Uce-Fcq-Cbc-Ruales Marilyn

i
Planteamiento de un algoritmo diagnóstico para pacientes con Síndrome de Prader
Willi que incluya criterios clínicos y estudios genéticos/moleculares
Autor: Ruales Reyes, Marilyn Liseth
Tutor: Pazmiño Martínez, Lourdes Alicia
Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Central del Ecuador
Carrera de Bioquímica Clínica
Trabajo de titulación modalidad Proyecto de Investigación previo a la obtención del
título de Bioquímica Clínica
Quito, 2022
ii
Autorización del derecho de autor
Yo, Marilyn Liseth Ruales Reyes, en calidad de autora y titular de los derechos morales
y patrimoniales del trabajo de titulación “Planteamiento de un algoritmo diagnóstico para
pacientes con Síndrome de Prader Willi que incluya criterios clínicos y estudios
genéticos/moleculares”, modalidad proyecto de investigación, de conformidad con el Art. 114
del CÓDIGO ORGÁNICO DE LA ECONOMÍA SOCIAL DE LOS CONOCIMIENTOS,
CREATIVIDAD E INNOVACIÓN, concedo a favor de la Universidad Central del Ecuador
una licencia gratuita, intransferible y no exclusiva para el uso no comercial de la obra, con fines
estrictamente académicos. Conservando a mi favor todos los derechos de autora sobre la obra,
establecidos en la normativa citada.
Así mismo, autorizo a la Universidad Central del Ecuador para que realice la
digitalización y publicación de este trabajo de titulación en el repositorio virtual, de
conformidad a los dispuesto en el Art. 144 de la LEY ORGÁNICA DE EDUCACIÓN
SUPERIOR.
La autora declara que la obra objeto de la presente autorización es original en su forma
de expresión y no infringe el derecho de autor de terceros, asumiendo la responsabilidad por
cualquier reclamación que pudiera presentarse por esta causa y liberando a la Universidad de
toda responsabilidad.
Firma:______________________
Marilyn Liseth Ruales Reyes
CC: 1725899072
Dirección electrónica: mlrualesr@uce.edu.ec

iii
Aprobación del tutor
En mi calidad de Tutor del Trabajo de Titulación, presentado por Marilyn Liseth Ruales
Reyes para optar por el Grado de Bioquímica Clínica; cuyo título es: Planteamiento de un
algoritmo diagnóstico para pacientes con Síndrome de Prader Willi que incluya criterios
clínicos y estudios genéticos/moleculares, considero que dicho trabajo reúne los requisitos y
méritos suficientes para ser sometido a la presentación pública y evaluación por parte del
tribunal examinador que se designe.
En la ciudad de Quito, agosto de 2022
_______________________________
Dra. Lourdes Alicia Pazmiño Martínez
CC: 1714392907
iv
Aprobación del trabajo final por el tribunal
El tribunal constituido por la MSc. Verónica Salomé Sánchez Peralta y la Dra. Isabel
Margarita Fierro Aguas, luego de revisar el trabajo de investigación titulado: Planteamiento de
un algoritmo diagnóstico para pacientes con Síndrome de Prader Willi que incluya criterios
clínicos y estudios genéticos/moleculares, previo a la obtención del título de Bioquímica
Clínica presentado por la señorita Marilyn Liseth Ruales Reyes APRUEBA el trabajo
presentado. Para constancia de lo actuado firman:
_______________________________
MSc. Verónica Salomé Sánchez Peralta
CC: 1710358746
_______________________________
Dra. Isabel Margarita Fierro Aguas
CC: 0600921746
v
Dedicatoria
A mi padre, que lo llevo siempre en mi corazón y me guío en todo momento hasta el
último día que estuvo a mi lado, para mi madre que es el pilar fundamental en mi vida, a mis
hermanos que me han apoyado incondicionalmente, para el niño de mi vida que alegra mis
días, mi sobrino.
Y a ti, que te estás leyendo esto.

vi
Agradecimiento
Agradezco inmensamente a la Dra. Lourdes Alicia Pazmiño Martínez, quien durante
mis últimos semestres de la universidad compartió sus conocimientos como docente,
enriqueciéndonos de amor y sabiduría por la carrera, y que ahora, con su guía y experiencia
me ha permitido desarrollar de mejor manera el trabajo de investigación.

vii
Tabla de contenidos
AUTORIZACIÓN DEL DERECHO DE AUTOR........................................................ii
APROBACIÓN DEL TUTOR .................................................................................... iii
APROBACIÓN DEL TRABAJO FINAL POR EL TRIBUNAL ................................ iv
TABLA DE CONTENIDOS .......................................................................................vii
LISTA DE TABLAS ..................................................................................................... x
LISTA DE FIGURAS ................................................................................................... xi
LISTA DE ANEXOS ...................................................................................................xii
RESUMEN ................................................................................................................ xiii
ABSTRACT ................................................................................................................ xiv
Introducción ................................................................................................................... 1
Capítulo I ....................................................................................................................... 3
1. El problema .......................................................................................................... 3
1.1. Planteamiento del problema ............................................................................. 3
1.2. Formulación del problema ............................................................................... 6
1.3. Preguntas Directrices........................................................................................ 6
1.4. Objetivos .......................................................................................................... 6
1.4.1. Objetivo General......................................................................................... 6
1.4.2. Objetivos específicos .................................................................................. 6
1.5. Justificación e importancia ............................................................................... 7
1.5.1. Síndrome de Prader Willi ........................................................................... 8

viii
1.5.2. Región 15q11-q13 .................................................................................... 10
1.5.3. Manifestaciones clínicas ........................................................................... 13
1.5.4. Diagnóstico ............................................................................................... 14
1.5.5. Diagnóstico molecular .............................................................................. 17
Capítulo II .................................................................................................................... 23
2. Metodología de la Investigación ........................................................................ 23
2.1. Diseño de la Investigación ............................................................................. 23
2.2. Diseño metodológico...................................................................................... 24
2.2.1. Criterios de inclusión ................................................................................ 25
2.2.2. Criterios de exclusión ............................................................................... 25
2.3. Hipótesis conceptual ...................................................................................... 25
2.4. Técnicas e Instrumentos de Recolección Bibliográfica, Procesamiento de
Datos y Presentación de Resultados a Utilizar ................................................. 26
Capítulo III ................................................................................................................... 27
3. Resultados y discusiones.................................................................................... 27
3.1. Resultados ........................................................................................................ 27
3.1.1. Resultado 1 ................................................................................................ 27
3.1.2. Resultado 2 ................................................................................................ 33
3.1.3. Resultado 3 ................................................................................................ 41
3.2. Discusiones....................................................................................................... 44
Capítulo IV................................................................................................................... 50
Conclusiones y Recomendaciones ............................................................................... 50

ix
4.1. Conclusiones .................................................................................................. 50
4.2. Recomendaciones ........................................................................................... 51
Bibliografía .................................................................................................................. 52
Anexos ......................................................................................................................... 59
x
Lista de tablas
Tabla 1. Criterios mayores y menores para el diagnóstico clínico en el SPW. ....................... 16
Tabla 2. Nuevos criterios sugeridos para solicitar pruebas de ADN para SPW ...................... 17
Tabla 3. Métodos diagnósticos disponibles y mecanismos implicados para el síndrome de
Prader-Willi.............................................................................................................................. 20
Tabla 4. Fases nutricionales en pacientes con SPW ................................................................ 29
Tabla 5. Características clínicas y puntajes de diagnóstico clínico de 11 niños con SPW ..... 30
Tabla 6. Enfermedades con características clínicas similares al SPW .................................... 41

xi
Lista de figuras
Figura 1. Causas de anomalías cromosómicas en el síndrome de Prader-Willi ........................ 9
Figura 2. Ideograma del cromosoma 15 .................................................................................. 11
Figura 3. Manifestaciones clínicas del SPW en un neonato .................................................... 28
Figura 4. Fenotipo facial clásico de SPW en la adolescencia y en la edad adulta ................... 32
Figura 5. Síntomas más frecuentes en 117 pacientes con sospecha clínica del SPW. ............. 33
Figura 6. Metilación por PCR .................................................................................................. 34
Figura 7. Pacientes con SPW confirmados por MS-MLPA .................................................... 35
Figura 8. Estado de metilación del gen .................................................................................... 36
Figura 9. Análisis de la prueba MS-MLPA ............................................................................. 37
Figura 10. Tipo de deleciones en un estudio de MS-MLPA.................................................... 37
Figura 11. Causas genéticas SPW ............................................................................................ 38
Figura 12. Algoritmo diagnóstico SPW ................................................................................... 49

xii
Lista de anexos
Anexo A. Esquema Causa Efecto (Árbol de problemas) ........................................................ 59
Anexo B. Matriz de Recolección de Información Bibliográfica ............................................. 60

xiii
TÍTULO: Planteamiento de un algoritmo diagnóstico para pacientes con Síndrome de Prader
Willi que incluya criterios clínicos y estudios genéticos/moleculares
Autor: Marilyn Liseth Ruales Reyes
Tutora: Dra. Lourdes Alicia Pazmiño Martínez
Resumen
El síndrome de Prader-Willi (SPW) es un trastorno genético complejo multisistémico causado
por la falta de expresión de genes en la región cromosómica 15q11.2-q13 heredada de forma
paterna. Hay tres subtipos genéticos principales en SPW: deleción paterna 15q11-q13 (65–75
% de los casos), disomía uniparental materna 15 (20–30 % de los casos) y defecto de impronta
(1–3 %). El análisis de metilación del ADN es la única técnica que diagnosticará el SPW en
las tres clases genéticas moleculares, sin embargo, hay otras técnicas moleculares capaces de
identificar el origen de las anomalías cromosómicas como FISH, análisis de micromatrices o
análisis de polimorfismos de ADN. Las manifestaciones clínicas cambian con la edad, pero la
hipotonía y una mala succión son característicos en neonatos que resulta en un retraso en el
crecimiento durante la infancia. A medida que el individuo envejece, se hacen evidentes otras
características como la baja estatura, la búsqueda de alimentos con un aumento excesivo de
peso, el retraso en el desarrollo, la discapacidad cognitiva y los problemas de conducta. Debido
a la diversidad del cuadro clínico es indispensable siempre analizar la posibilidad de un
diagnóstico diferencial frente a otras enfermedades que presentan características similares. El
planteamiento de un algoritmo diagnóstico ayudará a complementar la sospecha clínica del
SPW con técnicas moleculares para un correcto abordaje del síndrome y posibles tratamientos
futuros evitando complicaciones.
Palabras Clave: Síndrome de Prader-Willi, Sospecha clínica, Pruebas moleculares,
Diagnóstico diferencial, Protocolo de diagnóstico

xiv
TOPIC: Approach to a diagnostic algorithm in patients with Prader Willi Syndrome including
clinical criteria and genetic/molecular studies.
Author: Marilyn Liseth Ruales Reyes

Thesis Advisor: Dr. Lourdes Alicia Pazmiño Martínez
Abstract
Prader-Willi syndrome (PWS) is a complex multisystem genetic disorder as a result of

paternally inherited lack of gene expression in chromosomal region 15q11.2-q13. There are
three main genetic subtypes in PWS: paternal deletion 15q11-q13 (65-75 % of cases), maternal
uniparental disomy 15 (20-30 % of cases) and imprinting defect (1-3 %). DNA methylation
analysis is the only technique that diagnoses PWS among the three molecular genetic classes;
however, there are other molecular techniques capable of identifying the origin of
chromosomal abnormalities such as FISH, microarray analysis or DNA polymorphism
analysis. The clinical manifestations differ with age, but hypotonia and poor sucking are
characteristic in neonates leading to growth retardation during infancy. As the individual ages,
other features such as short stature, food seeking with excessive weight gain, developmental
delay, cognitive impairment, and behavioral problems become evident. Given the diversity of
the clinical picture, it is essential to always analyze the possibility of a differential diagnosis
against other diseases with similar features. The approach of a diagnostic algorithm will help
complement the clinical suspicion of PWS with molecular techniques for a correct approach to
the syndrome and possible future treatments, avoiding complications.
Keywords: Prader-Willi syndrome, Clinical suspicion, Molecular testing, Differential

diagnosis, Diagnostic protocol.
TRANSLATION CERTIFICATION: I hereby certify this to be an accurate
translation into English of the original document in the Spanish Language.
Lic. Daniel Sandoval, Mgs.

ICN:1718024910, Authorized Translator of the English/Spanish Language at
Instituto Academico de Idiomas – UCE.
SENESCYT-Registry Numbers MDT-3104-CCL-261893 1045-13-86038434
Phone Number: 0995026777 – Email: fdsandoval@uce.edu.ec
1
Introducción
El presente trabajo de titulación que se expone a continuación es un enfoque en un
algoritmo diagnóstico para un síndrome cromosómico conocido como síndrome de Prader
Willi (SPW), perteneciente al grupo de enfermedades raras por su baja prevalencia, se
caracteriza por presentar variabilidad de manifestaciones clínicas dependiendo de la edad y el
grado de enfermedad del paciente. El diagnóstico temprano es clave ya que el manejo precoz
por un equipo multidisciplinar altamente especializado mejora su pronóstico. El
conocimiento de las características clínicas de estos pacientes ya sea por parte del personal de
salud y especial en los pediatras es fundamental, y, gracias a esto, a lo largo de los años se ha
ido logrando un diagnóstico cada vez más eficaz. Ante la sospecha clínica se debe proceder al
estudio genético, generalmente con un análisis del estado de metilación del ADN se llega al
diagnóstico en más del 99% de los casos. Sin embargo, el estudio molecular no suele ser
utilizado en algunos casos por diferentes factores, además se requiere de más estudios para la
tipificación del subtipo. (Ramon-Krauel, 2018)
Con este trabajo bibliográfico se desea solucionar un problema grave en la salud, el
cual es la deficiencia en el diagnóstico clínico y genético/molecular del síndrome de Prader
Willi, ambas valoraciones deben ir siempre encaminadas para un correcto diagnóstico del
paciente. En virtud de lo detallado anteriormente, el informe de investigación ha quedado
distribuido en 4 capítulos que se detallan a continuación:
Capítulo I: El Problema, se analiza la problemática actual que presenta el uso
inadecuado de estudios genéticos y moleculares que siempre deben ir relacionados con el
diagnóstico clínico del SPW, además se redacta el planteamiento del problema, la
formulación del mismo, preguntas directrices, los planteamientos de objetivos generales y
específicos y la justificación del problema

2
Capítulo II: Metodología de la Investigación, se redacta los parámetros del trabajo
investigativo, como el enfoque al que se dirige, el nivel, diseño y tipos de investigación, a su
vez la metodología, la hipótesis conceptual, las técnicas e instrumentos de recolección de
datos y su procesamiento.
Capítulo III: Resultados y Discusiones, se exponen los resultados obtenidos mediante
un análisis bibliográfico y se discute la revisión de la literatura.
Capítulo IV: Conclusiones y Recomendaciones, para finalizar el trabajo de
investigación, se exponen las conclusiones a las que se ha llegado relacionadas con los
objetivos planteados y las recomendaciones.

3
Capítulo I
1. El problema
1.1. Planteamiento del problema
El síndrome de Prader Willi (SPW) es una enfermedad caracterizada por una
alteración genética y supone la causa más frecuente de obesidad de origen genético, cuya
alteración se sitúa en el cromosoma 15, en el locus q11.2-13; su transmisión se debe en la
mayoría de los casos (70%) a la deleción en el cromosoma 15 paterno , aunque también
puede estar causada por una disomía uniparental (los 2 cromosomas 15 de la madre) en un
25% de los casos, o más raramente, en un 2-5% de los casos, por defectos de impronta (genes
presentes, pero no funcionantes). Es importante mencionar que este síndrome pertenece al
grupo de enfermedades raras, siendo éstas potencialmente mortales o debilitantes a largo
plazo, además de presentar una baja prevalencia, como es en el caso de esta enfermedad,
aproximadamente de 1 en cada 15 000 a 30 000 nacidos vivos se evidencia que poseen esta
afección en sus genes (Butler et al., 2019).
En el mundo se presentan entre 350 000 y 400 000 personas con el síndrome de
Prader-Willi, la disminuida prevalencia de esta enfermedad se convierte en un reto
importante en su diagnóstico, al ser un síndrome poco conocido el desconocimiento por parte
del personal de la salud suele evidenciarse, especialmente en la atención primaria de la salud,
por su complejidad en el tratamiento y por la severa crisis que provoca a quien lo padece y
sus familias, dado que el desarrollo de la enfermedad posee mayor prevalencia en niños y
adolescentes (Butler et al., 2019)
El diagnóstico de este síndrome puede ser un desafío para el médico ya que es
necesario observar una serie de criterios clínicos conocidos como principales (mayores) o
secundarios (menores), entre los criterios mayores encontramos hipotonía central (más
4
frecuente en recién nacidos y lactantes), problemas de alimentación en lactantes y escasa
ganancia de peso secundaria durante este período, ya que posteriormente destaca una
ganancia de peso rápida o excesiva entre los 12 meses y los 6 años de edad debido a las
alteraciones del comportamiento en relación con la comida que da lugar a una obesidad
llamativa si no se toman medidas preventivas.(Méndez-Rosado et al., 2020) Estos pacientes
presentan también unos rasgos faciales característicos: dolicocefalia, cara estrecha, ojos
almendrados, boca pequeña, labio superior fino, boca en carpa, hipogonadismo con
manifestaciones diversas según la edad, retraso global del desarrollo en menores de 6 años y
retraso mental leve-moderado o problemas de aprendizaje en niños mayores, en algunos
casos ante la evidencia de cualquiera de estos signos clínicos el diagnóstico se confirma sin
tener otras consideraciones que podrían ayudar a un mejor seguimiento de la enfermedad.
(Rios-Flores et al., 2021)
Suelen ser a veces de poca importancia los criterios menores que no son muy
comunes, los cuales incluyen la disminución de movimientos fetales, letargia en el lactante,
llanto débil que mejora con la edad, alteraciones del comportamiento, como agresividad,
comportamiento obsesivo-compulsivo, o tendencia a ser argumentativos. Asimismo, pueden
aparecer apnea o problemas de sueño que, en algunos casos, se solucionan con el control de
peso, pero en otros persiste. Estos niños, además, se caracterizan por presentar una talla corta.
Es importante siempre hacer énfasis en estos criterios ya que en la mayoría de los casos
cuando se presenta una hipotonía marcada el médico suele cerrar el diagnóstico sin
evidenciar otras manifestaciones clínicas, según (Cano del Águila et al., 2017) la sumativa de
estos criterios servirán para establecer un diagnóstico clínico correcto, siendo los criterios
mayores válidos por 1 punto y los menores medio punto; los niños menores de 3 años
requieren 5 puntos, 4 de los cuales deberían proceder de los criterios mayores y los niños
5
mayores de 3 años requieren 8 puntos, 5 de los cuales deberían proceder de los criterios
mayores.
El síndrome de Prader-Willi debe formar parte del diagnóstico diferencial en los casos
de hipotonía de presentación neonatal de origen central, especialmente cuando se acompaña
de otras características clínicas típicas de la enfermedad, los hallazgos fenotípicos (rasgos
craneofaciales, criptorquidia, hipotonía marcada) son de sospechar esta enfermedad, aunque
en el período neonatal otras enfermedades neuromusculares (atrofia muscular espinal,
distrofia miotónica), genéticas o metabólicas pueden producir un cuadro similar y deben ser
tenidas en cuenta a la hora de realizar el correspondiente diagnóstico diferencial.(Mercado,
2021)
Además de las manifestaciones clínicas características, en estos pacientes debe ser
primordial realizar un test genético que busque las alteraciones en la región cromosómica
15q11-13, si se sospecha de un posible caso y así llevar un diagnóstico adecuado.
Actualmente existen diversidad de pruebas moleculares que pueden identificar la anomalía
genética, sin embargo, no suelen ser muy utilizadas ya que su alcance suele ser limitado por
su precio y falta de profesional capacitado. Entre las principales técnicas se encuentra el test
de metilación, que constituye la prueba inicial de cribado y nos permite confirmar el
diagnóstico del síndrome, aunque no distinguir entre deleción, disomía uniparental o defecto
de impronta. Las correlaciones fenotipo-genotipo permiten establecer un valor pronóstico del
Síndrome de Prader Willi, y se necesita un estudio molecular que permita valorar la etiología
de la patología. (Mendiola & LaSalle, 2021)
El conocimiento de las características fenotípicas y clínicas del SPW en el período
neonatal es fundamental para establecer un diagnóstico de certeza precoz, que ayudará a la
hora de realizar un correcto abordaje multidisciplinar y seguimiento de esta enfermedad, con

6
el objetivo de intentar así mejorar a largo plazo el pronóstico de los pacientes afectados.
Además, es importante establecer el mecanismo genético responsable para este síndrome, por
sus complicaciones pronósticas y para el consejo genético, basado en los hallazgos
encontrados en los estudios cromosómicos. Establecer protocolos de diagnóstico genético de
fácil desarrollo y de costo-beneficio óptimo es fundamental, ya que los criterios clínicos que
motivan un estudio son bastante amplios; por ello, es importante elaborar un algoritmo de
diagnóstico.
1.2.Formulación del problema
¿Cómo se complementa la sospecha clínica con el estudio genético/ molecular para la
valoración de pacientes con SPW en un algoritmo diagnóstico?
1.3.Preguntas Directrices
 ¿Cuáles son los signos clínicos presentados en los pacientes son Síndrome de Prader
Willi?
 ¿Cuáles son las técnicas moleculares utilizadas para diagnosticar Síndrome de Prader
Willi?
 ¿Qué criterios deben ser considerados en el diagnóstico diferencial de este síndrome?
1.4.Objetivos
1.4.1. Objetivo General
Proponer un algoritmo de diagnóstico de análisis clínico y genético del síndrome del
Prader Willi
1.4.2. Objetivos específicos
 Identificar los signos clínicos característicos del SPW
 Determinar cuáles son las técnicas moleculares específicas para identificar SPW
7
 Establecer los principales errores en el diagnóstico y seguimiento del SPW
1.5.Justificación e importancia
A partir de la década de los 80, las enfermedades raras han ido adquiriendo un lugar
prioritario en los programas de salud y en la opinión pública. Se definen como aquellas que
tienen una prevalencia menor a 12 000 individuos. En general son enfermedades crónicas,
invalidantes y se estima que existen entre 7 000 y 8 000 enfermedades raras y que afectan al
6-8% de la población. Dada la baja prevalencia específica de cada afección, hay muy
poco conocimiento de parte de la comunidad médica en relación a su diagnóstico y manejo.
Aproximadamente un 80% de las enfermedades raras están producidas por una alteración en
el material hereditario, no obstante, esto no siempre facilita el diagnóstico. Especialmente si
no hay antecedentes en la familia que hagan sospechar de una condición concreta cuando
empiezan a manifestarse los síntomas. (Viteri et al., 2020)
(González et al., 2017) resaltan que los retos en el diagnóstico de las enfermedades
raras de origen genético son diversos. En primer lugar, el clínico señala que estas
enfermedades dependen de la aparición de mutaciones, por lo que encontrar la causa implica
un trabajo de análisis de información importante, que cuenta con la dificultad añadida de que
no siempre es posible otorgar un valor clínico a la información genética obtenida de los
estudios. En segundo lugar, indican que a veces se aborda el diagnóstico genético sin tener
todos los datos clínicos perfectamente catalogados. Y, por último, el reconocimiento y a el
acceso a pruebas moleculares no es homogéneo en los centros de salud u hospitales. A veces
puede ocurrir también que se realice un diagnóstico de la enfermedad a nivel clínico y no se
confirme a nivel genético, porque en el momento del diagnóstico se desconozca al gen
responsable. (González et al., 2017)

8
La mayoría de las enfermedades raras, y especialmente las genéticas, aparecen en los
primeros años de vida y son crónicas y degenerativas. Ante este panorama, el diagnóstico
precoz es esencial porque existirían medidas terapéuticas que prevengan o retrasen la
aparición de los síntomas. (Passone et al., 2018) señalan que ese es el caso de muchas
enfermedades raras de origen neurológico, en las que el tratamiento, cuando existe, tiene un
efecto mucho más potente y definitivo cuando se aplica precozmente.
1.5.1. Síndrome de Prader Willi
A esta enfermedad la describieron por primera vez en el año 1956 tres médicos suizos
Andrea Prader, Alexis Labhart y Heinrich Willi, de ahí el nombre de Síndrome de Prader-
Willi (SPW), y los primeros estudios cromosómicos se hicieron en 1981. Esta enfermedad
forma parte del grupo de enfermedades raras en la actualidad ya que tiene estimaciones de
prevalencia que oscilan entre 1:10 000 y 1:30 000 nacidos vivos, y hay aproximadamente 400
000 personas diagnosticadas con SPW que viven en todo el mundo. (Hurren & Flack, 2016)
El síndrome de Prader Willi, a pesar de no ser una enfermedad tan conocida, es el
síndrome genético más común responsable de obesidad mórbida. Existe en todo el mundo,
afecta a ambos sexos y a todas las razas, pero, por su condición de enfermedad rara, la
mayoría de la población, incluidos pediatras, especialistas y demás personal sanitario, no
están familiarizadas con este grave trastorno, potencialmente mortal y que dura toda la vida.
(Godler et al., 2022)
La cromosomopatía origen de este síndrome puede ser de diversos tipos, pero la
consecuencia es siempre la pérdida o inactivación de genes paternos en la región 15q11-q13
del cromosoma 15, existen tres clases principales de anomalías cromosómicas que conducen
al SPW: deleción en 15q11-q13, disomía uniparental materna (mUPD) del cromosoma 15 o

9
un defecto en el centro de impronta en 15q11- q13 (figura 1). (Rocha & Paiva, 2014). Las
posibles causas de esta anomalía cromosómica se pueden explicar de la siguiente manera:
Figura 1. Causas de anomalías cromosómicas en el síndrome de Prader-Willi

Causas de anomalías cromosómicas en el síndrome de Prader-Willi
Nota: Ideogramas que muestran las posibles causas de anomalías cromosómicas en el síndrome de Prader-Willi. En violeta
claro, cromosoma 15 materno; en azul, el cromosoma 15 paterno. DUP = disomía uniparental, por Rocha & Paiva, 2014
1.5.1.1. La deleción paterna. Esta es la causa aproximadamente del 70% de los
casos del SPW, consiste en la pérdida de una región del cromosoma 15 paterno lo que
conlleva una información genética incompleta procedente de ese cromosoma y, por tanto, no
disponer de una serie de genes necesarios para el correcto funcionamiento celular. Las
personas con SPW mostrarán una deleción paterna típica de novo de la región 15q11-q13 que
consta de dos tipos, tipo I y tipo II. La deleción tipo I es más grande e involucra el punto de
ruptura proximal del cromosoma 15q, BP1 y el punto de ruptura distal, BP3. La deleción tipo
II es más pequeña e involucra el punto de ruptura proximal del cromosoma 15q, BP2 y el
punto de ruptura distal BP3 (figura 2). En alrededor del 5% de los individuos con SPW, se
observa una deleción inusual o atípica que es mayor o menor en tamaño que la deleción típica
tipo I o tipo II. (Martínez Franco et al., 2019)
1.5.1.2. Disomía uniparental materna. La segunda causa genética más común del
SPW se encuentra en aproximadamente el 25 % de las personas y se denomina disomía
uniparental materna 15, donde ambos cromosomas 15 provienen de la madre. Los genes en el
10
cromosoma 15 heredados de la madre normalmente son silenciados por factores epigenéticos,
principalmente a través de la metilación y consta de tres tipos disómicos reconocidos:
 Heterodisomía 15 materna con dos cromosomas 15 diferentes de la madre
debido a errores en la meiosis I por no disyunción de cromosomas homólogos
y sin eventos cruzados.
 Isodisomía 15 materna con dos cromosomas 15 idénticos de la madre debido a
errores en la meiosis II por falta de unión.
 Isodisomía 15 segmentaria materna con dos cromosomas 15 parcialmente
diferentes de la madre debido a errores en la meiosis I por no disyunción y
eventos cruzados que conducen a segmentos de Isodisomía o pérdida de
heterocigosidad
Las madres mayores tienen más posibilidades de tener un hijo con SPW y disomía
materna 15 en comparación con las que tienen la deleción típica 15q11-q13 (Strom et al.,
2021)
1.5.1.3. Defecto de impronta (DI). Esta clase molecular afecta el proceso de
impronta en el cromosoma 15 heredado del padre y representa aproximadamente el 1%-3%
de las personas con SPW. La mayoría de los casos con DI son el resultado de causas
epigenéticas (epimutaciones) y demuestran un patrón de metilación del ADN materno
exclusivo a pesar de la presencia de ambos alelos parentales (es decir, herencia biparental).
No se encuentran cambios en la secuencia de ADN en estas epimutaciones, y se cree que son
errores aleatorios en el proceso de impronta. (Cheon, 2016)
1.5.2. Región 15q11-q13
Los genes impresos en el cromosoma 15 se expresan diferencialmente según el origen
del padre y se controlan epigenéticamente mediante metilación, por lo que los genes
11
metilados no se expresan y permanecen en estado inactivo. En el SPW ocurre cuando los
genes impresos que se expresan paternamente en la región 15q11-q13 están ausentes. Los
genes transcritos de la región cromosómica 15q11.2-13.3 se subdividen en zonas, delineadas
por puntos comunes de eliminación, que se denominan BP1, BP2 y BP3 (del inglés break
points), las deleciones típicas en SPW ocurren en el punto de ruptura 1 BP1 o BP2 en el
extremo centromérico de la región con los subtipos genéticos resultantes designados como
tipo I o deleciones tipo II, respectivamente. Independientemente de si la deleción comienza
en BP1 o BP2, las deleciones típicas generalmente terminan en BP3 en el extremo telomérico
de la región 15q11-q13 (Figura 2)
Figura 2. Ideograma del cromosoma 15

Ideograma del cromosoma 15
Nota: Ideograma del cromosoma 15, que muestra las ubicaciones de los genes dentro de la región 15q11-q13, por Costa et
al., 2019
La región 15q11-q13 contiene varios genes, tanto codificantes como no codificantes,
y la región entre BP1 y BP2 contiene cuatro genes: TUBGCP5, CYFIP1, NIPA1 y NIPA2.
La región entre BP2 y BP3 comprende los genes de impronta paterna MKRN3, MAGEL2,
12
NDN, SNURF-SNRPN, SNORD107, SNORD109A, SNORD109B, SNORD115 y
SNORD116 y más alejadamente los genes de impronta materna como UBE3A. (Costa et al.,
2019)
Más de 15 genes están ubicados entre los BP1, BP2 y BP3, muchos de los cuales son
pequeños ARN no codificantes (snoRNA), que se cree que afectan la expresión de otros
genes. Un gen específico de interés dentro de esta región es el gen del polipéptido N de
ribonucleoproteína nuclear pequeña expresado paternalmente (SNRPN) y su marco de lectura
ascendente SNRPN (SNURF) que lo acompaña (Henkhaus et al., 2012)
SNORD116 es uno de los snoRNA en la región de SPW que representa varios
fenotipos de SPW, tal es el caso que mediante un estudio realizado por (Wang et al., 2020) en
donde se generaron ratones con deleciones a SNORD116, estos estaban ansiosos, deficientes
en el aprendizaje motor, con retraso del crecimiento e hiperfagia moderada. (Kubota et al.,
2016) mencionan que en ensayos realizados a ratones que presentaban una deleción desde
SNURF-SNRPN hasta UBE3A desarrollaron hipotonía y retraso en el crecimiento por lo que
los transcritos generados en este locus, incluyendo a los snoRNAs podrían explicar estas
características. Los fenotipos clínicos del SPW son amplios e incluyen síntomas
neurológicos, endocrinológicos y metabólicos, que quizás sean causados por la pérdida de
expresión de múltiples genes funcionales en 15q11.2-q13
La cohorte de SPW más grande analizada hasta la fecha e informada por (Butler et al.,
2019a) mostró que aproximadamente el 61 % de los pacientes con SPW tienen la deleción
típica 15q11-q13, ya sea el tipo I más grande o el tipo II más pequeño que involucra el
cromosoma 15q11-q13, con puntos de corte de BP1 proximal o BP3 distal en tipo I o puntos
de corte de BP2 proximal y BP3 distal en tipo II. El segundo hallazgo genético más común es
la disomía materna 15 (disomía uniparental, DUP) que se observa en el 35 % de los pacientes

13
con SPW en los que ambos cromosomas 15 se heredan de la madre y se agrupan en tres
subclases (heterodisomía materna 15, isodomía segmentaria 15 e isodomía total). Los
pacientes restantes tienen defectos de impronta (microdeleciones o epimutaciones).
Las 3 condiciones tienen fenotipos distintos, pero la discapacidad intelectual, los
comportamientos aberrantes y los déficits de comunicación social son características
compartidas. El promotor del gen SNRPN, en el locus 15q11.2, está metilado
diferencialmente según el padre del origen, siendo la copia materna metilada y la copia
paterna no metilada. Esta característica se usa de forma rutinaria en el diagnóstico molecular
de SPW. (Godler et al., 2022)
1.5.3. Manifestaciones clínicas
A diferencia de muchos otros trastornos genéticos que tienen rasgos fenotípicos
distintivos, el fenotipo del SPW es complejo y varía significativamente entre los individuos, y
en puntos de tiempo de desarrollo, lo que dificulta el diagnóstico temprano y el manejo
clínico. Algunos rasgos fenotípicos clave son la hipotonía central (durante los períodos del
recién nacido y la infancia), rasgos faciales característicos, hipogonadismo, retrasos en el
desarrollo global, diversos problemas de comportamiento y discapacidad intelectual (con un
coeficiente intelectual entre 50 y 80). Lo más notable es que estos individuos desarrollan
hiperfagia en la primera infancia, lo que conduce a un rápido aumento de peso y obesidad; se
estima que un tercio de la población con SPW tiene un peso corporal total que es un 200%
mayor que su peso saludable ideal (Hurren & Flack, 2016)
Hay varios rasgos de comportamiento que se pueden atribuir al SPW, pero
nuevamente varían en severidad y en los puntos de tiempo en los que se pueden observar
claramente. Estos incluyen, pero no se limitan a déficits cognitivos; alteración endocrina;
déficits conductuales y mala alimentación, que conducen a hipotonía posterior y retraso en el

14
crecimiento (Aycan & Baş, 2014). Finalmente, la característica clave de la alimentación
compulsiva, que conduce al aumento de peso y la obesidad, se presenta en la niñez, durante la
adolescencia y hasta la edad adulta, aumentando en severidad a medida que el individuo
envejece
Un tema muy importante que ya se mencionó anteriormente, pero hay que hacer
énfasis es que este síndrome es la causa principal de obesidad genética en la niñez a nivel
mundial, actualmente la obesidad es ya un grave problema de salud pública en todo el mundo
y, por eso, todos los gobiernos disponen de múltiples estrategias e iniciativas dirigidas a
frenarla. Ante la existencia de diversidad de enfermedades crónicas no transmisibles
asociadas a la obesidad, éstas conllevan una importante carga de enfermedad y de gasto
sanitario como: hipertensión arterial, diabetes, enfermedad cardiovascular, algunos tipos de
cáncer, etc..(Kimonis et al., 2019) por lo que en la actualidad el objetivo en la comunidad
médica se ha enfatizado en reducir el porcentaje de obesos en la población mundial, sin
embargo, se ha evidenciado a un grupo de personas con esta condición, que aunque disponen
de atención primaria de salud, o incluso una adecuada calidad de vida, están estrechamente
relacionados con el sobrepeso y la obesidad, aquellos son afectados por el Síndrome de
Prader-Willi, enfermedad rara cuya manifestación clínica más grave, entre otras muchas, es la
obesidad mórbida. (Butler et al., 2018) Las complicaciones relacionadas con la obesidad
incluyen problemas cardiovasculares, diabetes mellitus, hipertensión, apnea del sueño,
distensión gástrica, necrosis y asfixia como causas de muerte. (Chang et al., 2014)
1.5.4. Diagnóstico
Hoy en día, la mayoría de los países en vías de desarrollo pueden llegar a un
diagnóstico precoz, alrededor de las 8,6 semanas de vida, sin embargo, incluso en los centros
de referencia media del diagnóstico, ocurre a los 3,9 años de edad. El propósito de los
15
criterios de diagnóstico clínico ha cambiado en las últimas décadas. En 1993, cuando las
pruebas genéticas eran todavía muy limitadas, se estableció un consenso que sirvió de guía
para el diagnóstico y se conoció como los criterios de HOLM (tabla1) con el objetivo de un
diagnóstico precoz (Passone et al., 2018), posteriormente, con el avance de técnicas
moleculares se propuso características suficientes del SPW, que deberían impulsar la prueba
genética (tabla 2).
Dado que los aspectos de la enfermedad pueden ser inespecíficos o solo aparecer con
el tiempo, a menudo el personal médico puede fallar en identificar los casos de SPW. Sin
embargo, en las últimas décadas se dispuso de pruebas de genética molecular para el
diagnóstico definitivo del SPW, y se reconoció el criterio clínico como cribado inicial para la
indicación de la prueba genética. La propuesta de los criterios diagnósticos está dividida en
criterios mayores y criterios menores, que dan lugar a un sistema de puntuación: se otorga un
punto (1) para cada uno de los criterios mayores y medio punto (0,5) para los criterios
menores.
Entre los principales criterios que se pueden evidenciar son: la hipotonía central
neonatal e infantil, con succión pobre, que conlleva a problemas de alimentación en el
lactante y por ende una deficiencia en la ganancia del peso; posteriormente se evidencia una
ganancia de peso acelerada entre los 12 meses y 6 años de edad causando una obesidad
central. Los niños con SPW presentan unos rasgos faciales de la enfermedad que son muy
distintivas en el abordaje clínico: dolicocefalia, diámetro bitemporal estrecho, ojos
almendrados, boca pequeña con labio superior delgado, comisuras bucales hacia abajo; el
hipogonadismo y la hipoplasia genital; el retraso global del desarrollo psicomotor en menores
de 6 años, el retraso mental ligero a moderado o problemas de aprendizaje en los mayores, la
hiperfagia, la búsqueda y obsesión por la comida, etc. Criterios menores: movimientos fetales
disminuidos y letargia infantil, que mejoran con la edad; típicos trastornos de conducta
16
(obsesivacompulsiva), además trastornos del sueño, rigidez y apnea durante el sueño; talla
baja a los quince años; hipopigmentación; manos y pies pequeños para su edad; manos
estrechas, con borde cubital recto; esotropía, miopía; saliva espesa y viscosa; defecto en la
articulación de palabras (Borges Cauich et al., 2019)
Tabla 1. Criterios mayores y menores para el diagnóstico clínico en el SPW.

Criterios mayores y menores para el diagnóstico clínico en el SPW.
Criterios diagnósticos Manifestación clínica

Criterios mayores (un punto por cada Hipotonía neonatal y del lactante con mala
criterio) succión
Trastornos de alimentación durante la
infancia
Rápida ganancia de peso entre el primero y
sexto año, generando obesidad central
Características faciales: diámetro bifrontal
estrecho, ojos almendrados, boca con
comisuras hacia abajo
Hipogonadismo
Hiperfagia
Retraso global del desarrollo o discapacidad
intelectual leve a moderada
Criterios menores (0.5 puntos por cada Disminución del movimiento fetal y letargia
criterio) postnatal
Trastornos de la conducta
Alteración del sueño o apnea del sueño
Talla baja en relación con la familia
Hipopigmentación
Manos y/o pies pequeños, manos estrechas
con borde cubital recto
Anomalías oculares (esotropía, miopía)
Saliva espesa y viscosa con costras en las
esquinas de la boca
Defectos en la articulación del habla
Prurito de la piel
Nota: Características clínicas que deben ser reconocidas en pacientes con sospecha de SPW a través de los criterios
establecidos por Holm en 1993, por Passone et al., 2018
Ya que el SPW presenta variabilidad de características clínicas y éstas pueden
modificarse con la edad, en la actualidad se ha presentado una nueva puntuación para

17
establecer el cuadro clínico de la enfermedad: niños hasta los tres años de edad, deben ser
puntuados por 5 puntos, de los que cuatro deben ser por criterios mayores. Niños mayores de
tres años, deberán tener una puntuación de al menos 8 puntos. Estos criterios clínicos se
modificaron posteriormente para ayudar a definir a las personas con Síndrome de Prader
Willi y que estén indicadas para la realización de pruebas diagnósticas adicionales y en
diferentes edades como se observa en la tabla 2. (Ceballos-Macías et al., 2018)
Tabla 2. Nuevos criterios sugeridos para solicitar pruebas de ADN para SPW
Nuevos criterios sugeridos para solicitar pruebas de ADN para SPW
Edad de evaluación Características suficientes para solicitar

el estudio genético
Nacimiento hasta los dos años Hipotonía con succión débil
2 años hasta los 6 años Hipotonía con succión débil
Retraso global del desarrollo
6 años hasta los 12 años Historia de hipotonía con succión débil (la
hipotonía suele persistir)
Retraso global del desarrollo
Comer en exceso (hiperfagia; obsesión por
la comida) con obesidad central si no se
controla
12 años hasta la edad adulta Disfunción cognitiva; habitualmente retraso
mental leve
Ingesta excesiva (hiperfagia, obsesión por la
comida) con obesidad central si no se
controla
Hipogonadismo hipotalámico y/o problemas
típicos de conducta (incluyendo berrinches
y rasgos obsesivo-compulsivos)
Nota: Criterios establecidos actualmente para solicitar pruebas diagnósticas ante la sospecha del síndrome de Prader Willi,
por Ceballos-Macías et al., 2018
1.5.5. Diagnóstico molecular
Actualmente, el diagnóstico siempre se confirma con pruebas genéticas, las cuales
están disponibles en muchos países del mundo y son precisas. Las pruebas moleculares para
SPW se realiza a partir de una muestra de sangre del paciente que presente una sospecha
18
clínica del síndrome, entre las principales herramientas moleculares (tabla 3) se encuentra la
hibridación in situ fluorescente, el estudio de microarreglos o el análisis de metilación, esta
última se considera ahora la prueba más eficaz para el diagnóstico de la enfermedad, ya que
un resultado anormal indicará si se trata del SPW, pero no identificará el subtipo genético
específico. Si la prueba de metilación del ADN es normal, se deben considerar otros
trastornos clínicos. (Borges Cauich et al., 2019). La evaluación clínica de las características
fenotípicas de los pacientes permite, en una primera etapa, plantear la sospecha diagnóstica
del Síndrome de Prader Willi, el análisis de metilación permite detectar el 99% de los casos
de SPW cuya causa primaria es una deleción en 15q11-q13, una disomía uniparental del
cromosoma 15 o un defecto en el centro de la impronta.
La estrategia diagnóstica en lo referente al estudio genético de los pacientes con
sospecha clínica de SPW se basará en establecer un estudio de metilación como prueba inicial
de cribado dado que tiene la ventaja de detectar la mayoría de los defectos moleculares
involucrados en el SPW (deleciones, disomía uniparental y defectos de impronta), pero no
permite diferenciar entre estas etiologías. Si la prueba de metilación es normal, se puede
descartar el SPW, y si está alterada, se debe realizar una técnica de hibridación fluorescente
in situ (FISH).(Ceballos-Macías et al., 2018) En los casos en que no se observa una deleción
en el FISH, se realizará el análisis de microarreglos cromosómicos. Esta técnica permite
diferenciar si ambos cromosomas provienen del mismo origen parental (disomía uniparental
materna) o si su origen es biparental (defecto de impronta por exclusión)
En la actualidad, debe ser considerado el “gold standard” el diagnóstico genético, los
criterios clínicos se emplean para valorar cuáles son los individuos con riesgo de presentar
SPW y susceptibles de realizar pruebas diagnósticas. En este sentido, (G. Q. Dong et al.,
2020) llevaron a cabo una revisión retrospectiva en pacientes con SPW confirmado mediante
estudio genético para evaluar la validez y sensibilidad de los criterios diagnósticos

19
establecidos hasta la fecha, observaron que, dentro de los criterios mayores, los que se
presentaban con más frecuencia eran la hipotonía neonatal y el retraso global del desarrollo.
En base a sus hallazgos establecieron una serie de criterios clínicos en función de la edad,
cuya presencia debe hacer sospechar que se encuentra ante un posible caso y llevar a cabo el
estudio genético. Para realizar este estudio se realizó el test de metilación, que constituye la
prueba inicial del diagnóstico molecular y permite confirmar el diagnóstico del síndrome,
aunque no distinguir el mecanismo genético causal como se ha mencionado anteriormente,
ante esto, siempre y cuando haya la disponibilidad de las técnicas, es necesario aplicar el test
molecular de hibridación fluorescente in situ (FISH) y análisis de micromatrices. La técnica
de FISH detecta si existe deleción de la región 15q11-q13, donde se sitúan los genes
responsables del SPW.(G. Q. Dong et al., 2020)
En la actualidad hay variedad de métodos moleculares disponibles para el diagnóstico
del SPW, así como los defectos genómicos y epigenéticos que éstos identifican. Una nueva
técnica que se la está utilizando recientemente es el análisis de sonda de ligadura múltiple
específica de metilación (MS-MLPA), de igual forma ayuda a la detección de la metilación
del ADN y permite establecer el diagnóstico de > 99% de los casos SPW, pero además
identifica si el mecanismo implicado fue una deleción, DUP, o un defecto de impronta (DI)
de la región 15q11-q13, e incluso, deleciones del centro de impronta (CI). El análisis de
metilación por PCR (mPCR, por sus siglas en inglés) aunque igual de eficiente, tiene la
desventaja de que no identifica el mecanismo causal. La MS-MLPA tiene relativamente poco
tiempo de uso, en comparación con la hibridación in situ fluorescente (FISH, por sus siglas
en inglés) o la mPCR. (C. Liu et al., 2019)

20
Tabla 3. Métodos diagnósticos disponibles y mecanismos implicados para el síndrome

de Prader-Willi
Métodos diagnósticos disponibles y mecanismos implicados para el síndrome de Prader-
Willi
Métodos moleculares Mecanismo detectado Eficacia

MS-MLPA del, DUP, DI > 99%
Análisis de metilación por del, DUP, DI > 99%
PCR
Hibridación in situ del 65-75%
fluorescente
Microarreglos del 65-75%
cromosómicos
Microarreglos de del, algunos por DUP 80-90%
SNP/SNV
Análisis de polimorfismos DUP y DI 20-30%
del ADN
Nota: MS-MLPA: amplificación de sondas dependiente de ligación múltiple; PCR: reacción en cadena de la polimerasa de
ADN; del: deleción; DUP: disomía uniparental; DI: defectos de impronta; SNP: polimorfismos o variaciones (SNV) de un solo
nucleótido, por Borges Cauich et al., 2019
1.5.5.1. Análisis de metilación por PCR (mPCR). Utiliza sondas de ADN metilado
del cromosoma 15 único (es decir, SNRPN) la amplificación de la reacción en cadena de la
polimerasa (PCR) se realiza utilizando cebadores SNRPN generados específicamente para los
sitios de metilación de los alelos maternos y paternos. Los oligonucleótidos de ADN
utilizados para el análisis de PCR de metilación (mPCR) están comercialmente sintetizados y
representan las secuencias maternamente metiladas en posición genómica gen SNRPN y el
paterno, secuencias no metiladas. (Mahmoud et al., 2019)
1.5.5.2. Análisis de sonda de ligadura múltiple específica de metilación (MS-
MLPA). La técnica de amplificación de sonda dependiente de la ligadura múltiple (MLPA)
recientemente desarrollada ha sido aceptada como un método simple y confiable para la
detección múltiple de cambios en el número de copias de secuencias de ADN genómico
utilizando muestras de ADN derivadas de sangre, líquido amniótico o tumores. MS-MLPA
Utiliza kits disponibles comercialmente que incluyen múltiples sondas para detectar
21
diferencias en la metilación del ADN en la región 15q11- q13 para el diagnóstico del
síndrome de Prader-Willi. Los resultados en el ADN de individuos normales tendrán un alelo
metilado (heredado de la madre) y uno no metilado (heredado del padre). (Rios-Flores et al.,
2021)
1.5.5.3. Hibridación fluorescente in situ (FISH) con cariotipo de alta resolución.
Técnica de análisis cromosómico que permite la localización citogenética de una secuencia
de ADN para determinar si una región cromosómica o un gen se ha eliminado o
reorganizado. La sonda generada con fluorescencia se hibrida y, por lo tanto, genera una
única señal fluorescente, en la región SPW del cromosoma 15q11-q13. (Chang et al., 2014)
1.5.5.4. Micromatriz cromosómica (CMA) o micromatriz de alta resolución
utilizando sondas de polimorfismo de nucleótido único (SNP) y variante de número de
copia (CNV). Técnica de prueba genética que utiliza microarrays cromosómicos para
detectar el estado de deleción [presencia (y tamaño) o ausencia] en la región cromosómica
crítica de SPW usando sondas de variante de número de copias. Los microarreglos de alta
resolución que usan sondas de SNP (polimorfismo de nucleótido único) se pueden usar para
identificar regiones de homocigosidad (ROH) o áreas dentro del genoma que tienen patrones
de ADN idénticos en los cromosomas que indican consanguinidad o áreas grandes con
pérdida de heterocigosidad (LOH) en cromosomas específicos que indican disomía
uniparental (p. ej., disomía materna 15 en SPW), ya sea contiguos o segmentarios. Hay tres
subclases de disomía 15 materna (es decir, heterodisomía sin regiones de homocigosidad,
disomía segmentaria o isodomía total que involucra todo el cromosoma 15 como resultado de
un error en la meiosis femenina II) (W. Liu et al., 2015)
1.5.5.5. Análisis de polimorfismos de marcadores de ADN. Técnica de prueba
genética que compara el patrón de polimorfismos del marcador de ADN de los loci del
22
cromosoma 15 entre el probando y ambos padres para determinar si el patrón de herencia es
biparental o solo materno (disomía materna). El resultado “normal” indicaría un patrón de
polimorfismos en el probando que indica herencia biparental o normal. En el contexto de un
análisis previo de metilación anormal del ADN, la clase molecular sería un defecto de
impronta en presencia de paternidad comprobada. Un patrón de herencia solo materno indica
disomía uniparental materna. (Jesús Encalada-Salazar et al., 2019)
Ante la diversidad de pruebas moleculares que existen actualmente, se debe
considerar a los criterios clínicos como ayuda para la sospecha del Síndrome de Prader Willi,
anteriormente cuando se estableció el consenso en 1933 no se disponía de mayor información
de pruebas diagnósticas definitivas, pero ahora los criterios de diagnóstico son importantes
para evitar sobrediagnóstico y asegurarse de que el desarrollo de la prueba molecular se
realice adecuadamente. Si bien es cierto, se estima que el 80% de las enfermedades raras son
de origen genético, 3 de cada 4 se pueden diagnosticar por la clínica, sin menoscabo de la
utilidad del consejo genético. Por tanto, nada impide que el profesional de atención primaria
pueda sospechar la presencia de alguna de estas enfermedades a partir de una serie de signos
o síntomas que encajen con las afecciones más prevalentes, sin embargo, en la actualidad se
ha evidenciado grandes falencias en al momento de realizar el abordaje de estas
enfermedades, en especial en el SPW, ya que por ser la hipotonía su manifestación clínica
más marcada, se ha omitido realizar un estudio molecular, y en la mayoría de los casos seguir
los criterios clínicos establecidos. Por ello, es muy importante que el médico tenga una guía
de un algoritmo diagnóstico que constituya un bosquejo con el principal fin de solucionar un
determinado problema como el que se ha mencionado anteriormente. En el presente trabajo
de investigación es de vital importancia establecer la utilización de un algoritmo que incluya
tanto el diagnóstico clínico como genético/molecular para los pacientes con dicha
enfermedad (SPW).
23
Capítulo II
2. Metodología de la Investigación
2.1.Diseño de la Investigación
El trabajo de investigación se centra en un paradigma de tipo cualitativo, este estudio
busca la comprensión de los fenómenos en su ambiente usual, desarrollando la información
basada en la descripción de situaciones, lugares, periódicos, textos, individuos, etc. Éste
enfoque, suele ser utilizado para el descubrimiento y refinamiento de preguntas de
investigación, se caracteriza por ser interpretativo como es el caso del presente proyecto, pues
se estima desarrollar un algoritmo diagnóstico para los pacientes con el Síndrome de Prader
Willi, con el fin de garantizar un mejor resultado a la hora de realizar una valoración del
mismo. (Ramos, 2015) En este sentido, se considera a la investigación cualitativa como un
procedimiento dinámico y sistemático de indagación dirigida, donde las decisiones son
tomadas en función de lo investigado; es decir, el investigador inicia el estudio con una
orientación teórica consciente de las ciencias, al interactuar con la problemática objeto de
estudio, se van manifestando las preguntas que dirigen el proceso investigativo. Por tanto, se
genera una influencia mutua entre el investigador y el problema de estudio. (Escudero-
Sánchez & Cortez Suárez, 2018)
En cuanto al nivel de investigación que se utilizó, es un nivel de investigación
exploratorio el cual sirve para obtener e incrementar la información sobre fenómenos que son
poco explorados e incluso lograr obtener una información más detallada en un contexto
particular de la vida real. (Ramos-Galarza, 2020). Se escogió este nivel debido a que se
emplea una gran cantidad de información que servió para la implementación de un algoritmo
en pacientes remitidos al centro de genética médica.

24
El tipo de investigación aplicado en el trabajo fue el retrospectivo, esto porque la
principal fuente de información es de tipo bibliográfico, y porque la información que se usó
es de trabajos previos, papers, datos divulgados, entre otros. (Alberto Corona Martínez et al.,
2021)
2.2.Diseño metodológico
Las fuentes de información que se utilizaron fueron artículos científicos que brindaron
información sobre las características genotípicas de los pacientes con sospecha de síndrome
de Prader Willi, también se utilizó guías de práctica clínica de otros países con respecto a la
forma de diagnosticar dicha anomalía congénita. La selección de fuentes de información, ya
sean artículos y libros, se centraron en un criterio en específico el cual es el cumplimiento de
relación directa con el tema, por medio de repositorios digitales a través del internet dentro de
los que se tiene principalmente: Pubmed, Scielo, BVS, Lilacs, Scopus, Google Scholar,
Science Direct y repositorios digitales libres de universidades.
El material bibliográfico principal como ya se mencionó son artículos que contengan
relación directa con el tema y objetivo de la investigación mediante plataformas virtuales, los
cuales pueden encontrarse en español o inglés debido a que gran cantidad de fuentes
altamente útil y estudios desarrollados en varios países de primer mundo presentan este
idioma como idioma base gracias a un proceso de comunicación entre la comunidad
científica. Los documentos seleccionados se centraron en su relevancia y relación con el
tema, así como su fecha de publicación dentro de un rango de hasta 5 años atrás, es decir
desde el 2017 hasta la actualidad.
Las palabras claves y términos de selección de artículos científicos fueron:
enfermedades raras, Síndrome Prader Willi, deleción paterna, disomía uniparental, impronta
genética, criterios clínicos SPW, diagnóstico molecular, cariotipo, metilación, FISH.

25
Los criterios de inclusión y exclusión que sirvieron para seleccionar los artículos
fueron:
2.2.1. Criterios de inclusión
 Artículos con relevancia científica
 Artículos publicados con máximo de 5 años de antelación
 Artículos científicos que presenten estudios de casos clínicos del Síndrome de Prader
Willi
 Estudios del diagnóstico clínico y genético del SPW
 Artículos científicos que identifiquen los mecanismos diferentes de esta
cromosomopatía
2.2.2. Criterios de exclusión
 Artículos sin relevancia científica
 Artículos publicados con más de 5 años de antelación
 Estudios en los cuales no se encuentren variables como síndrome de Prader Willi,
diagnóstico clínico y genético y enfermedades raras.
 Artículos que tengan información incompleta.
2.3.Hipótesis conceptual
El planteamiento de un algoritmo diagnóstico para los pacientes con Síndrome de
Prader Willi que incluya tanto criterios clínicos como estudios genéticos/moleculares ayudará
a un diagnóstico oportuno y adecuado contribuyendo a un seguimiento correcto del paciente.

26
2.4.Técnicas e instrumentos de recolección bibliográfica, procesamiento de datos y
presentación de resultados a utilizar
Para la recolección bibliográfica se usaron los buscadores y estrategias anteriormente
descritos, todo esto con el fin de encontrar los artículos científicos, guías y libros médicos
necesarios que brindaron la información necesaria para realizar la investigación. Los procesos
como la gestión, el almacenamiento y la organización de la información que se utilizó se hizo
mediante el uso del gestor bibliográfico denominado “Mendeley” y su extensión para sitios
web, dicha extensión permite obtener los datos bibliográficos de la información que se
requiere, así se facilita el proceso de citación y referenciación en la investigación. Además,
también como parte del procesamiento de datos la información ya obtenida fue analizada
tomando en cuenta las especificaciones antes mencionadas para así generar un nuevo
concepto que responda al tema de investigación.
Para la correcta extracción de datos, el instrumento que se utilizó fue una matriz de
resumen (ANEXO B) donde se agruparon y registraron los datos más relevantes como: autor
y año de publicación, tipo de investigación, participantes y su rango de edad, objetivo del
estudio, variables de estudio y conclusiones con la finalidad de fijar la relación entre las
fuentes y hacer comparaciones entre ellas.

27
Capítulo III
3. Resultados y discusiones
3.1. Resultados
3.1.1. Resultado 1
Históricamente, el curso del SPW se divide en dos etapas clínicas: el retraso en el
crecimiento representa la primera etapa y la hiperfagia con el inicio de la obesidad representa
la segunda etapa. Estudios recientes han mostrado una progresión más gradual y compleja
con el desarrollo de las fases nutricionales. Las características prenatales incluyen actividad
fetal reducida (88%), posición de nalgas y prematuro. Otras características del fenotipo fetal
incluyen estatura pequeña para la edad gestacional (65%) y aumento de la relación perímetro
cefálico/abdominal (43%). También se observa polihidramnios (34%) y probablemente
refleja la incapacidad para coordinar la succión y la deglución que aparece después de las 36
semanas en los fetos típicos. El parto prematuro y postérmino también se observan en los
embarazos con SPW, particularmente en aquellos con bebés que tienen disomía materna 15.
(Jesús Encalada-Salazar et al., 2019)
Las características del SPW son evidentes al nacer, incluida la hipotonía infantil,
problemas de alimentación con mala succión, hipopigmentación,
hipogonadismo/hipogenitalismo con clítoris y labios hipoplásicos en las mujeres y un pene
pequeño con criptorquidismo en los hombres. Durante la infancia, los problemas de
alimentación y la hipotonía persisten con disminución de la masa y la fuerza muscular,
retraso en el desarrollo, inestabilidad de la temperatura y deficiencia de la hormona del
crecimiento, lo que da como resultado una baja estatura con manos y pies pequeños.
Los hallazgos craneofaciales que se observan en el SPW incluyen dolicocefalia, un
diámetro frontal mínimo estrecho, estrabismo, ojos almendrados, nariz corta y respingona con
28
labio superior delgado y comisuras de la boca respingadas con salvia pegajosa e hipoplasia
del esmalte. A medida que el paciente ingresa a los años preescolares, surgen características
conductuales adicionales que incluyen rabietas, mayor interés en la comida y, finalmente,
mayor cantidad de comida. (Cano del Águila et al., 2017)
Los retrasos en el desarrollo son comunes y pueden requerir servicios especializados.
El retraso intelectual y los problemas de aprendizaje son evidentes en la edad escolar. Las
preguntas repetitivas, la rigidez cognitiva, el comportamiento compulsivo y disruptivo son
comunes.
Figura 3. Manifestaciones clínicas del SPW en un neonato

Manifestaciones clínicas del SPW en un neonato
Nota: (a). Vista facial y del torso de una niña de 9 meses con síndrome de Prader-Willi, se evidencia diámetro bifrontal
angosto, los ojos en forma de almendra, una cara de apariencia flácida, las comisuras de la boca hacia abajo, una barbilla
pequeña y un cuello corto que se observan con frecuencia en los bebés con SPW. (b). Vista frontal del cuerpo de una bebé
con SPW. Se observa la hipotonía generalizada y el sitio de la gastrostomía relacionado con una mala succión, hipotonía y
dificultades para la alimentación, por Cano del Águila et al., 2017
29
Como bien ya se ha descrito el SPW tiene dos etapas clínicas (es decir, retraso en el
crecimiento seguido de hiperfagia que conduce a la obesidad), pero esquemas de clasificación
recientes basados en estudios de historia natural han propuesto 4 fases nutricionales
principales destacadas por la progresión gradual y compleja de este trastorno (Butler et al.,
2019a).
Tabla 4. Fases nutricionales en pacientes con SPW

Fases nutricionales en pacientes con SPW
Fase Cuadro clínico

Fase 0 Disminución del movimiento fetal (útero) y restricción del
crecimiento
Fase 1 Bebé hipotónico, no obeso (desde el nacimiento hasta los 15
meses de edad).
Subfase 1a: Dificultad para alimentarse con o sin retraso en el
crecimiento
Subfase 1b: crecimiento constante del bebé y aumento de
peso a lo largo de una curva de crecimiento representativa.
Fase 2 Comienza el aumento de peso (2 años de edad)
Subfase 2a: Aumento de peso sin cambios en el apetito ni en
la ingesta calórica.
Subfase 2b: el aumento de peso se produce con un mayor
interés por la comida.
Fase 3 Hiperfagia y falta de saciedad acompañada de búsqueda de
alimento (8 años de edad)
Fase 4 El apetito ya no es insaciable
Nota: Fases nutricionales en pacientes con Síndrome de Prader Willi, por Butler et al., 2019.
Ante la sospecha clínica del SPW se han establecido criterios diagnósticos de
consenso basados en la presentación clínica y deben cumplirse para respaldar un diagnóstico
de SPW. Las pruebas genéticas realizadas por un laboratorio debidamente autorizado son
obligatorias para confirmar el diagnóstico de SPW cuando se sospecha por motivos clínicos.
Debe buscarse un diagnóstico temprano en la infancia utilizando pruebas genéticas
acreditadas y así recurrir a una intervención temprana.

30
Es así el caso, que en los estudios realizados por (G. Q. Dong et al., 2020), existía una
sospecha clínica de 94 pacientes, de los cuales únicamente 11 fueron confirmados y
diagnosticados con SPW mediante pruebas moleculares, de los 11 niños, 7 eran hombres y 4
mujeres, 9 recién nacidos a término y 2 prematuros; el peso medio al nacer fue de 2,6±0,5 kg
y la talla media al nacer fue de 48,3±1,8 cm. Todos los niños nacieron por cesárea, y las
principales características clínicas del período perinatal fueron: movimiento fetal intrauterino
disminuido en 9 casos (82%), con tensión muscular en el período neonatal, poca fuerza, mala
succión y llanto débil, otras características clínicas y sus puntajes de diagnóstico clínico se
muestran en la Tabla 5. En el estudio se identificó que solo 5 de 11 (46%) lograron cumplir
los criterios de diagnóstico clínico de SPW, los 6 casos restantes (54%) no cumplieron con
los criterios.
Tabla 5. Características clínicas y puntajes de diagnóstico clínico de 11 niños con SPW

Características clínicas y puntajes de diagnóstico clínico de 11 niños con SPW
Paciente 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Género F M M M M F F M F M M
Edad 6m 6m 1a 6m 2m 6a 3a 4a 6a 2a 1a
Nacimiento Cesárea
Edad gestacional 39 40 37 42 39 38 38 42 38 41 40
(meses)
Peso al nacer Kg 2.6 3.4 2.2 2.8 2.5 2.3 3.0 3.0 2.6 1.8 2.1
0 5 2 3 0 5 0 0 5 7 0
Longitud al nacer 48 50 46 49 46 49 50 49 50 45 49
(cm)
Hipotonía + + + + + + + + + + +
Mala succión + + + + + + + + + + +
Llanto débil + + + + + + + + + + +
Rasgos faciales + - - + - - + - - - -
Dificultad en la + + + + + + + + + + +
alimentación
Retraso en el + + - + + + + - + + +
desarrollo
Discapacidad + + + - + + + + + + +
intelectual
31
Alimentación - - - - - + - - + + -
excesiva
Obesidad + + - + - + + + + + +
Disminución del + + - + - - + + + + +
movimiento fetal
Hipopigmentació - - - - - - - + + + +
n
Manos y pies + - - - - - - + + - -
cortos
Daño en la piel - - - - - - + + + - +
Esotropía - - - - - - + - - - -
Miopía - - - - - - - + - - -
Puntaje 6.5 5.0 3.0 5.0 4.0 5.5 7.0 6.0 7.5 6.5 6.0
Nota: Resumen de las características clínicas de 11 pacientes con SPW, se realiza el puntaje según los criterios mayores y
menores establecidos por Holm en 1993, obtenido de G. Q. Dong et al., 2020
(Hu et al., 2021) realizan un estudio retrospectivo de registros médicos de siete recién
nacidos con SPW (tres niños y cuatro niñas) desde septiembre de 2016 hasta julio de 2020,
que fueron diagnosticados genéticamente mediante MS-MLPA. De los siete casos, cinco
presentaron disminución del movimiento fetal durante el embarazo. El primer síntoma en
todos los casos fue una dificultad para alimentarse inmediatamente después del nacimiento.
Al ingreso, el examen físico mostró un llanto débil, succión débil y deglución en todos los
casos. Los siete recién nacidos tenían hipotonía central y mala capacidad de alimentación.
Cinco casos (71%) tenían una morfología craneofacial característica que incluía frente
prominente, cara estrecha, ojos almendrados, boca pequeña y hacia abajo. Además, dos de los
tres niños (67 %) tenían criptorquidia bilateral. Los genitales de una niña (25%) tenían la
apariencia de labios menores. Además, tres recién nacidos tenían hiperamonemia,
hipoglucemia y edema idiopático, respectivamente.
Es importante recalcar que en la mayoría de los estudios realizados por los autores y
sus colaboradores, hacen un análisis en niños recién nacidos o hasta en niños en edad
preescolar, teniendo en cuenta que las características clínicas de este síndrome son más
fáciles de identificar en estos años, sin embargo, en pacientes que no han sido diagnosticados
32
en una edad temprana, por ende no han recibido tratamiento para mejorar el cuadro clínico,
su sospecha clínica se realiza por la evidencia de obesidad y dismorfismos faciales
característicos de este síndrome, (Hurren & Flack, 2016) presentan dos casos clínicos de
pacientes adultos con facies típicas del SPW (figura 4) que están incluidos en los criterios
clínicos establecidos por Holm: dolicocefalia (forma de cráneo alargada y angosta), cara
angosta o diámetro bifrontal, ojos almendrados, una boca pequeña y hacia abajo con un labio
superior delgado.
Figura 4. Fenotipo facial clásico de SPW en la adolescencia y en la edad adulta

Fenotipo facial clásico de SPW en la adolescencia y en la edad adulta
Nota: (a) Varón de 15 años. (b) Mujer de 41 años. Se observa diámetro bifrontal estrecho, los ojos almendrados y ligeramente
inclinados hacia arriba, el puente nasal estrecho y labio superior delgado, por Hurren & Flack, 2016.
(Rocha & Paiva, 2014) realizaron una revisión bibliográfica, recopilando artículos
científicos de diferentes plataformas desde el año 2000 hasta el 2013, los autores citados en la
revisión evaluaron un total de 117 pacientes tipo PW, con el objetivo revisar los diferentes
fenotipos asociados a SPW. De estos 117 pacientes, 44 tenían su diagnóstico genético

33
definitivo establecido. Los síntomas más frecuentes fueron obesidad (84%), hiperfagia
(72,7%), discapacidad mental (54,5%), retraso psicomotor (50%) e hipotonía (43,18%)
Figura 5. Síntomas más frecuentes en 117 pacientes con sospecha clínica del SPW.
Síntomas más frecuentes en 117 pacientes con sospecha clínica del SPW.
Síntomas frecuentes SPW
48%
84%
50%
72,70%
54,50%
Obesidad Hiperfagia Discapacidad mental Retraso psicomotor Hipotonía
Nota: Resultados en porcentaje de los síntomas que se observaron con más frecuencia en pacientes con sospecha clínica del
Síndrome de Prader Willi, realizado por Ruales Marilyn 2022.
3.1.2. Resultado 2
La complejidad clínica y molecular del SPW realza la importancia del diagnóstico
genético en la definición terapéutica y el asesoramiento genético. Solo el análisis de
metilación del ADN puede diagnosticar de manera consistente el síndrome en las tres clases
moleculares (deleción, DUP y defectos de impronta). El análisis de metilación diagnostica
correctamente más del 99 % de los casos. Actualmente, existen ensayos con esta capacidad
de detección: PCR específica de metilación (MS-PCR, el estándar de oro) y amplificación de
sonda dependiente de ligación múltiplex específica de metilación (MS MLPA)

34
3.1.2.1. Análisis de metilación del ADN. El análisis realizado por (Mahmoud et al.,
2019) el cual es un estudio piloto de factibilidad para confirmar el diagnóstico utilizando
diferentes tecnologías genéticas en una cohorte de 34 individuos con SPW genéticamente
confirmado y 16 controles sanos, mediante PCR específica de metilación de ADN (mPCR) y
el cromo de amplificación de sonda dependiente de ligadura multiplex específica de
metilación (MS-MLPA), obtuvieron como resultado que, de las 45 muestras estudiadas, la
metilación del ADN confirmó en todos los individuos con SPW al exhibir solo el producto de
PCR de 174 pb del alelo materno. Las 16 muestras de control mostraron tanto el producto de
PCR de 174 pb del cromosoma materno metilado como el producto de PCR de 100 pb del
cromosoma paterno no metilado (Figura 6).
Figura 6. Metilación por PCR
Metilación por PCR
Alelo Materno (174 bp)

Alelo Paterno (100 bp)
Nota: Fotografía de electroforesis en gel del análisis del gen SNRPN de metilación por PCR que muestra un
resultado de metilación positivo para un sujeto SPW con ausencia del alelo paterno (100 pb) y un sujeto de control normal con
presencia tanto del alelo materno metilado (174 pb) como del paterno no metilado. (100 pb), por Mahmoud et al., 2019.
35
En un estudio realizado por (G. Q. Dong et al., 2020) se seleccionaron como sujetos
de investigación un total de 94 niños que nacieron en el Hospital de Salud Materno Infantil de
Shenzhen o que fueron tratados en el departamento de pediatría entre julio de 2016 y
diciembre de 2018 y en los que se confirmó la sospecha clínica de SPW mediante un examen
clínico, el ADN genómico extraído de dichos pacientes se detectó utilizando el kit MS-
MLPA que contiene 47 sondas específicas, incluidas 11 sondas de referencia fuera de la
región 15q11 y 28 específicas para SPW.
De los 94 niños con sospecha clínica de SPW, 11 presentaron un número anormal de
copias de origen o metilación y se dio un diagnóstico de SPW, 83 casos no tenían un número
de copias detectable o anomalías de metilación, es decir niños sin SPW (figura 7). De los 11
casos confirmados, 7 se trataba de deleción paterna, de los cuales 5 era deleción tipo I y los 2
restantes era deleción tipo II, en cuanto a los otros 4 casos estaba presente una metilación
anormal, posiblemente DUP o DI.
Figura 7. Pacientes con SPW confirmados por MS-MLPA

Pacientes con SPW confirmados por MS-MLPA
Casos confirmados
Deleción tipo I Deleción tipo II DUP o DI
36%
46%
18%
Nota: Resultados obtenidos en porcentaje del estudio de 11 niños diagnosticados con SPW mediante MS-MLPA, elaborado
por Ruales Marilyn, 2022.

36
En otro estudio realizado por (Henkhaus et al., 2012) en donde se seleccionaron 164
pacientes con SPW que fueron confirmados previamente mediante otras técnicas
moleculares, se analizó la utilidad de la prueba MS-MPLA mediante kits específicos. Dichos
kits contenían un control como se puede observar en la figura 8, donde los sujetos de control
tendrán dos copias de todos los genes, mientras que los sujetos con SPW con deleciones
típicas mantienen un número de copias de 1 para los genes dentro de la región 15q11-q13.
Los individuos con deleciones de tipo I (Fig. 9, paneles A y B) tienen solo una copia de todos
los genes en la región de BP1 a BP3 y aquellos con deleciones de tipo II (Fig. 9, paneles C y
D) tienen un número de copias normal para los genes entre la región BP1 y BP2. De los 164
sujetos con SPW con deleciones reconocidas incluidos en este estudio, el 45,6% tenía
deleciones de tipo I y el 54,4% tenía deleciones de tipo II (Figura 10).
Figura 8. Estado de metilación del gen

Estado de metilación del gen
Nota: Estado de metilación del gen, kit MS-MLPA de un control representativo, por Henkhaus et al., 2012.
37
Figura 9. Análisis de la prueba MS-MLPA

Análisis de la prueba MS-MLPA
Nota: Datos compilados del número de copias del gen MS-MLPA de sujetos con deleción tipo I de SPW para los kits MS-
MLPA (A,B) y de sujetos con deleción tipo II de SPW (C, D), por Henkhaus et al., 2012.
Figura 10. Tipo de deleciones en un estudio de MS-MLPA

Tipo de deleciones en un estudio de MS-MLPA
SPW
Deleción tipo I
46%
Deleción tipo I
54%
Deleción tipo I Deleción tipo I
Nota: Porcentaje del tipo de deleciones en un estudio de MS-MLPA en 164 pacientes, elaborador por Ruales Marilyn, 2022.
38
Para probar la precisión del enfoque de pruebas genéticas moleculares optimizadas
descrito para SPW, (Strom et al., 2021) realizaron un estudio con una serie de 28 individuos
de una práctica de genética clínica en el Centro Médico de la Universidad de Kansas dirigida
por uno de los coautores desde el año 2018 al 2020. Ocho de los pacientes tenían la típica
deleción 15q11-q13 tipo I más grande, 12 tenían la típica deleción 15q11-q13 tipo II más
pequeña, cinco tenían disomía uniparental materna y dos tenían impronta defectos centrales
debido a una microdeleción (figura 11). En este estudio se utilizaron diversidad de pruebas
moleculares, entre ellas MS-MLPA que identificó a los 28 casos como positivos para el SPW
Figura 11. Causas genéticas SPW

Causas genéticas SPW
Pacientes con SPW

Defecto de impronta
7%
Disomía uniparental
materna
21%
Deleción paterna
72%
Deleción paterna Disomía uniparental materna Defecto de impronta
Nota: Representación de la causa genética en los resultados obtenidos en 28 pacientes con SPW, por Strom et al., 2021;
elaborador por Ruales Marilyn 2022.
39
3.1.2.2. Hibridación fluorescente in situ (FISH). El análisis de FISH es otra de las
pruebas moleculares que ha sido utilizada desde hace décadas para el diagnóstico del SPW,
brinda resultados complementarios para el análisis clínico del paciente y permiten desarrollar
el diagnóstico del síndrome.
(Méndez-Rosado et al., 2020) realizan un estudio retrospectivo, transversal en 56
pacientes remitidos al Centro Nacional de Genética Médica de La Habana en el período
2010-2017, los pacientes presentan sospecha clínica del Síndrome de Prader Willi, el estudio
se realizó para analizar la eficacia de dicho análisis molecular. El resultado del estudio indica
que solo el 50% de los casos sospechosos fueron confirmados con el SPW mediante la
técnica FISH, dado que el 70 % de estos casos son causados por una deleción en la región
15q11- q13, se sugieren dos situaciones: 1. Algunos de los pacientes sin confirmación tenían
una disomía uniparental materna como causa del síndrome y no fue reconocida mediante la
técnica FISH. 2. Probablemente, algunos de los pacientes tenían una condición diferente al
síndrome de Prader-Willi con características fenotípicas similares que hicieron sospechar del
SPW.
3.1.2.3. Microarreglos cromosómicos. Para un mejor estudio molecular del SPW, en
algunas ocasiones se suelen utilizar los microarreglos cromosómicos, esta prueba en
comparación con FISH incluye el análisis de todo el genoma y, por lo tanto, puede
proporcionar información sobre deleciones y duplicaciones en el resto del genoma. (Y. Dong
et al., 2019) analizan la utilidad de esta prueba molecular en un caso clínico de un niño recién
nacido que presentaba un cuadro clínico con características de la enfermedad, previamente se
le realizó un análisis de metilación por PCR, confirmándose el SPW, sin embargo,
necesitaban identificar el mecanismo causal del síndrome (deleción, DUP, o DI), como
resultado del análisis se obtuvo herencia uniparental, la clasificación de DUP reveló una
40
coincidencia del 100 % en el cromosoma 15 entre el niño y la madre, lo que es indicativo de
una heterodisomía materna para todo el cromosoma.
Los microarreglos cromosómicos son utilizados frecuentemente para identificar la
anomalía cromosómica causante del síndrome, es así el caso que (S. Liu et al., 2017)
realizaron un estudio en un niño de 8 años con signos clínicos que llevaban a la sospecha de
la enfermedad, en el historial médico, presentaba retraso en el desarrollo y el habla, hipotonía
severa y dificultades para alimentarse durante la primera infancia; ante la sospecha se realizó
un análisis molecular mediante MS-MLPA confirmando el síndrome. Posteriormente, se
aplicó un análisis de micromatrices cromosómicas basado en polimorfismo de nucleótido
único (SNP) para detectar variaciones en el número de copias (CNV) y eventos de disomía
uniparental (DUP) en el paciente; en el resultado se identificó una microdeleción en el
cromosoma 15 en los puntos críticos de ruptura BP2 y BP3. Las microdeleciones en esta
región crítica están altamente correlacionadas con SPW y provienen de la copia faltante del
genoma paterno. La información de SNP reveló claramente que al paciente le faltaban alelos
paternos, dándose así el diagnóstico definitivo del SPW por deleción.
3.1.2.4. Análisis de polimorfismos del ADN. El análisis de polimorfismos del ADN
es una técnica de prueba genética que compara el patrón de polimorfismos del marcador de
ADN de los loci del cromosoma 15 entre el probando y ambos padres para determinar si el
patrón de herencia es biparental o solo materno (disomía materna). La prueba generalmente
se ordena después de que la prueba de metilación del ADN es consistente con SPW, pero se
obtienen resultados negativos del análisis FISH. El análisis del polimorfismo del ADN tiene
como objetivo distinguir entre la disomía unipartental materna y un defecto del centro de
impronta. (Cheon, 2016)

41
3.1.3. Resultado 3
El Síndrome de Prader Willi presenta una característica clínica bien marcada que es la
hipotonía, especialmente en recién nacidos o durante la primera infancia, es indispensable
equiparar este síndrome en el diagnóstico diferencial de los recién nacidos hipotónicos ya que
puede evitar la realización de exámenes complementarios más invasivos y en ocasiones
difíciles de interpretar. (Lecka-Ambroziak et al., 2021) identifican síndromes y
enfermedades, que presentan características comunes y claves que difieren de SPW, los
trastornos en el diagnóstico diferencial que se presentan de manera similar al SPW son
diversos, pero éstos no están vinculados por etiología, causa o efecto (tabla 6).
Hay varios trastornos de impronta en humanos que afectan el tamaño del crecimiento
y el desarrollo debido a errores en la impronta genómica además de SPW, uno muy
importante en el que hay que hacer énfasis es el Síndrome de Angelan (SA), curiosamente, la
falta de genes maternos funcionales en los mismos loci crea un fenotipo y espectro de
trastorno completamente diferente (aunque, en muchos aspectos, similar), conocido como
SA. (Hurren & Flack, 2016).
Tabla 6. Enfermedades con características clínicas similares al SPW

Enfermedades con características clínicas similares al SPW
Síndrome/ Patología Etiología Cuadro clínico

Síndrome de Angelman Deleciones de la región Caracterizado por
15q11-q13 del cromosoma microcefalia, ataxia de la
materno marcha, convulsiones,
retraso en el desarrollo,
discapacidad intelectual y
trastorno del
comportamiento
Síndrome de Schaff-Yang Interrupción de la expresión Hipotonía neonatal, retraso
del gen MAGEL2 en el en el crecimiento seguido de
canal 15 hiperfagia, convulsiones,
baja estatura,
hipogonadismo, retraso en el
desarrollo, discapacidad
intelectual, ausencia del
42
habla y apnea del sueño. Se

asocia con contracturas
articulares y trastorno del
espectro autista
Osteodistrofia hereditaria Mutaciones inactivantes en Caracterizado por retraso en
de Albright el gen GNAS1 ubicado en el el desarrollo, cara redonda,
cromosoma 20 baja estatura, obesidad y
cuarto metacarpiano corto
Síndrome de Silver-Russell Alteraciones epigenéticas Caracterizado por retraso del
ubicados en la región del crecimiento intrauterino o
cromosoma 11p15.5 postnatal y facies anormal.
Disomía Materna 14 Disomía uniparental materna Características similares al
del cromosoma 14 o síndrome de Prader-Willi,
microdeleciones de la región
de impronta 14q32.2
Atrofia muscular en la Degeneración de las células Caracterizado clínicamente
columna de la asta anterior en la por hipotonía y debilidad
médula espinal y los núcleos
motores en la parte inferior
del tronco encefálico
Distrofia miotónica Trastorno multisistémico Manifestaciones: debilidad
hereditario autosómico del músculo esquelético,
dominante causado por miotonía, dolor muscular,
repeticiones de anomalías en la conducción
trinucleótidos (DM1) o cardíaca, disfunción
tetranucleótidos (DM2). respiratoria e
hipogonadismo
Síndrome de Cohen Mutaciones inactivantes en Caracterizado por retraso en
el gen VPS13B el desarrollo, discapacidad
intelectual, microcefalia e
hipotonía.
Síndrome de Alström Mutaciones en el gen Caracterizado por
ALMS1 en el cromosoma 2 miocardiopatía dilatada,
obesidad, diabetes mellitus
tipo 2, talla baja y fibrosis
de órganos con expectativa
de vida acortada
Síndrome de Bardet-Biedl Mutaciones de uno de varios Caracterizado por obesidad
genes que codifican las infantil, retinosis
proteínas de los cilios. pigmentaria, polidactilia,
discapacidad intelectual o
problemas de aprendizaje y
genitales anormales.
Síndrome X frágil Mutaciones activadoras en Caracterizado clínicamente
el gen Fragile X Mental por retraso global del
Retardation 1 (FMR1), desarrollo, discapacidad
situado en el cromosoma intelectual y problemas de
Xq27.3 aprendizaje. Las
características físicas
incluyen macrocefalia
43
relativa, iris azules, paladar

arqueado, laxitud articular
Deficiencia de leptina Mutaciones en el gen que La obesidad masiva en la
codifica la leptina (LEP) primera infancia, la
hiperfagia y el retraso de la
pubertad por hipogonadismo
hipogonadotrópico son
hallazgos característicos
Nota: Resumen de enfermedades a ser tomadas en consideración al momento de realizar un diagnóstico diferencial del SPW,
se identifica la etiología de la enfermedad y el cuadro clínico característico similar al Síndrome de Prader Willi, elaborado por
Ruales Marilyn, 2022.
Como bien ya se ha mencionado anteriormente la obesidad es otra característica
clínica del SPW, teniendo en cuenta que muchas de las dificultades del síndrome de Prader-
Willi se deben a esta complicación, un trastorno en el diagnostico diferencial que se debe
identificar es la obesidad mórbida de inicio temprano, pues esta enfermedad generalmente se
caracteriza por obesidad, hiperfagia y gran tamaño corporal. Estos individuos pueden ser
grandes al nacer y continuar siendo más grandes que las personas de la misma edad, durante
la infancia y la edad adulta, sin embargo, se distingue del Síndrome de Prader Willi ya que
presentan mayor grado de retraso en el desarrollo, deterioro intelectual y problemas de
conducta. (Costa et al., 2019)
(Candelo et al., 2018) describen otro trastorno genético que debería ser tomado en
cuenta al momento de realizar el diagnóstico diferencial, éste en especial, presenta
características tan similares al del SPW, que su nombre ha sido denominado Síndrome de
Prader Willi-Like (SPWL). SPWL es un trastorno poco común cuyas características clínicas
incluyen hipotonía, obesidad, extremidades cortas y retraso en el desarrollo. Como sugiere su
nombre, la presentación clínica del PWLS comparte características con la del trastorno de
impronta genética Síndrome de Prader Willi (SPW). A pesar de compartir características
fenotípicas, los médicos deben distinguir estas enfermedades porque se pueden justificar
diferentes tratamientos para cada una. El fenotipo PWLS se ha descrito en pacientes con
44
anomalías cromosómicas 1p, 2p, 3p, 6q, 9q, en casos con disomía uniparental materna del
cromosoma 14 y síndrome X frágil.
3.2. Discusiones
La relación entre genotipo y fenotipo en SPW no está completamente definida. El
diagnóstico clínico se basa en criterios mayores y menores presentes en varias etapas de la
vida desde el período neonatal hasta la edad adulta. En el período neonatal y primera
infancia, las alteraciones más prevalentes son: hipotonía, dificultades de succión (93%),
dismorfia craneofacial (dolicocefalia, ojos almendrados, comisuras labiales hacia abajo y
estrabismo), manos y pies pequeños e hipogenitalismo. La mayoría de los pacientes presentan
una facies característica e hipopigmentación del cabello, piel y retina, independientemente de
su origen racial. La hipotonía suele mejorar entre los 8 y los 11 meses, pero el retraso en el
desarrollo psicomotor suele acentuarse a partir de los dos años, con frecuentes cambios
psicológicos. La hiperfagia marcada (94%) con obesidad y talla baja (76%) son signos tardíos
y los más característicos del SPW. En el período neonatal, el diagnóstico clínico puede ser
difícil, dado que las principales características son comunes a otras patologías.
Con respecto a los resultados obtenidos, el diagnóstico del síndrome de Prader-Willi
se basa actualmente en la sospecha clínica y tradicionalmente confirmada postnatalmente por
metilación del ADN, FISH para deleciones 15q11-q13 o micromatriz cromosómica. El
análisis de metilación del ADN es la prueba molecular inicial para confirmar el diagnóstico
de SPW, ya que proporciona una poderosa herramienta para evaluar la herencia paterna,
materna o biparental (normal). Los individuos normales tienen un alelo tanto metilado como
no metilado, mientras que los individuos con SPW tienen solo el alelo maternalmente
metilado, por lo tanto, el análisis más eficiente para diagnosticar SPW.

45
El análisis de metilación del ADN más utilizado solo se dirige a la isla 5' CpG del
locus SNRPN y diagnosticará correctamente SPW en más del 99 % de los casos, pero no
podrá distinguir entre una deleción, DUP o DI (Godler & Butler, 2021). Una generación más
reciente del ensayo de metilación del ADN es la "amplificación de sonda de ligadura múltiple
específica de metilación" (MSMLPA), la cual es más informativa. MS-MLPA determinará el
estado de metilación mediante el uso de 5 a 6 sondas de metilación en el locus SNRPN y
otros genes impresos cercanos para confirmar el diagnóstico de SPW, así como alrededor de
30 sondas dentro de la región 15q11-q13 que se usan con referencia (control) fuera de la
región y en otros cromosomas para determinar el estado del número de copias (Angulo et al.,
2015). Este ensayo identificará la eliminación típica, que se observa en la mayoría de las
personas con SPW, así como el estado de metilación, sin embargo, no reconoce a individuos
de SPW con disomía uniparental ya que estos pacientes tienen un número de copias normal
de 2 para todas las sondas de genes y un patrón típico de metilación de SPW.
La hibridación in situ con fluorescencia (FISH) se puede ordenar para identificar el
estado de deleción y descartar una translocación u otra anomalía del cromosoma 15, pero se
usa con menos frecuencia con los avances en las pruebas genéticas, como micromatrices
cromosómicas, un nuevo método genético utilizado para identificar pequeñas deleciones o
cambios en la expresión génica en SPW. La micromatriz cromosómica en alta resolución
utiliza cientos de miles de sondas de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) y variante de
número de copia (CNV) para determinar la presencia y el tamaño de una deleción
cromosómica, así como para determinar la presencia de disomía materna 15 estado de
subclase (heterodisomía, isodisomia o isodisomia segmentaria) (Ceballos-Macías et al., 2018)
Si la deleción no se ve con la prueba MS-MLPA y el patrón de metilación de SPW
está presente, entonces se deben usar micromatrices de alta resolución que incluyan sondas
SNP para ayudar a identificar un defecto de impronta o un estado de disomía 15 materna.

46
Una vez confirmado el diagnóstico de SPW mediante análisis de metilación, la
interpretación de los resultados del micromatrices es la siguiente: a) Herencia uniparental
dentro de la región crítica, biparental fuera, en este caso la enfermedad se debe a una deleción
de la región crítica. En casos raros, se pueden usar microsatélites para confirmar una deleción
más pequeña dentro de la región crítica; sin embargo, los laboratorios no deben interpretar los
resultados de un solo microsatélite informativo sin evidencia que los respalde. b) Herencia
uniparental tanto dentro como fuera de la región crítica. En este caso, la enfermedad se debe a
una disomía uniparental. Es importante tener en cuenta que SPW puede ser causado por
isodisomía cromosómica o heterodisomía. c) Herencia biparental tanto dentro como fuera de
la región crítica En este caso se presume que la enfermedad se debe a un defecto de impronta.
(Strom et al., 2021)
Si es necesario, se pueden requerir pruebas adicionales para identificar el tipo de
defectos de impronta que representa el tercer subtipo genético observado en SPW
(aproximadamente el 3 % de los pacientes). Este tipo de prueba generalmente suele ser el
análisis de polimorfismo de ADN. Si la metilación del ADN es positiva para SPW (es decir,
solo impronta materna), pero no se encuentra deleción, el siguiente paso es distinguir entre
DUP materna y un defecto de impronta (DI). Esto se logra utilizando el análisis de
polimorfismo de ADN de los loci del cromosoma 15 en el ADN del probando y de los padres,
lo que puede diagnosticar DUP en algunos casos, pero no en todos. Si el estudio de
polimorfismo familiar revela que el probando tiene herencia biparental de loci del
cromosoma 15 (en lugar de DUP materno), entonces se presume que la clase molecular es un
defecto de impronta. Entonces es importante determinar si el DI se debe a una epimutación
(bajo riesgo de recurrencia) o a una pequeña deleción en el centro de impronta (CI), ya que en
la última situación el riesgo de recurrencia puede llegar al 50% si el padre también tiene una
deleción del CI. (Butler et al., 2019c)

47
El análisis del polimorfismo del marcador de ADN del cromosoma 15 no se realiza
como una prueba de primera línea, pero se considera la prueba "gold standard" para definir la
disomía uniparental como la clase molecular responsable del SPW, pero los estudios actuales
indican el valor de identificar la disomía materna 15 por el uso de microarreglos de alta
resolución con sondas SNP como se ha mencionado anteriormente.
En cuanto al resultado 3, se debe tener en cuenta que varios de estos trastornos
identificados en la tabla 6 pueden parecerse al SPW, específicamente la obesidad y los
problemas de aprendizaje/conducta. Si la prueba de metilación del ADN es normal (no
indicativo de SPW), entonces se puede considerar que estos trastornos clínicos explican la
presentación clínica. Durante la infancia, se deben considerar otros reordenamientos
cromosómicos, infecciones, trastornos metabólicos (p. ej., defectos mitocondriales), atrofia
muscular espinal, distrofia miotónica o lesiones o anomalías cerebrales. Posteriormente, se
deben considerar otras condiciones relacionadas con la obesidad (p. ej., Cohen, Alström,
BardetBiedl, X frágil), así como mutaciones de un solo gen (p. ej., SIM1, POMC, MC4R,
deficiencia de leptina u otras anomalías citogenéticas (p. ej., deleciones 1p36 o 16p11.2).
Además de la obesidad, muchos de estos trastornos citogenéticos o de un solo gen se
presentarán con defectos de nacimiento u otra información clínica que no se ve comúnmente
en SPW y debería ayudar a distinguirlos de SPW. Estos incluyen sobrecrecimiento y
onfalocele en el síndrome de Beckwith-Weidemann, antecedentes familiares de retraso
mental masculino en el síndrome de X frágil o retinitis pigmentosa en el síndrome de Bardet-
Biedl. Los estudios de genoma completo y de secuenciación y el análisis de micromatrices
han identificado al menos 60 loci de genes o defectos asociados con un fenotipo de obesidad,
incluidos los genes FTO, POMC, SH2B1, MC4R, TUB y BDNF, (Hurren & Flack, 2016)
menciona que estos genes contribuyen individual o colectivamente a la obesidad infantil
extrema, el aumento del índice de masa corporal, la circunferencia de la cintura o la relación

48
cintura-cadera y, si se detectan a tiempo, pueden tratarse para evitar las complicaciones
relacionadas con la salud en las personas que portan estos defectos genéticos.
En cuanto al SPWL la literatura reciente sugiere que la obesidad y el síndrome PWLS
se pueden atribuir a variantes de pérdida de función en el gen singlemind 1 (SIM1) incluido
en la región mínima crítica 6q16. SIM1 codifica un factor de transcripción que media el
desarrollo del núcleo paraventricular hipotalámico. Las variantes de pérdida de función en
SIM1 pueden causar obesidad hiperfágica humana con o sin características similares a SPW
y, además, pueden ser responsables de trastornos neuroconductuales. Es un desafío para los
médicos hacer un diagnóstico cuando se enfrentan a pacientes que presentan SPWL, el
análisis genético es el método que va a descartar SPW. (Candelo et al., 2018)

49
Figura 12. Algoritmo diagnóstico SPW Pruebas Análisis de Anormal

moleculares metilación
Algoritmo diagnóstico SPW genéticas
Normal FISH positivo Deleción
CONSEJO GENÉTICO
SI
negativo
Descarte
SPW
Micromatriz Disomía
positivo uniparental
Cumplimiento cromosómica
Paciente con Diagnóstico
sospecha de SPW clínico de criterios
según edad
negativo
Análisis de
polimorfismos Defectos de
NO impronta
de ADN
Diagnóstico Estudio del

diferencial cariotipo
Nota: Algoritmo diagnóstico para Síndrome de Prader Willi. En un inicio ante la sospecha clínica si no se cumplen con el puntaje de los criterios establecidos, se deberá tener en cuenta las
manifestaciones de mayor importancia según la edad para confirmar la sospecha mediante técnicas moleculares, elaborado por Ruales Marilyn, 2022.
50
Capítulo IV
Conclusiones y Recomendaciones
4.1.Conclusiones
Se identifican las principales características clínicas de la enfermedad y aunque
actualmente, el diagnóstico se basa en gran medida en la presentación y los hallazgos
clínicos, éste luego se confirma con pruebas genéticas, lo que a menudo conduce a retrasos
significativos. Recientemente, debido al aumento en la disponibilidad de pruebas de
diagnóstico molecular, el SPW se diagnostica a edades más tempranas. Es fundamental
detectar a las personas con SPW en el período neonatal para comenzar la intervención
temprana.
Se definen, las pruebas genéticas son ahora el estándar de oro para confirmar SPW, y
simultáneamente han permitido delinear qué subtipo genético de SPW tiene un individuo (es
decir, DEL, DUP u otra translocación cromosómica). Aunque la mayoría de la literatura
disponible sobre SPW se centra en estudios de casos individuales, muchas de estas
descripciones de casos ofrecen información sobre los posibles resultados del trastorno que los
médicos, terapeutas y familias deben conocer para garantizar el manejo adecuado de este
trastorno genético común
Se determina que realizar un diagnóstico diferencial una vez que se evidencia las
características clínicas en los pacientes con sospecha del SPW ayudará a reducir errores en su
diagnóstico, y realizar un correcto seguimiento de la enfermedad o trastorno que ha sido
confirmado, es importante recalcar que la confirmación de dichas sospechas se realizará
siempre con una base de pruebas genéticas moleculares.
Se plantea un algoritmo diagnóstico del Síndrome de Prader Willi, que ayudará a la
confirmación de la enfermedad, se observa que para niños con sospecha clínica de SPW, con
51
disminución del movimiento fetal, parto por cesárea, hipotonía en el período neonatal,
somnolencia, succión débil y llanto bajo, etc., se debe realizar un estudio genético lo antes
posible para confirmar el diagnóstico. La confianza pura en las puntuaciones de diagnóstico
clínico puede conducir a un diagnóstico erróneo de SPW.
4.2.Recomendaciones
Se recomienda al personal de salud, mantenerse informado de enfermedades raras,
aunque hay una diversidad de estas, el SPW debe ser de gran interés, ya que este síndrome es
la principal causa de obesidad de origen genético, teniendo en cuenta que las características
clínicas del SPW cambian con la edad. Es necesario que los pediatras identifiquen
correctamente esta enfermedad. El SPW a menudo se diagnostica erróneamente en los recién
nacidos debido a sus manifestaciones clínicas inespecíficas. Los pediatras deben reconocer
SPW en recién nacidos principalmente con hipotonía central, dificultad para alimentarse y
llanto débil. El SPW se puede diagnosticar rápidamente en el período neonatal si se presta la
debida atención a las características clínicas neonatales.
El diagnóstico temprano podría conducir a mejoras significativas, con costos
reducidos y una mejor atención médica de los recién nacidos afectados con sospecha de
SPW, y las pruebas genéticas son una herramienta diagnóstica eficaz. Se necesita más
información para investigar más a fondo la viabilidad de reducir los costos de las pruebas,
incluido el análisis de metilación del ADN y su aplicación en el entorno del recién nacido
Es recomendable acudir con un genetista médico capacitado, que participará en el
diagnóstico y la atención del paciente, específicamente para ordenar las pruebas genéticas
adecuadas para confirmar el diagnóstico de SPW e interpretar los resultados. Proporcionará
información sobre el síndrome y las opciones de tratamiento, incluida la prestación de
servicios de asesoramiento genético para los miembros de la familia.

52
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59
Anexos
Anexo A. Esquema Causa Efecto (Árbol de problemas)
Desconocimiento Inadecuado Complicaciones Inapropiado manejo y Irrelevancia en consejo

en el área de la seguimiento en el clínicas del paciente tratamiento del genético para planificar
salud diagnóstico del SPW a largo plazo paciente con SPW futuras gestaciones
Efectos
Deficiencia en el diagnóstico clínico y genético/

Problema central
molecular del síndrome de Prader Willi
Causas
Enfermedad de baja Mayor importancia Omitir diagnóstico Intranscendencia en Uso inadecuado de

prevalencia al diagnóstico genético/molecular diagnostico técnicas moleculares
clínico diferencial específicas
60
Anexo B. Matriz de Recolección de Información Bibliográfica
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and Prader-Willi
syndrome.
Elaborado por: Marilyn Ruales (2022)

Uce-Fcq-Cbc-Ruales Marilyn

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Planteamiento de un algoritmo diagnóstico para pacientes con Síndrome de Prader

Willi que incluya criterios clínicos y estudios genéticos/moleculares

Autor: Ruales Reyes, Marilyn Liseth

Tutor: Pazmiño Martínez, Lourdes Alicia

Facultad de Ciencias Químicas, Universidad Central del Ecuador

Carrera de Bioquímica Clínica

Trabajo de titulación modalidad Proyecto de Investigación previo a la obtención del

título de Bioquímica Clínica

Autorización del derecho de autor

y patrimoniales del trabajo de titulación “Planteamiento de un algoritmo diagnóstico para

genéticos/moleculares”, modalidad proyecto de investigación, de conformidad con el Art. 114

del CÓDIGO ORGÁNICO DE LA ECONOMÍA SOCIAL DE LOS CONOCIMIENTOS,

CREATIVIDAD E INNOVACIÓN, concedo a favor de la Universidad Central del Ecuador

establecidos en la normativa citada.

digitalización y publicación de este trabajo de titulación en el repositorio virtual, de

conformidad a los dispuesto en el Art. 144 de la LEY ORGÁNICA DE EDUCACIÓN

La autora declara que la obra objeto de la presente autorización es original en su forma

de expresión y no infringe el derecho de autor de terceros, asumiendo la responsabilidad por

Marilyn Liseth Ruales Reyes

Dirección electrónica: mlrualesr@uce.edu.ec

Aprobación del tutor

tribunal examinador que se designe.

En la ciudad de Quito, agosto de 2022

Dra. Lourdes Alicia Pazmiño Martínez

Aprobación del trabajo final por el tribunal

Margarita Fierro Aguas, luego de revisar el trabajo de investigación titulado: Planteamiento de

clínicos y estudios genéticos/moleculares, previo a la obtención del título de Bioquímica

presentado. Para constancia de lo actuado firman:

MSc. Verónica Salomé Sánchez Peralta

Dra. Isabel Margarita Fierro Aguas

A mi padre, que lo llevo siempre en mi corazón y me guío en todo momento hasta el

Y a ti, que te estás leyendo esto.

Agradezco inmensamente a la Dra. Lourdes Alicia Pazmiño Martínez, quien durante

mis últimos semestres de la universidad compartió sus conocimientos como docente,

me ha permitido desarrollar de mejor manera el trabajo de investigación.

AUTORIZACIÓN DEL DERECHO DE AUTOR........................................................ii

APROBACIÓN DEL TUTOR .................................................................................... iii

APROBACIÓN DEL TRABAJO FINAL POR EL TRIBUNAL ................................ iv

TABLA DE CONTENIDOS .......................................................................................vii

LISTA DE TABLAS ..................................................................................................... x

LISTA DE FIGURAS ................................................................................................... xi

LISTA DE ANEXOS ...................................................................................................xii

RESUMEN ................................................................................................................ xiii

ABSTRACT ................................................................................................................ xiv

1.1. Planteamiento del problema ............................................................................. 3

1.2. Formulación del problema ............................................................................... 6

1.3. Preguntas Directrices........................................................................................ 6

1.4. Objetivos .......................................................................................................... 6

1.4.1. Objetivo General......................................................................................... 6

1.4.2. Objetivos específicos .................................................................................. 6

1.5. Justificación e importancia ............................................................................... 7

1.5.1. Síndrome de Prader Willi ........................................................................... 8

1.5.2. Región 15q11-q13 .................................................................................... 10

1.5.3. Manifestaciones clínicas ........................................................................... 13

1.5.4. Diagnóstico ............................................................................................... 14

1.5.5. Diagnóstico molecular .............................................................................. 17

2. Metodología de la Investigación ........................................................................ 23

2.1. Diseño de la Investigación ............................................................................. 23