Titulo

INMUNOSUPRESORES E
INMUNOMODULADORES
Emmanuel Bertiller , especialista en Medicina interna y Reumatologia
Miembro de la SAR y coordinador del grupo de estudio de enfermedad
inflamatoria ocular
Asesor medico de inmunología laboratorio Raffo

Emmanuel.Bertiller@rgmail.com
Sumario

• Introducción
• El Sistema Inmune: Una Visión General. (Componentes principales, respuesta inmune
innata y adaptativa)
• Mecanismos de Enfermedad Mediada por el Sistema Inmune: Autoinmunidad, Definición
de Inmunomodulación e Inmunosupresión: Diferencias y Similitudes.
• Inmunidad Adaptativa
• Aplicaciones Clínicas de los Inmunomoduladores e Inmunosupresores: Un Panorama
General
• Inmunosupresores clásicos
• Inmunosupresores específicos
• Casos clinicos
• Conclusiones comentarios/preguntas
Introduccion

Introducción
Titulo

Homeostasis imnunologica
Alterar la respuesta del sistema inmunológico de manera que se optimice su función. Esto puede
implicar tanto la estimulación como la inhibición de la actividad inmunitaria. Los
inmunomoduladores son agentes que pueden influir en el sistema inmunológico para aumentar
la respuesta inmune en situaciones donde es necesario, como en infecciones o cáncer, o
disminuirla en condiciones autoinmunitarias.
MODULACION DE LA RESPUESTA INMUNE

Inmunosupresor Inmunomodulador
Distintos objetivos

• Transplantados
• Enfemedad autoinmune con manifestaciones
INMUNOSUPRESION graves que comprometen la vida

• Enfermedad oncologica
INMUNOMODULACION
• Enfermedades reumatológicas
• Hematologicas
• Enfermedades autoinmunes (PSO, CU, EII,
Hepatitis autoinmune , CBP, colangitis
autoinmune etc)
 Grupos de fármacos

Inmunosupresores generales Inmunosupresores específicos

• Corticoides • Anticuerpos monoclonales

• Inmunosupresores clásicos • Moleculas pequeñas (Jaki)
Introduccion

Sistema inmune
Sistema Inmune: Una Visión General. (Componentes principales, respuesta
inmune innata y adaptativa)
Sistema inmune : Defensa contra microorganismos y la inmunovigilancia contra la emergencia de tumores y de enfermedades
autoinmunes y alérgicas.

SISTEMA INMUNE INNATO SISTEMA INMUNE ADQUIRIDO

Inespecifica Especifica

• Mas antiguo • Respuesta humoral y celular

• primera línea de defensa del huésped • Mas especifico
• se activan de manera rápida • Diversidad : amplia variedad de antígenos
• estímulos infecciosos • Memoria : amplicacion de la respuesta
• especificidad limitada, • No aoutoreactivo: previene la injuria al huésped durante la
• distingue estructuras comunes a grupos de microoganismos respuesta a antígenos extraños
• No es clonal • Clonal
• No genera memoria • Genera memoria
- Barreras físicas y químicas: epitelios, enzimas - Linfocito T: epitelios, enzimas
- Células fagocíticas: neutrófilos macrófagos
- Linfocito B: neutrófilos macrófagos
- Células NK (natural killer)
- Sistema del Complemento
- Citoquinas
- Receptores tipo Toll
 INMUNIDAD
ADAPTATIVA
Inmunidad adaptativa Receptores antigénicos
BCR
TCR
humoral celular

Linfocito T Linfocito B

Reconocen antígenos:
Moléculas capaces de ser reconocidas
por el receptor B o T

anticuerpos citoquinas
Introduccion

Mecanismo de la enfermedad-
modelos clínicos
 MODELOS DE RESPUESTA DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNE
Modelos clinicos

Respuesta celular ,
participación TNF IL12/23/17
fundamental linfocito T.
(citoquinas)

Respuesta humoral , Anti DNA Anti scl70

participación Anti Ro Anti centrómero
fundamental linfocito Anti La Anti pm/scl
Anti SM Anti RNApolimerasa
B (anticuerpos) Antifosfolipidos
Inmunidad adaptativa

Ruptura homeostasia Enferemedad Modular

inmunologica (oncológica autoinmune) Suprimir

Linfocito B anticuerpos
Inmunidad adaptativa Repuesta celular/humoral Linfocito T citoquinas
Inmunidad adaptativa

Inmunidad adaptativa
 Respuesta inmune adaptativa:
principales moléculas y células

Anticuerpos Citoquinas

Linfocito Th Linfocito Tc
Linfocito B (T CD4) (T CD8)

APC:
células presentadoras de antígeno profesionales Moléculas del MHC

MHC I MHC II

Célula dendrítica Macrófago Linfocito B

 Reconocimiento del antígeno
en la respuesta adaptativa

BCR

LB
TCR
TCR
Anticuerpos T
CD4
MHC
T
CD8
 Estructura esquemática de los receptores antigénicos

Molécula de inmunoglobulina que

TCR
forma parte del BCR

Región variable
Cadena
liviana (L) (unión al Ag)

Cadena Región constante

pesada (H)
 Reconocimiento de antígenos por receptores
antigénicos (inmunidad adaptativa)
Los linfocitos T, a través del TCR reconocen al antígeno
procesado y presentado en las moléculas del complejo mayor
de histocompatibilidad (CMH).
Los epitopes El antígeno debe El péptido El TCR se une al
reconocidos por ser procesado generado se une complejo
linfocitos T son dando origen a a moléculas de “molécula del
lineales. péptidos MHC MHC/péptido” CMH clase I CMH clase II

a2 a1 péptido b1 a1

a3 b2-microglobulina b2 a2

membrana celular

Célula presentadora Célula presentadora

de antígeno de antígeno
 El linfocito B reconoce al antígeno en su estado nativo

El reconocimiento está
mediado por la
inmunoglobulina que forma
parte del BCR
IL2
 MODELOS DE REPUESTA CELULAR DE LAS ENFERMEDADES
AUTOINMUNE

TH1 ARTRITIS
REUMATOIDEA

TH2 ASMA

PSORIASIS
TH17
inmunomoduladores
s

Inmunomoduladores : mecanismo
de acción y aplicaciones clínicas
 Usos generales

• Enfermedades reumatológicas
• Neurológicas
• Hematológicas
• Hepáticas
• Tumores
• Trasplante de órgano solido
• Trasplante de medula ósea
INMUNOSUPRESORES E INMUNOMODULADORES

• Corticoides
• Inhibidores inmunofilinas
• Citostáticos
• Otros
• Interferones
• Anticuerpos Policlonales

• Terapia biológica
✓ Anticuerpos Monoclonales (-MAB)
✓ Proteínas de Fusión (-CEPT)
✓ Antagonistas receptor interleukinas (-KINRA)
 Inmunosupresores/moduladores

Elemento de reacion a nivel

Glucocorticoides del DNA (regula transcripción
génica)
Inhibir la actividad de la
Ciclosporina fosfatasa de la calcineurina

Inhibir la actividad de la
Tacrolimus fosfatasa de la calcineurina

DNA (inforporacio de nucleótido

Azatioprina falso)

Inhibe la actividad de la
Micofenolato deshidrogenasa de monofosfato
mofetilo de iosina

Inhibe la DHFR y la síntesis de ac

Metotrexato fólico

Basiliximab/daclizumab Inhibe el receptor

Inhibe la activida del mTor

sirolimus
 Grupos de fármacos

Inmunosupresores generales Inmunosupresores específicos

• Corticoides
• Inmunosupresores clásicos • Anticuerpos monoclonales
1. Azatioprina • Moleculas pequeñas (Jaki)
2. Metotrexato
3. Micofenolato
4. Ciclofosfamida
5. Ciclosporina
 Inmunosupresores clásicos
Sintesis de ADN Bloqueo no selectivo del ADN Interferencia en Il2

Sintesis

Tacrolimus
Purinas
Micofenolato mofetil ciclosporina
Azatioprina

Metotrexato

Pirimidinas
leflunamida
señalizacion

Ciclofosfamida sirolimus
Corticoides
 DOSIS EFECTO PREDNISONA

• Dosis bajas (hasta 7.5 mg/día): saturación de la vía genómica < 50%.
Se asocian con daño irreversible.

• Dosis medias (hasta 30 mg/día)

• Dosis altas (> 30 mg/día): efectos genómicos máximos

• Dosis muy altas (>100 mg/día): empieza a funcionar la vía no

genómica

• Pulso de > 250 mg/día: efectos no genómicos máximos

 CORTICOIDES
DEXAMETASONA PREDNISONA

- Gc de gran potencia Tratamiento inicial y de mantenimiento de

Atraviesan la placenta manifestaciones de base inflamatoria

-Tratamiento para la trombopenia inmune -No superar dosis de 30 mg/d

-Tratamiento intraútero para el bloqueo Iniciar el descenso de forma rápida
cardiaco o miocarditis en embarazos -No usar dosis de mantenimiento por
antiRo+ encima de 5 mg/d
-Mantener dosis de 2.5 mg/d en
combinación con un IS
Intentar suspender
-90% inactivada por la placenta (segura
para el feto
 Ideas claves
• Dosis altas recortadas en el tiempo para activar la vía no genómica
y conseguir efectos antinflamatorios e IS y dosis bajas de
mantenimiento (< 30 mg) para evitar los efectos secundarios.

• Las dosis mayores de 30 mg al día de forma mantenida no tienen

tantos efectos beneficiosos y si mas efectos secundarios.
 Pulsos de Metilprednisolona

• Pulsos de Metilprednisolona:

- Brotes moderados: 125-250 mg/día x 3

- Brotes graves: 250-500 mg/día x3

- Se administran diluidos. Los de 125 mg se

administran en 30 min, los de 250-500 mg en 1 hora
 La idea es…

• Dosis de 1 mg/Kg: nunca mas

• Bolos de metilprednisolona 125-500 mg al día durante 3 días

• Prednisona de mantenimiento, iniciándose máximo 20-30 mg y

disminuyendo de forma rápida hasta los 2.5-5 mg al día

• Asociar inmunosupresor
generales

Inmunomoduladores generales
Repaso
especificos

Inmunomoduladores específicos
Monoclonales y pequeñas
moleculas
Biologicos Inmunomoduladores especificos
Sitios de acción
ejemplos

Inmunomoduladores específicos
Monoclonales ejemplos clinicos
 EJEMPLOS

RITUXIMAB TRASTUZUMAB ADALIMUMAB

Humanizado se une a receptor Humanizado se une

Cd20 linfocito b induce her2 el crecimiento celular, la específicamente al TNF soluble
muerte por apoptosis proliferación y la supervivencia. impidiendo su unión al receptor

Linfoma no hodgkin
LLC CA de mama
Artritis reumatoides , EEI
AR CA gastrico
VAsculitis
Pequeña molecula

Inmunomoduladores específicos
Pequeñas moléculas sintéticas
 JAKi pueden sufrir
otros procesos
además de la P
Varias CTK
activan a un
mismo o
diferentes JAKs/
STATs

SOCS

STAT no
fosforilados

STAT pueden
activarse por SHP1,2
otras TYK no
dependientes del
JAK PIAS

Tomado de Winthrop KL. The emerging safety

profile of JAK inhibitors in rheumatic disease.
Nat Rev Rheumatol 2017
 Cuadro clinico

• Paciente con psoriasis en placas severa

• PASI 32.3
• BSA 40%
• DLQI 23
• PGA 5
• Respuesta a tratamientos anteriores:
• MTX: 6 años: hemorragia digestiva alta
 Tratamiento

• Ixekizumab 160mg luego 80mg semana 2, 4 6, 8, 10 ,12

• Mantenimiento Ixekizumab 80 mg /mes

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS Cuadro clinico

Abril 2019
✓ Cr 0.92, FG>90
✓ Leucopenia (1760) con linfopenia (570)
✓ Anemia (Hb 8.7), VCM normal
✓ Coombs directo positivo IgG +++
✓ Hematuria con 60% erit dismórficos
✓ Microalbuminuria (CAC 227)
▪ Test de embarazo negativo
▪ Autoinmunidad pendiente
A las 48 h de ingreso…
▪ Aumento del trabajo respiratorio
▪ Hemoptisis franca
▪ Crepitantes dispersos
▪ Anemización brusca → Hb 6.8
▪ Hipoxemia → SatO2 78%
 Diagnóstico

LUPUS
ERITEMATOSO
SISTÉMICO Hemorragia

con afectación articular, Anemia

hematológica, renal y Sdr nefrítico Citopenias
Crioglobulinemia
pulmonar
Poliartritis
 Tratamiento

• Metilprednisolona iv 500mg x 5 días

• Plasmaféresis x 6 sesiones

• Ciclofosfamida iv 0,75 g/m2 x 1 dosis

• Hidroxicloroquina 200mg/12h

• Cotrimoxazol 400/80mg diario

Evolución

✓Tras 14 días de ingreso, recibe

el alta hospitalaria.

✓ Tratamiento al alta:
o Prednisona 60mg/día
o Hidroxicloroquina 200mg/día
o Cotrimoxazol (400/80)mg/día
o Enalapril 10mg/día
o Se programa nueva dosis de CFM
 Cuadro clinico

Paciente derivado por clínico para tto de AR

Femenina, 67 años , soltera, no fuma, portera
ACCP 44 (VN 5)
NAD: 12
NAI: 11
DAS28: 6.55 ( ERS: 32 mm) HAQ: 1.5
Falla a MTX 25 mg (5 meses)
Carpo izquierdo IFD
3° MTF derecha
 Tratamiento

• Aines

• Metrotexato 10mg semanal

• Acido fólico 5 mg sema

• Adalimumab 40mg sbc/15dias

 GRACIAS

Catedrafarmacologiauces@gmail.com
INMUNIDAD ADAPTATIVA

humoral celular