,
col.40 Un solo centro de EC (biopsia) en DLG breve BR03 y B. breve B632 diariamente TNF-a sérico y ácidos grasos de cadena
por 0.5–15 años por 3 meses vs placebo (sachet) corta en materia fecal
Smecuol y Argentina 22 adultos con 1,2 x 1010 UFC de Bifibacterium 1. Mejoría en síntomas GI (GSRS)
col.23 Un solo centro diagnóstico de EC infantis NLS super strain diariamente 2. Cambios en la permeabilidad
(biopsia) en una dieta por 3 semanas vs placebo (capsulas) intestinal (lactulosa/manitol)
Estudio clínico
con gluten
randomizado 3. Cambios en IgA-tTG e IgA-DGP
cruzado 4. Número de efectos adversos
Smecuol y Argentina 12 adultos con 1.2x1010 UFC de Bifibacterium 1. Mejoría de síntomas específicos de EC
col.24 Un solo centro diagnóstico de EC infantis NLS super strain diariamente (CSI)
(biopsia) en DLG por por 3 semanas vs placebo (capsulas) 2. Número de efectos adversos
Estudio clínico
21 años con síntomas
randomizado
persistentes
cruzado
En conclusión, el uso de probióticos tendría un efecto 3. Caminero A, Pinto-Sanchez MI. Host immune interactions in
beneficioso en la mejoría sintomática en la EC, y su ad- chronic inflammatory gastrointestinal conditions. Curr Opin
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ministración demostró ser segura. Sin embargo, el grado
00000000673
de certeza de la evidencia actual es bajo, posiblemente re- 4. Ludvigsson JF, Leffler DA, Bai JC, et al. The Oslo definitions
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Propiedad intelectual. El autor declara que los datos, las 63. doi:10.14309/ajg.0000000000000652
tablas y las figuras presentes en el manuscrito son veraces. 9. Rubio-Tapia A, Hill ID, Kelly CP, Calderwood AH, Murray JA;
American College of Gastroenterology. ACG clinical guidelines:
Asimismo, solicitó autorización y dio reconocimiento al
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© 2021 Acta Gastroenterológica dld.2008.05.011
Latinoamericana. Este es un artículo 11. Roos S, Liedberg GM, Hellström I, Wilhelmsson S. Persistent
de acceso abierto publicado bajo los Symptoms in People With Celiac Disease Despite Gluten-Free
términos de la Licencia Creative Commons Attribution Diet: A Concern?. Gastroenterol Nurs. 2019;42(6):496-503.
(CC BY-NC-SA 4.0), la cual permite el uso, la distribución doi:10.1097/SGA.0000000000000377
y la reproducción de forma no comercial, siempre que se cite 12. Leffler DA, Dennis M, Hyett B, Kelly E, Schuppan D, Kel-
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doi:10.1016/j.cgh.2006.12.006
13. Kivelä L, Caminero A, Leffler DA, Pinto-Sanchez MI, Tye-
Cite este artículo como: Rueda GH, Pinto-Sánchez MI. Din JA, Lindfors K. Current and emerging therapies for coeli-
Probióticos en enfermedad celíaca: ¿estamos listos para ac disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;18(3):181-95.
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