1 AÑO 2023

BIOQUIMICA II
MATERIA, MATZKIN, MONTALDI, PITTON
 PROGRAMA ANALÍTICO:
Unidad Nº 1: Metabolismo de Glúcidos. Glúcidos de la dieta. Digestión: enzimas, coenzimas y productos finales. Absorción
intestinal. Mecanismos, transporte activo y pasivo. Inhibición. Glucogenogénesis, glucólisis, gluconeogénesis. Ruta de las
pentosas. Rendimiento energético. Reacciones en cascada. Glucemia. Glucosuria. Ingreso 4 al ciclo de Krebs. Patologías más
frecuentes asociadas al metabolismo de Hidratos de carbono. (Ver caso clínico correspondiente)
Unidad Nº 2: Metabolismo de los lípidos y del colesterol. Lípidos de la dieta. Digestión. Enzimas y sustratos.
Lipasas.Colesterolestearasa y fosfolipasas. Pancreosimina, Colecistoquinina y secretina. Vías linfáticas sanguíneas. Resíntesis
Endocitosis.Lipemia. Cetogénesis , lipogénesis. Lipólisis y antilipólisis. Mecanismos de beta oxidación de ácidos grasos. Papel de
la coenzima A. Regulación del metabolismo de ácidos grasos. Ingreso al ciclo de ATC. Colesterol: Digestión, Absorción,
Transporte y eliminación. Depósito. Colesterol libre y esterificado. Localización.Catabolismo y excresión. Lipoproteínas: HDL,
LDL, VLDL, IDL, y quilomicrones. Apolipoproteinas. Ateroesclerosis. Ácidos biliares. Colesterol: como precursor de hormonas
esferoidales.( Ver caso clínico correspondiente).
Unidad Nº 3: Metabolismo de Proteínas. Digestión y absorción. Etapas estoacal y duodenal. Pepsina. Quimotripsina. Peptidasas.
Destino de los aminoácidos. Mecanismos activos y pasivos. Ciclo del gamma glutamilo. Descarboxilación. Transaminación.
Transmetilación. Desaminación. Metabolismo de aminoácidos en particular. Ingreso al ciclo de ATC. Ciclo de la
urea.Localización.Regulación,Nociones de patologías asociadas al metabolismo de proteinas.( Ver caso clínico correspondiente).
Unidad Nº 4: Metabolismo de ácidos nucleicos Biosíntesis de bases púricas y pirimídicas. Enzimas relacionadas y limitantes.
Fosforibosilpirofosfato. Regulación. Recuperación de purinas. Biosíntesis de mononucleótidos. Biosíntesis de desoxiderivados.
Catabolismo de las purinas. Ácido úrico. Uricemia. Biosíntesis de pirimidinas. Inhibidores. Patologías asociadas al metabolismo
de los nucleótidos. Enfermedad de la Gota. (Ver caso clínico correspondiente).
Unidad Nº 5: Oxidoreducciones biológicas, Respiración mitocondrial. Relación con el ciclo de ATC. Etapas de los complejos de
oxidoreducción.Localización mitocondrial. Generación e intervención de NAD y FAD. Proteínas hierro-sulfuradas. Coenzima Q.
Citocromos b, c, a y a3. Captación de hidrógenos y electrones. Integración metabólica con el ciclo de krebs.
Unidad Nº 6: Integración metabólica. Relación de los 3 grandes procesos metabólicos. Ciclo de ATC. Ingreso del ácido pirúvico.
Producción de hidrógeno y anhídrido carbónico. Producción de ATP. Relación con el metabolismo de la urea. Hemoglobina.
Cadena respiratoria. Aminoácidos, ácidos grasos, porfirinas. Componentes del ciclo. Enzimas coenzimas y reguladores. 5
Regulación enzimática y humoral de los diferentes procesos metabólicos. Integración metabólica y hormonal.
Unidad Nº 7: Transducción de señales hormonales. Conceptos modernos de regulación y control hormonal. Diferentes tipos de
secreción hormonal. Receptores hormonales de membrana. Proteínas integrales. Segundos mensajeros. AMPc, CMPC, IMPc,
calcio y ATP. Control y regulación de la secreción. Retroalimentación. Hormonas hipofisiarias. Naturaleza química. Biosíntesis y
origen. Factores liberadores e inhibidores hipotalámicos e hipocampales. Hormonas pancreáticas. Hormonas de la médula
suprarrenal. Receptores de hormonas que actúan en el interior del núcleo. Modificación a través d elementos de respuesta
hormonal. (HRE). Hormonas de la corteza suprarrenal y gónadas. Hormonas tiroideas y sexuales. (Ver caso clínico).
Unidad Nº 8: Sangre y plasma. Metabolismo del Hemo. Tipos. Composición, propiedades y funciones de la sangre. Hematíes,
leucocitos, fórmula leucocitaria. Plaquetas. Hemostasia. Factores de la coagulación. Electroforesis de Hemoglobina.
Proteinograma. Etapas mitocondrial y citosólica del grupo Hem. Porfirinas. Hemoporfirinas. Hemoglobina. Estructura y
funciones. Hemoglobina fetal y adulta. Hemoglobina Glicosilada. Transporte Circulación enterohepática, Catabolismo de la
hemoglobina. Bilirrubina. Pigmentos biliares. Inmunidad natural y adquirida. Antígenos. Especificidad antigénica. Anticuerpos.
Inmunoglobulinas. Estructura. Proteínas de Bence y Jones. Anticuerpos mono y policlonales. Hemoglobinopatías.
Unidad Nº 9: Bioquímica Tisular. Tejido conectivo.Sustancia Fundamental. Glucosaminoglucanos. Mucoproteinas. Heparina.
Ácido Hialurónico. Condroitin sulfatos, Estructura funciones e hidrólisis. Colágeno. Tropocolágeno Prolina e hidroxiprolina.
Bioquímica del tejido nervioso. Neurotransmisores. Bioquímica del hueso y del músculo.
Unidad Nº 10: Metabolismo mineral. Distribución del agua y electrolitos. Liquído intracelular y extracelular. Macro y
microelementos. Expresión de las concentraciones. Absorción, depósito, distribución y eliminación de elementos. Metabolismo
del calcio, fósforo, cloro, sodio, potasio, cobre y azufre. Metabolismo del hierro.
 METABOLISMO DE HIDRATOS DE CARBONO
El proceso de digestión degrada los carbohidratos de los
alimentos hasta el estado de monosacáridos.
Compuestos que se absorben en mucosa intestinal y es
metabolizado en las células.
La principal función de la glucosa en el org es servir
como combustible, su oxidación produce energía
utilizable.
Del total de glucógeno existente en el org, una 3ra parte
se encuentra en hígado y casi todo el resto en músculos.
El glucógeno hepático es desdoblado para dar glucosa a
la circulación general. La degradación de glucógeno a
glucosa, glucogenólisis, se cumple en hígado según las
necesidades del org.
El catabolismo de la glucosa se realiza a través de las sig
vías:
 CICLO DE CORI
El piruvato formado por la degradación de glucógeno o glucosa
en músculo es oxidado a CO2 y H2O en el propio tejido cuando
el suministro de O2 es suficiente. Sin embargo, en condición de
act contráctil intensa, la provisión de O2 no alcanza a subvenir
las necesidades de oxidación, gran parte del piruvato es
reducido a lactato, que pasa a la sangre y es captado por el
hígado, donde se convierte en glucosa o glucógeno.
 INGRESO DE GLUCOSA A LAS CÉLULAS
En la memb apical de enterocitos de un sistema de
cotransporte de Na/glucosa (SGLT1) que introduce glucosa en la célula aprovechando el gradiente creado por la
bomba de Na (Na, K-ATPasa), por difusión facilitada.
La glucosa llega a las células y penetra en ellas por difusión facilitada, mediante transportadores. Por esta razón la
concentración de glucosa en el citosol, con excepción de las células de la mucosa intestinal y túbulos renales que
disponen de sistemas de transporte activo, no puede ser mayor que la existente en sangre y líquido intersticial.
Los transportadores de glucosa (GLUT), son proteínas constituidas por una cadena polipeptídica de unos 500 aminos.
Transporte de glucosa: los cotransportadores activos Na/glucosa SGLT solo se encuentran en membrana apical de
células epiteliales polarizadas de intestino delgado y túbulos renales. En intestino, SGLT introduce en los enterocitos,
aun contra gradiente, glucosa libre generada por la digestión de alimentos en el lumen, en túbulos renales,
reabsorben glucosa del líquido filtrado en los glomérulos.

GLUT 1 Se expresa en las células del feto, en GR, fibroblastos y cel endoteliales de capilares sanguíneos.

GLUT 2 En memb basolateral del epitelio intestinal y túbulos renales, en hepatocitos y cel B de los islotes de
Langerhans.

GLUT 3 Transportador de glucosa en el cerebro y nervios periféricos.

GLUT 4 En tejido adiposo y muscular esquelético y cardiaco.

 GLUT 5 Transportador de fructosa, presente en memb apical y basolateral de enterocitos.

GLUT 7 En memb de RE.

El resto del transporte de glucosa se realiza por difusión facilitada mediada por uniportes distribuidos en las células.
GLUT 2 también deja pasar galactosa y fructosa, lo que explica el ingreso de estas a las cel hepáticas, donde son
metabolizadas. Las cel B del páncreas también son ricas en GLUT2, el ingreso de glucosa a esas cel juega un papel
importante en el estímulo de la secreción de insulina. La act de GLUT 4 es regulada por la insulina.

 FOSFORILACIÓN DE LA GLUCOSA
Es el paso inicial de todas las vías de utilización de monosacáridos. Cualquiera sea el destino de la glucosa, la 1ra
transformación es su esterificación con ortofosfato para formar glucosa-6-fosfato. Reacción catalizada por
hexoquinasa.
Existen 4 isozimas de hexoquinasa. Las isozimas I, II y III se encuentran en variadas proporciones en distintos tejidos.
Las isozimas I a III son inhibidas alostéricamente por G-6-P, producto de la reacción. La isozima IV, glucoquinasa, se
encuentra en hígado y en cel B de los islotes de Langerhans. Es altamente específica, solo utiliza D-glucosa como
sustrato.
Las isozimas I a III gracias a su muy baja Km, aseguran continua utilización de glucosa por las cel y provisión
permanente de energía aun cuando la glucemia experimenta oscilaciones. La síntesis de glucoquinasa es inducida
por insulina.
Todas las hexoquinasas requieren ATP, como donante de P y energía.
La reacción catalizada por hexoquinasa comprende 2 reacciones acopladas, la síntesis del éster G-6-P, endergónica y
la hidrólisis exergónica de ATP.
VÍAS METABÓLICAS DE LA GLUCOSA
 GLUCONEOGÉNESIS
Síntesis de glucógeno a partir de glucosa, se realiza en
hígado y músculo.
El hígado alcanza a contener hasta el 6% de su peso en
glucógeno, especialmente después de una
alimentación rica en carbohidratos. El músculo esquelético
representa el 1% de su peso. Es un proceso anabólico
que requiere energía.
Etapas de esta síntesis:
1. Fosforilación de glucosa
2. Formación de glucosa-1-fosfato:
La fosfoglucomutasa cataliza la transferencia
intramolecular del grupo P desde el C6 al C1. Requiere
Mg y glucosa 1,6-bifosfato como cofactor. La reacción es
reversible.
3. Activación de glucosa:
La glucosa-1-fosfato reacciona con el nucleótido de alta energía uridina-trifosfato para dar uridina-difosfato-glucosa
(UDPG) y pirofosfato. Reacción catalizada por glucosa-1-P-uridiltransferasa.
El pirofosfato inorgánico es rápidamente hidrolizado por acción de pirofosfatasa, desaparición que hace a la reacción
prácticamente irreversible.
4. Adición de glucosas a la estructura polimérica:
La glucosa activada del UDPG es transferida al glucógeno preexistente. Se establece una unión glucosídica con el C4
de una glucosa terminal en las cadenas de glucógeno.
 Reacción catalizada por glucógeno sintasa, la cual requiere la presencia de una estruc polimérica sobre la cual seguir
agregando glucosa en unión a1-4. Reacción irreversible.
Como la glucógenosintasa solo puede formar uniones a1-4, su acción determina alargamiento lineal de ramas.

5. Formación de ramificaciones:
Cuando la acción de la glucógenosintasa ha alargado una cadena hasta 10 o más residuos de glucosa, interviene otra
enzima, enzima ramificante, que secciona un segmento terminal de no menos de 6 glucosas para insertarlo,
mediante unión glucosídica a1-6.
Glucogenina: requiere una proteína iniciadora que actúa como aceptora de la primera glucosa en unión glucosídica
con resto tirosina de la proteína.
Costo energético de la síntesis de glucógeno
La incorporación de glucosa a es un proceso endergónico, requiere suministro de energía. La primera reacción de
fosforilación, consume una molécula de ATP.
 GLUCOGENOLISIS
Degradación de glucógeno a glucosa. Etapas:
1. Fosforólisis de glucógeno:
Por acción de fosforilasa, que cataliza la ruptura de uniones
glucosídicas a1-4 por inserción de P en el C1. La Fosforilasa actúa a
partir del extremo no reductor de las ramificaciones y libera glucosa
-1-fosfato. La acción enzimática se detiene 4 restos glucosa antes de
la prox unión a1-6. Donde interviene la enzima, a(1-4)-
glucantransferasa. La ramificación queda reducida a una sola
glucosa con unión a1-6
2. Hidrólisis de uniones glucosídicas a1-6:
La ruptura de este enlace se realiza por hidrólisis catalizada por a(1-
6)-glucosidasa o enzima desramificante.
Después de esta intervención, la cadena es de nuevo atacada por la
fosforilasa, que continúa liberando G-1-P hasta la prox unión a1-6.
Se produce una glucosa libre por cada 9 glucosa-1-P.
3. Formación de G-6-P:
La G-1-P es convertida en G-6-P por la fosfoglucomutasa.
4. Formación de glucosa libre:
Hidrólisis de la G-6-P a glucosa y fosfato inorgánico, catalizada por
glucosa-6-fosfatasa. La cual se encuentra en membranas de RE de
hígado, riñón e intestino, pero no en músculo. Por lo que el hígado,
riñón e intestino pueden ceder glucosa a la circulación y el músculo
no.
Papel funcional del glucógeno
En periodos de exceso de oferta, el hígado sustrae glucosa de la
circulación y la almacena como glucógeno. En los intervalos entre
comidas, el hígado degrada su glucógeno y libera glucosa a la
sangre.
En músculo el glucógeno actúa como reserva movilizable que
provee combustible para la contracción.
 GLUCOLISIS
Una molécula de glucosa es desdoblada en 2 de piruvato y se produce energía utilizable. Proceso que puede
cumplirse en ausencia de oxígeno.
 En distintas especies puede variar el destino final del piruvato formado. Muchos microorganismos realizan por esta
vía la degradación anaerobia de la glucosa, fermentación.
Se cumple en el citoplasma.

PRIMERA FASE DE LA GLUCOLISIS:

1. Formación de la glucosa-6-fosfato
2. Formación de fructosa-6-fosfato:
Por un proceso de isomerización, la G-6-P es convertida en F-6-P. Reacción reversible catalizada por
fosfoglucoisomerasa, que requiere Mg o Mn.
3. Fosforilación de la F-6-P:
Esta es fosforilada en el C1 y se transforma en F-1,6-bisP. Reacción que exige la transferencia de un grupo fosforilo
cedido por ATP y catalizada por fosfofructoquinasa.
Reacción irreversible, muy importante en la regulación de esta vía. La fosfofructoquinasa es una enzima alostérica
cuya act es modulada por efectores: activada por AMP, ADP y fructosa-2,6-bisfosfato, e inhibida por ATP y citrato.
4. Formación de triosas-fosfato:
F-1,6-bisP es escindida en 2 triosas fosfato, gliceraldehido-3-fosfato (G3P) y dihidroxiacetonafosfato (DHAP).
Reacción catalizada por aldosa A.
5. Interconversión de triosas-fosfato:
La DHAP debe ser transformada en G3P. Lo cual es posible gracias a la triosa-fosfato isomerasa.

SEGUNDA FASE DE LA GLUCOLISIS:

6. Oxidación y fosforilación del gliceraldehído:
Se produce deshidrogenación del gliceraldehido. La energía liberada es utilizada para introducir ortofosfato del
medio y formar 1,3-bisfosfoglicerato. Reacción catalizada por gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa, que utiliza
NAD como coenzima.
7. Fosforilación a nivel de sustrato:
El P de alta energía es transferido de 1,3-bisfosfoglicerato a ADP, por acción de fosfogliceratoquinasa, se produce 3-
fosfoglicerato y ATP.
8. Formación de 2-fosfoglicerato:
El 3-fosfoglicerato es convertido en 2-fosfoglicerato por transferencia intramolecular del fosforilo. Reacción
catalizada por fosfoglicerato mutasa.
9. Formación de fosfoenolpiruvato:
Se produce una deshidratación y redistribución intramolecular para generar un compuesto rico en energía, el
fosfoenol-piruvato. Reacción reversible catalizada por enolasa. Hay pérdida de agua.
10. Segunda fosforilación a nivel de sustrato:
El fosfoenolpiruvato cede P a ADP para formar ATP. Reacción catalizada por piruvato quinasa, el catión K+ activa esta
enzima. El enolpiruvato resultante se transforma en piruvato.

11. Formación de lactato:

Cuando la disponibilidad de O2 es escasa o nula, el piruvato
es reducido a lactato por acción de la lactato
deshidrogenasa, enzima que utiliza NAD como coenzima.

BALANCE DE LA GLUCOLISIS

Cada mol de glucosa ingresada en la vía da origen a 2 moles

de triosa fosfato y finalmente se convierte en 2 moles de
lactato.
 Hay dos etapas de consumo de ATP:
Un mol de glucosa requiere uno de ATP en la fosforilación inicial para formar G-6-P y otro mol en la segunda
fosforilación de F-6-P a F-1,6-bisP.
 Hay dos etapas de producción de ATP:
Son las reacciones catalizadas por fosfogliceratoquinasa y piruvatoquinasa. Como la glucosa da lugar a 2 triosas-
fosfato, el rendimiento por mol de glucosa es de 4 moles de ATP.
Siendo la ganancia neta de 2 ATP.
La hidrólisis de un mol de ATP a ADP cede 30,5kJ. Siendo el rendimiento energético por mol de glucosa de glucosa es
de 61kJ.
PAPEL FUNCIONAL DE LA GLUCOLISIS
 Músculo esquelético: la glucólisis es la vía de generación del ATP requerido por la contracción muscular durante
ejercicios intensos. En las condiciones de relativa anaerobiosis reinantes durante la act intensa, la principal vía
proveedora de energía es la glucolisis.
 Tejido adiposo: tejido, especializado en el almacenamiento de triacilglicéridos, en proveer dihidroxiacetonafosfato,
precursora del glicerolfosfato utilizado en la síntesis de estos compuestos.
 Glóbulos rojos: no tienen mitocondrias y no pueden generar ATP por vías oxidativas. Dependen de la glucólisis para
síntesis de ATP.
Función anabólica de la glucólisis: genera metabolitos utilizados para diversas áreas:
a) Dihidroxiacetonafosfato, a partir de la cual se forma glicerol-3-fosfato, intermediario en la síntesis de triacilgliceroles
y fosfolípidos.
b) 1,3-bisfosfoglicerato, precursor de 2,3-bisfosfoglicerato, modulador de hemoglobina.
c) Piruvato, convertible en alanina por transaminación.

 DESCARBOXILACIÓN OXIDATIVA DEL PIRUVATO

Cuando existe adecuada provisión de O2, el piruvato producido en la vía glucolítica es oxidado a CO2 y H2O.
El piruvato formado en el citosol como producto de la vía de Embden-Meyerhof es degradado oxidativamente
dentro de las mitocondrias. Atraviesa la memb interna de estas organelas gracias a un transportador que lo
introduce en la matriz. Se cumple el 1er paso en su degradación por descarboxilación oxidativa, en la cual pierde el
grupo carbonilo, se desprende CO2 y queda un resto de 2 carbonos.
La DO de piruvato es catalizada por un sistema multienzimático, complejo piruvato deshidrogenasa. Complejo
constituido por 3 enzimas:
 Piruvato descarboxilasa E1
 Dihidrolipoiltransacetilasa E2
 Dihidrolipoil deshidrogenasa E3
Participan 5 coenzimas:
Pirofosfato de Tiamina (PPT)
 Ácido lipoico
 Coenzima A: actúa como aceptora y
transportadora de restos acilo, unidos a ella
por enlace tioéster, de gran energía libre de
hidrólisis.
 FAD
 NAD
La reacción se cumple en varias etapas:
1. Por acción de la enzima E1 el piruvato pierde
su grupo carbonilo y se desprende CO2. La coenzima PPT, actúa como aceptora y transportadora del resto de 2C
2. El residuo de 2C se oxida a acetato por pérdida de dos H que son captados por el ácido lipoico. El acetato es
transferido a la CoA y se forma acetil-CoA. Reacciones catalizadas por E2.
3. E3, oxidorreductasa ligada a FAD, capta los H del dihidrolipoato para regenerar el lipoato. El FADH2 cede los
equivalentes de reducción a NAD y se libera al medio NADH + H. Proceso irreversible.

 CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO O DE KREBS

El acetil-coenzima A, no solo se forma por descarboxilación de piruvato, sino también por oxidación de ácidos grasos
y de la cadena carbonada de aminos. Este reto de 2C es utilizado para síntesis de colesterol y AG.
El resto acetilo es oxidado en las cél hasta CO2 y H2O a través de un ciclo metabólico.
Reacciones del ciclo del ácido cítrico:
1. Formación de ácido cítrico:
La condensación del resto de 2C de acetil-coenzima A
con oxaloacetato, intermediario dicarboxílico de 4C, da
citrato. Reacción catalizada por una enzima
condensante, citrato sintasa.
Reacción fuertemente desplazada hacia la formación de
citrato e irreversible. La citratosintasa es regulatoria,
inhibida por ATP.
2. Formación de isocitrato:
Por isomerización, el citrato se convierte en isocitrato.
Primero se deshidrata a cisaconitato, luego recupera
agua y forma isocitrato. Etapas catalizadas por la misma
enzima, aconitasa.
3. Oxidación de isocitrato:
Este experimenta una deshidrogenación para
convertirse en oxalosuccinato. Cataliza esta reacción la
isocitrato deshidrogenasa que utiliza NAD y requiere Mg
o Mn. Es una enzima alostérica, inhibida por ATP y NADH y aumentada por ADP. Por lo que esta etapa es un sitio
regulatorio del funcionamiento del ciclo.
4. Descarboxilación de oxalosuccinato:
La isocitrato deshidrogenasa, cataliza la descarboxilación
de oxalosuccinato para dar a-ceto-glutarato.
5. Descarboxilación oxidativa de a-ceto-glutarato:
Proceso catalizado por un sistema multienzimático,
complejo a-cetoglutarato deshidrogenasa, formado por
3 enzimas que requieren de las coenzimas PPT, aclipoico,
coenzima A, FAD y NAD. Los productos de esta reacción
son CO2, NADH, H y succinil-SCoA (resto dicarboxílico de
4C unido a coenzima A por enlace tioéster de alta
energía.
6. Formación de succinato:
La succinil-coenzima A es convertida en succinato y CoA
libres por la succinatotioquinasa. Esta reacción requiere
de GDP y P inorgánico. La energía del enlace tioéster se
utiliza para transferir P a GDP y obtener GTP.
Única etapa de este ciclo en la cual se genera una unión
P de alta energía.
7. Deshidrogenación de succinato:
 El succinato es oxidado a fumarato por acción de succinato deshidrogenasa. Enzima que solo produce el isómero
trans (fumarato) y no el cis (maleato).
Esta enzima es la única que se encuentra en la memb interna de la mitocondria, a dif de las del resto del ciclo que se
encuentran en la matriz mitocondrial.
8. Hidratación del fumarato:
Por adición de agua, el fumarato se convierte en malato. Reacción catalizada por fumaratohidratasa.
9. Oxidación del malato:
Este pierde 2H y se transforma en oxaloacetato. Cataliza la reacción la malato deshidrogenasa, dependiente de
NAD.
El ciclo se cierra con la formación de oxaloacetato, compuesto final e inicial. Durante una vuelta completa se liberan
2 moléculas de CO2 y 8H (3 pares para el NAD y uno para el FAD). En la cadena respi, estos 4 pares formarán,
uniéndose al O2, 4 moléculas de agua.
Consideraciones del ciclo
La suma algebraica de los AG de todas las etapas del ciclo da un valor negativo. La reacción 1 y 5, ambas fuertemente
exergónicas son las responsables de este resultado.
En cuanto a las coenzimas NAD y FAD (reducidas en las reacciones 3,5,7 y 9) deben ser reoxidadas, el ciclo no puede
continuar operando si la limitada cantidad de estas coenzimas existente en la mitocondria se reduce totalmente.
Como NADH y FADH2 ceden sus equivalentes de reducción a la cadena respi, es indispensable que esta funcione
para la normal operación del ciclo. Por eso esta vía metabólica es aeróbica.
Balance energético del ciclo de Krebs
En las reacciones de oxidación del ciclos las coenzimas reducidas ceden sus H a la cadena respi, en la cual el flujo de
electrones se acopla con el bombeo de protones desde la matriz mitocondrial al espacio intermembrana y se crea un
gradiente electroquímico. El retorno de los H a través del canal de ATP sintasa a favor del gradiente provee la
energía para la síntesis de ATP a partir de ADP y P.

BALANCE ENERGETICO DE LA OXIDACIÓN DE GLUCOSA

 Glucólisis: En anaerobiosis cada mol de glucosa genera 2 moles de ATP.
Cuando hay adecuada provisión de O2, el NAD reducido transfiere los
equivalentes de reducción desde el citosol a la cadena respi mediante
alguno de los sistemas lanzadera. El rendimiento puede ser de 3 ATP
(para el conmulador malato-asparato). o de 2 ATP (para el
glicerofosfato).
 Descarboxilación del piruvato: Cada glucosa da 2 piruvato, la ganancia
de ATP es de 6 moles por mol de glucosa.
 Ciclo del ácido cítrico: la producción total por acetato es 12 ATP. Cada
glucosa origina 2 acetatos, por lo tanto son 24 ATP.

 VÍA DE LA HEXOSA MONOFOSFATO O PENTOSA FOSFATO

En la mayoría de tejidos, 80% o más del catabolismo de la glucosa
sigue el camino de la glucólisis. El resto ingresa en una vía alternativa,
hexosa monofosfato o pentosa fosfato, que desempeña 2 funciones:
 Generar NADPH
 Producir pentosa fosfato para síntesis de nucleótidos y ácidos
nucleicos.
La vía pentosa fosfato comprende 2 fases:
 1ra: La glucosa-6-fosfato sufre 2 oxidaciones y una descarboxilación que la transforman en una pentosa fosfato, la
ribulosa-5-fosfato y se libera CO2. Reacción que constituye la fase oxidativa, irreversible, en la cual se produce todo
el NADPH.
 2da: no oxidativa, comprende una serie de reacciones reversibles en las que se forman aldosas y cetosas. La ribulosa-
5-fosfato da 2 isómeros, ribulosa-5-fosfato y xilulosa-5-fosfato. Estas 2 se combinan y producen una triosa-fosfato y
una heptosa-fosfato, las cuales generan hexosa-fosfato y tetrosa-fosfato. Una nueva redistribución forma
gliceraldehido-3-fosfato y fructosa-6-fosfato.

1. Oxidación de la G-6-P:
La deshidrogenación de la G-6-P produce 6-fosfogluconolactona y es catalizada por la glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa, dependiente de NADP. Enzima inhibida por NADPH.
2. Formación de 6-fosfofluconato:
La 6-fosfoglucolactona es transformada en 6-fosfogluconato por la gluconolactona hidrolasa.
3. Oxidación de fosfogluconato:
El 2do paso oxidativo es catalizado por 6-fosfogluconato deshidrogenasa, dependiente de NADP.
Los productos de reacción son: ribulosa-5-fosfato y anhídrido carbónico.
Significación funcional de la vía de las pentosas
Los H captados por NADP en las etapas de la 1ra fase son utilizados en distintos procesos de síntesis:
a) AG en hígado, tejido adiposo y glándula mamaria lactante.
b) Colesterol y ácidos biliares en hígado.
c) Hormonas esteroides en corteza suprarrenal, ovarios y testículos.
d) Procesos de desintoxicación dependientes de citocromo P450 en hígado.
En eritrocitos, el NADPH formado, cumple una acción protectora contra agentes oxidantes, contribuye a mantener la
concentración de glutatión reducido alrededor de los valores normales (5 mM) y a disminuir los niveles de
metahemoglobina. En los neutrófilos y celfagociticas se utilizan especies reactivas de O2 para destruir las bacterias
englobadas. Una de esas, el ion superóxido, se forma por reducción de O2 catalizada por NADPH oxidasa, que
requiere NADPH generado en la vía pentosa fosfato.
La vía de hexosa monofosfato se encarga de la producción de ribosa-5-fosfato, utilizada en síntesis de nucleótidos y
ácidos nucleicos.
La deficiencia de G-6-P deshidrogenasa es frecuente en individuos de raza negra y habitantes de países de la cuenca
del mediterraneo. Es un trastorno hereditario ligado al cromo X, que se manifiesta por fragilidad de GR. La falta de
NADPH disminuye la estabilidad de los eritrocitos y es causa de anemia hemolítica.

 GLUCONEOGÉNESIS
Es el proceso de biosíntesis de glucosa y glucógeno a partir de fuentes no glucídicas. Permite obtener glucosa cuando
en la dieta no se ofrecen suficientes carbohidratos.
Hay tejidos que obtienen energía a partir de glúcidos o lípidos, pero aun así hay siempre un requerimiento basal de
glucosa. El SN y los eritrocitos sólo utilizan glucosa. En condiciones anaeróbicas, la glucosa es el único combustible
proveedor de energía en m. esquelético.
El hígado y riñón son los órganos gluconeogénicos.
1. Piruvato a fosfoenolpiruvato:
a) El piruvato es transformado en oxaloacetato, por la piruvato carboxilasa que requiere biotina y ATP. Se introduce
CO2 del medio para formar un carboxilo.
b) El oxaloacetato es convertido en fosfoenolpiruvato por la fosfoenolpiruvato carboxilasa, que cataliza la
descarboxilación de oxaloacetato y su transformación en fosfoenolpiruvato, con liberación de CO2. GTP es el dador
de P y energía.
Como el oxaloacetato no atraviesa la memb interna y si lo hace el malato, el desvío inicial de la via se realiza en
etapas:
1. El piruvato se convierte en oxaloacetato (piruvato carboxilasa).
2. El oxaloacetato se reduce a malato (malato deshidrogenasa mitocondrial).
3. El malato pasa por el citoplasma y allí es oxidado a oxaloacetato por la isozima citosólica malato deshidrogenasa.
4. El oxaloacetato es transformado en fosfoenolpiruvato por fosfoenolpiruvato carboxiquinasa.
 Las 1ras 2 reacciones ocurren en la matriz mitocondrial, las otras 2 en el citosol.
2. F-1,6-bisP a F-6-P:
La F-1,6-bisP es hidrolizada a nivel de la unión del P al C1. Reacción catalizada por bisfosfofructosa fosfatasa y libera
P inorgánico.
3. G-6-P a glucosa:
Catalizada por la glucosa-6-fosfatasa. Enzima que se encuentra en el RE de hígado, riñón e intestino, órganos que
pueden liberar glucosa a la sangre.
Consideraciones generales
El lactato formado durante la glucólisis anaerobia ingresa en la vía gluconeogénica oxidándose a piruvato por acción
de lactato deshidrogenasa. Durante el periodo de reposo después de un ejercicio intenso, el lactato producido en los
músculos difunde a la sangre y es captado por el hígado que lo reconvierte en glucosa y glucógeno.
En el hígado, el glicerol puede ser fosforilado a glicerol-3-fosfato y luego oxidado a dihidroxiacetona-fosfato. Esta
triosa-fosfato tiene 2 alternativas: seguir el camino de la gluconeogénesis uniéndose a gliceraldehido-3-fosfato para
dar F-1,6-bisP, o el de la glucolisis, transformándose en gliceraldehído-3-fosfato y luego en 1,3-bisfosfoglicerato.
Según las necesidades de la cel.

Costo energético
La formación de una molécula de glucosa a partir de 2 piruvatos o lactato es proceso endergónico que requiere
aporte de energía. En el organismo se realiza con disminución de energía libre, gracias al acoplamiento con la
hidrólisis de enlaces de alta energía.
Por cada piruvato se consume una molécula de ATP en la 1ra reacción catalizada por piruvato carboxilasa, Una de
GTP en la etapa de fosfoenolpiruvato carboxiquinasa y otra de ATP para revertir la reacción de la 3-fosfoglicerato
quinasa.
En el hígado el lactato se transforma en glucosa, la energía es provista por la oxidación de lactato a piruvato.
Reacción, catalizada por la lactato deshidrogenasa, genera NADH + H, la transferencia de los H a la cadena respi
produce 3 ATP. La oxidación completa de un mol de lactato produce un rendimiento de 18 moles de ATP (3 en la
reaccion de oxidacion por lactato deshidrogenasa, 3 en la descarboxilación oxidativa del piruvato y 12 en la
oxidación de acetil-SCoA en el ciclo de Krebs.
 METABOLISMO DE LA FRUCTOSA
La vía de utilización de la fructosa se inicia con la fosforilación en el C1. Cataliza la reacción la fructoquinasa, enzima
muy específica del hígado.
La F-1-P es escindida entre los C3 y C4 para dar D-gliceraldehido y dihidroxicetonafosfato. Reacción catalizada por
aldolasa B o F-1-P aldolasa.
El gliceraldehído es fosforilado a G3P por una triosaquinasa dependiente de ATP.
Una sobrecarga de fructosa sobre la dieta resulta en un aumento de ácido úrico en sangre y orina.
En el semen humano se encuentra fructosa, que los espermatozoides utilizan como fuente de energía. La fructosa es
producida por las vesículas seminales a partir de glucosa. El proceso se cumple en 2 etapas:
 1ra: catalizada por aldol reductasa dependiente de NADPH, el C1 de la glucosa es reducido y se forma sorbitol.
 2da:la sorbitol deshidrogenasa ligada a NAD oxida el grupo OH del C2 del sorbitol y produce fructosa.

Enfermedades genéticas:
 Intolerancia a la fructosa: debida a la deficiencia de aldolasa B. Este trastorno provoca acumulación de F-1-P y caída
de la concentración de P, intracelular. Se deprimen la fosforilación oxi y todos los procesos metabólicos que
requieren energía. Además, la F-1-P inhibe a la fosforilasa y la fosfoglucomutasa, y con ello la glucogenólisis. Los
pacientes presentan hipoglucemia.
 Fructosuria esencial: enfermedad hereditaria debida a la falta de fructoquinasa. Los pacientes eliminan fructosa por
orina.

 METABOLISMO DE GALACTOSA
Esta es uno de los productos de la hidrólisis de lactosa en el intestino. Su transformación en metabolitos se cumple
en el hígado, reacciones:
1. Formación de la Galactosa-1-fosfato:
El paso de fosforilación inicial es catalizado por galactoquinasa, que utiliza ATP como donante del grupo P y de la
energía para la reacción. El P esterifica el C1 de la galactosa.

2. Formación de UDP-galactosa:
La galactosa-1-P reacciona con uridinafosfato-glucosa para formar UDP-galactosa (Gal) y G-1-P. Reacción catalizada
por la Gal-1-P uridiltransferasa.
3. Formación de UDP-glucosa:
La UDP-Gal es convertida en UDP-G por acción de UDP-Gal-4-epimerasa ligada a NAD. La reacción comprende 1ro
una oxi a cetona del C4 y luego una reducción para reformar el OH.
Enfermedades hereditarias:
 Galactosemia: caracterizada por la incapacidad para metabolizar galactosa. La causa más común de esta es la falta
de actividad de Gal-1-P uridiltransferasa. Se produce acumulación de Gal-1-P en las cel y aumento de Gal en sangre y
tejidos que causa daños en el SN e hígado. Produce opacificación del cristalino (cataratas).
GLUCEMIA
La sangre venosa en condiciones de ayuno, contiene glucosa en niveles de 70 a 110 mg por dL o 100 mL.
Prueba de tolerancia a la glucosa: permite detectar fallas en la metabolización, se suministra al paciente una
sobrecarga de glucosa (50 a 100 g) después de unas 8 h de ayuno y se determina la evolución de la glucemia en la 3 o
4h sig. En ind normales se observa aumento de la concentración de glucosa en sangre que llega a su máx (no más de
170 mg por dL) entre los 30 y 60 min. A las 2h descienden los niveles. En diabéticos, las fallas en los mecanismos de
utilización de glucosa determinan un incremento mayor y sostenido de la glucemia, que permanece elevada durante
todo el tiempo de la prueba.
Procesos responsables del mantenimiento de la glucemia:
 Regulación de gluconeogénesis y glucogenólisis en el hígado: cuando hay exceso de G en sangre, se estimula la
gluconeogénesis, se favorece su almacenamiento en forma de glucógeno, lo cual tiende a sustraer la G.
Cuando la glucemia desciende, se activa la glucogenólisis y se libera glucosa a la circulación.
 Gluconeogénesis y utilización de glucosa en músculo: la formación de glucógeno en músculo y la glucólisis en tejidos
son procesos que tienden a reducir la glucemia.
 Conversión de G en otro tipo de sustancia: La transformación de G en grasas, contribuye a disminuir los niveles de
glucemia.
 Gluconeogénesis: la formación de G a partir de aminos provee G a la sangre.
Alteraciones de la glucemia:
 Hiperglucemia: valores mayores a 120 mg por dL.
 Hipoglucemia: valores menores a 70 mg por dL.
La glucosa de la sangre se filtra en los glomérulos renales y es reabsorbida en los túbulos. Se reabsorben hasta 350
mg de G por min. Toda la G filtrada vuelve a la sangre.
Cuando por cualquier motivo la glucemia sobrepasa el nivel de 160 a 170 mg por dL, se excede la capacidad de
reabsorción y aparece G en orina (glucosuria)

METABOLISMO DE LIPIDOS
 TAG: los lípidos predominantes en la dieta
humana son los TAG cuyo catabolismo en los
tejidos genera abundante energía.
Los productos de digestión de grasas en el
intestino, AG y monoacilgliceroles,
ingresan en los eritrocitos donde son
utilizados para sintetizar TAG. Estas grasas
neoformadas son incluidas, junto con
pequeña porción de colesterol, en
partículas lipoproteicas /quilomicrones
encargadas del transporte en el plasma de
lípidos procedentes de los alimentos
(lípidos exógenos).
En los capilares sanguíneos, las grasas de los
quilomicrones y las de VLDL sufren
hidrólisis total y forman AG y glicerol (metabolizado en los tejidos que tienen capacidad para fosforilarlo).
Los TAG constituyen la mayor parte de los lípidos almacenados en depósitos grasos del organismo y representan el
material de reserva energética. Las grasas poseen ventaja sobre los HC. Su valor calórico es más del doble (9 kcal por
g para grasas, 4 kcal por g para carbohidratos y proteínas). El contenido de agua es muy reducido comparado con el
de glucógeno por lo que las grasas constituyen la forma más concentrada de proveer y almacenar energía química
potencial.
Glicero y esfingofosfolípidos: contribuyen a estabilizar y mantener en suspensión lípidos hidrófobos en medios
acuosos, para asegurar su transporte en sangre (integran lipoproteínas del plasma) o para facilitar su digestión y
absorción en intestino (participan en la formación de micelas).
LIPIDOS SANGUINEOS
En plasma existen AG libres (no esterificados) cuya concentración media es de 20 mg por dL. Se transportan
asociados con albúmina, en proporción de 8 a 9 moléculas de AG por molécula de proteína.
LIPOPROTEÍNAS DEL PLASMA
Las LPR están formadas por una
capa superficial de moléculas
anfipáticas (prot, fosfolípidos y
colesterol no esterificado)
dispuestas con sus grupos hidrófilos
hacia el exterior, lo cual les permite
mantenerse en solución e
interactuar con enzimas y
receptores de superficie celulares. En
su interior el complejo contiene el
material hidrofobico (TAG y ésteres de
colesterol).
Como el espero de la monocapa
externa es similar en todas las LPR (2
nm), las diferencias en tamaño de las partículas se deben a variaciones del núcleo hidrofóbico, responsable de la
mayor parte de la masa total. A mayor diámetro, mayor contenido de lípidos neutros y, en consecuencia, menor
densidad.
De acuerdo con su densidad, se distinguen 5 categorías de LPR:
 Quilomicrones: encargados de transportar lípidos desde el intestino hacia los tejidos, están relacionados con lípidos
exógenos, ingresados por vía digestiva.
Las sig están involucradas en transporte de lípidos endógenos, sintetizados en el org.
 VLDL
 IDL
 LDL
 HDL
Los TAG predominan en quilomicrones y VLDL, el núcleo de LDL y HDL está compuesto por ésteres de colesterol.
Apolipoproteínas: Las apo A son las principales proteínas en HDL, que también poseen apo C y E. Apo B-48 se
encuentran en quilomicrones, apo B-100 en VLDL, IDL y LDL. Apo B-48 y B-100 son codificadas por el mismo gen, a
partir del cual se sintetizan 2 proteínas, la apo B-48 es idéntica a poco menos de la mitad inicial de la molécula B-
100.
Las apolipoproteínas cumplen funciones estructurales en la síntesis y remodelación de partículas lipoproteicas. Apo
A-1 es necesaria para síntesis y secreción de HDL. Todas, excepto B-48, se sintetizan en hígado. Una pequeña
proporción de apo A y en la apo B-48 son producidas en intestino. Apo B-100 y B-48 son necesarias para la secreción
de LPR ricas en TAG.
Algunas actúan como cofactores o activadores de enzimas comprometidas en el metabolismo de LPR. Apo C-2,
activadora de lipoproteína lipasa (LpL), responsable de la hidrólisisintravascular de TAG contenidos en quilomicrones
y VLDL. Apo A-1 estimula la act de lecitina-colesterol acil-transferasa (LCAT), que cataliza la esterificación de
colesterol en HDL.
Apo B-100 es responsable de la unión de LDL a sus receptores, presentes en todas las cel. Apo E es reconocida por
receptores presentes en cel hepáticas.
METABOLISMO DE LPR
 QUILOMICRONES
En las cel de mucosa
intestinal, los TAG y una pequeña
cantidad de colesterol son
empaquetados en una capa de
fosfolípidos, colesterol libre y apo B-
48 para formar
quilomicrones.
Los TAG representan el 88% del
total de lípidos, fosfolípidos 8%,
esteres de colesterol 3% y colesterol
libre 1%. En el núcleo
hidrofóbico se incorporan vitaminas
liposolubles absorbidas de la luz
intestinal. Los
quilomicrones nacientes viajan en
vesículas desde el complejo de Golgi la memb basolateral, son excretados por exocitosis al espacio intersticial, llegan
a los capilares linfáticos, luego al cond torácico y se vierten en la vena subclavia para alcanzar la circulación general.
Partículas de 100 a 500 nm de diámetro, aparecen en sangre una hora después de la ingestión de grasas. Se requiere
un periodo de ayuno de más de 8h para su completa desaparición de la sangre.
Al ingresar en la circulación, las partículas reciben apos C y E, transferidas desde HDL, En el endotelio de capilares
sanguíneos, los quilomicrones se unen a LpL, que cataliza la hidrólisis de TAG. Los sitios de act de LpL son los
capilares de tej adiposo, miocardio, m. esquelético y glándula mamaria lactante. Los AG captados se utilizan para
sintetizar TAG y almacenarlos (tej adiposo), oxidarlos y obtener energía (m. esquelético y cardiaco) o para sintetizar
TAG y secretarlos (gland mamaria).
El proceso de lipólisis reduce el tamaño de quilomicrones, la partícula aumenta la proporción relativa de colesterol y
la cubierta anfipática externa resulta grande. El exceso de fosfolípidos de superficie es transferido a HDL, a las cuales
se le devuelven la proteína activante de LpL, apo C-2y apo C-1, cuya función será prevenir la interacción prematura
 de quilomicrones con receptores hepáticos. Estos cambios, las partículas se convierten en remanentes de
quilomicrones.
Después de lipolisis, los remanentes se disocian del endotelio capilar y vuelven a circular para ser captados por el
hígado. Las partículas, enriquecidas en ésteres de colesterol, tienen apo B-48 y apo E como únicas proteínas. Los
hepatocitos poseen receptores para apo E, que fijan los remanentes y los internan por endocitosis. Apo B-48, no
participa en su remoción. La vida media de los quilomicrones en circulación es de menos de una hora,
Dentro de la cél hepática las vesículas endocíticas se unen a lisosomas, donde los remanentes son degradados. Los
productos formados, colesterol, AG y aminos, se liberan en el citosol. El colesterol es utilizado en síntesis de ác
biliares, o excretados como tal en la bilis, también puede reexportado a la sangre en partículas de VLDL. Los AG son
oxidados para obtener energía o son utilizados en la síntesis de TAG.
 VLDL
Los TAG sintetizados en hepatocitos son incorporados a partícula de VLDL, junto con esteres de colesterol, que
representan cerca del 10% de la masa del núcleo hidrofóbico de las VLDL. La principal proteína en la cubierta
anfipática es apo B-100. Las partículas completas son secretadas por exocitosis hacia los espacios de Disse, alcanzan
la luz de capilares sinusoides y llegan al torrente sanguíneo, donde sufren cambios. Estas reciben apos C y E
procedentes de HDL, luego son sometidas, en los capilares de tejidos extrahepáticos, a la acción de LpL. Además de
la hidrólisis de sus TAG, las partículas intercambian TAG por ésteres de colesterol con las HDL. Las VLDL pierden
parte de sus TAG y se enriquecen en colesterol. Estos cambios las transforman en IDL, siendo su vida media de 4h.
IDL: son partículas con alto contenido de colesterol esterificado, y pequeña cantidad de TAG. Sus apos, son B-100 y
E. Receptores existentes en hepatocitos, que unen apo E, captan más de la mitad de las partículas de IDL en
circulación y las internan por endocitosis. Como estas no poseen apo C-2, la LpL no actúa sobre los TAG. Los cuales
son hidrolizados por una lipasa hepática, enzima extracelular localizada en la pared de los capilares sinusoides del
hígado. Estos cambios las convierten en LDL, siendo su vida media de entre 2 y 5h.
LDL: partículas que contienen en su interior solo colesterol esterificado y en su superficie apo B-100. Su vida media
es de 2,5 días.
En la superficie de todas las células existen receptores para apo B-100. Las LDL son captadas por estos e introducidas
por endocitosis y sus componentes hidrolizados por enzimas lisosomales. Los productos resultantes (aminos,
colesterol, y AG) pasan al citosol. El colesterol es incorporado a memb y en algunas cel (corteza suprarrenal, ovario,
testiculo), utilizado para síntesis de hormonas esteroides. El exceso es esterificado en una reacción catalizada por
acil- CoA-colesterol-aciltransferasa y almacenado en la cel.
 HDL
Son sintetizadas en hígado y en intestino. Las partículas nacientes son complejos de apolipoproteínas (A, C yE) y
fosfolípidos, con predominio de fosfatidilcolina. Actividades:
 Transferencia de lipoproteínas: HDL contienen apo A, C y E. Las A permanecen siempre unidas a estas. Apo C y E son
transferidas a quilomicrones y VLDL. La apo E cedida a VLDL regresa a HDL desde las IDL cuando estas han perdido
casi todos sus TAG.
 Transporte inverso de colesterol: a través de la pared de capilares de tejidos extrahepáticos interactúan con la
memb plasmática de cel subyacentes, en un proceso en el cual interviene apo A-1. El colesterol intracelular es
movilizado hacia la superficie de la cel y transferidos a las partículas de HDL. Este colesterol libre es esterificado por
lecitina-colesterol-aciltrans-ferasa, activada por apo A-1. El AG en posición 2 de fosfatidilcolina es transferido al OH
del C3 del colesterol. Se forman éster de colesterol y lisofosfolipido.
La adquisición de ésteres de colesterol por las partículas de HDL aumenta su tamaño y cambia la forma discoide en
esférica. Estos ésteres de colesterol incorporados pueden ser transferidos a LPR ricas en TAG, VLDL y quilomicrones,
cuyos remanentes son post captados por receptores hepáticos y retirados de circulación.
La transferencia de ésteres de colesterol desde HDL a VLDL y quilomicrones es mediada por la proteína de transporte
de ésteres de colesterol. En intercambio por el colesterol esterificado cedido a las LPR ricas en TAG, estas entregan
TAG a las HDL.
Las HDL proveen colesterol a tejidos esteroidogénicos. Para ello se unen a receptores especiales y transfieren
colesterol a las cel.
 Tipos de HDL:
 HDL2: son las más grandes y ricas en colesterol. Debido a la transferencia de estere de colesterol a VLDL y
quilomicrones y a la post hidrólisis de los TAG por acción de lipasa hepática, se convierten en HDL3.
 HDL3: son pequeñas, con capacidad para adquirir más colesterol en cel periféricas y regenerar HDL2,
En casos clínicos de hipertriacilgliceridemia (altos niveles de VLDL) se han observado bajos niveles de colesterol de
HDL, por aumento del intercambio de ésteres de colesterol y TAG entre HDL y LPR ricas en TAG.
 Remoción de HDL: una pequeña proporción de HDL es captada por receptores en hepatocitos y retirada de
circulación.
LIPOPROTEÍNA (a)
En plasma existe otra fracción similar a LDL en composición lipídica, pero dif en la proporción proteica. La
lipoproteína (a) contiene la apo B-100 más una glicoproteína de masa molecular entre 300 y 800 kDa, apo (a), que se
une a B-100 por un puente disulfuro.
La estructura primaria de apo (a) tiene homología con la del plasminógeno, perteneciente a la familia de serina-
proteasas.
Su concentración en plasma varía en difind. Se ha establecido una estrecha relación entre niveles elevados de LPR (a)
e incidencia de aterosclerosis y accidentes cardiovasculares. Un valor mayor de 40 mg por dL es índice de riesgo de
enfermedad coronaria.
RECEPTORES
Receptor LDL: se encuentra en casi todas las cel, reconoce a la apo B-100 presente en VLDL, IDL y LDL.
Es una proteína integral de memb de 115 Kda, con 5 segmentos:
 Dominio 1: segmento de 280 aminos proyectado hacia el exterior de la cel en el que se encuentra el lugar de unión a
la apo B-100. Rico en cisteínas y en resto glutamato y aspartato que le permiten atraer y fijar un sitio con carga
contraria en el dominio C-terminal de B-100.
 Dominio 2: secuencia homóloga a la del precursor de factor de crecimiento epidérmico, tiene 2 cadenas N-
oligosacaridìcas.
 Dominio 3: rico en serinas y treoninas unidas a oligoacáridos,
 Dominio 4: hélice alfa de 22 restos aminoacídicos hidrofóbicos, atraviesa el espesor de la bicapa lipídica.
 Dominio 5: extremo C-terminal, de 50 aminos, inmerso en el citosol.
La síntesis de estos es regulable, cuando aumenta el colesterol intracelular se inhibe la producción de receptores.
Receptor de remanentes: designado como proteína relacionada con receptor LDL, su ligando principal es apo E. Apo
C-1 inhibe la unión y captación prematura de quilomicrones y VLDL. Abundante en hígado, cerebro y placenta. Su
síntesis no es afectada por los niveles intracelulares de colesterol.
Receptor recolector de residuos: es menos específico. Fijan LDL modificadas químicamente. Su síntesis no es
regulable.
Receptor de HDL: presente en cel adiposas, endotelio vascular, tejesteroidogénicos y fibroblastos. Ligan apo A-1, A-2
y A-5. La interacción de HDL con el receptor inicia un sistema de señales que promueve la transferencia de colesterol
intracelular a la memb plasmática y desde allí a HDL.
LPR Y ATEROSCLEROSIS
La aterosclerosis se caracteriza por la formación, en paredes arteriales, de placas (ateromas) compuestas por
acúmulos de colesterol, restos celulares, cel musculares lisas y fibras de tej conjuntivo, que disminuyen la luz y
elasticidad del vaso. El avance de la lesión favorece la producción de coágulos intravasculares que terminan por
obstruir la arteria, con consecuencias muy serias, como infarto de miocardio o accidentes cerebrovasculares.
Se consideran factores 1rios de riesgo que contribuyen a su génesis y progresión: hipercolesterolemia, hipertensión
arterial, hábito de fumar y diabetes.
Factores 2rios: estrés, dietas ricas en grasas animales (alto contenido de AG saturados y colesterol), obesidad y falta
de ejercicio.
Es común en ind con alteraciones en los lípidos plasmáticos (dislipidemias). Niveles de LDL y colesterol, y aumento de
LPR ricas en TAG incrementan la tendencia a la producción de ateromas, favorecida por factores mecánicos o
citotóxicos (hipertensión o compuestos derivados de la combustión de tabaco).
 Proceso de formación de placas: las LDL penetran en la íntima a través de poros del endotelio vascular y se unen a
proteoglicanos de la matriz extracelular. Mientras mayor la cantidad de LDL circulante, mayor su acúmulo y
persistencia en el vaso. La permanencia prolongada de LPR próximas al endotelio las hace pasibles de
modificaciones, oxidación promovida por especies reactivas de O2. Los ag oxidantes pueden activar genes
relacionados con la inflamación, estimulando la expresión de proteínas que atraen leucocitos a la zona afectada e
inician una reacción inflamatoria crónica.
Los monocitos son atraídos hacia el sitio de acumulación de LDL alteradas, donde se convierten en macrofagos, que
fijan LPR a sus receptores. Las LDL son insertadas en los macrofagos, degradadas, su colesterol es esterificado por
acil-colesterol-aciltransferasa y almacenado en las cel. Como los receptores no son regulados por los niveles de
colesterol intracelular, la captación continúa mientras existan en el medio LDL modificadas. El citoplasma de los
macrofagos se llena de gotitas oleosas de ésteres de colesterol, que dan a las cel un aspecto espumoso. Las
agrupaciones de cel espumosas son visibles como “estrías grasas”. Al mismo tiempo se liberan en la zona factores de
crecimiento y citoquinas inflamatorias, proliferan cel del m. liso y se producen colágeno y elastina, responsables de
fibrosis y rigidez vascular.
La concentración de LDL en sangre guarda relación con el num de receptores para apo B-100. Se produce aumento
de LDL en plasma cuando hay reducción 1ria o 2ria de receptores específicos. La reducción 1ria de receptores de
origen genético es la causa de:
Hipercolesterolemia familiar: mutación en el gen que controla la síntesis de receptores de LDL. Estas pueden
determinar diversos defectos de deficiencias en la remoción del LDL de la circulación:
 Ausencia o déficit de producción de receptores.
 Falla en los mecanismos de transporte vesicular intracelular e inserción en la memb plasmática de los receptores.
 Capacidad alterada o disminuida de los receptores para fijar LDL o para reunirse en los hoyos revestidos de la memb
y ser internados por endocitosis.
En la forma homocigota de la enfermedad, con ausencia de receptores LDL en las cel, la concentración de LDL en
sangre aumenta (hasta 6 veces). En heterocigotas hay disminución de la cantidad de receptores LDL e incremento de
2 o más veces sobre los niveles normales de LDL y colesterol. Estos pacientes padecen aterosclerosis a edad
temprana.
La concentración elevada de LPR (a) tiene valor predictivo de enfermedad coronaria.
Existe relación inversa entre concentración de colesterol de HDL y aterosclerosis. A mayor nivel de HDL2, menor
riesgo de padecer accidentes vasculares.
Hipertrigliceridemia: se observa en personas con incapacidad para hidrolizar TAG contenidos en quilomicrones y
VLDL por defectos genéticos que afectan la síntesis de LpL o de apo C-2.
Hipolemias 1rias:
 Abetalipoproteinemia: debida a fallas en la síntesis de B-100 y B-48. Los niveles de lípidos en plasma son muy bajos,
pues no pueden formarse quilomicrones y VLDL.
 Enfermedad de Tangier: hay marcada disminución de HDL. Se produce acumulación de colesterol en las cel y
aumento de TAG en plasma. Disminuyen los niveles de apo A-1 y E y la captación de remanentes de quilomicrones e
IDL se reduce.
LÍPIDOS DE TEJIDOS
Se distinguen con su distribución tisular y funciones en:

 Lípidos de depósito: se encuentran en el tej adiposo del celular subcutáneo y en el que rodea órganos. Contiene
alrededor de 90% de grasas neutras y pequeña cantidad de colesterol y lípidos complejos. Los AG más abundantes
en los TAG del tej adiposo son: oleico, palmítico, linoleico, esteárico y mirístico.
Su función es servir de reserva energética. Cuando el aporte de alimentos excede las necesidades calóricas, el
sobrante se deposita en forma de grasa. Los glúcidos se depositan en forma de glucógeno, pero la capacidad de este
almacenamiento es muy reducida.
La síntesis y degradación de grasas de depósito son procesos dinámicos. Se estima que la reserva total de TAG se
renueva cada 2 o 3 semana.
 Actuar como aislante térmico y servir de cubierta protectora o sostén de órganos (riñón).
 Lípidos constitutivos: representados por lípidos complejos y colesterol, no incluyen TAG. Forman parte de memb y
estruc celulares.
METABOLISMO DEL GLICEROL
La utilización exige activación previa por fosforilación, razón por la cual solo metabolizan glicerol libre los tej que
poseen gliceroquinasa. Enzima que se encuentra en hígado, riñón, intestino y glándula mamaria lactante. Cataliza la
conversión del glicerol en L-glicerol-3-fosfato, el grupo P es cedido por ATP. Reacción irreversible.
El Glicerol-3-P es transformado en dihidroxiacetonafosfato por glicerofosfato deshidrogenasa, ligada a NAD. La
dihidroxicetonafosfato es convertida en gliceraldehido-3-P, reacción catalizada por fosfotriosaisomerasa.
CATABOLISMO DE AG
Tejidos como el hepático, muscular, miocardio, renal y adiposo, tienen capacidad para oxidar AG de cadena larga.
El principal proceso de degradación comprende la oxidación en el carbono B del AG (B oxidación). Están involucradas
enzimas localizadas en la matriz mitocondrial. La proximidad con la cadena respi facilita la transferencia de
equivalentes reductores y la producción de ATP por fosforilación oxi.
Antes del proceso de oxidación deben cumplirse 2 etapas:
 ACTIVACION DE AG: la reacción es catalizada por tioquinasa o acil-CoA sintetasa en presencia de coenzima A, ATP y
Mg. Se hidroliza ATP en la 2da unión P, con producción de AMP y pirofosfato inorgánico, se consumen las 2 uniones
de alta energia del ATP. El AG se une a la coenzima A mediante un enlace tioéster rico en energía. Se forma acil-CoA,
o AG activo.
El pirofosfato formado se hidroliza por acción de pirofosfatasa. La rápida remoción de este por hidrolisis determina
la irreversibilidad de la reacción.
La activación se realiza en el citosol, mientras la oxi transcurre dentro de las mito. Como la memb int de esta es
impermeable a acil-CoA, se requiere un mecanismo de transferencia a la matriz.
 TRANSFERENCIA DE ACIL-CoA DE CITOSOL A MATRIZ MITOCONDRIAL: el acilo del acil-CoA es transferido a carnitina
o B-hidroxi-y-trimetilamonio-butirato, compuesto sintetizado en hígado y riñón a partir de lisina.
El sistema comprende 2 enzimas, carnitina-aciltransferasa 1, ubicada en la cara ext de la memb int de la mitocondria
y cartinina-aciltransferasa 2, en la faz que da a l matriz, y un contratransportadoracilcarnitina/cartinina.
El resto acilo se une por enlace tipo éster al OH del C B de la carnitina. Enlace de alta energía.
El acil-carnitina es transportado a través de la memb int y en la matriz, transfiere el acilo a CoA-SH para regenerar
acil-CoA. Reacción catalizada por carnitina-aciltransferasa 2.

En la memb int existe un contratransportador que introduce acilcarnitina en la matriz mitocondrial y expulsa
carnitina hacia el citosol. Los AG de menos de 12C ingresan en la matriz mitocondrial sin necesidad de ser transferido
a carnitina.
B-OXIDACION
El acil-CoA inicia en la matriz el proceso de oxidación. Reacciones:
1. 1ra Oxidación:
El acil-coenzima A sufre perdida de 2H de los C alfa y B. Esta deshidrogenación es catalizada por acil-
CoAdeshidrogenasa, con FAD como aceptor de H. Se forma un derivado acil-CoA alfa-B insaturado, de configuración
trans.
Existen 3 isozimas de acil-CoA deshidrogenasa. Una actúa sobre AG de cadena larga (más de 12C), otra sobre AG de 6
a 12C y una tercera para AG de 4 a 6C.
2. Hidratación:
Se agrega agua para saturar el doble enlace y formar B-hidroxiacil-CoA. Reaccion catalizada por enoilhidratasa o
crotonasa.
3. 2da Oxidación:
El B-hidroxi sufre una nueva deshidrogenación en le C B para formar B-ceto-acil-CoA. La B-hidroxiacil-CoA
deshidrogenasa es responsable de esta reacción, el aceptor de H es NAD.
4. Ruptura de la cadena y liberación de acetil-CoA:
 El B-cetoacil-CoA es escindido a nivel de la unión entre los C alfa y B por acción de tiolasa. Reacción que requiere otra
molécula de coenzima A. Los productos formados son acetil-CoA y un acil-CoA de 2C menos que el inicial.
El ciclo de oxidación se repite con el acil-CoA hasta degradarlo a acetatos activos.
Los AG de cadena con número impar de C también son sometidos a B-oxidación. En el último ciclo ingresa un acil-
CoA de 5C y los productos finales son acetil-CoA y propionil-CoA. El propionil-CoA es el único producto del
catabolismo de AG que puede ingresar en la gluconeogénesis.
OTRAS VIAS DE OXIDACION
Oxidación de AG en peroxisomas
Los AG de cadena muy larga inician su oxidación en los peroxisomas. El proceso es diferente:
El acil-CoA ingresa en los peroxisomas sin necesidad de la lanzadera de cartinina.
Los ac son sometidos a varios ciclos de oxidación y acortados en 8 a 10C. Los acilos remanentes completan su
degradación en mitocondrias.
Se forma FADH2 que no cede H a la cadena respi sino directamente al O2 molecular para formar H2O2. Este es
convertido en agua y O2 por la catalasa peroxisomal.
No hay formación de enlaces de alta energía.
Los peroxisomas son el sitio de oxi de Ag de cadena muy larga y ramificada.
Enfermedades debidas a defectos genéticos:
 Sindrome de Zellweger: los pacientes presentan severas lesiones neurológicas que determinan la muerte poco
después del nacimiento. Están ausentes sistemas enzimáticos peroxisomales, lo que provoca aumento de AG de
cadena muy larga y de acfitanico en plasma y deficiencias en la síntesis de Plasmalógenos.

Alfa y omega- oxidación

Producen oxidación y separación de un C en uno de los extremos de la caena.
OXIDACION DE AG INSATURADOS
Como los AG insaturados tienen configuración cis en sus dobles enlaces y el intermediario de la B-oxidación (enoil-
CoA) es de forma trans, cuando el proceso alcanza a los C unidos por doble ligadura se requieren enzimas para
modificar la disposición esférica. Los AG monoetilenicos necesitan la intervención de una isomerasapara modificar la
posición y configuración del doble enlace. En Ag poliinsaturados, el 3-hidroxiacil-CoA formado la reacción de la
enoilhidratasa afecta a dobles ligaduras cis, tiene configuración D que debe ser transformada en L por una
epimerasa.
CETOGENESIS
Vía catabólica alternativa para acetatos activos, cuya magnitud es reducida en condiciones normales.
Los cuerpos cetónicos son aceto-acetato, 3-hidroxibutirato y acetona.
La síntesis de esto se realiza en mitocondrias en hígado a partir de acetil-CoA en varias etapas:
1. Formación de acetoacetil-CoA:
2 moléculas de acetil-CoA se unen, reacción catalizada por tiolasa, para formar acetoacetil-CoA.
2. Formación de 3-OH-3-metilglutaril-CoA:
El acetoacetil-CoA reacciona con acetil-CoA para dar 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA, intermediario en la biosíntesis de
colesterol. Catalizada por 3-OH-3-metilglutaril-CoA sintasa.
3. Formación de acetoacetato:
el 3-OH-3-metilglutaril-CoA, reacción catalizada por 3-OH-3-metilglutaril-CoA liasa. Vía principal de formación de
acetoacetato.
4. El acetoacetato es reducido por 3-hidroxi-butirato deshidrogenasa, enzima ligada a NAD, para formar D-3-
hidroxibutirato. Por descarboxilación, el acetoacetato origina acetona.
UTILIZACION DE CUERPO CETONICOS
El hígado es incapaz de utilizarlos con fines energéticos. Pasan desde las mitocondrias de hepatocitos hacia la
circulación general, donde son captados por los tej periféricos.
 Solo después de ayuno prolongado el SN experimenta una adaptación que lo habilita para oxidarlos. El m.
esquelético, corazón y otros tej no metabolizan cuerpos cetónicos y obtienen energía. El 3-OH-butirato es oxidado a
acetoacetato en reacción catalizada por 3-OH-butirato deshidrogenasa.
Los tej dotados de enzimas capaces de activar acetoacetato pueden utilizarlo, mecanismos para ello:
a) Transferencia de CoA desde succinil-CoA, reacción catalizada por succinil-CoA-3-cetoacido CoA-transferasa.
Importante en musculo.
b) Reacción catalizada por tioquinasa, que requiere ATP.
Para su oxi final, el acetoacetil-CoA es separado en 2 acetil-CoAporaccion de tiolasa.
CETOSIS
La concentración en sangre de los cuerpos cetónicos es de 1 mg x dL. En personas normales, la excreción urinaria es
siempre inf a 100 mg por día.
Cuando se excede la capacidad de absorción de túbulos renales se excretan acetoacetato y 3-OH-butirato por orina
(cetouria).
FORMACION DE GLUCOSA A PARTIR DE GRASAS
Entre los componentes de TAG solo el glicerol es glucogénico. Por fosforilación se convierte en glicero-3-P, el cual se
oxida a dihidroxiacetonafosfato.
BIOSISNTESIS DE AG
Los AG se sintetizan a partir de restos acetato, por adición sucesiva de estos fragmentos de 2C al extremo carboxilo
de la cadena de acilo en crecimiento.
Cuando la dieta supera las necesidades calóricas, el exceso de acetil-CoA es derivado hacia la síntesis de acilos y
estos incorporados en TAG que incrementan los depósitos de grasas del org.
Síntesis de citoplasmática de novo
La síntesis completa de AG saturados a partir de acetato activo es catalizada por proteínas multicataliticas
localizadas en hígado, riñón, cerebro, tej adiposo, pulmón y glándula mamaria. Producto formado es palmitato libre.
En glándula mamaria el principal AG sintetizado es decanoico o caprico.
Los acetil-CoA empleados en la síntesis derivan de la descaboxilación oxidativa de piruvato.
Como los AG se sintetizan en el citosol a partir de acetil-CoA y este se genera en la matriz mitocondrial, es necesario
transferirlo al citoplasma.
Lanzadera de citrato: el sistema comprende egreso de citrato de las mitocondrias. El citrato se forma en la 1ra etapa
del ciclo de Krebs por condensación de acetil-CoA y oxaloacetato catalizada por citrato sintasa. Cuando el nivel de
ATP en la mitocondria es alto se acumula citrato porque el ATP inhibe la isocitrato deshidrogenasa y se frena la
operación del ciclo de actricarboxilicos.
El citrato atraviesa la memb int gracias al transportador de tricarboxilatos o al cotransportador citrato/malato (sale
citrato y entra malato). Una vez en el citosol, el citrato es escindido en reacción catalizada por citrato liasa, en la cual
participan coenzima A y ATP.
Se regeneran acetil CoA y oxaloacetato. El resto de 2C es utilizado para la síntesis de AG. El oxaloacetato no puede
regresar a la mitocondria porque la memb int no permite su paso. En cambio, el malato y piruvato disponen de
transportadores.
El oxaloacetato es reducido a malato por la malato deshidrogenasa citosólica.
En una 2da etapa, el malato es descarboxilado a piruvato. Reacción catalizada por enzima málica, ligada a NADP.
Una vez ingresado en la matriz mitocondrial el piruvato tiene varias alternativas metabólicas. Una de ellas es la
carboxilación para formar oxaloacetato. Reacción catalizada por piruvato carboxilasa, que requiere biotina y ATP.
ETAPAS DE LA SISNTESIS DE AG
FORMACION DE MALONIL-CoA
La 1ra etapa comprende un proceso de carboxilación, con bicarbonato como fuente de CO2. El acetil-CoA es
convertido en malonil-CoA. Interviene acetil-CoA carboxilasa, con biotina, la cual actúa como transportador de CO2.
La reacción se acopla a la hidrolisis de ATP.
El CO2 se une al extremo metilo del resto acetato para formar un carboxilo libre.
 Parte de la energía liberada por la hidrolisis del ATP es conservada en esa union C-C.
AG SINTASA
A partir de la formación de malonil-CoA, la síntesis de AG de hasta 16C catalizada por un sistema multienzimático,
ácido graso sintasa. Este está formado por 2 subunidades idénticas que funcionan n estrecha asociación. Cada
subunidad es una proteína multifuncional. Una subunidad tiene una masa de 250 kDa y está compuesta por 3
dominios globulares unidos por segmentos de cadena al azar. El 1er dominio, a partir del extremo N-terminal, es el
sitio de ingreso y condensación de los sustratos. Contiene 3 enzimas: acetiltransferasa, maloniltransferasa y
cetoacilsintasa o enzima condensante.
El 2do dominio es la unidad de reducción. Tiene 3 sitios catalítico: 3-cetoacil reductasa, 3-hidroxiacil deshidrogenasa
y enoilreductasa. En este se encuentra la proteína transportadora de acilos (PTA). La PTA posee 4-fosfopanteteina
como grupo prostético.
El 3er dominio es el sitio en el cual se libera el AG formado, contiene una tiolesterasa o deacilasa.
El complejo cataliza la adición sucesiva de unidades de 2C al extremo carboxilo de acilo. Cada adición requiere
malonil-CoA y libera CO2. Esta descarboxilación provee energía para formar la nueva unión C-C.
Secuencia de reacciones:
1. Transferencia de acetato:
Acetil-CoA llega al sitio de ingreso en el dominio 1 y la acetiltransferasa une el resto acetilo por unión tioéster a un
grupo -SH en el sitio activo de la enzima condensante. Se libera CoA-SH.
2. Transferencia de malonilo:
El malonil-CoA ingresa por el mismo dominio 1 que recibió el resto acetilo. Por acción de maloniltransferasaomalonil
-CoA-PTA transacilasa, el resto malonilo es transferido al -SH de la fosfopanteteina de PTA en el dominio 2.
3. Condensación de acetilo con malonilo:
El carboxilo libre del grupo malonilo se sepa como CO2. Se une el resto acetilo en la posición que ocupaba el
carboxilo perdido. El acetilo se desprende del sitio activo de la enzima condensante, cuyo -SH queda libre. Los 2C del
acetato serán los 2 últimos C del AG a formarse.
El CO2 liberado por el malonilo es el mismo que ingreso en la reacción inicial de carboxilación.
La unión de acetilo con malonilodescarboxilalado para formar acetoacetil-PTA es catalizada por enzima condensante
o 3-cetoacil-PTA sintasa.
4. 1ra reducción:
Acetoacetil-PTA recibe 2H en reacción catalizada por 3-cetoacil redctasa o 3-cetoacil-PTA reductasa, en la cual se
transfieren H de NADP reducido para formar 3-hidroxibutiril-PTA.

5. Deshidratación:
El 3-hidroxiacil-PTA pierde una molécula de agua en reacción catalizada por 3-hidroxiacil deshidratasa. Se forma un
acilo insaturado entre C2 y C3.
6. 2da reducción:
El compuesto no saturado es hidrogenado por acción de la enoilreductasa, dependiente de NADP reducido como
donante de H. Se forma butiril-PTA.
A esta altura del proceso se ha formado un resto acilo saturado de 4C.
La adición de otros 2C al resto acilo se inicia con la transferencia del acilo de 4C al -SH del resto cisteína de enzima
condensante en la subunidad opuesta. El grupo -SH de fosfopanteteína de PTA queda libre y a este se une otro
malonilo. Los grupos malonilo ingresan por el sitio de entrada del dominio 1 de la subunidad frente a la PTA
receptora. La maloniltransferasa lo transfiere al -SH de fosfopanteteína en la subunidad opuesta. se inicia un nuevo
ciclo de adición de otros 2C. El malonilo pierde su grupo carboxilo libre, se desprende como CO2 y une el acilo de 4C
del ciclo ant, se forma 3-cetocaproil-PTA. El -SH de la cisteína en la enzima condensante vuelve a quedar libre. Se
repite la serie de reacciones reducción-deshidratación-reducción hasta obtener un acilo saturado de 6C, caproil-PTA,
transferido al -SH de la enzima condensante.
 La glándula mamaria constituye una excepción. Contiene decanoildeacilasa, enzima que libera de la PTA a la cadena
de acilo cuando ha alcanzado una longitud de 10C.
Los 14 pares de H necesarios para las etapas de reducción son cedidos por NADPH. La principal vía metabólica
productora de NADP reducid es la de pentosa P, razón por la cual esta vía es muy activa en tej que sintetizan AG en
cantidad, hígado, glándula mamaria lactante, tej adiposo.
Otra reacción proveedora de NADPH es la catalizada por enzima málica en el sistema de transferencia de acetilos al
citosol.
BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS NO SATURADOS
 Monoetilénicos
Los ácidos grasos monoinsaturados oleico y palmitoleico se sintetizan en el retículo endoplásmico liso a partir de
ácido esteárico y palmítico. Se parte del acilo activado, al cual se le introduce una doble ligadura entre los carbonos 9
y 10. La reacción es catalizada por un sistema de transporte electrónico formado por la flavoproteína NADH-
citocromo b; reductasa, citocromo b; y A 9-desaturasa. Los electrones son transferidos de NADH al FAD de la NADH-
citocromo b, reductasa, de ésta al Fe del citocromo b; y luego a un Fe no hemínico de la desaturasa. Finalmente, ésta
interactúa con O, y acil-CoA saturado. Se forma una doble ligadura entre C9 y 10 y se liberan dos moléculas de agua
El ácido oleico es el principal producto de la A 9 desaturasa y el más abundante de los ácidos grasos en los
triacilgliceroles del tejido adiposo de mamíferos.
 Polietilenos
Los ácidos poliinsaturados se forman sobre un ácido monoinsaturado. Cuando se ha introducido la primera doble
ligadura entre carbonos 9 y 10, los siguientes dobles enlaces se ubican separados por un grupo metileno. Existe
sustancial diferencia entre vegetales superiores y animales respecto a la síntesis de estos ácidos. Los vegetales
pueden formar dobles ligaduras adicionales a la primera, ubicada entre carbonos 9 y 10, y el trozo de cadena
siguiente (hacia el carbono ∞ o metilo terminal). Y en animales, la nueva doble unión se introduce en la porción de
cadena proximal al grupo carboxilo. Además de la 9, en humanos se encuentran 6 y 5 desaturasas.
La posición c9 es la más cercana al extremo w en la cual se puede insertar una doble ligadura. Por esta razón, los
ácidos linoleico y linolénico, ácidos grasos de las series w6 y w3, no pueden ser sintetizados por los mamíferos. Esta
incapacidad determina la necesidad de proveer con la dieta estos ácidos grasos, a los cuales se los considera
esenciales o indispensables. Su falta en la alimentación produce efectos carenciales.
El ácido araquidónico es parcialmente indispensable; el organismo lo sintetiza a partir de ácido linoleico, por
elongación y desaturaciones adicionales.
Funciones biológicas: a) Integran lípidos estructurales en las células, principalmente en membranas. Generalmente
se encuentran en posición 2 de glicerofosfolípidos. b) Son precursores de prostaglandinas, tromboxanos y
leucotrienos. c) Participan en la constitución de ésteres de colesterol en plasma sanguíneo, lo que explicaría su
relación con el transporte y nivel de colesterol en plasma.
Estudios han demostrado que el consumo continuado de una proporción adecuada de estos ácidos en la dieta
reduce niveles elevados de LDL y colesterol en plasma, reconocidos como factor de riesgo de aterosclerosis. Sin
embargo, la ingesta exagerada de estos ácidos, pasibles de peroxidación, podría predisponer a modificaciones de los
lípidos en LDL. La oxidación de LDL es sindicada como factor aterogénico.
Sus isómeros trans que se forman durante el proceso de hidrogenación de aceites naturales favorecen el aumento
de LDL y colesterol, factores de riesgo de aterosclerosis al igual que dietas ricas en ácidos grasos saturados y
colesterol
El consumo, durante tiempo prolongado, de ácido palmítico y de cadena más corta favorece la elevación de LDL.
Curiosamente, el ácido esteárico, saturado de
18 C, no tendría acción desfavorable. El ácido oleico, monoinsaturado de 18 C, no modifica los niveles de colesterol
de LDL y parece favorecer la elevación de HDL.

BIOSÍNTESIS DE EICOSANOIDES
Son ácidos grasos poliinsaturados de 20 carbonos
 prostaglandinas: son hidroxiácidos insaturados con un anillo ciclopentano. Se las designa con las letras PG seguidas
de una tercera (de A a I), esta corresponde a distintos tipos de compuestos que difieren en la posición de funciones
hidroxilo y cetona. Las más importantes son las series PGE y PGF; la PGE posee función cetona en el carbono 9 y la
PGF, hidroxilo. Ambas series tienen hidroxilos en los carbonos 11 y 15. Las siglas correspondientes a cada compuesto
se completan con un subíndice indicador del número de dobles ligaduras; PGE2 y PGF2. Finalmente, se agrega otro
subíndice para definir la configuración espacial de la cadena unida al carbono 8 del ciclopentano. PGF2alfa es la
 prostaglandina con hidroxilos en los C 9, 11 y 15; dos dobles ligaduras entre C 5-6 y 13-14 y las cadenas de los
carbonos 8 y 12 del ciclo ubicadas en distinto plano.
Son sustancias ubicuas; se producen en todas las células, a excepción de los glóbulos rojos.
 tromboxanos: estructura parecida, pero poseen un anillo hexagonal. Los tromboxanos. El más importante es TXA. La
prostaglandina PGI2, también llamada prostaciclina, es un compuesto con dos ciclos pentagonales. PGF2alfa , TXA2,
y PGL2 son muy inestables en condiciones fisiológicas; rápidamente se convierten en productos inactivos.
Se sintetizan en las plaquetas, la prostaciclina, en endotelio de vasos sanguíneos y los leucotrienos, en leucocitos. En
general. actúan cerca del sitio en el cual son sintetizados. (acción paracrina): no deben ser transportados por la
sangre para actuar en lugares distantes al de su origen.
 leucotrienos: son ácidos grasos con cuatro dobles ligaduras (A 7,9,11,14).

Prostaglandinas y tromboxanos de la serie 2 (dos dobles ligaduras) y leucotrienos se sintetizan a partir de

araquidonato. Comúnmente este ácido graso no se encuentra libre en las células, sino incorporado a fosfolípidos de
membrana. Por esta razón, el paso inicial en la síntesis es la hidrólisis de un glicerofosfolípido, como fosfatidilcolina,
por acción de fosfolipasa A2. Se forma lisofosfatidilcolina y se libera el ácido graso en posición 2, frecuentemente
araquidonato.
El araquidonato puede seguir dos vías: hacia la 1 síntesis de prostaglandinas y tromboxanos o hacia la 2 formación
de leucotrienos:
1- Se inicia con la conversión del ácido araquidónico en endoperóxido cíclico (PGG2) por acción de una prostaglandina
endoperóxidosintasa de retículo endoplásmico. El PGG2, es luego transformado en PGH2 por una unaperoxidasa. Las
dos etapas iniciales (ciclización y peroxidación) son catalizadas por una enzima biguncuonal llamada ciclooxigenasa
(COX).
Existen dos isoenzimas de la ciclo-oxigenasa, designadas 1 y 2 (COX-1 y COX-2). COX-1 es una enzima constitutiva
que se expresa en la mayoría de las células. COX-2 es inducible por citoquinas y factores de crecimiento y su
distribución celular es más restringida.
Se ha observado que la actividad ciclooxigenasa aumenta notablemente en tejidos afectados por procesos
inflamatorios y que el incremento se debe a inducción de la síntesis de COX-2. A partir de PGH2, distintas
modificaciones químicas llevan a la formación de PGE2, O PGF2a o de tromboxano TXA2 y prostaciclina (PGL2)
2- se inicia por acción de enzimas citosólicas, las lipo-oxigenasas. que catalizan la conversión de araquidonato en ácido
hidroperoxi-cicosatetraenoico (HPETE) y tiene especificidad celular y también por el sitio de la cadena carbonada en
cl cual insertan el grupo hidroperoxi.
El 5-HPETE es convertido en un epóxido inestable, el leucotrieno A4 (LTA4.), que se transforma en leucotrieno B4
(LTB4) por acción de una hidrolasa. Alternativamente el carbono 6 de A4 puede unir glutatión (tripéptido y glutamil-
cisteinil-glicina) para formar leucotrieno C4 (LTC4).
LTC4 pierde glutamato por hidrólisis; se obtiene LTD4 el cual se convierte en LTE4 por eliminación del resto glicina.
La mezcla de LTC4 y LTD4, es llamada sustancia de reacción lenta de anafilaxia (SRS-A) participa en reacciones
inmunológicas.
Papel funcional de eicosanoides.
Las prostaglandinas tienen gran actividad biológica. Su acción es variada; a veces distintas prostaglandinas son
antagónicas. Por ejemplo, la PGF2alfa tiene potente acción constrictora sobre la musculatura lisa de bronquiolos y
vasos mesentéricos, mientras PGE2, es dilatadora de bronquios y vasos de corazón, riñón, mesenterio y músculo
esquelético. En general provocan contracción de músculo liso en útero y tracto gastrointestinal. inhibición de lipólisis
en tejido adiposo e inhibición de la secreción de HCL en estómago.
Los tromboxanos son agregantes de plaquetas vasoconstrictores: la prostaciclina es anti agregante de plaquetas y
vasodilatadora.
Las PGE2, y PGI2 (prostaciclina) aumentan la permeabilidad capilar y contribuyen a la fase vascular de la inflamación,
con producción de edema.
Los leucotrienos son poderosos constrictores de la musculatura lisa de bronquios. Producen vasoconstricción en
arteriolas pequeñas y aumentan la permeabilidad capilar en mayor grado que la histamina. A través de esta acción
contribuyen al edema que acompaña a las inflamaciones. Estos, como las prostaglandinas, son mediadores en
procesos inflamatorios. También están relacionados con respuestas inmunológicas anormales. como la alergia.
La aspirina, indometacina y otros compuestos utilizados como antiinflamatorios bloquean la síntesis de
prostaglandinas por su acción inhibitoria sobre ambas ciclo-oxigenasas. Esos fármacos además tienen efectos
colaterales indeseables, entre ellos el favorecer la producción de ulceraciones o hemorragias gastroduodenales.
Se han diseñado fármacos que inhiben selectivamente a la COX-2, enzima más relacionada con la producción de
prostaglandinas en sitios de inflamación. Estos agentes tienen acción antiinflamatoria sin los efectos colaterales de
los inhibidores de COX-1.
Otros inhiben la fosfolipasa A2. disminuyen la liberación de araquidonato y reducen la actividad de síntesis de
eicosanoides. Se han descrito también compuestos que pueden inhibir algunas de las etapas de síntesis de
leucotrienos
BIOSÍNTESIS DE TRIACILGLICEROLES
Exige activación previa de glicerol y ácidos grasos a glicerol-3-fosfato y acil-CoA. El proceso requiere ATP y la quinasa
correspondiente.
En hígado. intestino, glándula mamaria y riñón, la gliceroquinasa cataliza la activación del
glicerol. En cambio, en tejidos muscular y adiposo, la enzima está ausente y el glicerol-3- fosfato es, en individuos
con alimentación normal, derivado de dihidroxiacetonafosfato,
metabolito intermediario de la glucólisis.
En condiciones de ayuno, el glicerofosfato puede generarse en tejido adiposo por gliceroneogénesis, que se inicia
con formación de fosfoenolpiruvato a partir de oxaloacetato (reacción catalizada por
fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa) y continúa con las etapas de la gluconeogénesis hasta triosas fosfato. La
dihidroxincetona fosfato se convierte en glicerol-3-fosfato por acción de la glicerofosfato deshidrogenasa.
Los ácidos grasos son activados a acil-CoA por acción de tioquinasa, que utiliza ATP y COA.El glicerol-3-fosfato es
esterificado en los hidroxilos de carbonos 1 y 2 por dos acilos transferidos desde acil-CoA, para formar 1,2-
diacilglicerol-fostato, también llamado ácido fosfatídico. La reacción es catalizada por glicerofosfato aciltransferasa.
El ácido fosfatídico sufre hidrólisis catalizada por una fosfatasa (ácido fosfatídicofosfohidro-
lasa) y es convertido en 1,2-diacilglicerol.
Una nueva molécula de acil-CoA transfiere otro acilo al diacilglicerol en enlace éster y se forma triacilglicerol. Esta
última reacción es catalizada por diacilglicerolaciltransferasa.
Las enzimas involucradas en la síntesis de triacilgliceroles se encuentran en la fracción microsomal de las células
(retículo endoplásmico liso). En la mucosa intestinal, los monoacilgliceroles absorbidos adicionan restos acilos de acil
-CoA hasta completar triacilgliceroles sin necesidad de activación previa a ácido fosfatídico.

Obesidad: El tejido adiposo es el principal sitio de almacenamiento de grasas del organismo; la magnitud de este
depósito depende del número total de adipocitos existentes y de la cantidad de triacilgliceroles por célula. A esta
patología contribuyen múltiples factores (genéticos, neurológicos, psíquicos, hormonales, ambientales);
principalmente en la regulación del apetito.
Leptina (proteína de 16 kDa), producida en el tejido adiposo. Sus niveles sanguíneos, en humanos, aumentan
después de unos 3 o 4 días de excesos en la ingestión de alimentos y disminuyen después de varias horas de ayuno.
Es liberada en la circulación atraviesa la barrera hematoencefálica, se une a receptores específicos en neuronas del
núcleo arcuato del hipotálamo y desencadena una serie de acciones: inhibe la producción de
neuropéptidosoxígenos, activa la de anorexígenos y estimula el catabolismo. Tiene efectos importantes sobre el
balance energético. Como resultado, disminuye la ingesta de alimentos, se reduce el peso corporal, aumenta la
oxidación de grasas y el gasto de energía.
La ausencia de leptina, o su incapacidad para llegar al cerebro o para interactuar con sus receptores, llevan a la
obesidad.

BIOSINTESIS DE FOSFOLIPIDOS
Los fosfolípidos más abundantes en animales superiores se forman a partir de ácido fosfatídico, cuya síntesis se ha
considerado en la sección anterior. Este compuesto es un importante intermediario metabólico, pues de él se
originan tanto triacilgliceroles como glicerofosfolípidos. Las enzimas involucradas en la síntesis de fosfolípidos se
encuentran insertas en membranas del retículo endoplásmico.
El ácido fosfatídico reacciona con el nucleósidotrifosforadocitidinatrifosfato (CTP) para formar
citidinadifosfatodiacilglicerol (CDP diacilglicerol), forma activada de ácido fosfatídico. La reacción es catalizada por
CDP-ácido fosfatídico-citidiltransferasa.

Biosíntesis de fosfatidilinositol y fosfatidil-serina.

Otra transferasa específica (CDP-diacilglicerol-inositoltransferasa) cataliza la formación de fosfatidilinositol. Este
compuesto es fosforilado para obtener polifosfoinositoles. Por acción de quinasas que transfieren fosfato de ATP se
forman sucesivamente fosfatidilinositol- monofosfato y fosfatidilinositolbisfosfato. Este último compuesto tiene gran
interés en respuesta a hormonas o intermediarios químicos, el fosfatidilinositolbisfosfato se hidroliza liberando
inositoltrisfosfato, que actúa como "segundo mensajero"
La fosfatidilserina es un componente de menor importancia en las membranas celulares en animales superiores. Se
forma también por transferencia de serina al intermediario activado CDPdiacilglicerol.

Biosíntesis de fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina.

Son los fosfolípidos más abundantes de membranas celulares en animales superiores. Para su síntesis se requiere
ácido fosfatídico, que es hidrolizado a 1,2-diacilglicerol y fosfato. Las bases colina y etanolamina reaccionan con ATP
para formarlos. Posteriormente, estos compuestos se combinan con citidinatrifosfato (CTP) y dan citidinadifosfato
colina (CDP-colina) y citidinadifosfatoetanolamina (CDP-etanol-amina). La primera reacción es catalizada por
quinasas y la segunda por transferasas específicas. Los nucleótidos de citidina son intermediarios de alta energía que
participan en la síntesis de estos lípidos. Finalmente, CDP-colina o CDP- etanolamina reaccionan con 1,2-diacilglicerol
para
formar fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina respectivamente.
La incapacidad para sintetizar dipalmitoil-fosfatidilcolina, importante componente del
"surfactante" en alvéolos pulmonares es causa del síndrome de "distrés respiratorio" frecuente en niños
prematuros.

Biosíntesis de esfingomielina.
Está constituida por ceramida unida a fosforilcolina. La ceramida resulta de la unión, por enlace amida, del
aminoalcoholesfingosina o esfingol con un ácido graso de cadena larga.
La esfingosina es biosintetizada a partir de serina y palmitoil-CoA. Luego se transfiere un acilo de acil-CoA al N de la
esfingosina para formar ceramida. Finalmente otra transferasa inserta un resto fosforilcolina de CDP-colina, en unión
éster con el hidroxilo del carbono primario de ceramida. La síntesis de estos compuestos tiene lugar en el retículo
endoplásmico liso.

Biosíntesis de cerebrósidos y gangliósidos.

Son glucolípidos constituidos por ceramida (esfingosina + ácido graso) unida a un resto glicosídico (galactosa o
glucosa). Para la síntesis de cerebrósidos (los más abundantes son galactosil-cerebrósidos) se transfiere el resto
galactosil de UDP-galactosa al hidroxilo primario de ceramida.
Los gangliósidos poseen una cadena oligosacarídica unida al C1 del esfingol de la ceramida. Las unidades
monosacarídicas se transfieren desde su forma activada de nucleótido-azúcares (UDP-Gal, UDP-Glc, UDP-GalNAc,
UDPGIcNAc, GDP-fucosa). El ácido siálico activo es el CMP-NeuAc (citidina-mono-fosfato-ácido-N-acetil-
neuramínico).
En la síntesis de sulfolípidos (sulfátidos) es necesario transferir restos sulfato y en este caso la forma activa es el
fosfoadenosina-fosfo-sulfato (PAPS).Dentro de las células, el ensamble de las cadenas oligosacarídicas tiene lugar
principalmente en el complejo de Golgi.

Degradación de lípidos complejos

Los lípidos complejos de membranas celulares están en permanente recambio; es catalizada por enzimas específicas.
Los glicerofosfolípidos, por ejemplo, requieren varias enzimas para su total degradación. Fosfolipasa A2 cataliza la
hidrólisis de la unión éster del ácido graso en posición 2, con lo cual se forman lisofosfolípido y un ácido graso libre,
generalmente insaturado: El ácido graso en la posición 1 del lisofosfolípido es liberado por hidrólisis catalizada por
fosfolipasa B (lisofosfolipasa). Posteriormente una hidrolasa separa la base (colina, etanol-amina) y deja glicerol-3-
fosfato
Otras enzimas actúan sobre el fosfolípido entero; fosfolipasa A, cataliza la hidrólisis de la unión éster del ácido graso
en posición 1. Fosfolipasa C actúa sobre la unión éster del fosfato en posición 3 y fosfolipasa D sobre la unión del
fosfato a la base.
En los jugos digestivos se encuentran fosfolipasas que participan en la degradación de los fosfolípidos de alimentos.
Otras fosfolipasa intracelulares intervienen en cascadas enzimáticas productoras de sustancias con gran actividad
fisiológica, algunas de ellas "mensajeros" en sistemas de señales. Por ejemplo la fosfolipasas A2 libera araquidonato
precursor de prostaglandinas y leucotrienos, y fosfolipasa C participa en
la cascada de fosfoinositósidos
 Otros fosfolípidos complejos son degradados por enzimas lisosomales específicas para cada tipo de enlace:
esfingomielinasa, a-fucosidasa, hexosaminidasas, galactocerebrosidasa, sulfatidasa, ceramidasa, etc.

Alteraciones congénitas del catabolismo de lípidos complejos

Existe un grupo de enfermedades hereditarias caracterizadas por trastornos metabólicos resultantes en acumulación
de lípidos complejos en diversos tejidos. En general, se manifiestan desde la niñez y afectan seriamente el desarrollo
y sobrevida del individuo.
Entre estos "errores congénitos de metabolismo" de causa genética se ha descripto una variedad de enfermedades
rotuladas genéricamente como esfingolipidosis. En todas ellas hay alteraciones en la síntesis de enzimas
involucradas en la degradación de esfingolípidos
Enfermedad de Niemann-Pick.
Enfermedad de Gaucher
Enfermedad de Tay-Sachs
Enfermedad de Sandhoff

METABOLISMO DE COLESTEROL
La dieta provee 300mg de colesterol por día. Este se absorbe en intestino al estado libre y se esterifica con ácido
oleico. Los ésteres de colesterol son enviados en quilomicrones a sangre, donde son sometidos a la acción de la
lipoproteína lipasas. Los remanentes son captados por el hígado para su degradación. Casi todos los tejidos tienen la
capacidad de sintetizarlo pero en menor medida, menos de la mitad le corresponde al hígado
BIOSINTESIS DE COLESTEROL

1. Conversión de acetatos en mevalonato.

 Dos acetil-CoA forman acetoacetil-CoA, catalizada por tiolasa y se libera una molécula de CoA
 El acetoacetil-CoA reacciona con otra molécula de acetil-CoA y se produce 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA. La enzima
responsable es 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA sintasa
 El 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA es una encrucijada metabólica; es intermediario en la biosíntesis de colesterol y en
la de cuerpos cetónicos. Realizan las mismas vias pero con enzimas diferentes, las que intervienen en la síntesis de
colesterol están localizadas en el citoplasma y las que forman cuerpos cetónicos son isoenzimas ubicadas en
mitocondrias.
En la vía de síntesis de colesterol, uno de los carboxilos sufre reducción a alcohol, se libera CoA y se forma
mevalonato C6. Esta reacción es catalizada por la hidroxi-metilglutaril-CoAreductasa; ligada a NADP reducido como
donante de hidrógenos. La enzima es regulable; su actividad se inhibe en presencia de colesterol exógeno y de
ácidos biliares.

2. Conversión de mevalonalo en escualeno.

El mevalonato recibe un fosforilo de ATP y da 5-fosfomevalonato. Este recibe otro fosfato para formar mevalonato-5
-pirofosfato. Tras una tercera fosforilación se forma un compuesto inestable que se descarboxila, pierde agua y
origina isopentenil pirofosfato.
Este último compuesto es transformado por una isomerasa en dimetilalil pirofosfato con la doble ligadura en distinta
posición.
Isopentenil pirofosfato y dimetilalil pirofosfato se condensan para formar geranil pirofosfato, de 10C. Este reacciona
con otra molécula de isopentenil pirofosfato y origina un producto de 15 carbonos, el farnesil pirofosfato.
La unión de dos moléculas de farnesil pirofosfato forma escualeno. En esta reacción la coenzima NADPH actúa como
donante de hidrógenos.

3. Conversión de escualeno en colesterol.

Un proceso de ciclación que comprende el cierre de cuatro anillos, desplazamiento de grupos metilo y saturación de
dobles ligaduras, forma lanosterol, con 30 átomos de carbono y dos dobles ligaduras.
Pérdida de tres grupos metilo que se desprenden como CO, de saturación del doble enlace en la cadena lateral y
desplazamiento del otro doble enlace a la posición 5-6, el lanosterol se convierte en colesterol.
Todas las enzimas que catalizan las etapas de síntesis de colesterol a partir de escualeno se encuentran insertas en
membranas del retículo endoplásmico liso
Colesterol plasmático
El colesterol que llega a la sangre circula unido a diferentes lipoproteínas, pero la mayor parte está asociada a LDL.
Del total de colesterol circulante, las dos terceras partes se encuentran esterificadas dicha reacción es catalizada por
lecitina-colesterol-aciltransferasa (LCAT), que transfiere un resto acilo insaturado desde la posición 2 de
fosfatidilcolina (lecitina) al hidroxilo 3 del colesterol. Esta reacción se cumple principalmente en lipoproteínas de alta
densidad (HDL), que reciben colesterol libre de tejidos extrahepáticos. Una vez esterificado es transferido, en
intercambio por triacilgliceroles, principalmente a VLDL y quilomicrones.
Las LDL son cuantitativamente las principales transportadoras de colesterol; por esto existe correlación directa entre
niveles de colesterol total en sangre y de LDL. La colesterolemia se mantiene dentro de los límites normales por
constante remoción en todos los tejidos. Para ello las células disponen de receptores específicos que captan LDL
circulantes y las internan por endocitosis. Los ésteres de colesterol son degradados en lisosomas y los productos
liberados en el citosol. El nivel de colesterol intracelular ejerce acción reguladora: a) El aumento de colesterol en la
célula inhibe la HMG-CoAreductasa, con lo cual se deprime la síntesis. Al bloquear la vía que genera colesterol
endógeno, la célula sólo dispondrá del incorporado con sus receptores LDL. b) El colesterol en exceso, no
incorporado en membranas o utilizado en síntesis, es almacenado en la célula como ésteres de colesterol (la
esterificación es catalizada por acil-CoA-colesterol-aciltransferasa, ACAT, activada por altos niveles de colesterol
libre). c)La acumulación de colesterol inhibe la síntesis de receptores LDL. De esta manera, las células ajustan la
cantidad de receptores a sus necesidades.

Papel del hígado en el metabolismo del colesterol

El colesterol contenido en el hígado procede de: a) el aporte dietario incorporado en el intestino en los
quilomicrones y captado por las células hepáticas con los remanentes de esas partículas; b) los tejidos
extrahepáticos que lo ceden a las HDL, en donde la LCAT lo esterifica y luego es transferido a VLDL y quilomicrones.
Los remanentes de estas partículas son finalmente internados en los hepatocitos, c) síntesis en el propio hígado a
partir de acetil-CoA derivado principalmente de carbohidratos de la dieta.

Catabolismo y excreción del colesterol

Nuestro organismo no dispone de enzimas para degradar el ciclopentanoperhidrofenantreno, de modo que éste es
excretado intacto.
El hígado es el órgano de eliminación de colesterol. Buena parte es transformado en ácidos biliares, de los cuales se
producen de 300 a 500 mg por día. La producción de los distintos ácidos biliares requiere la participación de 17
enzimas. Las vías: a) hidroxilación 7alfa de los esteroides precursores b) modificación de la estructura de los anillos,
c) acortamiento y oxidación de la cadena lateral d) conjugación del ácido biliar con aminoácidos
Con la bilis se excretan hacia el intestino ácidos biliares y también colesterol. Allí son en parte reabsorbidos y vuelven
al hígado para cerrar el llamado ciclo enterohepático. Los que no fueron absorbidos sufren en el intestino la acción
de bacterias de la flora normal. Por reducción de la doble ligadura del ciclo el colesterol se convierte en coprostanol
y colestanol, compuestos isómeros que representan los principales esteroles en materias fecales. Los ácidos biliares
eliminados con las heces alcanzan unos 500 mg por día, es decir, existe equilibrio entre las cantidades sintetizadas y
excretadas, lo cual indica que ambas deben estar reguladas.
La eliminación por vía urinaria de productos derivados de hormonas esteroides representa una proporción muy
pequeña del total excretado.
Regulación
La síntesis hepática de colesterol y de ácidos biliares es modulada por el nivel de colesterol libre en las células,y el de
ácidos biliares de la circulación enterohepática. La etapa catalizada por HMG-CoAreductasa es el principal sitio de
regulación; esta enzima es inhibida por incrementos de colesterol y ácidos biliares en la célula. Además hay otra
enzima que interviene en la biosíntesis de ácidos biliares (7œ hidroxilasa) cuya actividad. es también modulada por
el nivel de ácidos biliares.
El metabolismo del colesterol tiene relación con el problema de la aterosclerosis. Existe correlación directa entre
niveles de colesterol total en plasma e incidencia de accidentes coronarios (infartos).
Valores de colesterolemia por encima de 250 mg por dL, más otros factores antes mencionados, aumentan
notablemente el riesgo de padecer ese tipo de accidentes.
El conocimiento del metabolismo del colesterol ha permitido diseñar recursos farmacológicos para reducir los
niveles de esta sustancia en sangre. Existen drogas que inhiben la síntesis de colesterol, actuando sobre HMG-
CoAreductasa, lo cual disminuye la concentración intracelular de colesterol y estimula la síntesis de receptores LDL.
Con ello se favorece la remoción de LDL de la circulación. Por otro lado, el uso de sustancias que fijan ácidos biliares
en intestino en forma de complejos no absorbibles, bloquea el retorno de ácidos biliares al hígado e incrementa su
eliminación por materias fecales. Uno de estos compuestos es la colestiramina, resina que une ácidos biliares e
impide su absorción. La reducción del retorno de ácidos biliares al hígado estimula su síntesis, lo cual disminuye la
concentración de colesterol intracelular y con ello aumenta la producción de receptores LDL que han de sustraer
colesterol de la circulación.
La combinación de ambos recursos, disminución de la síntesis y aumento de la excreción, permite reducir la
colesterolemia en pacientes en los cuales está anormalmente elevada.
Recientemente se han descripto varios trastornos genéticos de la biosíntesis de colesterol.
Entre ellos el relativamente más común (1 en 50.000 nacimientos) es el síndrome de Smith-Lemli-Opitz, en el cual
falta la enzima que cataliza la última reacción de la vía de síntesis, la 7-deshidrocolesterol reductasa. Los niveles de
colesterol en plasma de estos pacientes son muy bajos; hay un cuadro de múltiples malformaciones y alteraciones
neurológicas. Otro defecto, muy raro, es la deficiencia de mevalonato quinasa y provoca aciduriamevalónica.
 Metabolismo de proteinas
Aminoácidos;
 unidades estructurales de proteínas, materia prima para la síntesis compuestos nitrogenados con actividad
fisiológica.
 Combustible (función energética secundaria y reemplazable, con ventajas, por carbohidratos y grasas)
 constitución de componentes celulares, hormonas y otras sustancias funcionalmente importantes, es una
función insustituible.

A diferencia de carbohidratos y grasas, los aminoácidos no se almacenan en el organismo. Sus niveles

dependen del equilibrio entre biosíntesis y degradación de proteínas corporales: balance entre anabolismo
y catabolismo, conocido como balance nitrogenado.
En adultos normales, la ingesta de nitrógeno es equilibrada por la excreción en orina y heces. Durante el
crecimiento y embarazo, el nitrógeno provisto por los alimentos debe superar al excretado.
- El exceso se utiliza en síntesis de nuevos constituyentes tisulares; el balance nitrogenado es positivo.
- En casos de desnutrición proteica, procesos febriles severos, diabetes no controlada y neoplasias, la
excreción de nitrógeno supera a la ingesta: el balance nitrogenado es negativo.
Durante la digestión, las proteínas de la dieta son hidrolizadas hasta sus aminoácidos constituyentes; éstos
son absorbidos en intestino y transportados por sangre a los tejidos; penetran a las células mediante
sistemas transportadores. En las células tienen diferentes alternativas metabólicas:
a) utilización, sin modificación alguna, en síntesis de proteínas específicas
b) transformación en compuestos no proteicos de importancia fisiológica
c) degradación para su aprovechamiento con fines energéticos.

Las proteínas tisulares sufren permanente renovación. Proteasas intracelulares se encargan de la hidrólisis
de proteínas que han cumplido su ciclo vital. La reposición es total; se produce degradación completa a
aminoácidos y re síntesis de nuevas moléculas. En el metabolismo de proteínas no existe alargamiento o
acortamiento de cadenas preexistentes.
Los aminoácidos liberados por degradación de proteínas endógenas se mezclan con los sintetizados en las
células y los procedentes de alimentos. Todos ellos pasan a la sangre y se distribuyen en los tejidos sin
distinción entre aminoácidos de diferente origen. Este conjunto de aminoácidos libres constituye un
"fondo común", al cual se acude para sintetizar nueva proteína o compuestos nitrogenados.
En el adulto normal se degradan alrededor de 400 g de proteínas por día. Alrededor del 75% de los
aminoácidos liberados son reutilizados en la síntesis de proteínas. El resto es destinado a gluconeogénesis,
cetogénesis y síntesis de compuestos con diversas funciones. Los aminoácidos sustraídos al fondo común
son reemplazados por los provistos con las proteínas de la dieta o son sintetizados en el mismo tejido.

Síntesis de proteínas.
El nivel de cada proteína en las células resulta del balance entre las actividades de síntesis y degradación.
Las macromoléculas proteicas son ensambladas en las células por unión de aminoácidos mediante enlaces
peptídicos en el orden indicado en los genes.
Vida inedia de proteínas.
 para "exportación"; enzimas digestivas, hormonas, anticuerpos, son degradadas rápidamente; su vida
media se mide en horas o días.
 con funciones regulatorias; enzimas que catalizan etapas Iimitantes de vías metabólicas, factores de
transcripción y ciclinas que controlan el ciclo celular
 con predominantemente estructural; el colágeno, son más estables y alcanzan una vida media de muchos
meses.
Independientemente de las expectativas normales de duración, las proteínas en el organismo están
expuestas a agentes deletéreos (especies reactivas de oxígeno) que afectan su estructura, conformación y
actividad biológica. Estas proteínas alteradas son preferentemente atacadas por los sistemas de
degradación.
Degradación de proteínas.
Existen varios sistemas encargados de eliminar las proteínas al final de su vida útil:
a) las proteasas encerradas en Ios lisosomas
b) complejos multienzimáticos llamados proteasomas.
c) calpaínas, cisteína proteasas citosólicas activadas por Cae* y las caspasas, proteasas que participan en el
proceso de muerte celular programada o apoptosis
Lisosomas.
 contienen diversas hidrolasas con acción sobre proteínas, ácidos nucleicos, lípidos y carbohidratos.
 Las proteasas lisosomales son llamadas catepsinas y funcionan en medio ácido.
 los lisosomas tienen a su cargo la hidrólisis de proteínas extracelulares ingresadas por endocitosis, de
proteínas citosólicas de vida media larga y las de organelas citoplasmáticas.
 La digestión de proteínas celulares (autofagia) comprende la formación de vesículas formadas por
membranas derivadas del retículo endoplásmico que encierran porciones del citoplasma u organelas
enteras. Estas vesículas se fusionan con Ios lisosomas y forman una cavidad común (autofagosoma) dentro
de la cual se produce la proteólisis.
Ubicuitina-proteasomas.
Es la principal vía de proteólisis selectiva. La proteina que ingresa a este complejo es degradada por
proteasas hasta ser peptido. Este sistema es responsable de la eliminacion de numerosas prot regulatorias.
Las moléculas a degradar son "marcadas" por inserción de un polipéptido de 76 aminoácidos, llamado
ubicuitina (Ub), ampliamente distribuido en todas las células. Luego de la a fijación de ubicuitina:
1. Activación de Ub: Se forma un tioéster entre el carboxilo del resto glicina terminal de Ub y un residuo
cisteína en la enzima activarte o El. La energía necesaria es provista por hidrólisis de ATP.
2. Conjugación con E2: La Ub activada es transferida a un residuo cisterna de la enzima conjugarte o E2.
3. Unión de Ub a E3: Una nueva transesterificación cede la Ub a ubicuitina ligasa o E3. La mayoría de las
células tienen una El, pero existen múltiples E2 y E3. Diferentes miembros de las familias E2 y E3 reconocen
distintas proteínas como sustrato.
4. Inserción de Ub en la proteína: La Ub es fijada por su carboxilo terminal al grupo E amina de un resto lisina
de la proteína a degradar. La reacción es catalizada por ubicuitina ligasa o E3.
Las etapas descriptas se repiten para unir varias subunidades de Ub en tándem.
 Esta cadena de ubicuitinas habilita a la proteína para acceder
a los proteosomas:
- complejos de 2.000 kDa y 26 S' formados por gran número de
subunidades polipeptídicas.
- núcleo de 20 S, tubo constituido por la asociación de cuatro
anillos de siete subunidades cada uno.
- superficie interna de este tubo se encuentran numerosos sitios
catalíticos de proteasas.
- en ambos extremos del cilindro se disponen proteínas
adicionales, algunas de las cuales tienen actividad ATPasa y
otras actúan como ubicuitina hidrolasas.
- cap recibe al polipéptido unido a la cadena de ubicuitinas,
separa a ésta y la devuelve al citoplasma para su reutilización.
La proteína a degradar es introducida en la cavidad del cilindro
de 20 S, donde es atacada por las proteasas de la pared interna
y queda reducida a péptidos pequeños
- Estos péptidos salen al citosol donde son degradados por
acción de peptidasas
El sistema ubicuitina-proteasoma es responsable de la
eliminación de numerosas proteínas regulatorias: factores de
control del ciclo celular como ciclinas, p27, quinasas, la
proteína supresora de tumores p53, factores de transcripción,
etc.

Aminoácidos esenciales
Los aminoácidos esenciales o indispensables deben ser
suministrados en la dieta en cantidades adecuadas pues el ser
humano no dispone de vías metabólicas para sintetizarlos.
Los aminoácidos no esenciales o dispensables son sintetizados en el organismo; su administración en la
dieta no es obligatoria. Sin embargo, la presencia de aminoácidos dispensables en la alimentación
disminuye los requerimientos de
aminoácidos esenciales. Si aquéllos no se
proveen, el organismo debe sintetizarlos a
partir de aminoácidos esenciales.
A estos ocho aminoácidos deben
agregarse, como relativamente
esenciales: arginina e histidina, sintetizados en el organismo en cantidad insuficiente para atender
demandas incrementadas como las del crecimiento, embarazo o lactancia.
En ciertos casos la lista de aminoácidos indispensables se amplía; un aminoácido no esencial puede
convertirse en esencial.
Fenilcetonuria: defecto genético en el cual hay un bloqueo de la reacción que convierte fenilalanina en
tirosina, la tirosina resulta indispensable. Otros errores congénitos pueden tornar esenciales a aminoácidos
que no lo son. En niños prematuros, la inmadurez funcional no permite la síntesis de algunos aminoácidos
 no esenciales como cisteína o prolina. En la insuficiencia hepática grave está afectada la capacidad para
producir tirosina o cisteína.
Por otro lado, si se administran a-cetoácidos con la misma cadena carbonada que leucina, isoleucina,
valina, triptófano, metionina o fenilalanina, estos aminoácidos pueden ser sintetizados por agregado de un
grupo amina catalizado por aminotransferasas. La lisina, treonina e histidina, que no participan de manera
apreciable en reacciones de transaminación, no son reemplazables por sus cetoácidos.

Requerimiento de proteínas:
- En adultos: se recomiendan 0,8 g de proteína por kg de masa corporal y por día.
- En embarazadas deben adicionarse: 30 g por día durante todo el período de gestación.
- En la lactancia hay que agregar 20 g de proteína por día para cubrir las necesidades de síntesis de proteínas
de la leche.
- El requerimiento de lactantes de hasta la edad de 1 ario es de 2 g/ kg/día; niños de 1 a 10 años, 1,2
g/kg/día y adolescentes, 1 g/kg/día.
En todos los grupos de edades, las necesidades aumentan ante procesos que incrementan el catabolismo
(sepsis, trauma, cirugía). Para una alimentación correcta debe tenerse en cuenta la calidad desde el punto
de vista nutritivo. Depende de su digestibilidad y de su contenido en aminoácidos indispensables. La
digestibilidad se refiere a la cantidad de aminoácidos de la proteína ingerida que se absorbe. Las proteínas
de origen animal: 90 a 99% digeribles, las de origen vegetal, de 70 a 80%. Las proteínas completas
(contienen todos los aminoácidos esenciales en las cantidades requeridas por el ser humano).
En vegetales (legumbres, cereales, verduras) predominan proteínas incompletas (carecen o poseen muy
baja cantidad de uno o varios aminoácidos indispensables). Como excepción, las proteínas de la soja
pueden considerarse de buena calidad. En granos de cereales es muy baja la cantidad de lisina, treonina o
triptófano, mientras las legumbres son muy pobres en metionina.
Se llama aminoácidos limitantes a los aminoácidos indispensables requeridos, presentes en menor
cantidad en una proteína, comparada con el contenido del mismo aminoácido en una proteína de
referencia. Se refiere a los aminoácidos esenciales en una proteína que no alcanzan a la cantidad requerida
por el ser humano.
Valor biológico: está en relación directa con su digestibilidad y contenido en aminoácidos esenciales. Se lo
puede expresar cuantitativamente si se mide el N retenido en el organismo después de la ingesta de la
proteína, comparado con el correspondiente a la misma cantidad de la proteína de referencia. Para un
aprovechamiento eficiente de las proteínas de la dieta, deben cubrirse las necesidades energéticas
principalmente con carbohidratos y grasas. Si la provisión de calorías aportadas por glúcidos y lípidos de la
dieta es baja, el organismo es obligado a oxidar aminoácidos para obtener energía, lo que aumentaría la
cantidad de proteínas a consumir.
Una alimentación pobre en proteínas es la causa más frecuente de desnutrición, los cuadros más serios de
malnutrición proteica:
- Kwashiorkor, vocablo de origen africano, es observado en niños con dietas muy pobres en proteínas de
buena calidad y ricas en carbohidratos. Se caracteriza por retardo marcado en el crecimiento, abdomen
abultado, edema, disminución de albúmina en plasma, anemia, hepatomegalia.
- Marasmo, producido por deficiencia crónica de proteínas y calorías en la dieta. Hay pérdida total de grasa
corporal y de gran parte de la masa de tejido muscular. Es un proceso de consunción severa.

Destino de los aminoácidos

1) Aminoácidos del "fondo común" son utilizados sin modificar en la síntesis de nueva proteína.
2) Vías metabólicas específicas producen compuestos nitrogenados no proteínicos con importantes
funciones.
3) Aminoácidos no utilizados en síntesis de proteínas ni sustancias fisiológicamente activas son degradados y
finalmente oxidados con producción de energía. Este proceso implica separación y eliminación del grupo
amina.

Transporte de aminoácidos
Los aminoácidos atraviesan membranas celulares gracias a sistemas de transporte específicos que sólo
reconocen a los isómeros L.
a) Transporte activo secundario: utilizan el gradiente electroquímico de sodio creado por la Na+,1C-
ATPasa. Son cotransportadores Na+/aminoácido que acumulan aminoácidos en la célula aun contra
gradiente.
- De aminoácidos neutros: presentan amplia especificidad de sustrato. Algunos tienen preferencia por
aminoácidos alifáticos pequeños (alanina, serina, treonina). Otros, por hidrófobos, aromáticos y alifáticos
(fenilalanina, tirosina, metionina, valina, leucina e isoleucina)
- De aminoácidos básicos: transportan lisina, arginina y ornitina
- De aminoácidos acídicos: son selectivos para aspartato y glutamato
- De iminoácidos y glicina: encargados de transportar prolina, hidroxiprolina y glicina (Pro, Gly).
- De glutamina, asparragina,
histidina (N): en cel epiteliales de borde
en cepillo de mucosa intestinal y
túbulos renales.
b) Difusión facilitada: son
uniporters no dependientes de Na;+ dejan
pasar aminoácidos a favor del
gradiente. Se encuentran en todas las
células:
- De aminoácidos neutros (sistemas L, ase,
b°').
- De aminoácidos catiónicos (y+, b°,1").
- De glutamato (Xc,x„).
Ciclo del y-glutamilo. Este ciclo transporta aa en varios órganos, principalmente hígado, riñón e intestino

Defectos genéticos en el transporte de aminoácidos: Se han descripto enfermedades debidas a

alteraciones de genes que codifican proteínas componentes de sistemas de transporte de aminoácidos.
 Enfermedad de Hartnup: falla en el transportador de aminoácidos neutros aromáticos y alifáticos
hidrófobos. Carácter autosómico recesivo. Incapacidad para absorber aminoácidos neutros en intestino y
túbulos renales. Los niveles de estos aminoácidos en plasma están por debajo de lo normal; hay excreción
elevada de aminoácidos por orina (aminoaciduria) y se puede producir avitaminosis (pelagra) por falta de
triptófano, precursor de ácido nicotínico, vitamina del complejo B.
 Cistinuria: afecta al transportador de aminoácidos básicos y cistina. La herencia es autosómica recesiva. Es
el más frecuente de los defectos genéticos relacionados con aminoácidos (se da en 1 de cada 7.000
nacimientos). Los niveles de cistina, lisina, arginina y ornitina en orina son 20 a 30 veces superiores a lo
 normal. El principal problema de estos pacientes es la formación de cálculos de cístina en vías urinarias. La
cistina es poco soluble y precipita fácilmente al p1-1 ácido de la orina.

CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
Los aminoácidos inician su degradación por
procesos que separan el grupo a -amina, que sigue
un camino independiente. Existen vías
metabólicas específicas para tratar con el grupo
nitrogenado.
1) Transaminación
Es la transferencia del grupo a- amina de un
aminoácido a un a-cetoácido. El aminoácido se
convierte en cetoácido, y el cetoácido aceptor
del grupo amina, en el aminoácido
correspondiente. Esta reacción, fácilmente
reversible, es catalizada por transaminasas o
aminotransferasas; utilizan la coenzima piridoxal
fosfato;
 Es derivado de piridoxina, vitamina del complejo B.
 Participa en numerosas reacciones que afectan a aminoácidos.
 forma con el aminoácido un compuesto intermediario, una base de Schiff.
 La enzima participante en cada caso se encarga de "guiar" la reacción en determinado sentido y asegurar la
naturaleza del cambio a producir.
 Las aminotransferasas catalizan la separación y transferencia del grupo amina unido al carbono a. El
piridoxal fosfato sirve de aceptar y transportador del grupo amina.
La transaminación es una reacción bimolecular, su mecanismo:
1. el aminoácido se une al sitio activo, formando una base de Schiff con piridoxal fosfato.
2. por hidrólisis, se desprende el acetoácido correspondiente al aminoácido original. El grupo prostético de la
enzima queda convertido en piridoxamina fosfato.
3. ingresa al sitio catalítico el segundo reactivo, un a-cetoácido, que forma una base de Schiff con
piridoxamina fosfato.
4. El grupo amina es transferido al cetoácido, se regenera piridoxal fosfato y se libera el aminoácido
correspondiente.
5. Los dos sustratos se unen sucesiva e independientemente a la enzima y el primer producto se desprende
antes de fijarse el segundo sustrato.
6. El piridoxal fosfato actúa como aceptor transitorio del grupo amina.

Es común en estas reacciones que el a-cetoácido sea el a-cetoglutarato. La aspartato aminotransferasa

cataliza en ambos sentidos la siguiente reacción: Esta reacción es particularmente importante en hígado.
En la reacción inversa, el oxaloacetato actúa como aceptar del grupo amina cedido por glutamato. El
aminoácido resultante, aspartato, actúa como donante de nitrógeno en la síntesis de urea.
 La alanina aminotransferasa es responsable de la reacción:

Todas estas reacciones transcurren fácilmente en ambas direcciones.

Algunas aminotransferasas presentan dos isozimas con distinta localización intracelular; una forma
citosólica y otra de matriz mitocondrial. A excepción de lisina y treonina, todos los aminoácidos participan
en reacciones de transaminación con los a-cetoácidos piruvato, oxaloacetato o a-cetoglutarato, que se
convierten en alanina, aspartato o glutamato respectivamente.
2) DESAMINACIÓN DE GLUTAMATO
El grupo nitrogenado del glutamato puede ser separado por desaminación oxidativa catalizada por
glutamato deshidrogenasa:
 muy activa en la mayoría de tejidos de mamíferos, utiliza las coenzimas NAD y NADP.
 En la reacción directa, generalmente participa NAD+ y se forma a-cetogIutarato y amoníaco.
 se encuentra en la matriz mitocondrial.
 es una enzima alostérica, activada por ADP y GDP, e inhibida por ATP y GTP.
 Cuando el nivel de ADP en la célula es elevado, la enzima es activada. El aumento en la producción de a-
cetoglutarato alimenta el funcio¬namiento del ciclo de Krebs y genera ATP.
 Cuando la célula dispone de abundante ATP y GTP es inhibida, se reduce el aporte de a-cetoglutarato al
ciclo y se deprime la actividad del mismo.
 La reacción es reversible, el amoníaco se une a a-cetoglutarato para formar glutamato.
 reacción directa utiliza coenzima NAD, en la inversa participa NADP reducido.
La utilización de coenzimas distintas según el sentido de la reacción permitiría la regulación independiente
de desaminación y aminación. Como la reacción es reversible, la glutamato deshidrogenasa actúa tanto en
la vía catabólica como en la síntesis de glutamato.
Existen otras enzimas que catalizan la desaminación oxidativa de aminoácidos; son flavoproteínas llamadas
aminoácido oxidasas. Su papel en tejidos humanos es de escasa importancia.

Desaminación: Los grupos amida de asparragina y glutamina son liberados como amoníaco por hidrólisis
catalizada por asparraginasa y glu¬taminasa respectivamente. Se producen aspartato y glutamato; el
amoníaco es protonado para dar armonio (NH4+).

VÍAS METABÓLICAS DEL AMONÍACO

La principal fuente de amoníaco en el organismo es la desaminación oxidativa de glutamato en diversos
tejidos y producción de amoníaco por acción de bacterias de la flora intestinal sobre los restos de
alimentos nitrogenados. Este amoníaco se absorbe y pasa a la circulación portal. En condiciones normales
los niveles en sangre se mantienen muy bajos (10 a 50 pg por dL o 5 a 30 p,M).
Esto es muy importante dada la toxicidad del amoníaco, especialmente para el sistema nervioso central.
Como el hígado es el principal órgano de remoción, en casos de insuficiencia hepática grave, la amoniemia
 asciende y se producen cuadros de intoxicación con graves consecuencias (encefalopatía, coma y muerte).
La más importante vía de eliminación de amoníaco en el ser humano es la síntesis de urea. Otro
mecanismo es la formación de glutamina.

Formación de glutamina:
 El amoníaco es unido a glutamato por acción de
glutamina sintetasa, enzima mitocondrial que cataliza la
formación del enlace amida a expensas de energía
cedida por la hidrólisis de ATP a ADP y Pi. La reacción
es prácticamente irreversible.
 La síntesis de glutamina es un mecanismo de
eliminación de amoníaco en diversos tejidos.
 En el hígado se cumple principalmente en los hepatocitos que rodean la vena central de los lobulillos.
 La actividad glutamina sintetasa es también notable en músculo, riñones y cerebro. Este órgano, se
desembaraza de él formando glutamina.
 La glutamina es hidrolizada a ácido glutámico y amoníaco por acción de la glutaminasa.
 La glutaminasa se encuentra en hepatocitos periportales y en otras células, entre ellas las de túbulos
renales, donde la producción de amoníaco y su eliminación por orina es uno de los mecanismos de
regulación del equilibrio ácido-base y de conservación de cationes
 Una reacción similar es catalizada por asparraginasa, que hidroliza asparragina a aspartato y amoníaco.

Formación de urea:
 La casi totalidad del amoníaco
originado por desaminación es
convertido en urea en el
hígado, único órgano que
dispone de todas las enzimas
necesarias para esa
conversión.
 La síntesis de urea se realiza
principalmente en los
hepatocitos que rodean los
vasos del sis¬tema porta por un
mecanismo en ciclo.
 En el ciclo participan cinco enzimas, y como alimentadores ingresan amoníaco, anhídrido carbónico y
aspartato, que cede su grupo a-amina.
 El proceso consume cuatro enlaces fosfato de alta energía por cada molécula de urea.
 Comprende las siguientes reacciones:
1. Síntesis de carbamilfosfato;
- La condensación de amoníaco, anhídrido
carbónico y fosfato (derivado de ATP) para
formar carbamilfosfato es catalizada por
 carbamilfosfato sintetasa 1 (CPS-1), presente en mitocondrias de hígado.
- Se hidrolizan dos moléculas de ATP. La enzima requiere Mg" y N-acetilglutamato, que actúa como
activador alostérico.
- Existen dos isozimas de carbamilfosfato sintetasa;
la CPS-2 (citosol de casi todas las células) que participa
en la síntesis de nucleótidos de pirimidina
2. Síntesis de citrulina;
- La porción carbamilo es transferida desde
carbamilfosfato a ornitina
- Se forma citrulina y se libera Pi. La reacción es catalizada
por ornitina transcarbamilasa, enzima de matriz
mitocondrial.
- El equilibrio de la reacción está fuertemente desplazado
hacia la derecha.
- Las etapas siguientes se producen en el citosol y la citrulina
debe abandonar la mitocondria. Para ello utiliza un sistema de
contratransporte.
3. Síntesis de argininosuccinato;
- En esta reacción ingresa al ciclo otro de sus
alimentadores, aspartato, que se une a citrulina para formar
argininosuccinato. La enzima responsable es
argininosuccinato sintetasa.
- Se requiere ATP, el cual se hidroliza a AMP y pirofosfato
inorgánico (PP1).
- El proceso es prácticamente irreversible debido a la rápida
hidrólisis del pirofosfato.
4. Ruptura de argininosuccinato;
- La esci¬sión de argininosuccinato es catalizada por
argininosuccinasa, una liasa.
- El esqueleto carbonado del aspartato ingresado en la reacción
anterior es liberado como fumarato y el grupo amina pasa a formar parte de la cadena lateral de arginina.
5. Hidrólisis de arginina;
- En la última etapa del ciclo se hidroliza el grupo guanidina de la
arginina y se forma urea y ornitina.
- Se regenera ornitina, primer intermediario del ciclo. La arginasa
es la enzima responsable de la reacción.

La urea, producto final, es liberado en cada vuelta del ciclo,

difunde del hig a circ general hasta los riñones, por orina se
elimina el 75%. El resto pasa al colon y es hidrolizado por la ureasa y bacterias de la flora int, y se vuelve
amoniaco que vuelve al hig por vena porta.
La ornitina inicia otras rx uniendose a un resto carbamilo. Para ello utiliza un transporte citrulina/ornitina
de membr int.
Consideraciones sobre el ciclo de la urea
La ecuación total del ciclo de la urea es:
CO, + NH3 + 3 ATP + Aspartato + H20 —›
Urea + 2 ADP + 2 P, + AMP + PP, + Fumarato

- Las primeras 2 etapas ocurren en la mitoc.El

carbamilofosfato se sintetiza en matriz mitoc.
- Los 2N de la urea provienen de aa
participantes de transaminaciones.
- El amoniaco de la 1° rx proviene de la
desaminación del glutamato.
- El segundo N es cedido por aspartato y
deriva de transaminaciones con
oxaloacetato, de este modo, casi todos los
restos aminoacídicos entran a Krebs y son
metabolizados.
- El fumarato es intermediario con Krebs:
fumarato → malato → oxaloacetato. Este
último puede unirse al acetilcoa y formar citrato, convertirse en fosfoenolpiruvato (gluconeogénesis), o
formar aspartato por
transaminación alimentando el ciclo de la urea.
- Nivel de urea circundante en sangre normal: 20 a 30 mg/dL. Aumenta en insuficiencia renal.

Errores congénitos del ciclo de la urea

Alteraciones genéticas afectan las síntesis de enzimas del ciclo de la urea. El más común es la ausencia de
ornitina transcarbamilasa: condición ligada al cromosoma X. Todos los demás siguen un patrón autosómico
recesivo.
Enzima deficiente → determinando que intermediario se encuentra en [ ] elevadas en sangre y/o orina ya
que la mayoría de las rx del ciclo son irreversibles.
Falta total de cualquiera de las enzimas → incompatible con la vida
Las deficiencias parciales de las mismas enzimas → pueden no ser letales pero producen retardo mental
entre otros trastornos.

Toxicidad del amoníaco

Aumento de amoníaco en sangre y tejidos → encefalopatía asociada a defectos severos en el ciclo de la
urea
- Enfermos con insuficiencia hepática grave → hiperamoniemia ppal responsable de la encefalopatía y
coma
- A pH fisiológico → la casi totalidad del amoniaco se convierte en → ion amonio (NH4+)
- El amoniaco (molec. neutra) atraviesa libremente las membranas celulares , mientras que el ion amonio
no puede.
- En el cerebro: niveles de amoniaco alrededor de 0,18mM, valores de 0,5mM→ patológicos , 1,0mM se
asocia con convulsiones y coma.
Mecanismos que determinan la notable toxicidad del amoniaco:
 1. Acumulación de glutamina: los niveles en sangre, tejidos y lcr se incrementan en las hiperamoniemias.
Acumulación de glutamina en astrocitos→ edema por efecto osmótico, aumento de presión intracraneal e
hipoxia cerebral.
2. Inhibición de la lanzadera malato- aspartato:síntesis elevada de de glutamina reduce los niveles de
glutamato→ inhibe el funcionamiento de la lanzadera → produce aumento de lactato y disminución de pH
en el cerebro.
3. Activación de la glucólisis: El amoníaco estimula la fosfofructoquinasa y con eso a la actividad glucolítica,
aumenta lactato y el valor de la relación NADH/NAD.
4. Inhibición del ciclo de ácido cítrico: El aumento de amoníaco desvía la reacción hacia la aminación de a-
cetoglutarato para formar glutamato

Papel de distintos órganos en el metabolismo de aminoácidos

Intestino:
- absorben aminoácidos procedentes de la digestión de proteínas. Utiliza glutamina y asparragina como
proveedores de energía. Los productos formados, junto con los restantes aminoácidos de la dieta, son
enviados hacia el hígado por la vena porta. Durante períodos de ayuno, el intestino oxida glutamina,
liberada a la circulación por el músculo.
Hígado:
- El catabolismo de aminoácidos, excepto los de cadena ramificada, empieza en hígado.
- El grupo amina es separado e incorporado a urea.
- Los esqueletos carbonados pueden ser oxidados hasta CO2 y H20 o utilizados para gluconeogénesis y
cetogénesis.
- Las células hepáticas situadas alrededor de vasos del sistema porta (hepatocitos portales), que reciben
sangre directamente desde intestino, son ricas en glutaminasa, glutamato deshidrogenasa y todas las
enzimas del ciclo de la urea.
- El NH3 producido en las reacciones catalizadas por las dos primeras es utilizado para síntesis de
carbamilfosfato en la primera etapa del ciclo.
- Los hepatocitos localizados próximos a la vena centrolobulillar son ricos en glutamina sintetasa. El NH3 es
principalmente transferido a glutamato para formar glutamina.
Músculo:
- inicia degradación de aminoácidos de cadena ramificada
- Los grupos amina son transferidos a piruvato para formar alanina.
- Más de la mitad de los aminoácidos liberados por músculo a la circulación son alanina y glutamina. Ambos
actúan como portadores de amina a otros tejidos.
Riñón:
- Capta glutamina liberada por el músculo.
- En reacciones catalizadas por glutaminasa y glutamato deshidrogenasa se produce amoníaco, el cual es
convertido en ion amonio y excretado por orina neutralizando aniones.
- La amoniogénesis es uno de los mecanismos utilizados por riñón en su función de contribuir al equilibrio
ácido-base

Destino del esqueleto carbonado de los aminoácidos

Casi todos los aminoácidos no esenciales son glucogénicos: conversión de estos en glucosa es un proceso
reversible, se pueden sintetizar sus esqueletos carbonados a partir de intermediarios del metabolismo de
 glucosa. Casi todos los aminoácidos cetogénicos son indispensables; pueden ser convertidos en cuerpos
cetónicos, pero éstos no sirven como precursores de aminoácidos.
Aminoácidos glucogénicos; Alanina, arginina, aspartato, cisteína, glicocola, glutamato,
hidroxiprolina, prolina, metionina, serina, treonina y valina son glucogénicos. El catabolismo de estos
aminoácidos genera alguno de los siguientes intermediarios: piruvato, oxaloacetato, fumarato, succinil-CoA
o a-cetoglutarato.
Aminoácidos cetogénicos; Leucina y lisina.
Aminoácidos glucogénicos y cetogénicos; La degradación de fenilalanina, isoleucina, tirosina y triptófano.

Metabolitos intermedios formados en el catabolismo de aminoácidos

 Oxaloacetato: formado a partir de aspartato y su amida,asparragina →hidrolizada en aspartato y amoniaco
por la asparraginasa, el aspartato por transaminación se convierte en oxaloacetato.
 A-cetoglutarato: diferentes vías, arginina, histidina, prolina e hidroxiprolina se convierten en glutamato x
transaminación en → a-cetoglutarato
 Succinil-CoA: metionina, isoleucina y valina
 Piruvato: Alanina, serina, cisteína, cistina forman piruvato. Treonina pierde los carbonos beta y gama para
dar →acetil-CoA, el resto forma glicina que necesita formar primero serina para convertirse en piruvato
 Acetil-CoA: los aa convertibles en piruvato dan acetil-CoA que se oxidan y dan CO2 y H2O. Durante el
ayuno prolongado el piruvato es utilizado en gluconeogénesis en vez de dar acetil-CoA. Fenilalanina,
tirosina, triptófano, leucina y lisina dan acetil-CoA directamente en condiciones de ayuno generan
acetoacetato( cuerpo cetónico)
 Fumarato: fenilalanina y tirosina dan acetoacetato y fumarato, estos aa son a la vez gluco- y cetogénicos
 Catabolismo final: los intermediarios señalados continúan hasta llegar a CO2 y H20 en el ciclo del ácido
cítrico, el piruvato puede hacer gluconeogénesis, el acetil-CoA tiene varios destinos entre ellas síntesis de
AG.

DESTINO DE LOS AMINOACIDOS DE CADENA RAMIFICADA

 El catabolismo de valina, leucina e isoleucina empieza en músculo esquelético
 Los grupos amina son transferidos principalmente a piruvato con producción de alanina.
 Los a-cetoácidos generados se utilizan como combustible en músculo e hígado; son desearboxilados
oxidativamente por la deshidrogenasa de a-cetoácidos de cadena ramificada, localizado en mitocondrias;
 requiere cinco coenzimas (pirofosfato de tiamina, ácido lipoico, coenzima A, NAD y FAD), es inhibido
alostéricamente por producto final, NADH y CoA. También es regulado por fosforilación-desfosforilación; la
unión covalente de fosfasto lo inactiva.
 El acil-CoA procedente de valina da propionil-CoA, el de leucina, acetoacetil-CoA y el de isoleucina,
propionil-CoA y acetil-CoA.
 El propionil-CoA es metilado a metilmalonil-CoA, reacción catalizada por metilmalonil-CoA mutasa,
dependiente de vitamina B12. Se produce una redistribución de átomos en la molécula y se forma succinil-
CoA, intermediario del ciclo del ácido cítrico.
Defectos genéticos: enfermedad de orina de jarabe de arce (la orina de estos pacientes tiene olor a azúcar
quemado. Se produce daño cerebral; en los casos severos, la muerte ocurre antes del primer año de vida.
Se hereda como carácter autosómico recesivo) y alteraciones genéticas de la síntesis de propionil-CoA
carboxilasa y metilmalonil-CoA mutara producen acidosis metabólica, con excreción de ácidos orgánicos
por orina (aciduria orgánica).

OTROS MECANISMOS GENERALES DEL METABOLISMO DE AMINOACIDOS

Descarboxilación. Biosíntesis de aminas biológicas.
Algunas bacterias producen descarboxilación de aminoácidos. La reacción es una de las etapas de
putrefacción de proteínas por acción bacteriana; se producen aminas biógenas, sustancias con actividad
fisiológica.
- Lisina y ornitina, por descarboxilación, dan cadaverina y putrescina respectivamente.
En tejidos animales también existen enzimas que catalizan la descarboxilación de aminoácidos. El piridoxal
fosfato es la coenzima utilizada por estas descarboxilasas.
- Histamina: se produce por descarboxilación de histidina. La reacción es catalizada por histidina
descarboxilasa y por una descarboxilasa de aa aromáticos. Ambas enzimas necesitan de piridoxal fosfato
como coenzima.
- Tiramina/Triptina: la descarboxilación de tirosina produce tiramina, la de triptófano triptamina. Ambas dos
poseen función vasoconstrictora.
- Ácido gamma-aminobutírico: se forma por descarboxilación del ácido glutámico. La enzima que cataliza
esta reacción se encuentra preferentemente en sustancia gris del SNC, es el piridoxal fosfato.
- Poliaminas: la ornitina genera putrescina por descarboxilación. Este compuesto reacciona con metionina
descarboxilada para formar poliaminas espermidina y espermina. Suelen estar en celular con gran
actividad mitótica.

Transferencia de restos monocarbonados

Algunos aminoacidos también participan en reacciones en las cuales se transfieren otros grupos utilizados
en la síntesis de sustancias de importancia funcional. Por ejemplo, el grupo amidina de arginina, etc.
Los grupos monocarbonados forman un conjunto importante de “fragmentos moleculares”
frecuentemente transferidos en procesos de síntesis de estructuras químicas más o menos complejas.
Presentan distinto grado de oxidación. El principal donante de metilo es la metionina, su grupo metilo es
utilizado en la síntesis de muchas sustancias, como la colina, creatina, adrenalina, etc. Esto es posible solo
si la metionina está activada, para lo cual debe reaccionar con ATP y formar S-adenosil metionina. Esta
última es la forma activa de la metionina, y las reacciones en las cuales actúa esta son catalizadas por
metiltransferasa.
 -Homocisteína: un producto de estas transmetilaciones es la S-adenosil-homocisteína, que se hidroliza a
adenosina y homocisteína. A partir de estos se sintetizan cisteína o metionina. El aumento de la
homocisteína en plasma se observa en deficiencias de vitamina B12 y ácido fólico, y es un factor de riesgo
de aterosclerosis en vasos coronarios, cerebrales y periféricos.
Otro agente que transporta restos de carbono es el ácido tetrahidrofólico, también la metilcobalamina.

VIAS METABOLICAS DE AMINOACIDOS

Metabolismo de fenilalanina y tirosina
El organismo humano no tiene capacidad
para sintetizar el anillo bencénico; los
aminoácidos fenilalanina y tirosina son la
principal fuente alimentaria de este núcleo
químico. La fenilalanina es convertida en
tirosina, especialmente en hígado. No existen
enzimas para catalizar la reacción inversa, es
decir formación de fenilalanina a partir de
tirosina.
- Primera etapa: conversión de fenilalanina en
tirosina, catalizada por dos enzimas,
fenilalanina hidroxilasa y dihidrobiopterina
reductasa, que introducen un hidroxilo en
posición para del anillo bencénico. Se requiere oxígeno molecular y una coenzima que cede el hidrógeno,
tetrahidrobiopterina (THB). La reacción es irreversible. La dihidrobiopterina reductasa regenera THB a
partir de dihidrobiopterina y NADPH.
- Segunda etapa se produce transaminación; se origina el a-cetoácido correspondiente a la tirosina, ácido p-
hidroxifenilpirdvico.
- Tercer paso: oxidación para formar ácido homogentísico. Este compuesto se oxida a maleilacetoacetato
que se isomeriza a fumaril-acetoacetato.
- Finalmente, el fumaril-acetoacetato es hidrolizado a fumarato y acetoacetato. El fumarato es intermediario
del ciclo del ácido cítrico, mientras el acetoacetato es un cuerpo cetónico. Ambos pueden ser oxidados a
anhídrido carbónico y agua.
Todas las enzimas involucradas en esta vía se encuentran en hígado.
Existe una vía alternativa, de menor cuantía, que se inicia con transaminación para dar ácido fenilpirúvico,
el cual es descarboxilado a fenilacético o reducido a fenil-láctico. Normalmente, los ácidos fenilláctico y
fenilpirúvico son convertidos de vuelta a fenilalanina y metabolizados por la vía que lleva a tirosina y ácido
homogentísico. El fenilacetato es excretado por orina.

Biosíntesis de catecolaminas
Otra vía metabólica de fenilalanina y tirosina produce sustancias de gran actividad fisiológica, las
catecolaminas dopamina, noradrenalina y adrenalina. Estos compuestos se sintetizan en células
cromafines, así llamadas porque contienen gránulos que adquieren color rojo pardusco con dicromato de
potasio. La síntesis de catecolaminas sigue las mismas etapas en el sistema nervioso que en la médula
adrenal.
1) Formación de DOPA: por la tirosina hidroxilasa se introduce un segundo grupo hidroxilo y se forma 3,4-
dihidroxifenilalanina. Se necesita O2 y tetrahidrobiopterina.
2) Formación de dopamina: DOPA descarboxilasa cataliza la formación de esta amina biógena muy activa. Es
un neurotransmisor
3) Formación de noradrenalina: la dopamina es hidroxilada por la dopamina-beta-hidroxilasa y forma
noradrenalina
4) Formación de adrenalina: la noradrenalina es transformada por transmetilación en adrenalina. Esto es
catalizado por feniletanolamina-N-metiltransferasa (PNMT) Ambas dos tienen acción variada,
vasoconstrictores en algunos territorios vasculares, vasodilatadora en otros, Aumentan la frecuencia
cardíaca y el volumen minuto, tiene efecto relajante sobre musculatura branquial.

Síntesis de melanina
Da color a la piel y al pelo y es derivada de la tirosina. Se hidroxila la tirosina a DOPA, es catalizado por la
tirosinasa. Esta misma enzima, cataliza el cambio de DOPA a DOPAquinona, que forma pigmentos negros y
marrón.
Síntesis de hormona tiroidea: también es a partir de tirosina.
Errores congénitos del metabolismo de tirosina y fenilalanina
- Fenilcetonuria u oligofrenia fenilpirúvica: incapacidad de convertir fenilalanina en tirosina. En niños esta
acompañada de alteraciones en el SNC y hay retardo mental.
- Alcaptonuria: incapacidad para metabolizar completamente fenilalanina y tirosina. Hay ennegrecimiento
de la orina y puede producir pigmentación generalizada del tejido conectivo y artritis.
- Albinismo: afecta la producción de melanina. Algunas formas se deben a la falta de tirosina. Algunos no
pueden sintetizar melanina, no tienen pigmentación en la piel y pelo, mucha sensibilidad a la radiación y
tendencia a carcinomas en la piel.

Metabolismo de triptófano
Síntesis de serotonina
Hidroxilación del triptófano en el carbono 5 para formar 5-hidroxitriptófano y este es descarboxilado y se
forma 5-hidroxitriptamina, es decir, serotonina. Es un neurotransmisor que actúa en el sistema nervioso.
Debe ser producida por el cerebro ya que no atraviesa la barrera hematoencefálica. Si está disminuida
genera un efecto depresor.
Síntesis de melatonina
Deriva de la glándula pineal y nervios periféricos en el hombre. Bloquea la acción de la hormona
melanocito estimulante y adrenocorticotrofina. Se forma a partir del triptófano, que primero se tiene que
convertir a serotonina, esta es acetilada y después metilada. Su síntesis es controlada por el ciclo diario de
luz-oscuridad. Relacionada con los ritmos circadianos.
Síntesis de ácido nicotínico
El ácido nicotínico es una vitamina del complejo B, un derivado, la nicotinamida, integra las moléculas NAD
y NADP. La falta produce pelagra.
Putrefacción bacteriana
Bacterias de la flora intestinal actúan sobre restos de triptófanos que existen en el tracto digestivo. Las
sustancias formadas pueden ser excretadas con las heces o absorbidas y eliminadas por la orina.
Síntesis de óxido nítrico
Es un gas generado a partir de arginina, reacción catalizada por óxido nítrico sintasa. Radical libre de gran
reactividad química. Es muy pequeño, por lo que se difunde rápidamente a través de membranas.
Importante regulador y mensajero.
Utilización de aminoácidos en reacciones de desintoxicación
Algunos son utilizados en reacciones que facilitan la eliminación de sustancias tóxicas ingresadas en el
organismo. Por ejemplo, la glicina forma complejos atóxicos con diversas sustancias aromáticas. La cisteína
participa en reacciones de desintoxicación de compuestos orgánicos.
Síntesis de creatina
Es una sustancia presente en músculo esquelético, miocardio y cerebro, tanto libre como unida a
fosfato(creatinafosfato o fosfocreatina). Arginina, glicina y metionina están involucrados en la biosíntesis
de creatina. Comienza con la unión del resto de amidina de arginina a glicina (en el riñón) para formar
ácido guanidoacético. La síntesis se completa en el hígado, cuando este compuesto es metilado.
La creatinafosfato tiene un enlace P de alta energía, que constituye una reserva energéticade ATP a nivel
intracelular del músculo cuando hay contracción intensa.Es un compuesto inestable, que se cicliza para
formar creatina y P libre. Se elimina por orina
Glutatión
Se encuentra en todas las células. Su ppal función está relacionada con su poder reductor. En globulos
rojos previen daños oxidativos de membrana. Tambien es necesario para la sintesis de eicosanoides y
desintoxicacion de sust extrañas.
Su sintesis comprende dos etapas,
1. se forma una union amida entre el carboxilo gamma del glutamato y el grupo a-amina de la cisteina. Rx
catalizada por y-glutamilisteina sintasa, con energia de ATP.
2. La glutation sintasa forma una union peptidica entre el carboxilo del resto cisteina del dipeptido
generado antes.
El glutation tambien constribuye a la cadena de transporte de aa en membr cel. Es un mecanismo ciclico en
higado, riñon, intestino. Todos los aa salvo prolina utilizan esta via para entrar a las cels.
Errores congénitos en el metabolismo de aminoácidos.
Generalmente son mutaciones que afectan sintesis de enzimas. Esto causa interrupcion de una vía
metabolica y acumulación de sustratos en sitios afectados.
En la mayoria de los casos, las enfermedades geneticas humanas se relacionan a daños en enzimas
catabolicas o sintesis de productos derivados.
 METABOLISMO DE ACIDOS NUCLEICOS: PURINAS Y PIRIMIDINAS

Consideraciones generales
 Los ácidos nucleicos de los alimentos son
degradados en intestino a nucleótidos libres, y éstos
a nucleósidos y fosfato.
 Los nucleósidos son absorbidos como tales, o
hidrolizados por nucleosidasas que separan la base
nitrogenada y la pentosa correspondientes.
 Parte de las bases liberadas en la luz
intestinal es degradada in situ por acción de
bacterias de la flora normal; el resto se
absorbe y pasa a la circulación portal.
 Las purinas y pirimidinas no son un
requerimiento dietario indispensable; las bases
nitrogenadas se producen en las células.
 Sólo la adenina es aprovechada en pequeña
proporción en la producción de nuevas moléculas. La guanina y las bases pirimídicas ingresadas desde el
exterior no son utilizadas.
 Una parte de las bases liberadas durante procesos de degradación es reutilizada en síntesis de nucleótidos
y ac nucleícos a través de vías de "recuperación". El resto es catabolizado y los productos finales
excretados

Biosíntesis de purinas
El anillo purina se sintetiza en las células a partir de moléculas o restos
moleculares pequeños.
- Carbonos 4 y 5 y el nitrógeno 7 del heterociclo proceden de glicina
- Nitrógenos 3 y 9 derivan del grupo amida de glutamina
- Nitrógeno l, de aspartato
- Carbonos 2 y 8, de restos formilo transportados por ac tetrahidrofólico.
-Carbono 6 procede de CO, del medio, transferido en una reacción con biotina como coenzima.

El ensamble de segmentos moleculares se realiza con ribosa-5-fosfato ya unida al conjunto, al

final se obtiene un nucleótido y no purina libre. La porción ribosa-5-fosfato del nucleótido es generada
a partir de glucosa, en la vía de pentosa fosfato. Es activada por transferencia al carbono 1 de pirofosfato
cedido por ATP. La reacción es catalizada por fosforribosilpirofosfato sintetasa (o ATP-ribosa-5-
fosfatopirofosfato quinasa muy peculiar, pues transfiere pirofosfato en lugar del fosfato habitual en
este tipo de enzimas). Se forma 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP), compuesto cuyo carbono 1 tiene
configuración ce. La PRPP sintetasa es activada por fosfato e inhibida por nucleótidos de purina y
pirímidina, lo cual consti tuye un control por retroalimentación.
Ensamble de fragmentos;
1. Transferencia al PRPP del grupo amida de glutamina, catalizada por glutamina: PRPP ainidotransferasa.
2. El grupo amida desplaza al pirofosfato del carbono 1 de la ribosa y se forma 5-fosforribosílarnina. El
nitrógeno ocupará la posición 9 de la purina. La disposición espacial en carbono 1 se convierte en p,
configuración propia de los nucleótidos naturales.
3. La inmediata hidrólisis del pirofosfato liberado hace a esta reacción prácticamente irreversible. El factor
regulador más importante es el PRPP. (su [ ] en las células es 10/100 veces más baja que la Km de la
enzima)
4. La 5-fosforribosilamina reacciona con glicina y ATP para formar glicinamida-ribosilfosfato (o
fosforríbosilglicinamida). Cataliza esta transferencia lafosforribosliglicinctmida sintetasa.
 5-Fosforribosilamina + Glicina + ATP —>- 5-Fosforribosilglicinamida + ADP + Pi

5. La glicina incorporada en esta reacción aporta los carbonos 4 y 5 y el nitrógeno 7 de la purina. Los restantes
átomos se agregan en etapas sucesivas hasta formar un nucleótido, ya que la ribosa-5-fosfato permanece
unida al N 9 durante todo el proceso.
6. Se obtiene ácido inosínico o inosina monofosfato (IMP), cuya base nitrogenada es hipoxantina.
7. El carbono 6 de la hipoxantina de IMP es aminado por transferencia del grupo a-amina de aspartato para
formar AMP; la hidrólisis de un enlace fosfato de GTP provee la energía necesaria.

En otra vía alternativa, la hipoxantina de IMP es oxidada a xantina y aminada en carbono 2 por
transferencia del grupo amida de glutamina; se obtiene ácido guanílico o
guanosína monofosfato (GMP). La hidrólisis de ATP a AMP y PP,
suministra la energía para la transferencia del grupo -NH2.

Regulación: La síntesis de nucleótidos purínicos es regulada por

retroalimentación en varios niveles:
a) Formación de PRPP: fosforribosilpirofosfato sintetasa es inhibida por
IMP, AMP y GMP (productos finales de la vía).
b) La etapa de PRPP a fosforribosilamina: AMP, GMP e IMP inhiben a la
glutamina: PRPP amídotransferasa. También son inhibidores ATP, ADP, GTP,
GDP, 1TP e IDP. Tienen sitios alostéricos diferentes en la enzima, razón
por la cual la acción de varios de ellos es aditiva.
c) A partir de IMP, la vía se bifurca. Uno de los caminos lleva a AMP, el otro
a GMP. Las enzimas involucradas en la oxidación y aminación de IMP para
generar GMP son inhibidas por GMP, mientras la aminación de IMP para
formar AMP es deprimida por éste
d) La síntesis de AMP a partir de IMP utiliza GTP corno proveedor de
energía, mientras la de GMP usa ATP. Un exceso de GTP favorece la
producción del nucleótido de adenina, mientras un nivel elevado de
ATP promueve la formación de GMP.

Vía de recuperación de purinas

El costo energético de la síntesis del núcleo purina: 6 enlaces de alta energía por molécula de IMP.
Se han desarrollado vías más económicas; de recuperación, rescate o reutilización de bases; producen
nucleótidos a partir de purinas procedentes de la degradación de ácidos nucleícos en tejidos, o de las
absorbidas en intestino. Se produce mezcla de bases endógenas y exógenas.
La adenina es convertida en ácido adenilico o adenosina monofosfato (AMP) por reacción con 5-
fosfon-ibosil- 1 -pirofosfato (PRPP) catalizada por adenina fosforribosil transferasa (APRT). El resto
ribosa-5- fosfato se une por enlace N-glicosídico al N 9 de adenina para formar AMP.

En una reacción similar, hipoxantina y guanina son transformadas en ácido inosínico o inosina
monofosfato (IMP) y ácido guanílico o guanosina monofosfato (GMP), por acción de hipoxantina-
guanina-fosforribosiltransferasa (HGPRT).

La actividad HGPRT en la mayoría de las células es mucho más elevada que la de APRT.
 El costo de esta recuperación de purinas es de 1 mol de ATP por mol de nucleótído. Se consume ATP
en la generación de PRPP. Significa un ahorro de 5 moles de ATP con relación a la síntesis de novo.
Síndrome de Lesch-Nyhan: enfermedad hereditaria, liga da al cromosoma X. Falta
hipoxantinaguanina-fosforribosil transferasa; sobreproducción de ácido úrico, retardo mental,
espasticidad y otros síntomas neurológicos muy serios.

Catabolismo de purinas
La degradación de ADN y ARN en las células produce nucleótidos
de desoxiadenosina, desoxiguanosina, adenosina y guanosina .
Estos compuestos son sometidos a hidrólisis catalizada por
nucleotidasas o fosfatasas existentes en las células, que dejan libres los
nucleósídos adenosina y guanosina; la guanosina es degradada a
guanina y pentosa. Tanto la adenina como la guanina inicialmente
sufren desaminación hidrolítica
- Por acción de adenosina desaminasa, la adenosina se convierte
en inosina (nucleósido de hipoxantina). Posteriormente, una reacción
de fosforilación catalizada por nucleósido fosfordasa separa la
inosina en hipoxantina y pentosafosfato.
- La hipo xantina se convierte en xantina por oxidación en el
carbono 2. Cataliza la reacción la xantina oxidasa, enzima con
molibdeno que utiliza oxígeno molecular; se libera peróxido de
hidrógeno.
- La guanina inicia su catabolismo por desami nación hidrolítica
catalizada por guanasa; se produce xantina. Es decir, las vías
catabólicas de adenína y guanina convergen en la formación de
un intermediario común: la xantina .
- La xantina es oxidada en el carbono 8 por acción de xantina
oxidasa, la misma enzima que cataliza la oxidación de hipoxantina. Se
forma ácido Lírico, producto terminal del catabolismo de bases
púricas en el ser humano, que es un compuesto muy poco soluble en
agua, excretado principalmente por orina.
- En otros animales existe uricasa, que cataliza la conversión de
ácido úrico en un producto más hidrosoluble. Aumenta la
proporción de ácido úrico y éste tiende a precipitar: en cambio, si se
alcaliniza la orina es posible vehiculizar mayor cantidad de este
compuesto en forma de urato, diecisiete veces más soluble en agua.

Un defecto genético que afecta la síntesis de adenosina desarnínasa es causa de una muy grave
enfer medad la inmunodeficiencia severa combinada. Las células más afectadas por esta falla enzimática
son los linfocitos T y 13. Otra enfermedad hereditaria relacionada con esta vía metabólica, es Ja falta de
xantina oxidasa. El cuadro es llamado xanrinuria, pues los sujetos afectados eliminan xantina por orina y
Forman cálculos de esta sustancia en vías urinarias.

Ácido úrico
En el hombre, el producto final del catabolismo de purinas es el ácido úrico. Un adulto normal produce
unos 500 mg de ácido único por día. Aproximadamente 80% de esa cantidad es excretado por orina; el
resto se degrada y es eliminado corno CO, y NH, o urea.
En plasma normal; el ácido úrico alcanza una concentración de 4 a 6 mg por dL. (varones tienen niveles 1
mg por dL más altos que las mujeres hasta los 45-50 años de edad.)
- El pK del grupo -OH unido al carbono 8 del ácido úrico tiene un valor de 5,75; al pH de la sangre normal, la
mayor parte del ácido úrico libera el protón de ese grupo y se ioniza a urato.
- A pH 5,75 existen cantidades iguales de las formas protonada y desprotonada (ácido úrico y urato),
mientras a pH menor predomina ácido úrico (no disociado).
- Cuando la orina se acidifica, aumenta la proporción de acido úrico y este tiende a precipitar.

El urato filtra en glomérulos renales y es parcialmente reabsorbido en túbulos proximal y distal.

También es secretado en túbulo proximal y asa de Henle. Normalmente se eliminan, término medio,
unos 400 mg cada 24 horas.
Salicilato, cincofeno y probenecid: drogas uricosúricas que bloquean la reabsorción tubular de
uratos e incrementan su eliminación por orina. La excreción urinaria de uratos también es aumentada por
hormonas de corteza suprarrenal.
Cuando se ingieren dietas ricas en ácidos nucleicos aumenta el ingreso de purinas y, en consecuencia,
se incrementa la producción de ácido úrico y la excreción de uratos por orina. Son ricos en
nucleoproteínas (y en bases púricas): carne, vísceras, tejidos glandulares, extracto de carne, legumbres,
hongos y espinaca, café, cacao, té, mate y bebidas carbonatadas a base de cola contienen cafeína (una
purina metilada)

La gota
Es una enfermedad caracterizada por niveles elevados de ácido úrico en sangre (hiperuricemia) y en
orina (uricosuria).
 Precipitación de uratos en articulaciones produce artritis muy dolorosas.
 Son afectadas preferentemente articulaciones interfalángicas y del metatarso.
 Es típica la inflamación de articulaciones del dedo gordo del pie.
 se producen precipitados de uratos en cartílagos (pabellón de la oreja): tofos.
La máxima cantidad de urato que puede disolverse en plasma a 37° C es 7 mg por dL, razón por la cual
cuando se excede este nivel los uratos tienden a precipitar.
La gota primaria: es un trastorno metabólico de origen genético. Deben estar involucrados factores
hormonales (frecuencia es menor en el sexo femenino que en el masculino; en mujeres generalmente se
produce después de la menopausia). Es muy rara en niños y adolescentes.
La gota renal: el defecto radica en el sistema responsable del transporte y secreción de uratos en
túbulos renales. Esta es relativamente menos frecuente que la metabólica.
La gota secundaria: a las hiperuricemias que acompañan a nefritis crónica, polícitemia, leu cemia,
etc. Cuando hay producción exagerada de lactato y cuerpos cetónicos (acetoacetato y 3-
bidroxibutirato) también se observa híperuricemia, pues esos ácidos compiten con los uratos por los
sistemas de excreción en riñón.
Fármacos:
- Alopurinol: para reducir niveles de ácido úrico es el. Es estructuralmente similar a la hipoxantina y
produce inhibición "suicida" de xantina oxidasa. Se une al sitio activo de la enzima y es oxidado a
oxopurinol o aloxantina. Este compuesto permanece unido a la enzima y la bloquea: disminuye la
producción de xantina y, por ende, de ácido úrico. Tiene acción depresora de la síntesis de purinas.
- Probeneeid y sulfinpirazona: aumentan la excreción de uratos y disminuyen sus niveles en sangre.

Biosíntesis de pirimidinas
El núcleo pirimidina se forma a partir de precursores relativamente simples: aspartato y carbamilfosfato.
1. Se forma carbamil fosfato, caralizada por carbamilfosfato
sintetasa 2 (CPS 2).
2. Se incorpora un grupo -NH, procedente de la desaminación de
glutamina.
En las células (hepatocitos) hay dos conjuntos (pools)
separados de carbamilfosfato: uno mitocondrial (síntesis de
urea) y otro citosólico (pirimidinas)
 Existen dos isozimas de carbamilfosfato sintetasa con diferente localización subcelular. La enzima
mitocondrial o isozima 1 (hepatocitos), requiere N-
acetilglutainato como activador alostérico y utiliza corno
sustrato NH3 de cualquier origen, más comúnmente derivado
de la desaminación oxidativa del glutamato. La
carbamilfosfato sintetasa citosólica o isozima 2,
involucrada en la síntesis de pirimidinas, (todas las células),
es activada alostérica mente por ATP y PRPP, e inhibida por
UTP. Sólo utiliza el grupo amida de glutamina como
proveedor de nitrógeno.
La existencia de enzimas diferentes para síntesis de un
metabolíto intermediario común a dos vías distintas permite
su regulación independiente.
- El carbarnilfosfato se combina con aspartato para formar
carbamilaspartato. La reacción es catalizada por aspartato
transcarbamilasa, enzima alostérica prin cipal sitio de
regulación de esta vía.
- carbamilaspartato se cícliza por acción de dihidroorotasa,
posteriormente es convertido en ácido orótico.
- Las tres primeras enzimas de esta vía de síntesis
(carbamilfosfato sintetasa 2, aspartato transcarbamilasa y
dihidroorotasa) se encuentran en dominios catalíticos
distintos de una misma proteína multifuncional.
- El ácido orótico reacciona con 5-fosforribosil 1 -pirofosfato
(PRPP) para formar una estructura nucleotíclica. El
pirofosfato es desplazado; queda ribosa-5-fosfato unida
por enlace N-glicosídico a N 1 del anillo pirirnidínico.
- Se forma orotato monofosfato (OMP) que luego se
transforma por descarboxilación en ácido uridílico o uridina
monofosfato (UMP). Las dos enzimas que convierten orotato
en UMP (orotatofosforribosil transferasa y OMP
descarboxilasa) pertenecen a la misma proteína bifuncional.
- Por cesión de dos fosfatos de alta energía al UMP éste se convierte en UTP. El carbono 4 del uracilo es
aminado por transferencia del grupo amida de glutamina, para formar citidina trifosfato (CTP).
- Otra vía lleva a la reducción del carbono 2' de la ribosa de UDP, que se convierte en desoxiuridina
difosiato (dUDP), éste es desfosforilado a dUMP y inefflado en carbono 5 del anillo pirimidina, para dar
ácido desoxitimidílico o desoxitimidina monofosfato (dTMP). En la cesión del grupo metilo participa
tetra hidrofolato. Es ésta la única reacción en la síntesis de bases pirirnidínicas ligada a
tetrahiclrofolato. Por esta razón, la formación de dTMP es sensible a agen tes antagonistas del ácido
fólico.
- La aspartato transcarbamilasa es una de las primeras enzimas en las que se describió regulación
alostérica. Sustratos y nucleótidos de purinas actúan como moduladores positivos, mientras los
nucleótidos de pirimidinas, productos finales de la vía, se comportan como erectores. La acción de los
nucleótidos púricos sobre la formación de pirimidinas es importante, pues establece equilibrio en la
producción de ambos tipos de nucleótidos, especialmente para la síntesis de ADN.

Hay semejanzas y diferencias entre los procesos de síntesis de purinas y pirimidinas. Como
similitudes pueden anotarse las siguientes:
a) La síntesis de ambos tipos de bases requiere arnida de glutamina.
b) En ambas vías un aminoácido es incorporado como "núcleo" del compuesto a sintetizar. En la
formación del anillo purina, la glicina suministra dos carbonos y un nitrógeno; en la formación de
pirimidina, el aspartato provee tres carbonos y un nitrógeno.
c) Como para las purinas, existen vías de rescate o recuperación que reciclan pirimidinas
procedentes de degradación de ácidos nucleicos.
 d) La síntesis es muy onerosa en términos de enlaces de alta energía. Cada molécula de UMP
requiere inversión de 5 de ATP.
Entre las diferencias, se citará una notable: en la síntesis de purinas el ensamble de fragmentos se hace
desde el comienzo en unión a ribosilfosfato, mientras en la de pirimidinas, el ribosilfosfato es incorporado
después que el anillo heterocíclico ha sido formado.

Aciduria orótica. Es una enfermedad genética que afecta a enzimas de la síntesis de pirimidinas o del
ciclo de la urea. En algunos casos la deficiencia radica en la proteína bifuncional responsable de la
conversión de orotato en UMP. Los pacientes excretan ácido orótico por orina, padecen anemia
megaloblástica y retardo del crecimiento. También se produce aciduria orótica cuando hay déficit de
ornitina transcarbamilasa; en este caso se observa hiperamoniernia.

Catabolismo de pirimidinas
Las bases pirimídicas son degradadas hasta productos solubles, fácilmente eliminados o utilizados
por las células.
 La citosina, por desaminación, es convertida en uracilo; éste recibe dos hidrógenos donados por
NADPH para formar dihidrouracilo. Posteriormente, por hidrólisis y ruptura del anillo pirímídico, se
producen 13-alanina, CO2 y NI-13 como productos finales.
 La timina es hidrogenada a dihidrotimina en reacción ligada a NADPH. Luego el ciclo se abre y se producen
13-aminoisobutirato, CO, y NH3. Eventualmente, el I3-aminoi sobutirato se convierte en succinil-CoA,
intermediario del ciclo del ácido cítrico.

Biosíntesis de desoxirribonucleótidos
 Los desoxirribonucleóticlos se obtienen por reducción de ribosa ya incorporada en nucleólidos.
 Se utilizan como sustratos nucleósidos difosfato (ADP, GDP).
 La reacción es catalizada por ribonucleósido difosfato reductasa, complejo multienzimático presente en
todas las células, activo sólo cuando se sintetiza ADN.
 El agente reductor es una proteína de bajo peso molecular, tiorredoxina, con dos residuos
cisteína próximos, cuyos sulfhidrilos ceden H.
 Otra enzima del complejo, tiorredoxina reductasa, dependiente de NADPH, regenera tiorredoxina
reducida.
 El proceso de síntesis de clesoxirribonucleótidos es regulado para asegurar una producción
balanceada. El ATP es activador alostérico; dATP, dGTP,

Biosíntesis de nucleósidos di- y trifosfato

Una vez sintetizado un nucleósido monofosfato se le agregan grupos fosforilo por transferencia desde
un nucleósido trifosfato. Estas reacciones, reversibles, son catalizadas por nucleósido
monofosfato y nucleósido difosfato quinasas.

El nucleósido difosfato reacciona con otra mo lécula de ATP para formar nucleósido trifosfato.

Los nucleosidos trifosfato participan en al sintesi de acidos nucleídos. Estas reacciones pueden
generar ATP a partir de ADP.
Aplicaciones .farmacológicas
FARMACO ACCIÓN
Asazerina bloquea las etapas en las cuales participa glutamina
6-diazo-5-oxo-L-norleticina
Antifólicos (metotrexato y inhibidores competitivos de la dihidrofolato reductasa, que cataliza
arininopterina) la formación de tetrahidrofolato.
6-mercaptopurina, 8- antagonistas metabólicos que frenan la multiplicación celular. Se
azaguanidina,5- fluorouraeilo utilizan estos agen tes farmacológicos en el tratamiento de algunos
tipos de tumores malignos.
azidotimidina (AZT) bloquea la síntesis de ADN por la transcriptasa inversa. Usado en
el tratamiento del síndrome de inmuno deficiencia adquirida (sida)

RESUMEN
El ser humano no depende de purinas y pirimidinas de la dieta para atender sus necesidades de
síntesis de nucleótidos y ácidos nucleicos; las células producen bases nitrogenadas.
Biosíntesis de purinas. El anillo purina se sintetiza a partir de restos de diverso origen: C 4 y 5 y N 7
proceden de glicina; N 3 y 9, del grupo amida de glutamina: N 1, de aspartato; C 2 y 8, de restos formilo
cedidos por tetrahidrofolato; C 6, de CO2. El ensamble se realiza en unión con ribosa-5-P; al final se
obtiene un nucleótíclo. Primero se forma 5-fosforribosil- l -pirofosfato (PRPP) (fosforribosilpirofosfato
sintetasa), enzima inhibida por producto final (AMP, GMP, IMP). Existe una vía de recuperación de purinas
en la que intervienen adenina-fosforribosil transferasa e hipoxantina-guaninafosforribosil transferasa.
Catabolismo de purinas. Los ácidos nucleicos son degradados a nucleótidos y nucleósidos. La
adenosina es desaminada (adenosina desaminasa). La inosína formada es escindida por fosforilación
(nucleósido fosforilasa) en hipoxantina y ribosa-P. Luego la hipoxantina es oxidada a xantina (xantina
oxidasa). La guanosina es hidrolizada a guanina y ribosa. La guanina es desaminada a xantina (guanasa). La
xantina formada tanto a partir de adenina corno de guanina es oxidada a ácido úrico (xantina oxidasa). El
ácido úrico es el producto terminal en el hombre. Es poco soluble y se excreta principalmente por orina.
En plasma normal la concentracion de ácido úrico es de 4 a 6 mg/dL. En algunas condiciones patológicas
este valor aumenta. La gota es una enfermedad caracterizada por niveles elevados de uratos en sangre y
orina. Precipitan uratos en articulaciones y se producen artritis muy dolorosas.
Biosíntesis de pirimidinas. El núcleo pirimidina se forma por unión de aspartato y carbamilfosfato. El
carbamilfosfato es sintetizado a partir del grupo amida de glutamina y de CO2 (carbamilfosfato
sintetasa 2). La reacción de carbamilfosfato y aspartato forma carbamilaspartato (aspartato
transcarbami /asa), el cual se cicliza y forma ácido orótico. La aspartato transcarbamilasa es el principal
sitio regulatorio; es inhibida por productos finales de la vía (UTP, CTP).
Catabolismo de pirimidinas. Los productos de degradación de pirimidinas son solubles y fácilmente
eliminados o utilizados. La citosina da alanina, CO, y NH-. La timina da 0-aminoisobutirato. CO, y NH3.
El 13-anninoisobutírato se convierte en suecinil-COA.
Biosíntesis de nucleósidos di- y trifosfato. Se obtienen a partir de nucleósidos monofosfato por
transferencia de fosfori los desde otros nucleósidos trifosfato (nucleósido quinasa).
Biosíntesis de desoxirribonucleótidos. La ribosa del nucleótido es reducida por ribonucleóticlo
reductasa; participan tiorredoxina y N ADPH.
 OXIDO-REDUCCIONES BIOLÓGICAS

 Las actividades de los seres vivientes requieren continuo aporte de energía.

 La síntesis de componentes celulares, el transporte activo de solutos a través de membranas
contra gradientes de concentración, la contracción muscular, el movimiento de cilios y
flagelos, sólo pueden llevarse a cabo si el suministro de energía es el necesario.
 En primera instancia, la energía para los procesos biológicos procede del sol. La energía
lumínica es captada por los vegetales y microorganismos y transformada, por la fotosíntesis,
en otras formas de energía, principalmente química, utilizable para la síntesis de sus propios
componentes. Estos organismos son llamados fotótrofos.
 El resto de los seres vivos necesita incorporar moléculas complejas ya elaboradas. Estos
organismos se denominan quimiótrofos, pues utilizan la energía química contenida en esas
moléculas.
 Por ejemplo, la glucosa es sintetizada por organismos fotótrofos a partir de CO2 y H2O. La
reacción global de la fotosíntesis puede expresarse mediante la ecuación:

6 moles CO2 + 6 moles H2O + 686 kcal —> 1 mol Cs H12 O6 + 6 moles O2

El dióxido de carbono y el agua se transforman en un compuesto de mayor contenido energético, la

glucosa. Las 686 kcal (2870 kJ) necesarias para sintetizar una molécula gramo de la hexosa (180 g)
son provistos por la radiación solar. En un mol de glucosa se incorporan 686 kcal, que pueden ser
aprovechadas por organismos capaces de degradar la glucosa y de utilizar la energía liberada en el
proceso.

El ATP es el principal intermediario de alto contenido energético

- Las transformaciones exige la formación de compuestos

intermediarios especiales, de alto contenido energético, los
cuales actúan como reservorios y transportadores de la
energía autilizar en la realización de trabajo (químico,
osmótico, mecánico, etc.) en la célula.
- En todos los seres vivientes, el principal compuesto
intermediario rico en energía es adenosina trifosfato (ATP).
- Los organismos aerobios, que requieren oxígeno para
subsistir, alcanzan la mayor eficiencia en el aprovechamiento
de la energía contenida en las moléculas aportadas por los alimentos.
- La oxidación de esas moléculas constituye el principal mecanismo para liberar esa energía. En el
caso de la glucosa, su oxidación completa en el organismo da los mismos productos finales que su
combustión en el laboratorio: C6 HI2 O6 + 6 O2 6 CO2 + 6 H2O (fuertemente exergónica.)
- Cuando la combustión se efectúa en una sola etapa, hay liberación brusca de energía en forma de
calor. Obviamente, la oxidación de la glucosa no puede realizarse de este modo en las células, pues
la elevación térmica resultante sería incompatible con su subsistencia
- La oxidación de la glucosa y de otras sustancias proveedoras de energía se realiza en el organismo en
una serie de etapas ordenadas de manera tal que la energía se libera gradualmente, en condiciones
que permiten su captación y utilización con gran eficiencia.
- Como en los seres aerobios las oxidaciones son la principal fuente de energía, es conveniente incluir
aquí algunos conceptos básicos sobre el tema.
OXIDACIÓN-REDUCCIÓN

Concepto de oxidación y reducción

Inicialmente se entendía por oxidación exclusivamente la combinación de un elemento o compuesto

con oxígeno. El fenómeno inverso, es decir, la pérdida de oxígeno por parte de un compuesto, era
llamado reducción.

Un trozo de hierro dejado a la intemperie reacciona lentamente con el oxígeno del aire y forma óxido
férrico. Se dice que el hierro se ha oxidado; la reacción puede representarse:

4 Fe + 3 O2 —> 2 Fe2O3 (1)

Cuando se quema carbón en presencia de oxígeno, se produce anhídrido carbónico:

C + O2 -> CO2 • (2)

El carbono se ha oxidado. Este tipo de proceso, que transcurre rápidamente, con gran
desprendimiento de energía (calor y luz), recibe el nombre de combustión.

El óxido cuproso, en presencia de oxígeno, se convierte en óxido cúprico:

2 Cu2O + O2 —> 4 CuO (3)

La relación Cu/O en el óxido cuproso es de 2/1; en el óxido cúprico, de 1/1. El segundo compuesto
posee, con relación al Cu, proporcionalmente más oxígeno que el primero; vale decir, el cobre se ha
oxidado.

La reducción, proceso inverso a la oxidación, se consideraba equivalente a la pérdida o disminución

del contenido de oxígeno de un compuesto. Por ejemplo, el óxido férrico, en presencia de hidrógeno,
forma hierro libre y agua:

Fe2O3 + 3 H2 -> 2 Fe + 3 H2O (4)

El hierro ha perdido el oxígeno al cual estaba unido en el óxido férrico; por lo tanto, se ha reducido.

Nuevos aportes experimentales obligaron a extender el concepto de oxidación. Se comprobó que

un elemento o compuesto también podía alcanzar el estado considerado como “oxidado”, no sólo
por adición de oxígeno, sino por sustracción de hidrógeno:

3 H2S + 2 HNO3 —> 3 S + 2NO+ 4H2O (5)

En esta reacción, el azufre del sulfuro de hidrógeno, al convertirse en azufre libre, no ha ganado
oxígeno; ha perdido hidrógeno. Ello equivale a oxidación. Por otra parte, puede reducirse un
compuesto por adición de hidrógeno.

Oxidación implica pérdida de electrones

Si se analizan los ejemplos precedentes desde el punto de vista de los intercambios electrónicos
entre los elementos participantes, se tiene:
Reacción (1): El oxígeno posee seis electrones en su nivel de máxima energía. Para conseguir la
configuración estable necesita ganar dos electrones. El hierro puede ceder dos o tres electrones en
sus combinaciones; en el óxido férrico, el hierro “cede” tres electrones que son captados por átomos
de oxígeno, más electronegativo que él.

Reacción (2): Cuando el carbono se oxida a dióxido de carbono, se establecen enlaces covalentes
polares. En estos enlaces los electrones están más próximos al oxígeno, más electronegativo que el
carbono. Hay transferencia relativa de electrones del carbono a los oxígenos.

Reacción (3): El cobre en el óxido cuproso se une al oxígeno por un enlace covalente polar simple en
el cual el par electrónico está más próximo al oxígeno; el cobre ha “cedido” un electrón al oxígeno. En
el óxido cúprico, el átomo de cobre cede dos electrones al oxígeno. Al pasar de cuproso a cúprico, el
cobre ha perdido un electrón más.

Reacción (4): El hierro del óxido férrico “cede” tres electrones a los oxígenos a los cuales se une; al
reducirse y transformarse en hierro libre, recupera esos tres electrones.

Reacción (5): En el sulfuro de hidrógeno el azufre está unido al hidrógeno por enlaces covalentes
polares en los cuales los electrones son atraídos hacia el azufre. Al convertirse en azufre libre, éste
pierde esos electrones.

En todos los casos expuestos se comprueban cambios electrónicos de los elementos oxidados o
reducidos que se pueden generalizar del siguiente modo: todos los elementos que se oxidan pierden
o ceden electrones; los elementos que se reducen ganan electrones. De esto surge una nueva
definición de los procesos de oxidación y reducción.

La oxidación implica una pérdida total o parcial de electrones, mientras la reducción implica
ganancia de electrones.

Si se hace reaccionar hierro y cloro, se puede obtener cloruro férrico:2 Fe + 3 Cl2 -> 2 FeCl3

En este caso se forma un compuesto con enlaces iónicos. El hierro cede tres electrones y se convierte
en ión férrico; los tres electrones perdidos por el metal son captados por sendos átomos de cloro,
que se transforman en iones cloruro. El hierro se ha oxidado y el cloro se ha reducido. He aquí un
ejemplo de oxidación y reducción que transcurre sin participación de oxígeno ni de hidrógeno. Sólo
hay transferencia de electrones desde un elemento a otro. Conviene destacar que oxidación y
reducción siempre van acopladas, pues en toda reacción en la cual un elemento se oxida,
simultáneamente hay otro que se reduce. Los electrones cedidos por un elemento deben
necesariamente ser captados por otro, pues los electrones no pueden quedar libres. Por ello se habla
de reacciones de oxidorreducción o redox.

En una reacción redox, el elemento oxidado es el agente reductor y el reducido, el oxidante.

Potencial de reducción

Si en un tubo de ensayo se coloca solución de sulfato cúprico (de color azul) con un trozo de zinc
metálico y se calienta suavemente, la solución pierde su color azul, se forma sulfato de zinc y un
depósito de cobre metálico.
CuSO4 + Zn —> ZnSO4 + Cu

El Cu se encuentra oxidado en el sulfato cúprico (como catión Cu2+). Al pasar a cobre metálico,
recupera dos electrones; se ha reducido con respecto a su estado anterior. Por su parte, el zinc
metálico, al desplazar al Cu2+ de su unión con sulfato, pierde dos electrones, es decir, se oxida.

La reacción inversa no se produce; el cobre es incapaz de ceder electrones al catión zinc y desplazar
de sus combinaciones. Los electrones sólo pueden fluir de un elemento a otro si el primero tiene
mayor tendencia a cederlos que el segundo.

La capacidad de una sustancia o elemento para oxidar a otra/o y, por lo tanto, para reducirse,
depende de su avidez por aceptar- electrones, que se expresa cuantitativamente por el llamado
potencial de reducción.

Potencial de reducción (E) de un elemento, ion o compuesto, es su tendencia a ganar electrones

frente a otro elemento, ion o compuesto.

Semirreacción: Una reacción redox puede ser considerada como la suma de dos medias reacciones o
semirreacciones, en una de las cuales se representa sólo la oxidación y en la otra, la reducción.

Por ejemplo, en la ecuación 2 Na + Cl2 —> 2 NaCl ; el sodio se oxida, pierde un electrón, mientras el
cloro se reduce, gana un electrón.

Por convención, las reacciones redox se escriben en el sentido de reducción.

Determinación del potencial de reducción

Para conocer cuál de los dos oxidantes es más fuerte y en qué dirección marchará la reacción cuando
ambos se pongan en contacto, se recurre a la medición del potencial de reducción, basada en el
principio de las pilas electroquímicas.

Pilas electroquímicas. Si se coloca un trozo de zinc dentro de una solución de sulfato cúprico, se
produce una reacción de oxidorreducción, simplificada en la ecuación:

Cu2+ + Zn -» Zn2* + Cu

La misma reacción se produce, aun cuando los reactivos estén separados, en una pila electroquímica
como la representada en la figura 9-2. En la cubeta de la izquierda, llena de solución de sulfato de
zinc, se introduce una barra de zinc puro; en la otra cubeta, una barra de cobre se sumerge en
solución de sulfato cúprico. Ambos recipientes están comunicados por un tubo lleno de solución de
KC1 (puente salino). Si se conectan las dos barras metálicas (electrodos) mediante un cable
conductor provisto de un voltímetro, se constata una diferencia de potencial entre ambas. Fluyen
electrones desde la cubeta con la barra de zinc hacia la del electrodo de cobre. El conjunto funciona
como una pila y cada recipiente con su electrodo constituye una hemipila. El flujo de electrones en el
conductor externo indica que la hemipila del electrodo de Cu los atrae más fuertemente. El zinc de la
barra se disuelve; libera iones Zn2* en la solución de la cubeta. En cambio, sobre el electrodo de
cobre se deposita más cobre metálico. La solución de iones zinc en el recipiente de la izquierda se
hace más concentrada, mientras la de iones cúpricos en la otra cubeta se torna más diluida.
El sistema permite determinar, en unidades de fuerza electromotriz, la diferencia entre la tendencia
a ganar electrones (potencial de reducción) de dos cuplas redox.

Las diferencias de potencial de reducción entre dos pares redox crean diferencias de potencial
electromotriz, a favor del cual se produce flujo de electrones. Este flujo determina la liberación de
energía utilizable. El AG será tanto más negativo cuanto más grande sea la diferencia entre los
potenciales de reducción de las sustancias que reaccionan. El cambio de energía libre estándar (AG°)
puede ser calculado, pues AEO y AG° están relacionados según la ecuación:AG° = -n-F-AE0

kn es el número de electrones transferidos, F es una constante (equivalente calórico del Faraday,

23,062 kcal o 96,49 Id -V^-mol-1), AE0 se expresa en voltios.Si la concentración de la forma reducida
es mayor que la oxidada, el potencial de reducción se hace más negativo y viceversa.

OXIDACIONES BIOLÓGICAS

Gran parte de los sustratos oxidados en el organismo sufren deshidrogenación. Los hidrógenos
sustraídos al sustrato se unen finalmente a oxígeno molecular para formar agua:

½ O2 + 2 H+ + 2e- —> H2O

El potencial de reducción (Eo’) de esta semirreacción es +0,82 voltios.

Las reacciones de deshidrogenación son catalizadas por enzimas (deshidrogenasas) específicas para
cada sustrato; los hidrógenos son captados por la coenzima, un nucleótido de nicotinamida (NAD o
NADP) o una flavina (FAD).)

Se trata de una reacción fuertemente exergónica; si ocurriese en una etapa, se produciría liberación
brusca de energía (calor) no aprovechable por la célula. En los procesos biológicos, en general, los
hidrógenos sustraídos al sustrato no son directamente oxidados por el oxígeno sino transferidos, en
etapas sucesivas, a distintas sustancias aceptaras de potencial de reducción creciente. De este modo,
la energía se libera en forma fraccionada y puede ser captada por la célula.

Un sustrato reducido (SustratoH,) es oxidado por el compuesto A, de potencial de reducción

superior. El sustrato cede sus hidrógenos a A, que se reduce (AH2). La liberación de energía en esta
reacción es proporcional a la diferencia entre los potenciales de reducción del sustrato y A. En una
segunda etapa, AH, es oxidado por el compuesto B, de mayor potencial y, de nuevo, ocurre una
moderada liberación de energía. La situación se repite entre BH2 y el compuesto siguiente (C) y luego
entre CH2 y el compuesto D, cuyo potencial de reducción está más próximo al del agente oxidante
terminal, el oxígeno molecular. El resultado final es el mismo de la oxidación directa, el oxígeno capta
dos hidrógenos para formar agua, pero la liberación de energía ha sido subdividida en fracciones
utilizables para realizar trabajo.
Mitocondrias

Las mitocondrias son las organelas en las cuales tiene lugar la transferencia ordenada de electrones y
la captación de la energía generada por el flujo de electrones. El tamaño, forma y número de
mitocondrias varían de un tejido a otro, pero su estructura básica es similar en todos. Poseen una
membrana externa, en contacto con el citosol, permeable a iones y moléculas pequeñas. Esta
permeabilidad se debe a la existencia de poros o canales formados por una proteína transmembrana
llamada porina. Dentro de la membrana externa, separado de ella por un espacio intermembrana, se
encuentra un segundo saco cerrado, constituido por la membrana interna, que contiene un espacio
central o matriz mitocondrial. La membrana interna posee una permeabilidad muy selectiva; sólo
puede ser atravesada por agua, O2, CO2, NH3 y algunos compuestos que cuentan con sistemas de
transporte. Presenta invaginaciones llamadas crestas, más abundantes en mitocondrias de células
con intensa actividad respiratoria. En la membrana interna, la cara que mira hacia la matriz presenta
gran número de formaciones esferoidales {partículas submitocondriales) implantadas en un corto
tallo.

La composición de la membrana interna tiene características distintivas; es extraordinariamente rica

en proteínas, que constituyen casi el80% de sus componentes. Contiene cardiolipina, inexistente en
otras membranas; este fosfolípido participa en diversas actividades de la organela, además de la
producción de ATP.

En la masa gelatinosa de la matriz hay gran cantidad de enzimas integrantes de las vías centrales del
metabolismo oxidativo (ciclo de Krebs o del ácido cítrico, vía de oxidación de ácidos grasos, etc.). La
membrana interna contiene los integrantes de la cadena respiratoria, las estructuras y enzimas
responsables de la captación de energía y síntesis de ATP y distintos sistemas de transporte.

Además de su papel fundamental en el metabolismo energético, las mitocondrias participan en otro

proceso de gran importancia: la apoptosis o muerte celular programada.

CADENA RESPIRATORIA

Según se ha indicado, en las oxidaciones biológicas los hidrógenos sustraídos al sustrato son
transferidos en forma gradual a través de aceptores que experimentan cambios reversibles en su
estado redox. En la membrana interna de las mitocondrias estos aceptares están dispuestos
ordenadamente según un gradiente de potencial de reducción creciente y asociados íntimamente a
las enzimas que catalizan las transferencias. El conjunto recibe el nombre de cadena respiratoria o
cadena de transporte electrónico.

Todos los integrantes de la cadena de transporte de electrones se encuentran en la membrana

interna de la mitocondria, constituyendo un sistema multienzimático altamente ordenado. Su
inclusión en la membrana asegura la disposición espacial adecuada para un óptimo funcionamiento.

Al analizar el proceso de oxidación de un sustrato y la transferencia de electrones, uno podría

preguntarse por qué el susfrato no entrega sus hidrógenos directamente al oxígeno o a otros
aceptares con mayor potencial de reducción que el NAD por ej., ya que esas reacciones son
termodinámicamente más favorables. Esto se explica si se recuerda que, en las condiciones
existentes en la célula, toda reacción química transcurre gracias a la existencia de catalizadores. Sólo
la presencia de enzimas específicas asegura el cumplimiento de las etapas y la liberación de energía
en forma gradual y controlable. Los hidrógenos no pasan directamente de un sustrato dado al
oxígeno o a cualquier otro aceptar si no existen enzimas que catalicen la transferencia.

Transferencia de equivalentes de reducción

Nicotinamida adenina dinucleótido. Numerosos sustratos oxidables de distinta naturaleza (piruvato,

∝ − cetoglutarato, malato, isocitrato, glutamato, 3-OH-acilcoenzima A, etc.) son deshidrogenados en
la matriz mitocondrial en reacciones catalizadas por enzimas específicas (deshidrogenasas) cuya
coenzima es un nucleótido de nicotinamida.

La nicotinamida, derivada del núcleo piridina, está

relacionada con el ácido nicotínico, vitamina
perteneciente al grupo o complejo B. En las células
existen dos coenzimas de este tipo, nicotinamida
adenina dinucleótido (NAD) y nicotinamida adenina
dinucleótido fosfato (NADP)

Ribosa—(P)—O—( P.) Adenosina—(P)—O—( P.)

NAD como aceptor de hidrógeno y electrones.

En su estado reducido estas coenzimas se encuentran unidas a un hidrógeno y a un electrón; de los

dos hidrógenos cedidos por el sustrato queda un protón en el medio. Las reacciones se representan:

AJL+NAD" -> A + NADH + H"

AH2 + NADP+ -> A +NADPH+ H+

Sustrato Sustrato

reducido oxidado
La porción nicotinamida de la molécula actúa como aceptora de hidrógeno y electrones. Uno de los
hidrógenos se une al carbono 4 del anillo piridina, mientras un electrón del otro hidrógeno se fija al
nitrógeno del ciclo. Queda un protón libre en el medio.

Las deshidrogenasas ligadas a NAD o NADP no forman parte de la cadena respiratoria; se encuentran
en la matriz mitocondrial. La coenzima NAD reducida cede equivalentes de reducción al primer
aceptor de la cadena de transporte electrónico y de este modo vuelve a quedar oxidada.

Existen también deshidrogenasas unidas a NAD y NADP en el citosol, pero como la membrana interna
de las mitocondrias no es permeable a los nucleótidos de adenina, NADH y NADPH formados en el
citosol no pueden ceder directamente sus hidrógenos a la cadena. Su oxidación se realiza mediante
sistemas “lanzadera” o conmutadores, con capacidad para transferir hidrógenos desde el citosol
hacia la cadena respiratoria en las mitocondrias. Estos sistemas utilizan aceptores intermediarios que
pueden atravesar la membrana interna.

En general, el destino de los equivalentes de reducción no es el mismo si son captados por NAD o por
NADP. El NAD reducido en la matriz mitocondrial cede hidrógenos a la cadena respiratoria con la
finalidad de producir energía, mientras los hidrógenos de NADP reducido son utilizados
preferentemente en síntesis de diversos compuestos. Sin embargo, eventualmente el NADP reducido
puede transferir H al NAD en reacción catalizada por transhidrogenasa:

NADPH + NAD+ NADP" + NADH

De esta manera, hidrógenos originalmente captados por NADP podrían llegar a la cadena
respiratoria.

Componentes de la cadena respiratoria

La cadena respiratoria es un conjunto de aceptores y transportadores de equivalentes de reducción,

incluidos en la membrana interna de las mitocondrias. Muchos de sus componentes se agrupan en
complejos multimoleculares que atraviesan todo el espesor de la bicapa lipídica. Existen cuatro de
estos complejos y, además, hay otros dos integrantes de la cadena que se encuentran libres
(coenzima Q y citocromo c).

El NAD reducido es oxidado por el primer complejo de la cadena respiratoria, llamado NADH-
ubiquinona reductasa. Es el complejo de mayor tamaño (>900 kDa), formado por unas 45 cadenas
polipeptídicas; contiene una molécula de flavina mononucleótido (FMN) como grupo prostético y 16
a 24 átomos de hierro en 7 a 9 centros ferro-sulfurados.
Los electrones transferidos desde NADH al complejo NADH-ubiquinona reductasa son captados
inicialmente por FMN, el cual se reduce a FMNH2; luego pasan sucesivamente por átomos de Fe de
distintos centros Fe-S del complejo y finalmente son cedidos a la ubiquinona o coenzima Q. La FMN y
los átomos de Fe se reoxidan y la coenzima Q se reduce (CoQH2).

Flavoproteínas. Tienen flavina como grupo prostético firmemente unido. En el complejo NADH-
ubiquinona reductasa se encuentra flavina mononucleótido (FMN), constituido por el núcleo
isoaloxazina, un pentaalcohol derivado de ribosa llamado ribitol y un resto fosfato.

Flavina adenina dinucleótido (FAD) está integrado por isoaloxazina, ribitol y fosfato, es decir, los
componentes de FMN, más otro nucleótido, adenosina monofosfato (AMP), cuyo fosfato se une al
del FMN por un enlace pirofosfato.

Sustratos existentes en la matriz mitocondrial, como succinato, acil-coenzima A, glicerol-3-fosfato,

etc., son oxidados por deshidrogenasas que utilizan flavina adenina dinucleótido (FAD) como
coenzima. En la reacción, el FAD se reduce a FADH2.

El núcleo isoaloxazina y el ribitol, que forman parte de

las moléculas de FMN y FAD, son componentes de la
riboflavina, vitamina del complejo B. Tanto en el FMN
como en el FAD, el núcleo isoaloxazina es la porción de
la molécula que acepta los dos hidrógenos transferidos.

Una flavoproteína ligada a FAD que cataliza la oxidación

de succinato (succinato deshidrogenasa) integra el
complejo llamado succinato-ubi- quinona reductasa,
constituido por cuatro subunidades polipeptídicas, una
molécula de FAD como grupo prostético, ocho átomos
de Fe y ocho de S distribuidos en tres centros
ferrosulfurados. Los electrones fluyen desde el succinato al FAD, que se convierte en FADH2, y a los
átomos de Fe3* de los centros sulfoférricos, para ser transferidos finalmente a la coenzima Q. El
FADH2 se reoxida a FAD. El cambio de energía libre durante el pasaje de electrones a través del
complejo succinato-ubiquinona reductasa es menor que el del complejo NADH-ubiquinona
reductasa.

Centros Fe-S. Los centros ferrosulfurados o sulfoférricos poseen hierro no hemínico, es decir no
asociado a hemo, sino a azufre. Los más simples poseen sólo un átomo de Fe coordinado con los
sulfhidrilos de cuatro restos cisterna en la proteína. En algunos centros hay dos átomos de Fe unidos
a dos de S inorgánico (Fe2S2) y en otros existen cuatro átomos de Fe y cuatro de S inorgánico (Fe4S4).
Estos átomos de S se separan fácilmente como ácido sulfhídrico por tratamiento con ácidos fuertes.
En los centros Fe2S2 y Fe4S4, el Fe también se une al S de cadenas laterales de cisterna de la proteína.
Cada átomo de hierro capta un electrón y pasa del estado férrico al ferroso en forma reversible
(Fe3*^ Fe2+). Estas proteínas sulfoférricas se encuentran en varios complejos de la cadena
respiratoria. El potencial estándar de reducción de la cupla redox Fe3+/Fe2+ en las distintas proteínas
ferrosulfuradas varía entre -0,24V y +0,30V.

Coenzima Q. Recibe también el nombre de ubiquinona por su naturaleza química y su ubicuidad en

los sistemas biológicos. Es una benzo- quinona con una larga cadena formada por diez unidades
isopreno (en total 50 carbonos).

Este aceptor es el único de la cadena respiratoria no unido a proteínas. Su cadena isoprenoide,

hidrófoba, le permite alojarse en la zona apolar de la bicapa lipídica de la membrana interna, dentro
de la cual se desplaza con cierta libertad. Actúa como un portador móvil de electrones.

En las etapas hasta aquí descriptas, se ha producido transferencia de un par de hidrógenos desde el
sustrato hasta la ubiquinona. Para algunos sustratos, los equivalentes de reducción pasan primero a
NAD y luego a FMN y centros Fe-S del complejo NADH-ubiquinona reductasa; para otros, los
hidrógenos se transfieren a flavo- proteínas con FAD, como en el complejo succinato-ubiquinona
reductasa. En ambos casos son aceptados por la ubiquinona. Es decir, la coenzima Q recibe
hidrógenos de diversa procedencia. La disminución de energía libre (AG) del pasaje de equivalentes
de reducción desde el complejo succinato-ubiquinona reductasa es menor que desde NADH-
ubiquinona reductasa.

En la próxima etapa, la ubiquinona reducida (CoQF2) transfiere dos electrones a los aceptores
siguientes, pertenecientes a la familia de los citocromos.

Citocromos. Son hemoproteínas con capacidad para aceptar electrones. El átomo de hierro del hemo
capta un electrón, pasando del estado oxidado (Fe3+) al reducido (Fe2+). Se han identificado varios
tipos de citocromos en la cadena respiratoria, dos citocromos a (a y a3) y dos b (b566 y b562) y dos
c (c y C1). Se distinguen por su potencial de reducción y espectro de absorción de la luz. En el caso de
los citocromos b, el subíndice que los identifica corresponde a la longitud de onda a la cual tienen su
máxima absorción. Su ordenamiento según potencial de reducción creciente es b566-b562-c1-c-a-a3.
Los citocromos b y c contienen un grupo prostético hemo idéntico al de hemoglobina y mioglobina
(Fe complejado con protoporfirina K). Los citocromos a poseen hemo A, con dos cadenas laterales
distintas de las del hemo. Las moléculas de citocromos a y a3 son iguales, pero tienen diferente
potencial de reducción porque están localizadas en ambientes distintos en el complejo del cual
forman parte. Los citocromos a están asociados con un ion Cu, ubicado cerca del Fe del hemo A. Los
metales complejados sufren oxidorreducción, reciclando entre los estados Fe3+/Fe2+ y Cu2+/Cu+.

Los citocromos b y c1, integran un complejo llamado ubiquinona-citocromo c reductasa, formado por
11 subunidades polipeptídicas diferentes, incluyendo los dos citocromos b y el c1. También se
encuentra en este complejo una proteína sulfoférrica (2Fe-2S).

Desde el complejo ubiquinona-citocromo c reductasa, los electrones pasan al citocromo c.

El citocromo c es una hemoproteína de 13 kDa, compuesta por 104 restos aminoacídicos y un grupo
prostético hemo igual al de hemoglobina y mioglobina. La secuencia de aminoácidos del citocromo c
ha sido conservada con pocas modificaciones a lo largo de la evolución. Es una proteína periférica,
ubicada del lado exterior de la membrana mitocondrial interna, asociada por atracciones
electrostáticas a las cabezas polares de los fosfolípidos. Puede ser separado fácilmente de la
membrana mediante tratamiento con soluciones salinas. Su molécula posee, rodeando el nicho en el
cual se encuentra el hemo, varias cadenas laterales de restos lisina, cuyas cargas positivas son
importantes para el reconocimiento y unión a los complejos situados inmediatamente antes y
después en la secuencia de aceptores de electrones de la cadena respiratoria. El citocromo c es un
transportador móvil que recibe electrones de la ubiquinona-citocromo c reductasa y los transfiere al
complejo citocromo oxidasa, responsable de la última etapa del sistema.

La citocromo oxidasa está formada por 11 a 13 subunidades polipeptídicas. Este complejo, como los
anteriores, atraviesa todo el espesor de la membrana. Contiene un citocromo a, uno a3 y dos iones
cobre, que forman dos centros hemo- Cu. La citocromo oxidasa es el único componente del sistema
de transporte electrónico con capacidad para reaccionar directamente con oxígeno. Una molécula de
oxígeno (O2) capta cuatro electrones y se une a cuatro protones para formar dos moléculas de agua.
Lo cual plantea un interrogante de difícil respuesta, ya que el citocromo a3, último aceptor de la
cadena, sólo transporta un electrón por vez y los electrones no pueden existir libres en el medio.

Se ha propuesto, para explicaresta reacción, que la reducción completa del oxígeno se realizaría en
un ciclo de varias etapas, llamado ciclo Q, que se considerará más adelante.
Los complejos de la cadena respiratoria

A excepción de la ubiquinona, que se encuentra libre en el interior de la doble capa lipídica, y del
citocromo c, cuya molécula está adosada a la cara externa de la membrana interna, los restantes
componentes de la cadena respiratoria se agrupan en cuatro complejos multimoleculares que
ocupan todo el espesor de la membrana. Estos complejos son designados con números romanos.

Complejo I es la NADH-ubiquinona reductasa. Por intermedio de NAD, recibe hidrógenos de sustratos

oxidados por deshidrogenasas ligadas a esa coenzima. Contiene FMN y varios centros Fe-S. Entrega
los hidrógenos a ubiquinona.

Complejo II corresponde a la succinato-ubi- quinona reductasa. Posee un grupo prostético FAD y tres
centros Fe-S. Transfiere equivalentes de reducción desde succinato a coenzima Q.

Complejo III es la ubiquinona-citocromo c reductasa. Contiene citocromos b566, b562 y c1,y un centro
Fe-S. Transfiere electrones desde ubiquinona a citocromo c.

Complejo IV es la citocromo oxidasa, en la cual están incluidos los citocromos a y a3 y dos iones Cu.
Cataliza la reducción de O2 a H2O.

Inhibidores del transporte de electrones

Un recurso útil para establecer la secuencia de la cadena ha sido el uso de inhibidores que actúan en
sitios específicos. El estado redox de los distintos componentes puede determinarse por
espectrofotometría directamente en suspensiones de mitocondrias. Cuando se agrega a la
preparación un inhibidor que bloquea la transferencia de electrones en un punto determinado, los
componentes de la cadena que participan en las instancias previas al sitio afectado aparecerán
reducidos y los de etapas posteriores estarán oxidados, pues no reciben electrones. Los estudios con
distintos agentes bloqueantes del transporte de electrones apoyan el ordenamiento propuesto.
Como ejemplo se mencionan algunos de los inhibidores más utilizados.

Actúan a nivel del complejo I (NADH-ubi-quinona reductasa): rotenona, producto vegetal, poderoso
veneno de peces, amital y otros barbitúricos, y anestésicos como halotano. Estas sustancias impiden
la llegada a la CoQ de hidrógenos procedentes dé sustratos oxidados por deshidrogenasas ligadas a
NAD. No afectan, en cambio, la oxidación de succinato y otros sustratos que ceden hidrógenos a
flavoproteínas con FAD, probando así que éstos siguen otra vía. El antibiótico antimicina A inhibe el
transporte de electrones en el complejo III. Cianuros (CN“-), monóxido de carbono (CO) y azidas (N3*)
inhiben específicamente la citocromo-oxidasa o complejo IV y bloquean la etapa final de reducción
del oxígeno (fig. 9-12).

El uso de inhibidores no sólo ha ayudado a deducir la secuencia de la cadena respiratoria, sino que ha
permitido conocer mejor el mecanismo de acción de algunos fármacos y venenos.

FOSFORILACIÓN OXIDATIVA

Hasta aquí se ha analizado el curso de las oxidaciones en las mitocondrias y el flujo de electrones en
la cadena respiratoria a favor del gradiente de potencial de reducción. Se trata de un proceso
exergónico, que transcurre con disminución de energía libre (-AG). Interesa ahora examinar cómo
esta energía es convertida en potencial de transferencia de fosforilos para la síntesis de ATP. La unión
de ADP con fosfato inorgánico:

ADP + Pi -> ATP + H2O

Es una reacción endergónica que ocurre cuando es acoplada a procesos que suministran la energía
necesaria. La producción de ATP utilizando energía liberada durante el transporte de electrones en la
cadena respiratoria es denominada fosforilación oxidativa:

Cuando un sustrato es oxidado en reacciones catalizadas por enzimas que utilizan NAD, éste
transfiere los equivalentes de reducción al primer componente de la cadena por acción de la NADH
deshidrogenasa; desde allí recorren todos los aceptores intermedios hasta producir finalmente una
molécula de agua. Según el cálculo expuesto en secciones anteriores, este proceso transcurre con
una disminución total de energía libre de -52,6 kcal o -220 kJ por mol, la cual se fracciona en una
serie de etapas. Tres de esas etapas producen suficiente liberación de energía como para acoplar- a
cada una la formación de un enlace fosfato de alta energía: a) la transferencia de hidrógenos desde
NADH a CoQ, es decir, a nivel de la NADH-ubiquinona reductasa o complejo I, b) la cesión de
electrones en la ubiquinona-citocromo c reductasa o complejo III y c) la reacción de la citocromo-
oxidasa o complejo IV.

En realidad, la síntesis de ATP no ocurre por acoplamiento directo con esas reacciones. Sin embargo,
el concepto de la existencia de estos tres sitios ha sido útil en el estudio del funcionamiento de la
cadena respiratoria.

Relación P:O. En experimentos de medición del consumo de oxígeno y fosfato inorgánico por
mitocondrias en presencia de un sustrato oxidable, se pudo calcular el número de moléculas de ATP
producidas. Utilizando malato, compuesto que cede dos hidrógenos a NAD en reacción catalizada por
malato deshidrogenasa, se estimó una relación entre fosfatos y átomos de oxígeno consumidos
(relación P:O) igual a tres. Esto indicaría que por cada par de hidrógenos o electrones transferidos a
lo largo de la cadena respiratoria, se unen tres fosfatos a tres moléculas de ADP. Es decir, el flujo de
un par de electrones permitiría la síntesis de tres moléculas de ATP. La misma relación P:O de 3 se
obtenía con otros sustratos que ceden hidrógenos a NAD.

Cuando se utilizaba succinato, sustrato oxidado en reacción catalizada por succinato deshidrogenasa
ligada a FAD, la relación P:O era igual a 2. La producción de ATP sería de dos moléculas por cada par
de electrones transferidos. El valor 2 para la relación P:O se daba también con otros sustratos
oxidados en reacciones en las cuales la coenzima es FAD. Estas observaciones indican que uno de los
sitios de producción de ATP estaba asociado a la NADH-ubiquinona reductasa, pues cuando los
equivalentes de reducción ingresaban por otra vía (FAD—>CoQ), el rendimiento era menor en un
ATP.

Si bien durante mucho tiempo se han aceptado los valores mencionados, nuevas determinaciones
del rendimiento en ATP de la fosforilación oxidativa no dan números enteros. Actualmente se acepta
que por cada par electrónico transferido desde NADH a O2 se producen alrededor de 2,5 moléculas
de ATP. Cuando los electrones proceden de sustratos que los ceden a FAD (ej.: succinato, glicerol-3-
fosfato) se generan aproximadamente 1,5 moléculas de ATP.

Mecanismo de la fosforilación oxidativa

 Un problema muy difícil de resolver es el del mecanismo por el cual la energía producida por la
transferencia de electrones es aplicada a la síntesis de ATP. El primer paso importante fue el
aislamiento, en la década del 60, de las estructuras en las cuales se forma ATP a partir de ADP y Pi.

ATP sintasa. Se calcula que un humano adulto consume alrededor de 40 kg de ATP en un día de
actividad normal. Esta enorme cantidad es regenerada por el propio organismo. La mayor parte del
ATP es sintetizada por la actividad de una enzima localizada en la membrana mitocondrial interna, la
ATP sintasa, constituida por la asociación de dos complejos proteicos llamados F1 y F0.

F1 integran partículas submitocondriales,formaciones esferoidales unidas por un tallo a la faz de la

membrana que mira a la matriz. Está compuesto por al menos nueve subunidades, 3 a, 3 0, 1 y, 1 5 y
1 e, cuya masa total es de 380 kDa. Los polipéptidos α y β, apareados en dímeros αβ, se disponen
como los gajos de una naranja, formando la “cabeza” de la partícula. Cada una de las subunidades 0
contiene un sitio catalítico. El polipéptido y forma el tallo implantado por su base en el centro del
complejo Fo, mientras el otro extremo se introduce, como un eje, en el hexámero Α3 y β3. La
subunidad e está firmemente fijada a la base de γ y al complejo Fo. El polipéptidoδ5 se adhiere a la
parte superior de la partícula.

Cuando están separadas de la membrana, las partículas Ft sólo pueden catalizar la hidrólisis de ATP,
razón por la cual inicialmente se las consideró adenosina trifosfatasas (ATPasa).

El complejo Fo, inserto en la membrana, tiene una masa de 250 kDa, está formado por una subunidad
a, 2 b y 10 a 14 c. Los polipéptidos c, con dos segmentos transmembrana cada uno, se disponen en
anillo o rueda, a cuyo centro se unen las subunidades γ y ε de F1. Adyacente a este anillo se dispone
la subunidad a, que tiene 8 segmentos transmembrana y delimita, con las subunidades c, canales que
permiten el paso de protones de uno a otro lado de la membrana. Los dos polipéptidos b,de
estructura elongada, forman un vástago que une la pieza a con la subunidadδ. De esta manera, a, b,δ
y el hexámero Α3 y β3quedan todos fijados entre sí.

Hipótesis sobre el mecanismo de fosforilación oxidativa. Aún existen aspectos no resueltos del
mecanismo de acoplamiento entre transferencia de electrones y síntesis de ATP, que algunos autores
llaman transducción de energía. Esta abarca la transmisión de la energía producida durante el
transporte electrónico al sitio de fosforilación y la utilización de la energía para la síntesis de ATP.

Se han postulado varias hipótesis, tres de las cuales han recibido mayor consideración.

1. En 1953, Slater propuso la hipótesis llamada química, que postula la formación de un intermediario
químico de alta energía, muy inestable, entre la cadena respiratoria y la síntesis de ATP. Hasta ahora
nadie ha podido demostrar la existencia de tal intermediario.

2. En 1964 Boyer presentó su hipótesis conformational, la cual sostiene que el proceso de transducción
de energía se realiza a través de proteínas capaces de sufrir cambios conforma- cionales
responsables de transferir energía de los sistemas redox a la síntesis de ATP.

3. La hipótesis quimio-osmótica, enunciada en 1961 por Mitchell, cuenta con mayor sustento
experimental y es la que se acepta actualmente. Sostiene que simultáneamente con el proceso de
transporte electrónico, en la cadena respiratoria se produce transferencia de protones desde la
matriz mitocondrial hacia el espacio exterior a la membrana interna. De esta manera, el transporte
de electrones se acopla con el bombeo unidireccional de protones, produce acumulación de
hidrogeniones en el lado externo de la membrana y crea un gradiente electroquímico. La
concentración de H+ es mayor fuera de la membrana interna que en la matriz. Obviamente, el pH es
menor en el espacio exterior. Hay también una diferencia de potencia] eléctrico entre ambas caras
de la membrana, con el lado externo relativamente más positivo que el interior. El resultado es la
creación de un potencial protón-motriz que tiende a hacer regresar los protones hacia la matriz.
Como la membrana interna es impermeable a los H+, éstos sólo pueden volver a través del canal de la
pieza Fo de ATP sintasa. El retorno de protones al interior de la mitocondria a favor del gradiente es la
fuerza impulsora de la síntesis de ATP.

En suma, la cadena respiratoria, dispuesta asimétricamente en la membrana interna, utiliza la

energía liberada por la transferencia de electrones para bombear protones al exterior y crear un
gradiente. Los protones tienen sólo la vía que les ofrece el complejo F0F1para regresar a la matriz. La
corriente de regreso provee la energía que permite generar ATP a partir de ADP y P¡.

Acoplamiento de transporte de electrones y translocación de protones

A la luz de la hipótesis quimio-osmótica, se analizará el transporte de electrones en la cadena

respiratoria y su acoplamiento con la translocación de protones.

Los dos electrones cedidos por NADH en la cara interna del complejo MADH-ubiquinona reductasa
(complejo I) se unen a FMN para dar la forma reducida FMNH2. Esta los transfiere a los centros Fe-S y
finalmente a ubiquinona. En esta etapa se produce pasaje de protones desde la matriz hacia el lado
exterior de la membrana a través del complejo I. Aquí el número de protones translocados varía
entre 2 y 4 según los autores. El mecanismo íntimo del acoplamiento de la transferencia de
electrones con la eyección de protones en el complejo I no es aún bien conocido.

El bombeo unidireccional de H+ ocurre en los complejos I, III y IV, que atraviesan todo el espesor de la
membrana. Por otra parte, según se había señalado, el flujo de electrones a través de cada uno de
esos complejos es altamente exergónico. La energía generada puede ser acoplada al transporte de
protones. El mecanismo de la translocación de protones ha sido mejor explicado para el complejo HI,
con el llamado ciclo Q.

Ciclo Q. La coenzima Q, transportador móvil de hidrógeno (H+ y e"), recibe dos electrones
procedentes de NADH o FADIL a través de los complejos I o II respectivamente y además toma dos
protones de la matriz para convertirse en CoQH2. Esta ubiquinona reducida migra hacia un complejo
III y, en un sitio de éste próximo a la cara externa de la membrana, cede un electrón a los centros Fe-
S, que pasa a citocromo c, y finalmente, fuera del complejo, a citocromo c. La CoQH2 que ha cedido
un electrón, libera dos protones hacia el espacio intermembrana y se oxida totalmente (a CoQ)
donando el electrón restante a los citocromos b, que lo ceden a CoQ, la cual se convierte en se-
miquinona (CoQ"). Esto cierra la primera etapa del ciclo. Se inicia ahora una segunda fase, en la cual
otra molécula de CoQH2 repite los pasos descriptos para la primera: cesión de un electrón a
citocromo c, otro a citocromo b y dos protones bombeados al exterior. Pero esta vez el electrón
recibido por citocromo b562 es donado a la semiquinonaformada anteriormente, que capta este
segundo electrón y dos protones de la matriz para formar CoQH2, lista para iniciarun nuevo ciclo. El
resultado de cada ciclo es la oxidación de una molécula de CoQH2, la expulsión de cuatro protones y
la transferencia de dos electrones a sendas moléculas de citocromo c, en la superficie externa de la
membrana.

Etapas finales: reducción de O2. Los electrones son transportados por el citocromo c hacia el sitio
aceptor del complejo IV (el citocromo c es un transportador móvil). El complejo de la citocromo
oxidasa conduce los electrones hacia la superficie interna y allí los dona al oxígeno. El complejo IV es
el tercer sitio de bombeo de protones. No hay acuerdo entre los autores acerca del número de
protones eyectados en esta etapa; se proponen entre 2 y 4.

El proceso de reducción total de una molécula de oxígeno requiere la transferencia de cuatro

electrones. Como el transporte a los citocromos se realiza de a uno por vez, existe el riesgo de liberar
productos de reducción parcial de O2, que son tóxicos. Para reducir este riesgo, la molécula de
oxígeno es fijada en el centro hemo-Cu del citocromo a3, entre los átomos de Fe y Cu, y allí
permanece hasta haber recibido cuatro electrones.

1. Inicialmente los átomos de Fe y Cu del citocromo a3 se encuentran oxidados (Fe3+ y Cu2+). En la

primera etapa ingresa un electrón, que es captado por el Cu2+ (se convierte en Cu+). 2. Se transfiere
otro electrón, tomado por el Fe3+ (queda como Fe2+). 3. El centro hemo-Cu fija una molec de O2. 4.
Los iones Fe2+ y Cu+ ceden al oxigeno un electrón cada uno y se forma un intermediario peroxi. 5. Se
escinde el intermediario y queda H2O unida al Cu y el otro átomo de O2 forma con el FE (Fe4+) un
intermediario ferril. 6. Ingresa el cuarto electrón y dos protones. Se libren dos molec de agua y los
iones Fe3+ y Cu2+, oxidados, quedan listos para iniciar otro ciclo. 7. Se liberan dos moléculas de agua
y los iones Fe3* y Cu2*, oxidados, quedan listos para iniciar otro ciclo.
Se ha discutido mucho acerca del número total de protones translocados desde la matriz hacia el
lado citosólico de la membrana interna por cada par de electrones que se transfieren en la cadena
respiratoria. El número más aceptado actualmente es de alrededor de 10 (2 o 4 en el complejo 1,4 en
el DI y 2 o 4 en el IV).

Como se ha indicado, la consecuencia del bombeo de protones es la creación de un gradiente de H*

(de pH) y una diferencia de potencial eléctrico. Se genera una fuerza protón-motriz que tiende a
hacer regresar los protones al interior de la mitocondria. Como la membrana es impermeable a los
iones H+, el flujo de retomo sólo puede producirse en sitios en los cuales existan estructuras que
permitan el paso de protones, eludiendo la apolaridad de la doble capa lipídica. Estos sitios se
encuentran en la porción Fo de la ATP sintasa. El canal de protones es formado por las subunidades c
y a del complejo Fo. El ingreso de protones a favor de los gradientes de pH y potencial de membrana
provee la energía necesaria para la síntesis de ATP.

Síntesis de ATP en el complejo F0F1

De las diferentes propuestas que intentan explicar el mecanismo de acoplamiento del retorno de
protones con la síntesis de ATP, la más aceptada actualmente sostiene que F0F1, funciona como una
“máquina rotatoria”.

El flujo de protones ingresados al complejo Fo desde el espacio intermembrana provee la energía

necesaria para imprimir un movimiento de rotación al anillo de subunidades c. Como el tallo y y el
polipéptidoε están fijados al centro del anillo, rotan con él. Las subunidades α,β,δ, a y bpermanecen
fijas.

Al girar el tallo y en el centro del esferoide α3 y β3, se producen contactos que inducen cambios
conformacionales y modifican la afinidad de los sitios catalíticos por sus sustratos y productos. El sitio
activo en cada polipéptidoβpasa sucesivamente por tres estados: “abierto” (A), “laxo” (L) y “cerrado”
(C). Existe un efecto cooperativo entre las subunidades que constituyen el hexámero, de modo que
en todo momento los tres sitios catalíticos se encuentran con conformaciones diferentes. Al tiempo
que en una de las subunidades (3 se muestra al estado “laxo”, en la siguiente el sitio activo está
“cerrado” y en la tercera “abierto”.

ADP y P¡ pueden ingresar en el estado “abierto” y de inmediato el sitio adquiere la conformación

“laxa”. Espontáneamente se produce una reacción con AG prácticamente cero, es decir, sin gasto
energético, y se forma ATP que es firmemente retenido (estado “cerrado”). Posteriormente se vuelve
a la forma “abierta”, con liberación del ATP al medio. Cada vuelta completa de y produce tres
moléculas de ATP.

La rotación y los cambios conformacionales son impulsados por la energía generada por el flujo de
H+; el ciclo se repite en forma continua mientras ingresen protones a través de los canales de Fo.

Transporte ATP-ADP

La mayor parte del ATP generado en células de eucariotas es sintetizada dentro de las mitocondrias y
consumida fuera de ellas. Por esta razón casi todo el ATP formado debe ser enviado al exterior de
esas organelas, mientras los compuestos necesarios para regenerarlo (ADP y P¡) deben ingresar en la
matriz.
Los tres adenilatos tienen carga, razón por la cual no difunden a través de la membrana. El transporte
está a cargo de un translocador o sistema de contratransporte que intercambia ATP de la matriz por
ADP del exterior. El ATP tiene 4 cargas negativas y el ADP 3; el intercambio tiende a neutralizar el
gradiente eléctrico creado por el bombeo de protones. En otros términos, el potencial de la
membrana interna, positivo fuera y negativo dentro, impulsa el intercambio ATP4-/ADP3-.

El transporte de P¡ hacia el interior se realiza a través de otro translocador de membrana interna,

también impulsado por el gradiente de protones. En este caso, el transporte de P¡ puede
interpretarse como un pasaje en el mismo sentido (hacia el interior) de P¡ y H+ o un intercambio
P¡/OH-. Se suele representar a este sistema como un contratransportador H2PO.|7OH_ (ñg. 9-18).

Rédito enATPde la fosforilación oxidativa

Según se mencionó en una sección anterior, la producción de ATP se había considerado acoplada con
reacciones altamente exergónicas en tres sitios de la cadena respiratoria. Estos son
aproximadamente los mismos sitios donde se eyectan protones. Ahora se puede relacionar la síntesis
de ATP con el flujo de protones, pero el acoplamiento se realiza en el complejo F0F1. Las mediciones
de la cantidad de H+ bombeados desde la matriz hacia el lado citosólico de la membrana interna de
mitocondrias por cada par de electrones transportado, dan un total de alrededor de 10. Se ha
determinado que la síntesis de una molécula de ATP requiere el flujo de 3 protones a través del
complejo F0Fi. Si se tiene en cuenta el requerimiento de un protón adicional para la translocación de
un ATP (intercambio ATP4-/ADP3-) y otro para el intercambio PI-/OH", se calcula un rendimiento de
alrededor de 2,5 moléculas de ATP por cada par electrónico que recorre toda la cadena, desde NADH
hasta O2. Cuando los electrones son cedidos por FADH2, el rédito es de aproximadamente 1,5 ATP. De
cualquier modo, a fin de simplificar cálculos, las estimaciones de rendimiento energético de
reacciones metabólicas expuestas en los siguientes capítulos considerarán valores enteros de 3 y 2
moléculas de ATP por par de electrones donados por NAJDH y FADH2 respectivamente.

Inhibidores de la fosforilación oxidativa

Los inhibidores del transporte de electrones presentados en una sección anterior afectan, como es
lógico, la fosforilación oxidativa. Existen otros agentes que no bloquean el flujo de electrones, pero
disocian a éste del proceso de fosforilación. Estos agentes son llamados desacoplantes.

Uno muy utilizado es el 2,4-dinitrofenol (DNP); transfiere iones hidrógeno desde el lado externo de la
mitocondria hacia la matriz y anula el gradiente de protones creado por la cadena respiratoria. Otro
desacoplante es el salicilato (la aspirina es ácido acetil salicílico). Cuando atraviesa la membrana
externa de mitocondrias, el salicilato encuentra en el espacio intermembrana un pH bajo, adquiere
un protón y se convierte en ácido salicílico sin carga, que pasa fácilmente la membrana interna. En la
matriz el pH es alto y el ácido salicílico libera un protón. Esto tiende a reducir el gradiente a través de
la membrana interna y disminuye el flujo de protones por los canales FOF1 e inhibe la síntesis de
ATP.

Existen antibióticos de naturaleza peptídica, por ejemplo valinomicina y nigericina, que actúan como
ionóforos de K+. La transferencia de K+ puede suprimir, o al menos disminuir, el gradiente de
potencial eléctrico a ambos lados de la membrana y entorpecer la fosforilación acoplada al ingreso
de protones.
Los desacoplantes no interfieren el transporte de electrones. Normalmente cerca del 40% de la
energía liberada por las oxidaciones en la cadena respiratoria es aprovechada en la síntesis de ATP y
el 60% restante se desprende como calor para el mantenimiento de la temperatura corporal. El
desacoplamiento se manifiesta por hiperpirexia, que es uno de los síntomas de intoxicación con altas
dosis de ácido salicílico o aspirina.

Las mitocondrias no solo son responsables de la generación de ATP, sino también participan en
apoptosis y en la regulación de la homeostasis de Ca2+ en la célula, de modo que losdefectos de estas
organelas pueden afectar' esos procesos.

Control respiratorio

Como todos los procesos metabólicos, la fosforilación oxidativa requiere la presencia en el medio de
concentraciones adecuadas de los sustratos necesarios, que incluyen ADP, P¡, O2 y un metabolito
oxidable, capaz de ceder electrones a NAD o FAD. Cuando disminuye la disponibilidad de cualquiera
de estos cuatro factores, se limita la síntesis de ATP. El nivel de ADP en la matriz mitocondrial es muy
importante como regulador de la fosforilación oxidativa. Cuando no hay ADP, la respiración se
detiene. En presencia de oxígeno y con provisión adecuada de sustratos oxidables, la actividad
respiratoria de las mitocondrias depende de la cantidad de ADP disponible. Este efecto exige una
estrecha relación entre el transporte de electrones y la fosforilación y ha sido denominado control
respiratorio. Obviamente, la síntesis de ATP depende del flujo continuo de electrones desde un
sustrato oxidable hasta O2. Por otro lado, en mitocondrias intactas, el flujo de electrones ocurre sólo
mientras se sintetiza ATP. Esto se explica por el acoplamiento existente entre transporte de
electrones y bombeo de protones a través de la membrana interna. La fuerza protón-motriz es
responsable de la síntesis de ATP. Si los protones externos no pueden retomar a la matriz por el canal
de la pieza Fo, se detiene no sólo la producción de ATP en el complejo F0F1, sino también el pasaje de
electrones a través de la cadena respiratoria, ya que al no volver protones a la matriz, su acumulación
en el exterior de la membrana incrementaría el gradiente y tomaría muy costosa, desde el punto de
vista energético, la transferencia de protones adicionales; el bombeo cesaría.

Este mecanismo regulatorio tiene por finalidad limitar' las oxidaciones a los requerimientos
fisiológicos de ATP de las células e impedir el consumo inútil de sustratos.

Deficiencias genéticas de la cadena respiratoria

La gran mayoría de las proteínas mitocondriales son codificadas por genes nucleares; muy poco más
del 3% de todas las proteínas depende de genes propios de la organela. Esto hace que las deficiencias
tengan diferentes modos de herencia. El genoma mitocondrial procede de la madre; el padre nunca
transmite su ADN mitocondrial (mitADN) a los hijos. Además, no siempre las mitocondrias tienen
ADN idéntico (homoplasmia) y en algunos casos se presentan mutaciones en su ADN
(heteroplasmia).

Los defectos genéticos de la fosforilación oxidativa producen una variedad de síntomas clínicos en
niños antes de los dos años de edad, frecuentemente existe con compromiso renal, el cual en
algunos casos consiste en tubulopatía proximal o en otros alteración de los glomérulos y túbulos.

Grasa parda
En el recién nacido y en muchos animales, especialmente aquellos que experimentan períodos de
hibernación, existen depósitos de un tejido llamado grasa parda, cuyo color se debe a la gran
cantidad de mitocondrias. En niños de corta edad se ha demostrado la existencia de depósitos de
grasa parda en la región interescapular. Estos depósitos disminuyen y desaparecen en adultos. Las
mitocondrias de este tejido no realizan fosforilación oxidativa a pesar- de tener un flujo de electrones
particularmente intenso. Funcionan como si estuviesen bajo el efecto de desacoplantes debido a la
presencia de termogeninaen la membrana intema. La termogenina o proteína desacoplante actúa
como transportador de protones. Esta vía alternativa del flujo de protones, no acoplada a síntesis de
ATP, es activada por ácidos grasos libres. La energía producida por el transporte de electrones se
irradia como calor y sirve para mantener la temperatura corporal.

El interés médico de las células pardas y beige surge de la comprobación en ratones de su capacidad
para contrarrestar ciertas enfermedades metabólicas, como obesidad y diabetes tipo 2.

Sistemas conmutadores de hidrógeno

Al considerar el funcionamiento de la cadena respiratoria, se indicó que los hidrógenos de sustratos

oxidados en reacciones catalizadas por enzimas dependientes de NAD son transferidos al primer
complejo del sistema de transporte electrónico (NADH-ubiquinona reductasa) y a partir de allí
continúa el camino que los llevará, a través de una serie de etapas, a unirse con oxígeno para formar
agua.

El NADH que participa en dichas reacciones debe encontrarse en la matriz mitocondrial a fin de ceder
los hidrógenos a la cadena respiratoria, localizada en la membrana interna de la organela.

Existen también reacciones catalizadas por oxidorreductasas dependientes de NAD, que tienen lugar-
en el citosol. El NADH formado en esas reacciones no puede transferir directamente sus equivalentes
de reducción a la cadena respiratoria, pues la membrana interna de la mitocondria no es permeable
a los nucleótidos de nicotinamida. La cantidad de NAD en el citosol es limitada y si no existiesen
mecanismos para reoxidar el NADH resultante de las reacciones en las cuales participa esa coenzima,
la capacidad para oxidar ciertos sustratos se vería muy reducida. Por ejemplo, durante la glucólisis,
en la etapa de oxidación del gliceraldehído-3-fosfato por gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa, se
produce NADH* H*. En anaerobiosis, la reoxidación del NADH tiene lugar en la reacción de
conversión de piruvato en lactato catalizada por lactato deshidrogenasa. En aerobiosis, en cambio, el
piruvato penetra en la mitocondria para continuar su camino oxidativo y el NADH queda en el citosol.
En estas condiciones, la degradación de la glucosa estaría limitada por la disponibilidad de NAD
oxidado. Si toda la coenzima citosólica se reduce, la glucólisis no puede proseguir.

La impermeabilidad de la membrana mitocondrial interna al NADH exige la existencia de sistemas de

transferencia indirecta, llamados sistemas lanzadera o conmutadores, que hagan llegar los
equivalentes de reducción a la cadena respiratoria.

El funcionamiento de estos sistemas requiere: 1) presencia en citosol de una oxidorreductasa

dependiente de NAD capaz de reoxidar el NADH, transfiriendo los hidrógenos a un sustrato aceptor;
2) el sustrato aceptor debe contar con un sistema de transporte que le permita atravesar la
membrana interna de la mitocondria; 3) el aceptor debe ceder los equivalentes de reducción a la
cadena respiratoria en la mitocondria, para lo cual es necesaria la existencia en la organela de una
enzima capaz de oxidarlo.
Conmutador glicerofosfato. El primero de estos sistemas descripto en la literatura fue el de
glicerofosfato, presente en músculo esquelético y cerebro.

Conmutador aspartato-malato. Otro sistema conmutador de hidrógenos muy activo en hígado, riñón
y corazón, es la llamada lanzadera aspartato-malato (fig. 9-20). Están involucradas en la misma las
isozimascitosólica y mitocondrial de aspartatoaminotransferasa y malato deshidrogenasa.

Fosforilación a nivel de sustrato.

Genera ATP en reacciones en las cuales el potencial de transferencia de grupos fosforilo a ADP es
provisto directamente por metabolitos de alta energía. Otros sistemas de transporte electrónico que
no forman ATP catalizan hidroxilaciones. Son oxigenasas de función mixta, requieren NADPH y O2. En
retículo endoplásmico de hígado hay un sistema formado por NADPH-citocromo Puso reductasa y
citocromo Ps. En mitocondrias de corteza adrenal, un sistema similar interviene en la síntesis de
hormonas esteroides. La desaturación de ácidos grasos es catalizada por un sistema de retículo
endoplasmico de hepatocitos, integrado por NADH-citocromo b, reductasa, citocromo b, y
desaturasa.
 INTEGRACION Y REGULACION DEL METABOLISMO

INTEGRACIÓN METABÓLICA

 Los metabolismos de carbohidratos (CH), lípidos (LP), aminoácidos (aa), hemo, purinas y pirimidinas están
íntimamente relacionadas y presentan frecuentes interconexiones.
 Muchos sustratos de diverso origen y naturaleza convergen hacia las mismas vías metabólicas o dan
productos finales idénticos
 Estos productos (originados a partir de glúcidos, lípidos o aminoácidos) pueden ser utilizados como materia
prima para sintetizar compuestos muy diferentes.

Los componentes de los alimentos, sometidos a la hidrólisis digestiva generan sustancias más simples, que se
absorben en intestino y pasan a la circulación. Cuando esas sustancias son degradadas en las células para obtener
energía, pueden formar intermediarios comunes.

- Los monosacáridos y el glicerol, a través de la glucólisis, dan piruvato, el cual se transforma en acetil-
coenzima A.
- Los ácidos grasos, sometidos a B-oxidación, y los esqueletos carbonados de algunos aminoácidos producen
también acetil- coenzima A. El acetato activo es un metabolito compartido por numerosas vías, que
convergen para su oxidación final en el ciclo del ácido cítrico.
- Los carbonos de los aminoácidos, tanto los que dan acetil-CoA como los que son convertidos en
intermediarios de ese ciclo, son oxidados a CO2.
- El acetil-CoA puede ser utilizado para la síntesis de ácidos grasos, colesterol y otras sustancias.
Los equivalentes de reducción (protones y electrones) sustraídos de distintos sustratos en el curso de esas
oxidaciones ingresan en la cadena respiratoria, verdadera vía final común, hacia la cual se canalizan hidrógenos de
muy diverso origen. Se forma H2O y buena parte de la energía queda atrapada en las uniones de los fosfato y y B del
ATP.

Interconversión de hidratos de carbono, lípidos y aminoácidos

 Los CH pueden transformarse en TAG por que originan sustancias utilizables en la síntesis de grasas.
 La glucosa da acetil-CoA, principal precursor en la síntesis de ácidos grasos.
 El glicerol se forma a partir de un intermediario de la glucólisis, la dihidroxiacetonafosfato.
 Se producen a-cetoácidos, convertibles en aa por transaminación: el piruvato da alanina; el oxaloacetato da
aspartato; el acetoglutarato da glutamato.
 Después de desaminación, las cadenas carbonadas de aa pueden ser convertidas en glucosa (aa glucogénicos) o
en cuerpos cetónicos (aa cetogénicos.)
 El glicerol es el único integrante de lípidos potencialmente glucogénico. Los AG se oxidan a acetil-CoA (no
 glucogénico)

Algunos metabolitos, por ejemplo glucosa-6-fosfato, piruvato y acetil-coenzima A, son verdaderas encrucijadas; a
ellos convergen y de ellos parten diversas vías o caminos metabólicos.

Alternativas metabólicas: (ejemplos)

Glucosa-6-fosfato: a) glucólisis, b) hidrólisis a glucosa libre, c) incorporación a glucógeno, d) vía de pentosa

fosfato.
Piruvato: a) descarboxilación a acetil-CoA y todas las posibilidades metabólicas de éste, b) glucosa o
glucógeno por la vía gluconeogénica, c) transaminación para dar alanina, d) reducción a
lactato.
Acetil-Co: a) oxidación en el ciclo del ácido cítrico con producción de energía utilizable, b) síntesis de
ácidos grasos, c) síntesis de colesterol, d) síntesis de cuerpos cetónicos, e) incorporación en
moléculas más complejas (acetilaciones).
Tirosina: a) síntesis de proteínas, b) síntesis de hormona tiroidea, c) síntesis de catecolaminas
(dopamina, noradrenalina, adrenalina), d) síntesis de melanina, e) formación de fenoles, f)
oxidación total a CO2 y H2O, con producción de energía, g) formación de glucosa
(gluconeogénesis), h) formación de cuerpos cetónicos.
Glicina: a) síntesis de proteínas, b) síntesis de creatina, c) síntesis de glutatión, d) síntesis de hemo, e)
síntesis de purinas, f) conjugación con ácidos biliares (ácido glicocólico), g) reacciones de
desintoxicación (ej.: con ácido benzoico forma de ácido hipúrico), h) producción de restos
monocarbonados (formilo) que participan en numerosas reacciones de síntesis, i) conversión
en serina, j) formación de piruvato, k) transaminación.

REGULACIÓN METABÓLICA

 El funcionamiento de una vía metabólica exige la presencia en la célula de todas las enzimas que catalizan las
reacciones correspondientes y de los sustratos alimentadores.
 El nivel de actividad de las enzimas debe ser regulado para mantener concentraciones relativamente
constantes de los metabolitos intermedios
 La magnitud del flujo de metabolitos en cada vía es controlada a fin de adaptarlo a las fluctuaciones de la
oferta de sustrato o de la demanda de productos.
 La actividad de las enzimas puede modificarse por dos tipos de mecanismos:
1) modulación de la actividad de enzimas preexistentes
 2) aumento o disminución del número de moléculas de enzima.

1. Modificación de la actividad de enzimas preexistente:

a. El tipo más simple de regulación está relacionado con la cantidad de sustrato en el medio. Si el nivel de éste es
cercano o inferior al valor de la Km de la enzima, la velocidad de reacción está directamente relacionada con la
concentración de sustrato.
b. Otro mecanismo se efectúa por medio de metabolitos regulatorios; los modificadores, moduladores o efectores
alostéricos. Al unirse a la enzima, estas sustancias producen cambios en la afinidad por el sustrato. Cuando
aumentan la afinidad son modificadores positivos; en caso contrario, se trata de efectores negativos.
c. La actividad de algunas enzimas es modificada por unión covalente de ciertos grupos químicos. Por ejemplo,
adición de fosfatos catalizada por quinasas.
2. Aumento o disminución del número de moléculas de enzima:
La cantidad de enzima presente en el medio y su actividad están directamente relacionadas. El número de moléculas
de una enzima en la célula en un momento dado depende del balance entre síntesis y degradación.

a. Síntesis de proteína: La regulación de la síntesis de enzimas se ejerce principalmente a nivel de la transcripción.

También es posible el control a nivel de la traducción. Los mecanismos de regulación de la síntesis de proteínas
son de respuesta más lenta que los descriptos anteriormente.
b. Degradación proteica: La concentración de una determinada proteína en la célula no depende sólo de la
magnitud de su síntesis. También debe tenerse en cuenta el proceso de degradación proteínica, a cargo de
enzimas hidrolíticas intracelulares

Los tipos de acciones regulatorias mencionadas son de respuesta rápida. Las descriptas en las secciones a) y b) se
manifiestan casi de inmediato (no más de 2 o 3 segundos); la modificación covalente, en pocos minutos.

Las proteínas cumplen un “ciclo vital” en la célula. Después de un tiempo, variable para distintas proteínas y
diferentes tejidos, las moléculas son descompuestas en sus aa. Las enzimas están sujetas a permanente renovación;
el tiempo que tarda en degradarse el 50% de sus moléculas, varía desde minutos a días. Los mecanismos de
degradación proteínica juegan un papel importante en la determinación del número de moléculas de enzima
existentes en la célula en un momento dado.

Generalidades sobre mecanismos de regulación.

Durante mucho tiempo la descripción de los mecanismos de regulación y control metabólico ha reflejado los
resultados de estudios en enzimas aisladas o en preparaciones in vitro no exactamente asimilables a los sistemas
metabólicos de organismos intactos. De aquellos estudios se extrapolaron las siguientes conclusiones:

a. Existen etapas “limitantes", de cuya velocidad depende la magnitud del flujo de metabolitos a lo largo de
toda la vía.
b. Es común que la primera etapa, así como aquellas en las cuales la vía se bifurca hacia destinos diferentes, o
las reacciones fuertemente desplazadas en un sentido, sean regulatorias y graviten decisivamente en la
actividad total de un proceso metabólico.
c. Frecuentemente el producto final de una vía ejerce acciones de retroalimentación (feedback) sobre una
enzima “clave” al comienzo de la serie de reacciones y controla la magnitud de su propia síntesis.
d. La existencia de isozimas con propiedades catalíticas o localización subcelular diferentes, que catalizan la
misma reacción en vías metabólicas distintas, permiten su regulación independiente.

Ejemplos de regulación metabólica

Algunas de las reacciones de las vías son prácticamente irreversibles y requieren catalizadores distintos para
transcurrir en un sentido u otro. Esta diferenciación entre vías anabólicas y catabólicas le permite al organismo
controlar el sentido del flujo de metabolitos. Para ello se modula la actividad o concentración de enzimas
comprometidas en reacciones unidireccionales.
Por lo general, los factores estimulantes de una vía anabólica deprimen simultáneamente la vía catabólica
correspondiente o viceversa, lo cual permite no sólo regular su funcionamiento según las necesidades del
organismo, sino asegurar la utilización de los recursos energéticos con eficiencia. Si no existiesen estos controles, se
producirían ciclos metabólicos inútiles (ciclos fútiles), con despilfarro de energía.

REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE GLUCÓGENO

- Con glucosa-1-fosfato como sustrato inicial, la síntesis de glucógeno consume un mol de ATP por mol de
glucosa incorporada en el polímero.
- El ATP es necesario para regenerar UTP a partir del UDP liberado en la síntesis.
- La glucogenólisis genera glucosa-1-fosfato sin producir energía. Si no hubiese control alguno, en un tejido
dotado de todas las enzimas de las vías de síntesis y degradación, se establecería un ciclo fútil; de glucosa-1-
fosfato a glucógeno y de éste a glucosa- 1-fosfato en forma continua, con el consiguiente gasto improductivo
de energía, pues cada vuelta exigiría hidrólisis de UTP a UDP y P¡.
- La síntesis de glucógeno se activa cuando se dispone de oferta abundante de glucosa y suficiente energía en
forma de ATP. La degradación es estimulada en el hígado cuando disminuye el nivel de glucosa en sangre y
debe atenderse la demanda de combustible de los tejidos.
- La regulación de ambos procesos es coordinada; en general, condiciones que promueven la síntesis de
glucógeno inhiben la degradación y viceversa.

Glucogenólisis

 La enzima regulatoria más importante en la degradación es la glucógeno fosforilasa

 En hígado y músculo, que contienen las mayores reservas de glucógeno del organismo, la enzima se encuentra
en dos formas, inactiva o b y activa o a.
 La glucógeno fosforilasa muscular es una proteína diferente de la hepática, son isozimas sintetizadas bajo control
de genes distintos. Sus propiedades no son exactamente iguales, pero el mecanismo de regulación es semejante;
ambas son sensibles a modificación covalente y a efectores alostéricos.
 La fosforilasa b, tanto en músculo como en hígado, es estimulada por adición de fosfato en unión éster con el
hidroxilo de un resto serina en cada una de sus dos subunidades constituyentes. Esta fosforilación es catalizada
por fosforilasa b quinasa activa, que transfiere restos fosfato de ATP y forma glucógeno fosforilasa a.

 La inactivación de fosforilasa a se produce por hidrólisis de los

enlaces entre los grupos fosforilo y serina, promovida por proteína
fosforilasa a fosfatasa o proteína fosfatasa 1. La glucógeno
fosforilasa vuelve a su forma b.

 La activación de glucógeno fosforilasa es el resultado de una serie

de reacciones escalonadas o “en cascada” en la cual el producto de
cada reacción actúa como activador de la siguiente etapa.

1. El proceso es iniciado por hormonas: adrenalina en músculo y

glucagón en hígado. Al fijarse la hormona a receptores específicos
de la membrana celular, activa una enzima llamada adenilato
ciclasa
2. La adenilato ciclasa cataliza la conversión de ATP intracelular en
adenosina monofosfato- 3’,5’-cíclico (AMP cíclico). El AMPS’ 3’-
cíclico actúa como intermediario químico de muchas hormonas; si
consideramos la hormona como “primer mensajero”, el AMP
cíclico sería el “segundo mensajero” en el sistema de señales
 químicas puesto en marcha por la llegada de la hormona.
3. El aumento del nivel de AMP-3’,5’-cíclico en el citosol activa la proteína quinasa A. La proteína quinasa A
transfiere fosfato al -OH de un resto serina de la fosforilasa b quinasa b o inactiva. Esta enzima también se
encuentra en dos formas, a y en su estado desfosforilado (b) es inactiva. La fosforilasa b quinasa activada (a)
cataliza la transferencia de fosfato de ATP a glucógeno fosforilasa b y la transforma en a, que inicia la
degradación de glucógeno a glucosa-l-fosfato
AMPc -> Pr quinasa A -> Fosforilasa b quinasa -> F a quinasa -> glucógeno a glucosa-l-fosfato

4. Como toda sustancia de gran actividad fisiológica, el AMP cíclico debe ser rápidamente degradado. Para ello
existe en el citosol fosfodiesterasa, que cataliza la hidrólisis de la unión éster entre fosfato e hidroxilo del
carbono 3 de la ribosa; el AMP-3’,5’-cíclico se convierte en 5’-AMP, sin actividad.
5. La fosforilasa a es inactivada por una fosforilasa a fosfatasa o fosfoproteína fosfatasa 1(PP1), que separa los
grupos fosforilos de la fosforilasa y la convierte en su forma inactiva, fosforilasa b.

Además de modificación covalente, la glucógeno fosforilasa es

pasible de modulación alostérica;

- Durante un ejercicio brusco e intenso, en músculo

disminuye rápidamente la concentración intracelular de ATP
y aumentan las de ADP y AMP.
- El AMP actúa como efector alostérico sobre la glucógeno
fosforilasa b; la torna activa.
- El ATP y la G-6-P son efectores negativos de la enzima.
- En reposo, la concentración de ATP es alta; casi toda la
glucógeno fosforilasa b se mantiene inactiva.
- La fosforilasa a (fosforilada) es activa cualquiera sean los
niveles de AMP, ATP y G-6-P.

La glucógeno fosforilasa hepática tiene conducta diferente de la de

músculo;

- No es sensible a las variaciones en la [] de AMP.

- La forma a es inhibida por altos niveles de glucosa.
- La glucosa que ingresa en los hepatocitos se une a un sitio alostérico inhibitorio de la fosforilasa a. Se
produce un cambio conformacional de la enzima que deja expuestos los fosforilos unidos a restos serina y
los expone a la acción de la PP1
- La misma glucógeno fosforilasa actúa como sensor de los niveles de glucosa.

Esta diferencia está relacionada con el papel de la glucogenólisis en cada uno de esos órganos.

 En el músculo, la degradación de glucógeno es activada para atender necesidades energéticas del propio tejido.
 En el hígado, la glucosa no es la principal fuente de energía. La glucogenólisis hepática forma glucosa libre para
exportar a tejidos extrahepáticos cuando la glucemia es baja.

La fosforilasa b quinasa inactiva es también activada alostéricamente cuando aumentan los niveles de Ca2+. Una de
las subunidades constituyentes de la enzima es calmodulina, proteína que fija calcio y promueve la activación. La
contracción muscular es iniciada por aumento brusco de la concentración de Ca2+ en el citosol. De esta manera, el
incremento de Ca2+, que es la señal desencadenante de la contracción, al mismo tiempo favorece la degradación de
glucógeno para suministrar el combustible necesario.
Glucogenogénesis

 Se regula fundamentalmente por modulación de la actividad de la glucógeno sintasa. Esta enzima existe en
dos formas, activa o a (desfosforilada) e inactiva o b (fosforilada).
 Es regulada por modificación covalente, en sentido inverso al de la glucógeno fosforilasa.
 La proteína fosfatasa 1(PP1), cataliza la conversión de la forma b de glucógeno sintasa en forma a, y la
inactivación de glucógeno fosforilasa y fosforilasa quinasa. A su vez, la PP1 se activa cuando está
desfosforilada.

1. La unión de adrenalina o glucagón a receptores específicos

en la membrana de células musculares o hepáticas, produce
activación de la adenilato ciclasa, que cataliza la formación
de AMP-3’ ,5’-cíclico
2. El AMP cíclico activa la proteína quinasa A, que fosforila e
inactiva la glucógeno sintasa a y la PP1
3. Mecanismo indirecto de inhibición de la PP1; catalizado por
proteína quinasa A; es la activación, por fosforilación, de un
inhibidor endógeno (1-1) de PPL
4. Otra enzima, llamada glucógeno sintasa quinasa 3(GSK-3) y
quinasas activadas por Ca2+ también fosforilan a la
glucógeno sintasa.
5. Una quinasa estimulada por insulina, la PKB o AKT, inhibe a la
GSK-3 y contribuye a mantener activa a la glucógeno sintasa.
La G-6-P actúa como efector alostérico positivo de la forma
fosforilada de la enzima, normalmente inactiva.
6. El glucógeno, producto final de la vía, ejerce acción
inhibitoria directa sobre la sintasa a

A los mecanismos mencionados debe agregarse el importante papel

de la glucoquinasa (glucogenogénesis en hígado):

- Esta enzima cataliza el primer paso de fosforilación de glucosa para formar G-6-P; tiene elevada Km para
glucosa
- Su actividad sólo alcanza valores fisiológicamente significativos cuando la oferta de glucosa es abundante;
por ejemplo, después de una comida rica en carbohidratos.
- La G-6-P activa alostéricamente a la glucógeno sintasa.
- En ayunas, la mayor parte de la glucoquinasa permanece “secuestrada” en el núcleo de los hepatocitos,
unida a una proteína regulatoria que la mantiene en estado inactivo. Después de las comidas, la llegada de
glucosa aumenta, la glucoquinasa se separa de la proteína regulatoria y es transferida al citoplasma.
- La activación de la glucoquinasa aumenta la concentración de G- 6-P. Este metabolito, actuando
sinergísticamente con glucosa, promueve la desfosforilación (inactivación) de glucógeno fosforilasa y la
activación (también por desfosforilación) de glucógeno sintasa.
 Regulación de la glucólisis y la gluconeogénesis

Tres etapas de la vía de Embden-Meyerhof son reacciones fuertemente exergónicas, fisiológicamente irreversibles.
En el camino inverso, de gluconeogénesis, esas etapas son catalizadas por enzimas diferentes de las glucolíticas:
 - En ellas se ejercen acciones reguladoras del funcionamiento de ambos procesos.
- La intensidad de la glucólisis depende de la disponibilidad de sustrato y del estado redox de la célula. Se
requieren glucosa, ADP, P¡ y NAD+.
- El proceso general es controlado en parte por los valores de las relaciones NADH/NAD+ y lactato/piruvato.
Estos, a su vez, dependen del aporte de oxígeno y del funcionamiento de la cadena respiratoria.

Etapa gIucosa-glucosa-6-fosfato: Si no fuesen controladas, la reacción de fosforilación de glucosa y su inversa, la

hidrólisis de G-6-P, establecerían el siguiente ciclo de sustrato:

Es decir, pérdida de un enlace fosfato de alta energía.

Por esta razón, a estos ciclos se los ha llamado fútiles (carece de importancia por su falta de fundamento)

Las hexoquinasas;

- Responsables de la formación de G-6-P en la mayoría de los tejidos tienen gran afinidad por la glucosa.
- A las [] normales de glucosa trabajan prácticamente a su Vmax.
- Están sujetas a regulación por producto; la G-6-P actúa como inhibidor temporario, reversible.
- El ATP contrarresta esta acción inhibitoria de la G-6-P
- La glucoquinasa o hexoquinasa IV cataliza la reacción en hígado y células P del páncreas.
- Tiene una Km elevada, de modo que aun las más altas [] de glucosa habituales en las células no alcanzan a
saturarla.
- la actividad de glucoquinasa es regulada por los niveles de glucosa, no es inhibida por su producto y puede
continuar actuando a concentraciones de G-6-P que frenan totalmente la actividad de las otras
hexoquinasas.
- Es inhibida por la unión de una proteína regulatoria específica que la “secuestra” en el núcleo. La fijación de
esta proteína a la glucoquinasa es más fuerte en presencia de fructosa-6-P.

Cuando la glucemia aumenta, la eficiencia de los transportadores GLUT2 en la membrana rápidamente equilibra las
concentraciones de glucosa en la sangre y el citosol. De aquí la glucosa pasa fácilmente por los poros de la
membrana nuclear; dentro del núcleo compite con la fructosa-6-P, disminuye la acción de ésta en la unión de la
proteína inhibitoria con la hexoquinasa IV, que se libera y vuelve, activa, al citosol.

La síntesis de glucoquinasa es inducida por los factores que exigen mayor consumo de glucosa, como una relación
ATP/AMP disminuida.

La glucosa-6-fosfato fosfatasa, presente en tejidos gluconeogénicos como hígado, riñón e intestino, es pasible de
regulación por producto: la glucosa y el P¡ actúan como inhibidores. Su síntesis es estimulada por condiciones que
reclaman aumentar el suministro de glucosa, por ejemplo, bajos niveles de glucosa en sangre.

Etapa fructosa-6-fosfato-fructosa-l, 6-bis-fosfato:

La glucosa-6-fosfato tiene varias posibilidades metabólicas:

glucólisis, vía pentosa fosfato, glucogenogénesis.
 - La reacción irreversible catalizada por la fosfofructoquinasa 1 es la etapa que decide en definitiva el ingreso
de la G-6-P en la glucólisis.
- Si las reacciones catalizadas por fosfofructoquinasa 1 y fructosa-1,6-bisfosfato fosfatasa no fuesen
controladas, se produciría un ciclo de sustrato, con pérdida de energía.
- En músculo y cerebro la glucólisis es regulada de acuerdo con la demanda de energía de las células,
principalmente a través de efectores alostéricos de la fosfofructoquinasa 1 que modifican el valor de su Km
para fructosa-6-fosfato. Esta enzima es el principal sitio de modulación de la glucólisis. Es activada por AMP
y P¡, mientras ATP y citrato actúan como efectores negativos.
- La inhibición de la enzima produce acumulación de metabolitos de las etapas anteriores de la vía, entre ellos
G-6-P, que deprime la actividad de hexoquinasa y reduce el ingreso de glucosa en sus vías de utilización.
- La gluconeogénesis prácticamente no funciona en músculo y cerebro; es activa en hígado y riñón.
- La fructosa-1,6-bisfosfato fosfatasa es inhibida alostéricamente por AMP y ADP.
- En células hepáticas y de otros tejidos se aisló un compuesto con potente acción sobre la glucólisis y la
gluconeogénesis, la fructosa-2,6-bisfosfato, formada a partir de fructosa-6-fosfato por acción de
fosfofructoquinasa 2 (PFK 2) e hidrolizado de vuelta a F-6-P por la fructosa-2,6-bisfosfato fosfatasa2 (FBPasa
2).
- PFK 2 y FBPasa 2 son diferentes de FPK 1 y FBPasa 1; pertenecen a una proteína bifuncional con dos sitios
activos, regulada por fosforilación/desfosforilación. La desfosforilación activa PFK2 e inhibe FBPasa2.
- La fructosa-2,6-bisfosfato es un poderoso activador de la fosfofructoquinasa 1 e inhibidor de fructosa-1,6-
bisP fosfatasa 1. Modula la actividad de la fosfofructoquinasa 1 por diversas acciones que modifican
propiedades cinéticas de la enzima:
a) disminuye la Km para fructosa-6- fosfato
b) aumenta la constante de asociación (KJ) para AMP, éste resulta un activador más eficiente
c) incrementa la constante de inhibición (K¡) para ATP, disminuye la capacidad de este efector como
depresor de la enzima.
- El glucagón, hormona secretada por el páncreas cuando la glucemia disminuye, actúa sobre el hígado por un
mecanismo dependiente de AMP-3’,5’-cíclico; produce disminución de fructosa-2,6-bisfosfato; en
consecuencia, deprime la glucólisis y activa la gluconeogénesis. La insulina tiene un efecto opuesto.
- El aumento de fructosa-2,6-bisfosfato representa una señal intracelular indicadora de elevados niveles de
glucosa en sangre. La respuesta adecuada a esta situación es incremento de utilización de glucosa (glucólisis)
y detención de su producción (gluconeogénesis).
- La activación de la fosfofructoquinasa 1 por AMP y fructosa-2,6-bisP y la inhibición de la fructosa-l,6-bisP
fosfatasa por los mismos compuestos establece un control direccional; simultáneamente la glucólisis es
estimulada y la gluconeogénesis deprimida.
- Otro mecanismo que controla el nivel de F-2,6-bisP es dependiente de xilulosa-5-P, intermediario de la vía
de pentosa fosfato.
- La xilulo- sa-5-P, cuya concentración aumenta cuando más G-6-P entra a las vías de glucólisis y pentosa
fosfato, activa la fosfoproteína fosfatasa 2 que desfosforila la enzima bifuncional PFK2/FBPasa2.
- En músculos de vuelo de algunos insectos se ha comprobado el funcionamiento de un ciclo aparentemente
fútil en esta etapa. Sin embargo, el ciclo de sustrato en este caso cumple una función importante. La
hidrólisis de ATP genera calor y asegura la temperatura adecuada para la actividad contráctil.

Etapa fosfoenolpiruvato-piruvato: Sin regulación, las reacciones de esta etapa determinarían un ciclo de sustrato:
Mientras la piruvato quinasa es una enzima glucolítica, la piruvato carboxilasa y la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa
están involucradas en la gluconeogénesis.

- La piruvato carboxilasa está sujeta a control por metabolitos. Especialmente notable es su requerimiento de
acetil-CoA como efector alostérico positivo. El acetato activo, producto de la b oxidación de ácidos grasos,
promueve la gluconeogénesis.
- El oxaloacetato formado en la reacción catalizada por piruvato carboxilasa es metabolito intermediario del
ciclo del ácido cítrico. Su condensación con acetil-CoA inicia la serie de reacciones del ciclo. Cuando la
concentración de oxaloacetato disminuye, tiende a acumularse acetil-CoA. Esto estimula la síntesis de
oxaloacetato a partir de piruvato y CO2, lo cual permite al ciclo del ácido cítrico retomar su ritmo de
funcionamiento. En este sentido, la acción de acetil-CoA sobre la piruvato carboxilasa no sólo promueve la
gluconeogénesis, sino también regula el funcionamiento del ciclo del ácido cítrico.
- La piruvato carboxilasa es inhibida por ADP. Probablemente la enzima es regulada in vivo por las
concentraciones relativas de ATP y ADP. El aumento en el valor de la relación ATP/ADP estimula y la
disminución inhibe la enzima
- La piruvato quinasa es deprimida por ATP, acetil-CoA y al anina; el efecto del ATP es contrarrestado por ADP.
La enzima es sensible a la relación ATP/ADP en sentido inverso al anotado para piruvato carboxilasa. La
fructosa-1,6-bisfosfato activa la piruvato quinasa. In vitro,la enzima es inhibida por NADH y ácidos grasos
libres.
- La isozima hepática de piruvato quinasa es regulada además por modificación covalente (fosfo- rilación-
desfosforilación) dependiente de AMP cíclico. El aumento en la concentración de AMP- 3’,5’-cíclico activa la
proteína quinasa A, que cataliza la fosforilación de piruvato quinasa y la inactiva.
- El oxaloacetato formado por la piruvato carboxilasa es convertido en fosfoenolpiruvato por la
fosfoenolpiruvato carboxiquinasa. Esta enzima es regulada primariamente a nivel de su síntesis y
degradación. El glucagón aumenta la producción de PEP carboxiquinasa y la insulina la deprime.

De acuerdo con el papel de la vía glucolítica en cada tejido, hay diferencias en los factores reguladores;

 En músculo, AMP y ATP son los efectores alostéricos más importantes, porque el principal rol de la glucólisis
es proveer energía para la contracción.
 En hígado los mecanismos de control tienden a mantener constante la provisión de glucosa a tejidos
extrahepáticos.
- Cuando la glucemia es elevada se secreta insulina, que activa la vía de Embden-Meyerhof. En estas
condiciones, metabolitos como acetil-CoA y fosfodihidroxiacetona son derivados preferentemente a la
síntesis de ácidos grasos y triacilgliceroles.
- Si el nivel de la glucemia es bajo, se estimula la secreción de glucagón y se activa la gluconeogénesis.
Un factor muy importante de coordinación de los procesos de degradación o de producción de glucosa es la fructosa
-2,6-bis- fosfato, su presencia acelera la glucólisis y deprime la gluconeogénesis.

Los ácidos grasos tienen acción estimulante sobre la gluconeogénesis.

En general, los ácidos grasos libres inhiben las quinasas que catalizan las etapas irreversibles de la glucólisis:
hexoquinasa, fosfofructoquinasa 1 y piruvatoquinasa. También inhiben las reacciones oxidativas del ciclo de
pentosafosfato, esto es, las catalizadas por glucosa-6- fosfato y 6-fosfogluconato deshidrogenasas.

Además de efectos de tipo alostérico, también se ejercen acciones a nivel de la síntesis de enzimas. La regulación de
la síntesis de enzimas que catalizan reacciones irreversibles de la glucólisis se efectúa de manera concertada; lo
mismo puede decirse de las enzimas responsables de las etapas correspondientes de la gluconeogénesis. Los
factores que inducen o reprimen su síntesis actúan simultáneamente y en igual sentido sobre todas las enzimas de
cada uno de esos grupos.

Efecto Pasteur
En sus estudios del proceso de fermentación, Pasteur había observado una notable disminución del consumo de
glucosa cuando pasaba de un medio anaerobio a otro con abundante provisión de oxígeno. En otros términos, la
presencia de oxígeno inhibía la utilización de glucosa.

La producción de ATP a partir de glucosa es 19 veces mayor cuando se dispone de oxígeno que cuando se carece de
él. En anaerobiosis es necesario consumir mayor cantidad de glucosa para obtener un determinado rendimiento de
ATP. El efecto Pasteur se explica por las siguientes acciones:

d) en aerobiosis aumenta la producción de ATP y citrato, que inhiben la fosfofructoquinasa 1;

e) la disminución de actividad fosfofructoquinasa 1 provoca acumulación de metabolitos de etapas
anteriores, entre ellos glucosa-6-fosfato. Esta sustancia inhibe la actividad de hexoquinasa. Estos
efectos de retroalimentación contribuyen a disminuir la actividad glucolítica en presencia de
oxígeno.
La fructosa-2,6-bisfosfato no está involucrada en la producción del efecto Pasteur.

Efecto Warburg: Las células cancerosas presentan una diferencia notable con células normales en cuanto a la
utilización de glucosa. Células neoplásicas en aerobiosis consumen menos oxígeno y mayor cantidad de glucosa que
las normales. Gran parte de la glucosa en células cancerosas se convierte en lactato, aun cuando se disponga de
buena provisión de oxígeno. Las células normales de los organismos aerobios catabolizan la glucosa hasta su
oxidación final en CO2 y H2O, lo que reditúa un excelente rendimiento en términos de ATP por fosforilación
oxidativa. En las células neoplásicas, en cambio, la producción de ATP a partir de glucosa se limita a la que aporta la
glucólisis. Esto no se debe a la falta de los factores necesarios para su metabolización completa, ya que tanto las
enzimas glucolíticas, así como la piruvato deshidrogenasa y las del ciclo de Krebs están presentes. Este fenómeno,
llamado glucólisis aeróbica.

Descarboxilación oxidativa de piruvato

Esta etapa es muy importante; se trata de una reacción sin retomo. Una vez que el piruvato se transforma en acetil-
CoA se pierde toda posibilidad de volver a formar glucosa.

La piruvato deshidrogenasa (PDH)

- es un complejo multienzimático regulado alostéricamente y también por modificación covalente.

- Es inhibido directamente por sus productos; acetil-CoA y NADH y por ATP, en acciones de control rápido.
También es inactivado por fosforilación catalizada por piruvato deshidrogenasa quinasa
- es estimulado por acción de la piruvato deshidrogenasa fosfatasa. Ambas enzimas, quinasa y fosfatasa,
forman parte del complejo PDH.

La PDH quinasa, a su vez, es activada por acetil-CoA, NADH y ATP e inhibida por piruvato, CoA-SH, NAD+ y ADP. De
este modo, el aumento de acetil-CoA y NADH, deprime la actividad del complejo PDH, al tiempo que una amplia
provisión de sustratos la estimula

El mecanismo de fosforilación-desfosforilación de piruvato deshidrogenasa no es dependiente de los niveles de AMP

cíclico. La insulina promueve la activación de PDH fosfatasa. La enzima es estimulada por aumento de los niveles de
Ca2+ intramitocondrial e inhibida por NADH.

La actividad de PDH aumenta en músculo durante el ejercicio intenso; este efecto es causado principalmente por la
elevación de las concentraciones de ADP y piruvato, que inhiben la PDH quinasa y por el incremento de Ca2+, que
estimula la PDH fosfatasa. Estos factores contribuyen a mantener el complejo PDH en estado desfosforilado, es
decir, activo.

La piruvato deshidrogenasa responde al estado de energía de la célula. Cuando el nivel de ATP es elevado, la
glucólisis disminuye y la actividad de PDH se inhibe. También es sensible al estado redox, indicado por el valor de la
relación NADH/NAD+.

La reacción catalizada por PDH controla la velocidad con la cual el piruvato procedente de carbohidratos y de
esqueletos carbonados de algunos aminoácidos es convertido en acetil-CoA. Los productos de oxidación de ácidos
grasos (acetil-CoA, NADH y ATP) inhiben a la PDH y contribuyen a ahorrar glucosa y aminoácidos. En los tejidos que
utilizan indistintamente ácidos grasos o glucosa como fuentes de energía es importante este efecto, que permite
economizar glucosa y reservarla para tejidos como el nervioso. En cuanto a los aminoácidos, de los cuales no existen
depósitos a utilizar como reserva energética, su catabolismo es limitado cuando se dispone de otros sustratos
oxidables.

Regulación del ciclo del ácido cítrico

 La oxidación de acetil-CoA y la simultánea reducción de NAD+ y FAD en el ciclo del ácido cítrico proveen
energía para la síntesis de ATP en mitocondrias. La intensidad de utilización de ese ATP es el principal factor
regulador del ciclo.
 El estado de energía de la célula se refleja en la relación entre los adenilatos, así como el estado redox es
indicado por la relación NADH/NAD+.
 Tres son las etapas en las cuales se ejercen las más notables acciones regulatorias;
- La más importante es la catalizada por isocitrato deshidrogenasa, enzima alostérica.
- Otras dos reacciones consideradas sitios de control son las catalizadas por a-cetoglutarato deshidrogenasa y
citrato sintasa, que no son alostéricas.

1. La isocitrato deshidrogenasa dependiente de NAD es activada por ADP e inhibida por NADH. La unión de
ADP a la enzima produce un cambio conformacional que disminuye la Km para sustrato. El ATP actúa como
efector negativo. El aumento del valor de la relación NADH/NAD+ reduce la actividad de la enzima. La
isocitrato deshidrogenasa ligada a NADP no posee las propiedades regulatorias de la dependiente de NAD
(no es estimulada por ADP ni inhibida por ATP y NADH).
El complejo a-cetoglutarato deshidrogenasa responde igual que la isocitrato deshidrogenasa a los cambios
de ADP, ATP y NADH. Es inhibido por el producto, succinilCoA. En miocardio y músculo esquelético es
activado por el aumento de los niveles de Ca2+.
2. La citrato sintasa no es alostérica. Su actividad es modulada por las [] de sustrato y producto; el citrato actúa
como inhibidor. Cuando se activa la isocitrato deshidrogenasa se consume citrato y se reduce la inhibición
por producto de la citrato sintasa. El sustrato, oxaloacetato, se produce en la última reacción del ciclo
(malato a oxaloacetato). Cuando la relación NADH/NAD+ disminuye, también se reduce la relación
malato/oxaloacetato, aumenta la concentración de oxaloacetato y la actividad de citrato sintasa.
Especialmente en hígado, la relación NADH/NAD+ indica el camino a seguir por el acetil-CoA; si el valor de la
relación aumenta, se deprime la citrato sintasa; en estas condiciones, el acetil-CoA sigue preferentemente la
vía de síntesis de cuerpos cetónicos.
3. La glutamato deshidrogenasa, enzima que cataliza la desaminación oxidativa del ácido glutámico, conecta el
metabolismo de aminoácidos con el ciclo del ácido cítrico. (NAD o NADP como coenzima). La reacción con
NAD aporta electrones a la cadena respiratoria, mientras los hidrógenos transferidos a NADP son
preferentemente derivados hacia procesos de síntesis (ácidos grasos, esteroides). El ATP actúa como efector
negativo; inhibe la reacción de oxidación cuando participa NAD, pero carece de acción regulatoria sobre la
 reacción con NADP.

REGULACIÓN DEL METABOLISMO DE ÁCIDOS GRASOS

Lipólisis:

 El tejido adiposo constituye la mayor reserva de grasas del organismo. Esta reserva es movilizada para
suministrar combustible a órganos como hígado, riñón,
corazón, músculo esquelético y otros con capacidad para
oxidar ácidos grasos.
 Los ácidos grasos de triacilgliceroles (TAG) de depósito son
liberados por acción de la lipasa específica de tejido
adiposo, enzima sensible a hormonas. En los adipocitos se
encuentra en dos formas, inactiva o desfosforilada y activa
o fosforilada. Su activación se alcanza por un proceso en
cascada, similar al descripto para la glucógeno fosforilasa.
 Debido a la intensa actividad de esta enzima, las grasas del
tejido adiposo están en permanente remoción. Los TAG se
renuevan totalmente cada dos o tres semanas.
 Si no hay demanda desde los tejidos que utilizan ácidos
grasos, la lipasa está inactiva y las perilipinas, proteínas
que rodean la gotita de grasa en cada adipocito, están
desfosforiladas. En este estado, las perilipinas no permiten
a la lipasa entrar en contacto con los triacilgliceroles. La
activación de la proteína quinasa A estimula la adición de
fosfato a la lipasa y a las perilipinas y desencadena la
lipólisis.
 Catecolaminas (adrenalina y noradrenalina), glucagón y
adrenocorticotrofina (ACTH) se unen a receptores en la membrana plasmática de adipocitos y activan la
adenilato ciclasa. Aumenta el nivel de AMP cíclico en el citosol y se estimula la proteína quinasa A, enzima
que cataliza la fosforilación de la lipasa y de las perilipinas.
 Las hormonas tiroestimulante, triyodotironina (T3) y prolactina también aumentan la actividad lipolítica en
adipocitos. La hormona de crecimiento y glucocorticoides estimulan la síntesis de lipasa.
 La insulina, algunas prostaglandinas y el ácido nicotínico (vitamina del complejo B) actúan como factores
antilipolíticos, pues disminuyen la concentración intracelular de AMP cíclico. La insulina, además, estimula la
 proteína fosfatasa, que desfosforila a la lipasa y a las perilipinas y las inactiva.
 El efecto de cafeína y teofilina, purinas metiladas inhibidoras de la fosfodiesterasa, enzima que cataliza la
hidrólisis de AMP-3’,5’-cíclico a 5’-AMP. Esas sustancias mantienen elevado el nivel intracelular de AMP
cíclico y con ello la actividad lipolítica en tejido adiposo.

Simultáneamente con la inhibición de la lipólisis, la insulina promueve el depósito de grasas a través de múltiples
acciones que determinan mayor oferta de sustratos para la síntesis de TAG. Estimula la síntesis y secreción de
lipoproteína lipasa (LpL) de endotelio capilar; la hidrólisis de TAG de quilomicrones y VLDL provee ácidos grasos a los
adipocitos (a esta acción contribuye la apo C-n, activadora de LpL, cedida a los quilomicrones y a VLDL por las HDL).

Por otra parte, la insulina aumenta el número de transportadores GLUT4 en la membrana plasmática de los
adipocitos y en consecuencia incrementa el ingreso de glucosa. Se activa la glucólisis, uno de cuyos intermediarios,
dilii-droxiacetonafosfato, es convertido en glicerofosfato, precursor en la síntesis de TAG.

La relación glucagón/insulina en sangre, que disminuye cuando la glucemia es alta y viceversa, es un factor
importante en la regulación de la lipólisis.

En condiciones de ayuno prolongado se estimula la secreción de glucagón y se deprime la de insulina.

En el hígado, los ácidos grasos son oxidados a acetil-CoA, pero éste no ingresa al ciclo del ácido cítrico en esas
condiciones; es preferentemente convertido en cuerpos cetónicos, que se ofrecen a los tejidos como fuente de
energía. El ATP generado en el hígado por la oxidación de ácidos grasos es utilizado para impulsar la
gluconeogenesis.

Los niveles en sangre de adrenalina, noradrenalina y ACTH, hormonas que activan la lipólisis, aumentan durante el
ejercicio físico intenso y en situaciones de estrés. La rápida liberación de ácidos grasos asegura provisión de
combustible a músculo, corazón, hígado y riñones.

En condiciones de buen aporte alimentario, los tejidos reciben ácidos grasos liberados de los TAG de quilomicrones y
VLDL por la lipoproteína lipasa de endotelio capilar. La enzima de músculo, particularmente el cardíaco, tiene gran
afinidad (baja Km) para ambas lipoproteínas y actúa aun a bajas concentraciones de quilomicrones y VLDL. La LpL de
capilares de tejido adiposo tiene una Km más elevada y es más activa cuando los niveles de esas lipoproteínas en
sangre son altos.

B-oxidación y síntesis de ácidos grasos:

 Para evitar el funcionamiento de ciclos de sustrato o fútiles, los factores que promueven la síntesis de ácidos
grasos inhiben la oxidación y viceversa.
 La principal enzima regulatoria en la vía de oxidación de ácidos grasos es la camitina-acil-transferasa I. Es
inhibida alostéricamente por malonil-CoA, intermediario de la síntesis de ácidos grasos. De este modo, el
aumento en la concentración de malonil-CoA bloquea el ingreso de ácidos grasos en mitocondrias, donde
tiene lugar la ^-oxidación.
 Después de una comida rica en carbohidratos, en el hígado se activa la síntesis de ácidos grasos y se deprime
la oxidación.
 La acetil-CoA carboxilasa que cataliza la conversión de acetil-CoA en malonil-CoA es el sitio de regulación
más importante de la vía de síntesis. Su actividad es modulada por fosforila- ción-desfosforilación. La adición
de fosfato, catalizada por la proteína quinasa A dependiente de AMP cíclico o por la proteína quinasa
activada por AMP (AMPK), reduce su actividad. La activación es catalizada por proteína fosfatasa, estimulada
por insulina que por otro lado induce la síntesis de acetil-CoA carboxilasa. Esta enzima es también activada
alostéricamente por citrato, efecto que es revertido por la presencia de acil- CoA de cadena larga (palmitoil-
CoA).
 El músculo en reposo usa ácidos grasos como combustible. Cuando la provisión de sustrato es abundante, se
inhibe la oxidación de glucosa. La b-oxidación produce acetil-CoA y NADH, inhibidores de la piruvato
deshidrogenasa. Cuando la producción de ATP por oxidación de ácidos grasos es suficiente para atender las
 necesidades del músculo, se inhibe la vía glucolítica.
 Cuando el músculo realiza un trabajo intenso, hay disminución de ATP y aumento de AMP. Esto inhibe a la
acetil-CoA carboxilasa fosforilada por la AMPK. La subsiguiente reducción de malonil-CoA tiende a estimular
el transporte de acilcarnitina a la mitocondria y promueve la P-oxidación, con la consiguiente producción de
ATP.
 En individuos bien alimentados (relación glucagón/insulina baja), la acetil-CoA carboxilasa en hígado es
activa y los niveles de malonil-CoA son elevados. En estas condiciones, los ácidos grasos sintetizados son
preferentemente incorporados en TAG en vez de oxidarlos en mitocondrias o convertirlos en cuerpos
cetónicos.
 Otras acciones de la insulina incluyen la inducción de la síntesis de ácido graso sintasa, y también de enzimas
que generan NADPH: má- lica, glucosa-6-fosfato y 6-fosfogluconato deshidrogenasas.

REGULACIÓN DE LA BIOSÍNTESIS DE COLESTEROL

- El nivel de colesterol en las células y varias hormonas, entre ellas insulina, glucagón, triyodotironina (T3) y
cortisol, influyen sobre la síntesis de colesterol. Los principales mecanismos en juego son la modificación
covalente y el control de la transcripción génica.
- La etapa más importante es la conversión de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA en mevalonato, catalizada por la 3
-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reductasa (HMG-CoA reductasa).
- La actividad de esta enzima es modulada por modificación covalente (fosforilación-desfosforilación); la
fosforilación la deprime.
- El glucagón promueve la inactivación de la reductasa por acción de una quinasa. En cambio la
desfosforilación, catalizada por una fosfatasa, es favorecida por acción de la insulina. Como esta hormona
estimula la glucólisis, la piruvato deshidrogenasa y las reacciones de la vía de pentosa fosfato aumenta la
provisión de acetil-CoA y NADPH y con ello la síntesis de colesterol.
- Además, la reductasa es regulada por el contenido de colesterol en la célula. El aumento de la concentración
de colesterol deprime la actividad de la enzima y también su transcripción a nivel genético. El gen que
codifica para esta enzima es controlado por una familia de proteínas llamadas proteínas de unión al
elemento regulatoria (SRE- BP). Cuando los niveles de colesterol intracelular son elevados, la SREBP es
inactiva; si el colesterol disminuye, se produce una hidrólisis que separa el dominio N-terminal de la SREBP,
el cual induce la producción de HMG-CoA reductasa.
- La acción de hormonas se ejerce también sobre la síntesis de la enzima. La T3 la induce y el cortisol la
reprime. La HMG-CoAreductasa tiene corta vida media (2 horas), de modo que las acciones represoras de la
síntesis se manifiestan ya a las tres horas.
- El nivel de colesterol en la célula controla la síntesis de receptores LDL. Cuando el colesterol intracelular
aumenta, disminuye el número de receptores y la captación de LDL del plasma, que es la principal fuente de
colesterol en la mayoría de tejidos.
- Muchas acciones regulatorias se ejercen postraducción, entre ellas, la ubicuitinación, que marca proteínas
para su degradación. Observaciones recientes han demostrado que proteínas clave en el metabolismo de
colesterol, comprometidas en la síntesis [3-hidroxi-3-metil-glutaril reductasa (HMGR) y escualeno
monooxigenasa (EM)], en la captación por parte de las células [receptores LDL (LDLR)J y en el flujo celular
(transportadores ABCA 1 y ÁBCG 1) de colesterol, son pasibles de regulación mediante este mecanismo, que
determina su hidrólisis en proteasomas o, en caso de desubicuitinación, se asegura su estabilización.
- Cuando el colesterol está en niveles bajos, HMGR, EM y LDLR son estabilizados para aumentar la síntesis y
captación de colesterol, y ABCA 1 y ABCG 1 son degradados. En cambio, cuando el colesterol es elevado,
ABCA 1 y ABCG 1 son estabilizados para activar el eflujo, mientras LDLR, HMGCR y EM son degradados.

REGULACIÓN DEL METABOLISMO DE COMPUESTOS NITROGENADOS

- La actividad del ciclo de la urea está estrechamente relacionada con la dieta. Si ésta es exageradamente rica
en proteínas, los esqueletos carbonados de los aminoácidos constituyen la mayor fuente de energía
- En estados de inanición se recurre a la degradación de las propias proteínas, principalmente musculares.
- En ambos casos se estimula la síntesis de todas las enzimas involucradas en la formación de urea, que se
genera en gran cantidad. La actividad de esas enzimas es más elevada en personas en inanición o con dietas
 hiperproteicas que en individuos con una alimentación equilibrada, en la que hidratos de carbono y grasas
son los principales proveedores de energía.
- El ajuste rápido del funcionamiento del ciclo se produce por regulación de una enzima clave, la
carbamilfosfato sintetasa I, activada alostéricamente por N-acetilglutamato, a su vez sintetizado por la N-
acetilglutamato sintasa.
- Con respecto al metabolismo de aminoácidos, generalmente en las vías de síntesis, son frecuentes los
ejemplos de inhibición de enzimas por producto final. Esto ha sido estudiado preferentemente en sistemas
bacterianos, aunque también se ha demostrado este tipo de control en enzimas de tejidos de mamíferos.
- Según se ha expuesto en los capítulos respectivos, la biosíntesis de hemo, purinas y pirimidinas presenta
ejemplos de regulación por retroalimentación. Estudios in vitro indican que el producto final inhibe la
enzima que cataliza la primera etapa de la vía. En el organismo las interacciones son mucho más complejas y
probablemente existan otros mecanismos de control aún no conocidos.

INTERACCIONES METABÓLICAS

Como ejemplos de relaciones entre diferentes vías citaremos los llamados “ciclos” glucosa-ácidos grasos y glucosa-
alanina.

Ciclo glucosa-ácidos grasos;

- Se lo designa también con el nombre de ciclo de Randle, aunque en realidad no se trata estrictamente de un
ciclo. Fue descripto a partir de la observación de la notable reducción en la captación y utilización de glucosa
que se produce en músculo cuando en este tejido la actividad de oxidación de ácidos grasos es intensa.
- Este fenómeno es explicado del siguiente modo: la oxidación de ácidos grasos produce acetil-CoA, a partir
del cual, por acción de la citrato sintasa, se genera citrato. Valores elevados de las relaciones acetil-CoA/CoA
y NADH/NAD+ estimulan la piruvato deshidrogenasa quinasa, que fosforila la piruvato deshidrogenasa y la
inactiva. Paralelamente hay depresión de la glucólisis, ya que el citrato y el ATP inhiben la
fosfofructoquinasa. Se acumulan sustratos de etapas anteriores, entre ellos glucosa-6-fosfato, que tiene
efecto inhibidor sobre la hexoquinasa.
- En tejido adiposo también se observan interacciones glucosa-ácidos grasos. Cuando la cantidad de glucosa
en sangre es alta, el páncreas secreta insulina. Esta hormona deprime la lipólisis y estimula la lipogénesis; en
consecuencia, disminuye la concentración de ácidos grasos libres en plasma.
- Después de una comida, cuando glucemia e insulinemia son elevadas, el músculo tiende a utilizar
predominantemente glucosa antes que ácidos grasos. En cambio, en períodos alejados de las comidas la
glucemia desciende a sus valores básales, la secreción de insulina disminuye y la concentración de ácidos
grasos libres en plasma aumenta. En estas condiciones se tiende a preservar- glucosa para los tejidos que no
pueden utilizar ácidos grasos y dependen exclusivamente de glucosa como fuente de energía. El efecto de la
oxidación de ácidos grasos en músculo sobre la utilización de glucosa ayuda a lograr este objetivo.
Ciclo glucosa-alanina;

- Funciona entre músculo e hígado y contribuye a mantener la glucemia durante los períodos que median
entre comidas.
- En el músculo la glucosa recorre la vía glucolítica para dar piruvato. Este compuesto puede recibir un grupo
amina por transaminación con glutamato y formar alanina, que pasa a la sangre, desde donde es captada
por el hígado.
- En el hígado la alanina transamina con a-cetoglutarato y es convertida en piruvato, a partir del cual se
genera glucosa por la vía de gluconeogénesis. La alanina representa una forma de transporte de NH3 y
piruvato desde el músculo al hígado. La glucosa formada en el hígado vuelve a la circulación, desde donde es
tomada por los tejidos, entre ellos el músculo, para cerrar el ciclo
REGULACIÓN DE LAS OXIDACIONES CELULARES

 Los electrones cedidos por los sustratos que se oxidan son canalizados al sistema de transporte de la cadena
respiratoria, constituida por una serie de aceptores ordenados en la membrana interna de las mitocondrias
 La transferencia de electrones en esta cadena se acompaña del bombeo de protones fuera de la matriz. El
retomo de los protones a través de los complejos FoFi motoriza el proceso de formación de ATP a partir de
ADP.
 En mitocondrias, oxidación y fosforilación están acopladas de tal modo que el transporte de electrones no
puede realizarse sin la concomitante fosforilación de ADP. La presencia de ADP es requisito indispensable
para las oxidaciones celulares; la actividad de éstas es altamente dependiente de la concentración relativa
de adenilatos.
 Dentro de cada célula, el total de adenilatos (AMP + ADP + ATP) se mantiene prácticamente constante. La
proporción de cada uno de ellos varía de un momento a otro.
 Los procesos endergónicos generalmente se realizan a expensas de la hidrólisis de ATP y dan como
productos ADP, AMP y Pí. ADP y AMP deben ser refosforilados para restaurar la reserva energética de la
célula.
 En algunos tejidos existe una adenilato qui- nasa que cataliza, en ambos sentidos, la siguiente reacción:
 Esta reacción permite transferir una unión fosfato de alta energía al AMP para formar ADP o, en sentido
inverso, obtener una molécula de ATP a partir de dos de ADP.
 Durante la fosforilación acoplada a la oxidación en la cadena respiratoria, el ADP es convertido en ATP. Si la
totalidad de los adenilatos en la célula estuviese al estado de ATP, el funcionamiento del sistema de
transporte de electrones se detendría. Al realizarse algún trabajo se hidroliza ATP a ADP. Este ADP estimula
la respiración, la cual, a su vez, contribuye a regenerar ATP.

PAPEL REGULADOR DE LOS ADENILATOS

 La cantidad de energía almacenada en la célula puede considerarse directamente relacionada con el número
de enlaces fosfato de alta energía en los adenilatos.
 El número total de uniones fosfato de alta energía
corresponde a la carga en un momento dado; es
máxima cuando todos los adenilatos se encuentran
al estado de ATP y mínima o nula si todos se
convierten en AMP.
 La carga de energía se expresa por el valor de la
relación entre concentraciones de adenilatos:

 La carga de energía alcanza un valor de 1 cuando

todos los adenilatos están fosforilados al máximo
 (como ATP) y es 0 si sólo existen al estado de AMP. En condiciones normales, el valor de la carga energética
oscila alrededor de 0,9 lo cual indica que la gran mayoría de los nucleótidos de adenina están al estado de
ATP.
 Además de influir sobre la respiración celular, los nucleótidos de adenina actúan como moduladores de
enzimas regulatorias en diversas vías
 Los sistemas metabólicos generadores de ATP, y también los que lo consumen, son sensibles a la carga de
energía de la célula, (balance total de adenilatos contenidos en ella).
 La carga energética regula prácticamente todo el metabolismo celular. El aumento relativo de ATP tiene
efecto negativo sobre procesos generadores de energía (glucólisis, ciclo del ácido cítrico) y modula
positivamente las vías que consumen energía (síntesis de aminoácidos, gluconeogénesis).

Un efector importante en el mantenimiento del balance energético es la enzima AMP quinasa (AMPK). Es activada
por la reducción de la concentración de ATP en la célula o por el aumento de la relación [AMP]/[ATP]. En su estado
activo, la AMPK inicia cascadas de fosforilación que pueden desencadenar la expresión de una variedad de genes; se
produce inhibición de vías metabólicas que consumen ATP y estimulación de vías que generan ATP.
 TRADUCCION DE SEÑALES HORMONALES

Hormonas: Naturaleza química

De acuerdo con su naturaleza química, las hormonas pueden clasificarse en 5 categorías:
1. Esteroides: derivan del colesterol. A este grupo pertenecen:
 Glucocorticoides, aldosterona y andrógenos de la corteza suprarrenal.
 Estrógenos y progesterona del ovario.
 Testosterona del testículo y
 1,25-(OH2)-D3 metabolito activo de vitamina D3.
Debido a su carácter poco polar, atraviesan con facilidad las memb celulares. En sangre deben ser transportadas en
asociación con proteínas.
2. Derivados de aminoácidos.
 Adrenalina o epinefrina y noradrenalina o norepinefrina (catecolaminas) de médula suprarrenal.
 Tiroxina y triyodotironina de tiroides
Los 4 son derivados de tirosina.
 Melatonina de glándula pineal, producida a partir de triptófano.
Las catecolaminas son solubles en medio acuoso, en sangre circulan libres o débilmente unidas a albúmina. No
penetran en las cél blanco. Las hormonas tiroideas son poco polares y atraviesan memb por difusión.
3. Derivados de ácidos grasos.
 Prostaglandinas
 Tromboxanos
 Leucotrienos
Se originan de AG poliinsaturados. El ác araquidónico es el precursor más importante. Sus acciones 1rias son de tipo
autocrino o paracrino.
4. Péptidos. En esta categoría se incluyen:
 Factores reguladores y las hormonas vasopresina y oxitócina del hipotálamo.
 Adrenocorticotrofina (ACTH) y hormona melanocito estimulante (MSH) de adenohipófisis.
 Glucagón del páncreas.
 Gastrina, secretina, pancreozimina del tracto gastrointestinal.
 Calcitonina de tiroides.
5. Proteínas.
 Hormona paratiroidea
 Insulina del páncreas
 Hormonas prolactina (PR)
 Foliculoestimulante (FSH)
 Luteinizante (LH) o estimulante de células intersticiales (ICSH)
 De crecimiento (GH)
 Tirotrófica (TSH)
Las H proteicas y peptídicas son sintetizadas en ribosomas asociados al RER. Inicialmente se produce una
prohormona o una preprohormona. La eliminación del péptido del extremo N-terminal de la pre o prohormona por
la peptidasa de la señal libera prohormona en la luz del RE, donde se separa otro segmento de la cadena para dar el
producto final u H “madura”. La proopiomelanocortina genera, por hidrólisis, una variedad de agentes hormonales.
Las H proteicas y peptídicas se almacenan en vesículas intracelulares y son liberadas por exocitosis. Son solubles en
medio acuoso y, en su mayoría, circulan libres en sangre.

Tipos de acciones promovidas por hormonas

Pese a la diversidad de H y a la variedad de respuestas que cada una de ellas suscita en el órgano efector, las
acciones pueden agruparse en 3 categorías relacionadas con:
 1. Acción sobre mecanismos de transporte en memb celulares: Algunas H modifican el flujo de metabolitos
o iones a través de memb por su acción sobre sistemas de transporte o canales iónicos.
2. Modificación de la actividad enzimática: En animales intactos o en tej aislados, inmediatamente después
del tratamiento con H se observan cambios en la actividad de determinadas enzimas. Esta acción es
rápida y de carácter transitorio. Se ejerce a nivel de enzimas regulatorias cuya actividad es aumentada o
disminuida por modificación covalente.
3. Acción sobre la síntesis de proteínas: Modulan la síntesis de enzimas. Actúan a nivel del ADN nuclear,
regulando el proceso de transcripción génica. Esta acción requiere más tiempo para manifestarse que la
ant y tiene efectos más sostenidos.
La misma H puede poner en marcha más de uno de los mecanismos señalados. EJ: la insulina favorece el transporte
de determinados metabolitos a través de memb, modifica la actividad de enzimas y la síntesis de proteínas.
Todos los mecanismos están estrechamente relacionados y dan lugar a interacciones. Ej: los efectos sobre sistemas
de transporte de memb pueden determinar el ingreso a la cél de sustancias con capacidad para modular la actividad
de enzimas o la transcripción en el núcleo.
Propiedades generales de las hormonas
 Actividad: actúan en concentraciones muy pequeñas, una ínfima cantidad es capaz de generar respuestas
intensas. Por lo que, se asemejan a los catalizadores biológicos. Los niveles de H en sangre circulante suelen
ser muy bajos.
 Vida media: por su actividad biológica, deben ser degradadas y convertidas en productos inactivos, su
acumulación en el organismo tiene efectos perniciosos. El tiempo de duración varía de una a otra y puede
oscilar entre seg y días.
 Velocidad y ritmo de secreción: la secreción de H no es un proceso uniforme y sostenido. Responde a
estímulos del ambiente o del medio interno. Ej: la secreción de insulina es promovida por incrementos en la
concentración de glucosa en sangre. La liberación de H presenta variaciones cíclicas.
 Especificidad: tienen notable especificidad de acción. Una H determinada sólo actúa sobre las cél que
constituyen su “blanco” o “diana”. La H es vertida a la circulación general y alcanza a todos los tej. Sin
embargo, su acción se ejerce a nivel de un número limitado de cél en las cuales provoca un tipo definido de
respuesta. Esta especificidad, se debe a la existencia en esas cél de receptores que permiten la fijación
selectiva de intermediarios químicos.
Métodos de determinación de hormonas
Es de interés la determinación de la cantidad de H en una muestra de plasma. Métodos:
 Ensayo biológico: se hace actuar la preparación cuyo contenido de H se desea determinar sobre un
organismo intacto, sobre órganos aislados o cultivos de células vivas. La magnitud del efecto provocado es
directamente proporcional a la concentración de H en la preparación. Este tipo de ensayo mide
directamente la actividad funcional, pero carece de precisión y sensibilidad. Es poco usado en la actualidad.
 Ensayo químico: se utilizan las técnicas corrientes de aislamiento y purificación, (cromatografía,
electroforesis, extracción fraccionada con diferentes solventes), y posterior determinación de la H mediante
métodos químicos específicos. Con estas técnicas se obtiene una medida de la cantidad absoluta de H.
 Inmunoensayo: se basa en la competencia entre la H presente en una muestra y la misma H “marcada” por
fijarse a los sitios de unión de un anticuerpo específico.
Las proteínas fijadoras son anticuerpos policlonales o monoclonales obtenidos de animales inmunizados con la H a
determinar. Estos se obtienen con H peptídicas que actúan como antígeno. Para las de molécula pequeña, no
antigénicas, se las debe fijar a proteínas séricas que transportan la H en sangre y, se unen a ella.
La H es marcada o rotulada con un isótopo radiactivo (125I), en cuyo caso se habla de radioinmunoensayo (RIA) o un
compuesto que pueda ser determinado por colorimetría, fluorometría o quimioluminiscencia.
Los componentes de la mezcla de ensayo en estas técnicas competitivas son:
1. La H “marcada” en cantidad conocida.
2. La muestra con la H cuya concentración se desea medir (no marcada) y solución del anticuerpo específico, en
número menor que el total de H en la mezcla.
La H rotulada y la de la muestra de H no marcada compiten por su unión al anticuerpo. La radiactividad (o los índices
colorimétricos, de fluorescencia, de quimioluminiscencia) en la fracción que queda libre en la mezcla es
directamente proporcional a la concentración de ésta en la muestra. El método es sensible y permite determinar
concentraciones de H de menos de 1 nanogramo por mL.
El método ELISA es tan sensible como el radioinmunoensayo. La muestra de H se pone en contacto con un
anticuerpo específico acoplado a una enzima (peroxidasa). La formación de complejos H-anticuerpo está relacionada
con la cantidad de H y puede ser medida por una reacción colorimétrica catalizada por la peroxidasa.
Técnicas inmunométricas: utilizan 2 anticuerpos monoclonales que reconocen diferentes sitios (epitopos) de la H, lo
que aumenta la especificidad de la determinación. El 1er anticuerpo, fijado a una matriz sólida, debe estar en exceso
con relación a la H en la muestra. Después de agregar ésta, la H se une al anticuerpo. Luego se agrega el 2do
anticuerpo, marcado para permitir su medición. La H queda entre los 2 anticuerpos. La cantidad fijada del 2do
anticuerpo es proporcional a la concentración de H.
GLÁNDULAS DE SECRECIÓN INTERNA Y ÓRGANOS PRODUCTORES DE HORMONAS E INTERMEDIARIOS QUÍMICOS
HIPÓFISIS
Embriológica, anatómica y funcionalmente, la glándula pituitaria o hipófisis está compuesta por 2 porciones: el
lóbulo ant o adenohipófisis y el lóbulo post o neurohipófisis.
La neurohipófisis está unida a la base del cerebro, al hipotálamo, por el tallo infundibular, el cual contiene fibras
nerviosas y vasos sanguíneos de un sistema porta.
La extirpación de la pituitaria (hipofisectomía) en jóvenes produce detención del crecimiento y ausencia de
desarrollo de las glándulas sexuales. La hipofisectomía en adultos, produce atrofia de órganos y glándulas sexuales e
involución de la tiroides y la corteza adrenal y alteraciones metabólicas generales. Efectos que se deben a que la
hipófisis produce H tróficas que estimulan el funcionamiento de otras glándulas de secreción.
A su vez, la secreción de H hipofisarias es controlada por factores reguladores producidos en el hipotálamo.
Hormonas reguladoras del hipotálamo
La relación entre hipotálamo e hipófisis, tanto en irrigación
sanguínea como en conexiones nerviosas, son importantes.
Capilares sanguíneos de la eminencia media forman vasos
portales que se dirigen por el tallo infundibular hacia la
adenohipófisis, donde vuelven a ramificarse en capilares. En
estos capilares se vierten factores generados en el hipotálamo
que regulan la liberación de H en la hipófisis ant. Neuronas
cuyos cuerpos se encuentran en núcleos del hipotálamo
producen H que son conducidas por sus axones a través del
tallo infundibular y las liberan en sus terminaciones nerviosas
en la neurohipófisis.
Se conocen 9 factores u H reguladoras de la hipófisis ant
producidos en el hipotálamo. Todos ellos son de naturaleza
peptídica (excepto la dopamina), regulan la liberación de las
trofinas de la adenohipófisis y poseen capacidad para
modificar la diferenciación y la síntesis de esas H.
Existen factores estimulantes de la secreción de todas las H
producidas en la hipófisis y factores inhibitorios para sólo 3 de
ellas (GH, prolactina y H melanocito estimulante). Estos
factores son necesarios porque las 3 H no son controladas por
retroalimentación. La secreción de las restantes trofinas es
inhibida cuando aumentan los niveles sanguíneos del producto hormonal de la glándula que estimulan
(retroalimentación negativa).
La secreción de las H liberadoras es regulada por un conjunto de neuronas que llegan al hipotálamo. La actividad
endocrina del hipotálamo puede ser influida por estímulos neurales y psíquicos. Lo que explica la capacidad de estos
estímulos de provocar respuestas endocrinas o metabólicas.
Las hormonas liberadoras son:
 Hormona liberadora de corticotrofina (CRH) o corticoliberina: estimula la liberación de ACTH en la
adenohipófisis y de otros productos generados por la molécula precursora proopiomelanocortina. Es un
polipéptido de 41 aa, derivado de un precursor de 196.
La ADH y la angiotensina II potencian la acción de CRH. La oxitocina la inhibe. Se ha descripto, en suero y en varios
tipos celulares, una proteína de unión a CRH.
La CRH también es segregada en la placenta humana.
 Liberadora de tirotrofina (TRH):reguladora de la secreción de H tiroestimulante. Es un tripéptido. Deriva de
una molécula precursora de 242 aa que contiene 6 copias de la secuencia Gln-His-Pro-Gly, de las cuales se
genera TRH por ciclación del glutamilo y amidación del resto prolina.

 Liberadora de hormonas gonadotróficas (GnRH): actúa como liberador de LH y FSH. La existencia de esta
explica la influencia de estímulos nerviosos sobre el control de la función gonadal.
Es un decapéptido lineal, tiene un resto piroglutámico en el extremo N-terminal y una función amida en el C-
terminal.
Deriva de una proteína precursora de 92 aa. El mismo gen de LHRH codifica un polipéptido de 56 aa, péptido
asociado a GnRH o GAP, que tendría actividad liberadora de prolactina.
 Reguladoras de prolactina (PRRH y PRIH): H liberadora (PRRH), H inhibidora (PRIH) de la síntesis y secreción
de prolactina (PRL) en adenohipófisis. Hasta ahora no ha podido aislarse una PRRH. Los factores
estimulantes de la liberación de PRL son la TRH, oxitocina y péptido intestinal vasoactivo (VIP).
La PRIH es identificada con la dopamina. El neurotransmisor ácido y aminobutírico (GABA) y vías colinérgicas,
también inhiben la liberación de prolactina.
 Reguladoras de la hormona de crecimiento (GHRH y GHIH): GHRH (factor liberador) es un péptido de 44 aa
derivado de una proteína precursora de 108. La actividad biológica de este factor reside en los primeros 29
aa. Tiene homología con el glucagón, la secretina, el péptido intestinal vasoactivo y otros.
El factor inhibidor (GHIH), somatostatina, es un péptido derivado de un precursor de 116 aa, cuyo procesamiento
resulta en la formación de 2 péptidos, uno de 14 aa (somatostatina 14) y de otro de 28 aa (somatostatina 28) que es
una extensión del 1ro en su extremo N-terminal. Tiene estructura cíclica debida a la presencia de 2 restos cisteína
que forman un puente disulfuro. Pertenece a una familia de péptidos derivados del mismo gen por procesamiento
alternativo del ARNm y modificaciones postraducción del propéptido.
Se la ha encontrado en el hipotálamo y en las céls de los islotes de Langerhans del páncreas, la mucosa
gastrointestinal y las células C de tiroides. La somatostatina 14 es la principal en hipotálamo, mientras la 28 lo es en
el intestino.
La somatostatina posee acción inhibitoria de la síntesis y secreción de GH en la adenohipófisis y acciones inhibitorias
sobre:
a) Secreción de insulina y glucagón en páncreas,
b) Secreción de hormona tiroestimulante de adenohipófisis inducida por TRH
c) Secreción de gastrina y secretina.
  Reguladoras de hormona melanocitoestimulante (MSRH y MSIH): MSRH (liberadora) MSIH (inhibitoria).
Ambas son péptidos pequeños. El 1ro es un pentapéptido cuya secuencia es idéntica a la porción inicial de la
oxitocina, H del hipotálamo liberada por el lóbulo post de la hipófisis. La MSIH es un tripéptido que
corresponde a los 3 aa del extremo C-terminal de la oxitocina.
Mecanismo de acción de factores liberadores: los péptidos liberadores se unen a receptores específicos de memb de
las cél “blanco”. Todos tienen receptores con 7 hélices transmembrana, acoplados a proteínas G. Activan una o más
vías de transducción de señales. Una de estas vías comprende proteína Gs, activación de adenilato ciclasa, aumento
de niveles de AMPc y estimulación de proteína quinasa A, la cual fosforila factores responsables de la secreción de H.
El incremento de AMPc puede producir apertura de canales de Ca. La elevación del Ca intracelular es factor
estimulante de la secreción. Las GnRH utilizan esta vía.
TRH y LHRH se fijan a receptores acoplados a proteína Gq (estimulan fosfolipasa C) que genera los 2dos mensajeros
inositoltrisfosfato (IP3) (eleva la concentración de Ca citosólico) y diacilglicerol (DAG) (activa la proteína quinasa C).
La hidrólisis de DAG produce araquidonato, del cual se originan eicosanoides. Las prostaglandinas activan la
liberación de GH y ACTH. Los leucotrienos estimulan la secreción de gonadotrofinas.
Somatostatina y dopamina (factores inhibitorios) actúan deprimiendo la adenilato ciclasa (receptores asociados a
proteína G¡). La acción de los factores liberadores e inhibidores es muy rápida.

ADENOHIPÓFISIS
Encargada de la elaboración de H, tróficas o trofinas, que estimulan la síntesis y secreción de H en otras glándulas
endocrinas.
Se han identificado distintos tipos celulares en la hipófisis ant: células corticotropas, tirotropas, gonadotropas,
lactotropas, y somatotropas, encargadas de la secreción de ACTH, TSH, LH y FSH, PRL y GH respectivamente. Todas
las H de la adenohipófisis son de naturaleza polipeptídica.
La mayoría de las H tróficas están sujetas a control positivo por los factores liberadores del hipotálamo y a inhibición
por retroalimentación. La concentración en sangre del producto hormonal de la glándula estimulada regula la
secreción de la trofina, actuando a nivel de hipófisis o de hipotálamo.
Un aumento en la concentración plasmática de esferoides sexuales, de glucocorticoides o de tiroxina inhibe la
liberación de gonadotrofinas, corticotrofina u TSH, respectivamente.
Proopiomelanocortina: las cél corticotropas producen una proteína precursora, preproopiomelanocortina, la cual es
fragmentada en diferentes péptidos activos.
La preproopiomelanocortina, de 280 aa, pierde la porción inicial (péptido líder) para dar proopiomelanocortina
(POMC). Esta proteína sufre hidrólisis en enlaces de su cadena engendrando varias moléculas con actividad
hormonal. En algunas de éstas se producen cambios postraducción, como acetilación, amidación, metilación,
glicosilación.
La POMC se escinde por hidrólisis en 2 segmentos:
 El del extremo N-terminal tiene una extensión de unos 170 aa.
 El del extremo C-terminal constituye la Plipotropina, de 91.
El fragmento N-terminal sufre otra hidrólisis para engendrar un trozo de 39 aa de su extremo C-terminal,
correspondiente a ACTH.
El trozo C-terminal de 91 aa (de la 1ra hidrólisis de la POMC) es la B-lipotropina, secretada por las cél corticotropas
en cantidades equimolares con el ACTH. La B-lipotropina se hidroliza formando Y-lipotropina y endorfina. Las B y Y-
lipotropinas actúan sobre tej adiposo, promueven la lipólisis y movilización de ácidos grasos.
La endorfina, de 31 aa, puede escindirse, el segmento que contiene los primeros 17 aa corresponde a a-endorfina.
Del extremo N-terminal de ésta se separa un pentapéptido, metencefalina. Las endorfinas y las encefalinas son
péptidos presentes en hipófisis y en SNC, con potente acción analgésica. Se fijan a los mismos receptores utilizados
por la morfina. Están relacionadas con la percepción del dolor.
Sistema Melanocortina: es un grupo de H de pequeño tamaño, derivadas de la hidrólisis postraducción de la
proopiomelanocortina, que incluyen la a, p y y melanocitoestimulantes y ACTH. Este participa en la regulación del
balance energético, la regulación de la presión arterial, ingestión de alimentos, sensación de dolor, etc.

HORMONA ADRENOCORTICOTRÓFICA (ACTH)

La adenohipófisis produce una trofina que estimula a la corteza adrenal.
La ACTH es un polipéptido constituido por una cadena lineal de 39 aa. El segmento inicial de 16 aa tiene actividad
biológica. El máximo de acción se alcanza con el polipéptido formado por los primeros 23 aa.
La ACTH estimula la liberación de hormonas de la corteza adrenal. Promueve la activación de enzimas que participan
en la síntesis de corticoides. Sus efectos se ejercen preferentemente sobre las células de la zona fascicular,
productoras de glucocorticoides. Si bien la acción principal recae sobre la síntesis y secreción de glucocorticoides
(cortisol), también hay aumento de otros corticoides, mineralocorticoides (aldosterona) y androgénicos.
La corticotrofina aumenta la producción de esteroides y la síntesis de proteínas en la glándula adrenal y contribuye a
mantener su estructura.
En sangre, la ACTH varía entre concentraciones de 9 a 52 pg por mL con los valores máximos en horas de la mañana
(7 a 9 horas), que van disminuyendo a lo largo del día para alcanzar los mínimos a la noche.
La secreción es mediada, a través de influencias neurales, por un conjunto de H, la liberadora de corticotrofina
(CRH). También la estimulan la vasopresina e interleuquina 1 (IL-l), catecolaminas, angiotensina y serotonina.
Factores estresantes como traumas, cirugía, hipoxia, hipoglucemia aguda, exposición al frío, etc., aumentan la
producción de ACTH. Niveles elevados de corticoides, especialmente de cortisol, la inhiben por retroalimentación.
La acción 1ria de ACTH se ejerce a partir de su unión a receptores de memb acoplados a proteína Gs, activación de
adenilato ciclasa y aumento de AMP cíclico.
Alteraciones de la secreción: niveles elevados de ACTH se observan en la enfermedad de Addison, en la cual hay
deficiencia en la producción de cortisol en la corteza suprarrenal y en consecuencia falta la inhibición por feedback.
También hay aumento de la H en tumores funcionantes de hipófisis. Niveles reducidos en tumores de suprarrenales
con secreción incrementada de cortisol.
HORMONA TIROESTIMULANTE (TSH)
Glicoproteína de 28 kDa, con 10 a 15% de la molécula representada por HC. Posee estructura similar a la de
gonadotrofinas, compuesta por 2 cadenas polipeptídicas, a y p. En una misma especiera subunidad a es idéntica para
TSH y gonadotrofinas. La especificidad reside en la cadena p. Las unidades aisladas carecen de actividad; sólo el
dímero ap ejerce acción hormonal.
La subunidad p se une a receptores de alta afinidad en tiroides y estimula la captación de yodo, y la síntesis y
liberación de las hormonas tiroideas (T3 y T4). También promueve la síntesis de ARNm y proteínas, lo que resulta en
aumento de tamaño y de la vascularización de la glándula. Acciones mediadas por activación de adenilato ciclasa y
aumento del nivel de AMP cíclico en tiroides.
La secreción es estimulada por TRH del hipotálamo y modulada por la concentración de T3 y T4 en plasma.
GONADOTROFINAS
Estas H, producidas por las cél gonadotropas del lóbulo ant, actúan sobre la maduración y funcionamiento de ovario
y testículo. Se distinguen la H foliculoestimulante (FSH) y la luteinizante (LH), glicoproteínas. La FSH, de alrededor de
34 kDa, posee un 10% de HC y la LH, de 25 kDa, un 15%. Las cadenas de carbohidratos de ambas gonadotrofinas
poseen manosa, galactosa, fructosa, glucosamina, galactosamina y ác siálico.
Están constituidas por 2 unidades polipeptídicas dif, las cadenas a y p. La subunidad a es idéntica para las 2 H y para
tirotrofina de una misma especie. La cadena p es específica para cada una. Si bien la actividad depende de la cadena
p, es indispensable la presencia de las 2 para que la H demuestre acción biológica.
 Acciones de FSH: induce maduración y desarrollo del folículo de Graaf en ovario. Junto con la LH, estimula la
síntesis de estrógenos y progesterona en ovario. Los niveles más altos de FSH en plasma se alcanzan antes
de la ovulación.
En testículo, FSH promueve el desarrollo de túbulos seminíferos y es uno de los factores involucrados en la iniciación
de la espermatogénesis. Actúa sobre células de Sertoli para estimular la producción de estrógenos a partir de
andrógenos y, junto con testosterona, induce en esas células la síntesis de la proteína de unión a andrógenos, que
mantiene altos niveles locales de esas H, necesarias para sostener la maduración de las cél gametogénicas.
 Acciones de LH: la H luteinizante controla en la hembra el desarrollo del cuerpo lúteo y promueve la
secreción de estrógenos y progesterona. Induce la sínt de la proteína StAR y la síntesis de enzimas que
intervienen en la síntesis de progesterona. Si bien el desarrollo del folículo de Graaf está bajo control de FSH,
la producción de estrógenos en el mismo depende de ambas corticotrofinas.
En el macho, la LH es llamada estimulante de cél intersticiales (ICSH) o de Leydig. Promueve la producción y
secreción de testosterona, que a su vez contribuye a mantener la espermatogénesis y el desarrollo de los órganos
sexuales secundarios.
FSH y LH activan la adenilato ciclasa en sus células diana.
Los niveles de LH y FSH varían con la edad. Son bajos antes de la pubertad y elevados en mujeres posmenopáusicas.
El aumento de LH en varones y la secreción cíclica de FSH en niñas preceden el comienzo de la pubertad.
LH y FSH varían durante el ciclo menstrual. En la fase inicial del ciclo, la LH aumenta lentamente y tiene un
incremento marcado a mediados del mismo, lo que desencadena la ovulación. La FSH aumenta ligeramente al
comienzo, luego disminuye hasta la mitad del ciclo, momento en el que se produce un aumento paralelo al de LH.
Las concentraciones de ambas caen después de la ovulación.
La secreción de gonadotrofinas es controlada por la GnRH. A su vez los esteroides sexuales circulantes influyen sobre
la secreción de GnRH por retroalimentación.
HORMONA LACTOGÉNICA O PROLACTINA (PRL)
Proteína de 199 aa y masa de 23 kDa. Junto con la GH y el lactógeno placentario, derivan de un mismo gen ancestral,
que por duplicaciones y post evolución divergente dio lugar a los genes que codifican para esas H. Las semejanzas de
estructura determinan que estas H den reacciones inmunológicas cruzadas.
La H es secretada por cél lactotrofas en la adenohipófisis, pero también es expresada y secretada en cerebro,
hipotálamo, placenta, amnios y otros.
Los niveles básales de PRL en adultos son muy variables, con un promedio de 13 ng por mL en mujeres y 5 ng por mL
en varones.
Los receptores de PRL son proteínas formada por una cadena polipeptídica con un segmento transmembrana.
Pertenecen a la superfamilia de receptores de citoquinas. La unión de la H al receptor promueve su dimerización. El
dominio citoplásmico del receptor se asocia a una proteína tirosina quinasa Janus (JAK-2) y la activa. La quinasa se
autofosforila y agrega fosfatos a restos tirosina del propio receptor, que entonces atrae dominios SH2 de proteínas
citosólicas transductoras de señales y activadoras de transcripción (STAT), que son también activadas por
fosforilación.
Las proteínas STAT activas se dimerizan, pasan al núcleo y allí se unen a secuencias específicas del ADN a nivel del
promotor de determinados genes.
La vía JAK-STAT es utilizada por la PRL, por la GH, factor de crecimiento epidermal, eritropoyetina y muchas
citoquinas.
Juntamente con LH, la PRL promueve la formación del cuerpo lúteo y la producción de progesterona. Su función es la
de estimular el crecimiento lobuloalveolar en la glándula mamaria durante el embarazo y la lactogénesis posparto.
La PRL es un factor promotor del desarrollo de los ductos y la proliferación alveolar. Si bien los estrógenos y la
progesterona ayudan en esas acciones, tienen efecto depresor de la acción de PRL sobre la lactogénesis. La
disminución de esas H después del parto permite la iniciación de la lactancia.
La PRL activa la función inmunitaria por estímulo de la proliferación de linfocitos.
La secreción de PRL aumenta durante el embarazo y disminuye rápidamente a las 8 a 10 semanas después del parto.
Altas concentraciones de PRL inhiben la secreción de LH y FSH, lo cual reduce la fertilidad y las posibilidades de que
la mujer lactante quede embarazada.
HORMONA DE CRECIMIENTO (GH) O SOMATOTROFINA
La GH es sintetizada como prohormona en las cél somatotrofas de hipófisis ant. Antes de ser secretada se elimina un
péptido de 26 aa del extremo N-terminal. La GH “madura” es una proteína simple de 21,5 kDa, compuesta por 191
aa. Está formada por una sola cadena, que presenta 2 puentes disulfuro.
La capacidad funcional de la GH reside en una porción pequeña de la molécula, ya que la hidrólisis parcial con
quimotripsina no anula su actividad.
La secreción de GH está bajo control de factores neurales,
metabólicos y hormonales. De éstos los más importantes
son la H liberadora de somatotrofina (GHRH) que la
estimula y la somatostatina, que la inhibe. A éstos se
agrega ghrelin, una proteína de 218 aa sintetizada en
varios tejidos, especialmente mucosa gástrica y en
hipotálamo. Estimula la liberación de GH, induce la
ingestión de alimento y favorece el desarrollo de
obesidad.
En el plasma sanguíneo la GH se transporta en unión con
una proteína. Tiene una vida media de 20 a 50 min y su
concentración en adultos a 1ra hora de la mañana es
menor de 2 ng por mL.
La GH es una H multifuncional. Promueve el crecimiento posnatal de tej esqueléticos y blandos por acciones directas
e indirectas. Los efectos indirectos son mediados por los factores de crecimiento similares a insulina (IGF).
La acción principal es estimular la proliferación y maduración celular en tejidos, hueso, cartílago y músculo.
Desarrolla funciones metabólicas muy generales:
 Proteínas y ácidos nucleicos: la GH estimula el anabolismo de proteínas. Incrementa el ingreso de aa en las
cél por activación de los sistemas de transporte, en músculo e hígado. Aumenta la actividad de ADN y ARN
polimerasas, acelerando la transcripción y traducción de ARNm. Disminuye el catabolismo proteico; como
consecuencia de la activación de la utilización de grasas de depósito y contribuye a reducir el consumo de
proteínas con fines energéticos.
 Lípidos: la GH disminuye la lipogénesis. Ejerce acción lipolítica, con aumento de AG libres en sangre. Esta
estimulación de la movilización de AG se acompaña de incremento de su degradación y conversión en acetil-
CoA.
 Carbohidratos: la GH disminuye la utilización de glucosa. En el músculo, deprime el transporte de glucosa y la
act glucolítica, acciones opuestas a las de insulina. En el hígado produce aumento de la gluconeogénesis a
partir de aa, acción que contribuye a aumentar la glucogenogénesis. La disminución de la utilización
periférica de glucosa y la activación de la gluconeogénesis tienden a elevar los niveles de glucosa circulante.
La GH se comporta como hiperglucemiante y es el mayor determinante de resistencia a la insulina.
También es secretada en gónadas, placenta y glándula mamaria y en el SN, en los que actuaría en forma autocrina o
paracrina. En gónadas, participa en procesos de diferenciación sexual, maduración puberal, esteroidogénesis,
gametogenesis y ovulación. En sistema nervioso, con el crecimiento, proliferación, diferenciación y supervivencia
celular, y además participa en funciones cognitivas y de conducta.
Factores de crecimiento semejantes a insulina: existen 2 H de esta familia:
 IGF-II: es la forma principal en el feto. Tiene acción sobre el desarrollo in útero.
 IGF-I: es activa en todas las etapas del desarrollo, tanto pre como posnatales. Sin embargo, la deficiencia de
GH no afecta el crecimiento prenatal, lo que indica que la IGF-I comienza a ser regulada por GH después del
nacimiento.
Las 2 somatomedinas tienen similitud estructural con la insulina (IGF-I tiene 42% de homología con proinsulina), lo
cual apoya la idea de un gen ancestral común para las 3 moléculas.
La IGF-I se caracteriza por:
 Su concentración en plasma sanguíneo es regulada por GH.
 Estimula la incorporación de sulfato y glucosamina a proteoglicanos de cartílago.
 Aumenta la actividad mitótica de fibroblastos.
 Remeda la acción de insulina en músculo y tejido adiposo.
 Activa, a través de la vía de fosforilación PI3K- AKT, las vías de TORCI y T0RC2.

El principal órgano de producción de somatomedinas es el hígado. También se las encuentra en riñón y en cultivo de
fibroblastos de pulmón tratados con GH.
En la desnutrición proteica disminuye la act plasmática de IGF. Este efecto es debido a la presencia de inhibidores de
somatomedinas, que limitan el crecimiento cuando la nutrición es deficiente. Los glucocorticoides y estrógenos
aumentan la producción de esos inhibidores.
Mecanismo de acción de la GH: las múltiples acciones de esta se inician con la unión a receptores de memb
plasmática en las cél blanco. El receptor de GH pertenece a la superfamilia que comprende a los de PRL, factor de
crecimiento epidermal y numerosas citoquinas. Existen 2 formas de este receptor: uno es una proteína integral de
memb y el otro es soluble, de molécula más corta, con secuencia idéntica a la del segmento extracelular del receptor
de memb.
La fijación de la hormona al receptor produce dimerización y asociación de sus dominios citosólicos a tirosina
quinasa JAK-2, que al activarse se fosforila e inicia una cascada de fosforilaciones. Las acciones de la GH sobre la
transcripción de genes son mediadas por proteínas STAT, que activan genes de respuesta temprana, como c-fos y c-
jun, inhibidor de serina proteasa (Spi 2.7).
La vía JAK-STAT es la principal por la cual la GH influye sobre la actividad de transcripción de genes. GH también es
capaz de activar proteínas quinasas de la cascada de MAP, y de inducir la activación de fosfatidilinositol-3-quinasa
(PI3K). En algunas acciones de GH está implicada la proteína quinasa O. Entre Jas proteínas cuya síntesis es activada
por GH se cuenta la IGF-I.
Las somatomedinas (IGF), mediadores de la acción de GH, tienen sus propios receptores que son heterotetrámeros
semejantes a los receptores de insulina. Poseen el sitio catalítico de proteína-tirosina quinasa en su dominio
citosólico. Al ser activados por unión de IGF inician una cascada de fosforilaciones que determina estimulación de la
transcripción. Entre las proteínas fosforiladas en una vía activada por IGF se cuentan los sustratos del receptor de
insulina (IRS).
Condiciones patológicas relacionadas con la hormona de crecimiento
Exceso de hormona: la hiperactividad de la glándula durante la niñez y adolescencia, antes del cierre de las
epífisis, resulta en gigantismo. Los huesos largos aumentan de longitud, de modo que los pacientes alcanzan
gran estatura.
La acromegalia es producida por hiperfunción hipofisaria después del cierre de las epífisis, cuando el crecimiento ha
cesado. Los pacientes presentan cambios faciales característicos, debidos a engrosamiento de los huesos, cartílagos
y tegumentos de la cara. También hay aumento en el tamaño de manos, pies y visceras.
El exceso de GH bloquea la acción de la insulina, inhibe el transporte de glucosa en m y tej adiposo. Los pacientes
presentan alteración en la prueba de tolerancia a la glucosa.
 Deficiencia: la incapacidad congénita para sintetizar GH produce alteraciones en el crecimiento, que
configuran el enanismo hipofisario. En estos casos hay reducción de las dimensiones corporales. No se afecta
el desarrollo intelectual.
A veces la deficiencia abarca a otras H hipofisarias además de GH. En este tipo de problemas se incluye un cuadro
debido a mutaciones en el gen que codifica un factor de transcripción, Pit-1. El factor Pit-1 es requerido para la
transcripción de varios genes de H hipofisarias y para el desarrollo de cél somatotrofas, tirotrofas y lactotrofas.
Existe otra condición clínica, enanismo de Laron en el cual los niveles de GH en sangre son normales o elevados. El
tratamiento con H no produce efecto. Estos pacientes son resistentes a la GH debido a un defecto congénito que
impide la síntesis o expresión de receptores de somatotrofina. Estos pacientes no producen IGF en respuesta a la
GH.
Los pigmeos africanos son ejemplo de alteración del crecimiento debida a defectos parciales en el receptor de GH.
En ellos la administración de la H no promueve aumento de IGF-I. En cambio, hay producción de IGF-II.
PLACENTA
Órgano que se desarrolla durante el embarazo, produce principios tróficos cuyas acciones semejan las de algunas H
de adenohipófisis.
GONADOTROFINA CORIÓNICA (HCG)
Producida en la placenta, aparece en plasma y orina de embarazadas. Su presencia en orina es el índice utilizado en
pruebas diagnósticas de embarazo.
Glicoproteína con propiedades biológicas e inmunológicas semejantes a las de LH hipofisaria. Está constituida por
dos subunidades (a y |3). La cadena a es casi idéntica a la de moléculas de LH, FSH y TSH.
Lactógeno placentario
Tiene semejanzas fisicoquímicas e inmunológicas con la GH y la PRL.
Posee múltiples actividades:
 Somatotróficas (estimula el crecimiento).
Mamotróficas (promueve el desarrollo de alvéolos mamarios y la producción de leche).
Luteotrófica y eritropoyética.
Acciones metabólicas:
  Estimulación de la lipólisis, con aumento de la concentración de AG circulantes.
 Inhibición de la utilización de glucosa, lo cual produce hiperglucemia.
 Aumento de N total en plasma.
Estos cambios metabólicos asegurarían una buena provisión de glucosa, AG y aa al feto.
Actúa por activación de adenilato ciclasa y aumento de AMP cíclico.
NEUROHIPÓFISIS
De esta pueden extraerse 2 sustancias activas bien caracterizadas: Arginina-Vasopresina y Oxitocina.
Ambas son sintetizadas como preprohormonas en las neuronas secretoras de los núcleos supraópticos y
paraventriculares del hipotálamo. El péptido señal es separado cuando ingresa al RE y se forman prohormonas. La
prooxitocina comprende a la H y a un trozo adicional de unos 10 kDa, neurofisina I. En la provasopresina la H está
asociada a neurofisina II, de 10 kDa. Las prohormonas son englobadas como gránulos secretorios en vesículas y
transportadas, a lo largo de los cilindroejes, desde el cuerpo celular hasta las terminaciones nerviosas en la
neurohipófisis. Dentro de la vesícula se produce hidrólisis que deja libre las H y neuroñsinas. La secreción del
contenido vesicular hacia la circulación se produce por exocitosis. Aún no se conoce si las neuroñsinas cumplen
alguna función, además de formar parte de las prohormonas.
Oxitocina
Nonapéptido cíclico de masa molecular de 1.000 Da. Los 1ros 6 aa
(cisterna, tirosina, isoleucina, glutamina, asparragina y cisterna) forman
un ciclo cerrado por un puente disulfuro entre las 2 cisternas. Desde la
última cisterna se desprende una cadena de 3 aa, constituida por
prolina, leucina y glicinamida.
La oxitocina circula libre en la sangre. Es degradada, en hígado y riñón.
Su vida media es de 3 a 5 min. También es sintetizada en útero,
placenta, amnios, cuerpo lúteo, testículos y corazón.
El receptor de oxitocina se acopla a proteína Gq que activa PLC.
Acciones: estimula la contracción del útero. Su efecto sobre el m liso
uterino es condicionado por la presencia de estrógenos y progesterona. Los estrógenos acentúan el efecto contráctil,
mientras la progesterona lo inhibe. Hacia el final del embarazo se produce una reducción notable de los niveles de
progesterona y aumenta la sensibilidad a la oxitocina. La H no aumenta en sangre hasta que el trabajo de parlo ha
comenzado. En ese momento, la liberación de oxitocina contribuye decididamente a facilitarlo. Si bien se cree que
no es el factor que inicia las contracciones, su administración farmacológica favorece la inducción del parto.
En la glándula mamaria, produce excreción de leche por contracción del m liso (mioepitelio). La secreción de
oxitocina es activada por la succión del pezón. A diferencia de PRL, la respuesta a la oxitocina no declina hasta los 6
meses posparto siempre que la lactancia continúe. La H no tiene acción sobre la formación de leche.
Arginina-vasopresina
O ADH (antidiurética), es un nonapéptido que difiere de la
oxitocina en sólo 2 aa: la isoleucina en posición 3 de la
oxitocina es reemplazada por fenilalanina en la ADH y la
leucina en posición 8 es sustituida por arginina.
La ADH circula libre en sangre. Su vida media es de unos 15
min.
Acciones: la acción de la ADH es controlar la reabsorción
facultativa de agua en los túbulos distales del nefrón. Aumenta
la permeabilidad al agua de la superficie luminal de tubos y
ductos colectores. Disminuye la filtración glomerular, lo que
contribuye a reducir la diuresis. En conjunto con osmo y baroreceptores, mantiene el volumen hídrico en el
organismo.
La ADH se une a receptores de memb, V2, acoplados a proteína Gs, en cél de túbulos contorneados distales y tubos
colectores medulares. Induce activación de adenilato ciclasa, aumento en la concentración de AMPc y estimulación
de proteína quinasa A, que inicia una cascada de fosforilaciones. El resultado es el traslado de canales de agua
(acuaporina 2, AQP 2) desde vesículas en el interior de la célula hacia la membrana luminal. Esto determina un
notable incremento de la reabsorción de agua de la luz tubular, aumenta la osmolaridad y disminución del volumen
de la orina excretada.
Además de su acción antidiurética, la ADH tiene potente acción vasopresora, con aumento de la resistencia
periférica total. Este efecto es el resultado de su union a receptores Vi, acoplados a proteína Gq, en el m liso
vascular. Se activa fosfolipasa C, que libera los 2dos mensajeros inositoltrisfosfato y diacilglicerol. La respuesta final
es la contracción del músculo liso.
A través de los receptores Vi estimula la síntesis de prostaglandinas y la activación de la glucogenólisis en hígado.
Existe un tercer tipo de receptores a los cuales se une la ADH. Los V3, asociados a proteínas Gqy localizados en la
hipófisis. Actuando sobre éstos, la H potencia la acción de CRH y contribuye a la liberación de ACTH.
Cuadros clínicos relacionados con ADH: la falta de secreción de vasopresina produce una enfermedad, diabetes
insípida, caracterizada por exagerada diuresis. Los pacientes eliminan 15 a 20 L por día de orina de baja osmolaridad.
Tumores (craneofaringioma) y otras alteraciones del hipotálamo (2rias a cirugía de tumores hipotalámicos o
hipofisiarios) que causan hipopituitarismo pueden producir diabetes insípida. Hay defectos hereditarios recesivos y
dominantes, muy raros, que se manifiestan ya en la infancia y otra forma idiopática que se presenta en la
adolescencia o adultez.
Se han descripto cuadros con la misma sintomatología, en los cuales la producción de ADH y los niveles de la H en
sangre son normales o incluso aumentados. Es la diabetes insípida nefrogénica. Puede observarse en enfermedades
renales crónicas, particularmente las que afectan la médula renal y los tubos colectores. Existen formas hereditarias
de diabetes insípida nefrogénica, muy raras, asociada a defectos en el gen que codifica al receptor V2. Otra forma se
debe a mutaciones en el gen de la acuaporina 2. En ambos casos hay incapacidad para responder a la ADH.
Existe un síndrome de secreción inapropiada de ADH en el cual está alterado el mecanismo de regulación de la
secreción de la hormona. Se da en pacientes con cáncer de pulmón, tuberculosis pulmonar, traumas graves y
condiciones en las cuales se pierde el control por retroalimentación y se secretan cantidades exageradas de ADH.
TIROIDES
La glándula tiroides contiene folículos formados por cél
epiteliales (células foliculares) en cuyo interior se encuentra
un material viscoso (coloide) con la glicoproteína
tiroglobulina, que incluye en su estructura las H
sintetizadas en la glándula.
Las H tiroideas son tiroxina, 3,5,3’,5’-tetrayodotironina o T4
y 3,5,3’-triyodotironina T3. Ambas son aa yodados,
derivados de la tirosina. Su estructura básica es la tironina,
constituida por unión de 2 anillos fenólicos. Uno de los
anillos posee una cadena alanina.
En la T4 se agregan 4 átomos de yodo en las posiciones
3,5,3’ y 5’. La T3 posee yodo en las posiciones 3,5 y 3’, es 8
veces más activa que la T4 y su acción se hace evidente
mucho más rápidamente. En diferentes tejidos se ha
encontrado T3 invertida o reversa T3r, carente de actividad.
La presencia de yodo en las posiciones 3 y 5 es
indispensable para la actividad.
Biosíntesis de hormona tiroidea
El yodo es constituyente esencial de la molécula de las H
tiroideas. Para sintetizarlas, la glándula utiliza el yodo provisto
por los alimentos, en forma de yoduros inorgánicos. La ingesta
de yoduros debe ser de 100 pg por día para asegurar el normal
funcionamiento de la tiroides.
1. Absorción y distribución de yoduros: los yoduros de los
alimentos son absorbidos en duodeno y se transportan por
la sangre unidos a proteínas plasmáticas. La concentración
de Yodo en los líquidos extracelulares es de 1,0 a 1,5 pg por
dL. 2/3 del yoduro absorbido se excretan por riñón. El tercio
restante es captado por la tiroides. Cantidades muy
pequeñas se secretan por glándulas salivales e intestino.
2. Captación de yoduros: se realiza aun contra el gradiente de
concentración, requiere energía. El transporte de yoduro a
través de la memb basal de la cél tiroidea es efectuado por
un cotransportador Na+/I”, es un proceso activo secundario.
La inhibición de ésta por oua- baína deprime el ingreso de
yodo a la tiroides.
La capacidad de la tiroides para “atrapar” yoduro es notable. La
concentración en la glándula es 30 a 40 veces mayor que en el
plasma.
Los yoduros pasan desde la célula a la luz del folículo (hacia el
coloide) por un 2do transportador de la mem apical, pendrin.
3. Oxidación de yoduros: en la interfase cél-coloide, el yoduro
es oxidado (activado) en reacción catalizada por peroxidasa
tiroidea, hemoproteína que utiliza H2O2 como fuente de
O2. La enzima se encuentra fijada a la memb apical de la cél
folicular, próxima al lumen. El H2O2 es generado por una
oxidasa dependiente de NADPH.
4. Apotiroglobulina: es una glicoproteína de 660 kDa, con 10%
de HC. Posee restos tirosina ubicados en posiciones
accesibles para su y oxidación. La proteína es sintetizada en el RER de cél tiroideas. En el aparato de golgi recibe
el agregado de HC. La apotiroglobulina es secretada hacia el lumen del folículo por exocitosis.
5. Organificación del yodo: este proceso es catalizado por la peroxidasa tiroidea. El yodo activo es unido 1ro en
posición 3 del anillo fenólico de restos tirosina de la apotiroglobulina, para formar 3-monoyodotirosinil (MTT).
Luego se agrega un segundo yodo en posición 5 y se forma 3,5-diyodotirosinil (DIT). Nótese que el yodo no se fija
a tirosina libre, sino a restos tirosinilo integrantes de la cadena polipeptídica de apotiroglobulina. El paso
siguiente es el acoplamiento del grupo fenólico de DIT o de MTT sobre un DIT en la cadena para formar T4 o T3
respectivamente, que quedan incluidas como restos aminoacídicos de la proteína. El acoplamiento produce un
intermediario quinoléter que luego da yodotironina. El resto alanil dependiente de la actividad del tirosinil
donante al separarse el resto fenólico queda en la cadena de la tiroglobulina como dehidroalanina. Después de
la yodación, la apotiroglobulina se convierte en tiroglobulina, con restos T4, T3, DIT y MIT como constituyentes
de su estructura.
6. Secreción de T3 y T4: los estímulos que determinan la liberación de hormonas tiroideas (TSH) inician la
movilización de la tiroglobulina contenida en el coloide. La zona luminal de la célula tiroidea emite seudópodos
que engloban gotitas de coloide y las internan por pinocitosis. Se produce luego fusión de las vesículas con
lisosomas para formar lisosomas 2rios, en los cuales se produce hidrólisis de la tiroglobulina. Quedan en libertad
los aa componentes, T3, T4, DIT y MIT. DIT y MIT no tienen actividad biológica, si escaparan de la célula, se
 perdería yodo. Esto no sucede gracias a la presencia de desyodasas, proteínas con selenio que separan el yodo
de las moléculas de MIT y DIT libres y permiten su reutilización para la síntesis de H tiroideas.
T4 y T3 libres atraviesan la membrana basolateral de la cél para alcanzar los capilares sanguíneos.
Todas las etapas de la biosíntesis y secreción de H tiroideas son activadas por la TSH. El nivel de T3 y T4 en sangre
circulante, a su vez, tiene acción regulatoria, por retroalimentación, sobre la hipófisis.
La administración de yodo en exceso a personas normales puede inhibir la organificación y la síntesis de H tiroidea.
Este fenómeno, efecto de Wolff-Chaicoff, es sólo temporario. Después de varios días, aunque se continúe la ingesta
elevada de yoduro, se produce un “escape” del bloqueo.
7. Transporte en plasma: T3 y T4 son transportadas en sangre en asociación con proteínas plasmáticas.
Fundamentalmente son 2 las proteínas que actúan como transportadores específicos de las H tiroideas:
Globulina fijadora de tiroxina (TBG): glicoproteína de 50 kDa con movilidad electroforética intermedia entre
globulinas a1 y a2.
Prealbúmina fijadora de tiroxina o transtírretina (TTR): la concentración de en plasma es de 8 pg por dL y la de T3
unas 50 veces menor, 0,12 pg por dL. Sólo muy pequeña proporción de ese total se encuentra libre, en equilibrio
dinámico con la H unida a proteína. La TBG tiene la mayor afinidad, fija del 70 al 75% de T, unida a proteína en el
plasma. La transtírretina vehiculiza alrededor del 10% de las H tiroideas circulantes. Su afinidad por T, es unas 10
veces mayor que para T4. Alrededor del 15% de T4 y T3 en plasma se fija a albúmina. Esta fracción se disocia
rápidamente, razón por la cual constituye una buena fuente de H libre para los tejidos. '
El 99,4% de T4 en plasma está unido y sólo 0,04% está libre. Para T3 la proporción libre es del 0,4%. La forma libre
está disponible para ingresar en las cél. Los mecanismos homeostáticos regulan la porción de H libre y no la total. Los
estrógenos estimulan la síntesis de TBG. Durante el embarazo los niveles de TBG aumentan y la concentración total
de T4 puede duplicarse sin aumentar la cantidad de H libre.
La vida media de T4 en plasma es de unos 7 días, mientras la de T3 es de un día.
8. Ingreso a los tejidos periféricos: aunque son hidrofóbicas, las H tiroideas atraviesan la memb plasmática por
transportadores. En las células T4 pierde el yodo en posición 5’ por acción de monodesyodasa y se convierte en
T3 o en T3f. T3 es más activa que T4. Se la considera la verdadera H tiroidea, T4 sería una prohormona. T3r no
tiene actividad. La proporción en la cual T4 es convertida en T3 o en T3r varía de un tej a otro. En un mismo tej
cambia según su estado metabólico. La conversión de T4 en T3 es mayor en la vejez, en la desnutrición, en
estados febriles, enfermedades crónicas serias, neoplasias diseminadas, quemaduras graves.
9. Degradación: la principal vía es la desyodación progresiva, iniciada por S’-monodesyodasa, que forma T3, o por 5
-monodesyodasa, cuyo producto es T3r, inactiva. Ambas desyodasas son selenoenzimas. Las T3 son convertidas
sucesivamente en T,, Tt y tironina.
Otra vía catabólica que ocurre en hígado, es la conjugación de T4 y T3 con ácido glucurónico y, en menor extensión,
con sulfato. En ambos casos se esterifica el grupo OH fenólico. Los productos son excretados por la bilis hacia el
intestino. Parte de la H tiroidea conjugada es reabsorbida y transportada al riñón, donde puede ser desyodada o
excretada.
Una 3ra alternativa es la descarboxilación y desaminación de T4 y T3 para formar ác tetrayo-dotiroacético y
triyodotiroacético respectivamente. Estos productos son menos activos que sus precursores.
Mecanismo de acción: las H tiroideas atraviesan la memb plasmática y se encuentran sus receptores específicos. En
humanos existen 2 tipos de receptores de hormonas tiroideas, a y p, codificados por genes distintos. En cerebro
predominan los de tipo a, en hígado los P y en m cardíaco ambos. En el núcleo los receptores se encuentran como
homo o heterodímeros fijados a elementos de respuesta en el ADN. Los heterodímeros están formados por un
receptor de H tiroidea y uno de retinoides. El receptor no ocupado por H está unido a un correpresor que deprime la
transcripción. Al unirse T3 o T4 se producen cambios conformacionales que desplazan al correpresor y habilitan al
complejo HR para activar la transcripción de genes definidos.
Los receptores de H tiroideas pertenecen a la superfamilia de receptores de esteroides y presentan homología
estructural con ellos. La afinidad del receptor es unas 10 veces mayor para T3 que para T4.
Acciones:
 a) Activación de la síntesis de ARNm, ARNr y ARNt, como consecuencia, de la síntesis de proteínas.
b) Acción promotora del crecimiento.
c) Mayor actividad Na+J<+-ATPasa en casi todas las cél (excepto en cerebro, bazo y testículos). Este efecto se
debe a aumento del número de bombas de Na insertas en la memb de las cél.
d) Incremento del consumo de O2 en tej y promoción de la utilización de glucosa, lípidos y aa.
e) Estimulación de la síntesis de colesterol y aumento de la producción de receptores LDL. Se sustrae colesterol
del plasma.
A concentraciones fisiológicas las H tiroideas tienen efecto anabólico. Incrementan la tasa metabólica basal, inducen
la síntesis de oxidorreductasas mitocondriales (glicerofosfato deshidrogenasa, succinato deshidrogenasa y
citocromooxidasa).
En dosis elevadas, las H tiroideas tienen acción catabólica. Se intensifica la proteólisis y el balance nitrogenado se
toma negativo. Aumenta la degradación de carbohidratos y lípidos.
Ejercen un efecto desacoplante de las fosforilaciones, con mayor consumo de O2 y producción de calor. Reducen la
formación de ATP y la relación P/O.
Disminuyen la actividad de superóxido dismutasa, lo que resulta en posible aumento de radicales aniones
superóxido. Esto puede contribuir a los efectos deletéreos del hipertiroidismo.
Se ha propuesto que la acción termogénica se debe al aumento de la actividad de Na+K+-ATPasa en las memb, con el
incremento del gasto de energía en cél en reposo. Puede contribuir a la liberación de calor el aumento del número
de receptores adrenérgicos y el funcionamiento de ciclos fútiles. Las H tiroideas con frecuencia activan vías
metabólicas en ambos sentidos, anabólico y catabólico.
Acciones en músculo:
a) aumentan el contenido de Na+J<+-ATPasa en la memb y la actividad ATPasa de miosina.
b) Estimulan la actividad de Ca2+ATPasa y el ingreso de Ca2+ en retículo sarcoplásmico.
c) Sobre m cardíaco tiene efectos inotrópicos y cronotrópicos positivos.
d) Aumenta el tono diastólico y el número de receptores P-adrenérgicos.
Acciones sobre tejido adiposo: T3 y T4 tienen un papel en el desarrollo y funcionamiento de los tej adiposos blanco y
pardo. Pueden inducir diferenciación de los adipocitos.
Acciones sobre hueso: las H tiroideas aumentan la resorción y, en menor grado, la nueva formación de hueso.
Acciones sobre sistema nervioso: T3 y T4 son indispensables durante un período crítico que va desde el 6to mes de
gestación hasta los 2 años de vida para el desarrollo fetal y neonatal del cerebro. Regulan la diferenciación neuronal,
la mielinogénesis, el crecimiento neuronal y formación de sinapsis.
Debido al alto contenido de 5-desyodasa en placenta, se desactivan T4 y T3 que llegan con la sangre materna y se
reduce marcadamente la cantidad de H tiroideas en la circulación fetal. En las 1ras semanas de gestación no se
afecta el desarrollo, pero después de la semana 11 el feto es dependiente de la secreción de su propia tiroides. En
ausencia de H tiroidea hay reducción del crecimiento y aún más del desarrollo de cerebro y m esquelético, que
resulta en cretinismo (retardo mental y enanismo).
Acciones no genómicas:
a) Aumento del transporte de glucosa y aa.
b) Activación de Ca2+ATPasa de memb plasmática y de retículo sarco y endoplásmico (SERCA).
c) Activación de adenilato ciclasa y de piruvato quinasa.
d) Reducción de la act de 5’desyodasa.
T3 y T4 deprimen la sensibilidad de la citocromo oxidasa a la inhibición por ATP, lo que explica la acción sobre la
respiración mitocondrial.
CUADROS CLÍNICOS POR ALTERACIÓN DE LA FUNCIÓN TIROIDEA
Hipofunción: el hipotiroidismo congénito producido por alteraciones genéticas afecta las enzimas comprometidas en
la biosíntesis de H tiroidea. El desarrollo insuficiente o ausencia congénita de actividad tiroidea produce el cuadro de
cretinismo, en el cual hay trastornos de crecimiento (enanismo) y retardo mental. Si el hipotiroidismo se inicia en la
adultez, uno de los síntomas es el mixedema, producido por acumulación de glucosaminoglicanos y agua en el tejido
celular subcutáneo, con engrosamiento y aspecto “pastoso” de la piel.
El hipotiroidismo congénito no tratado produce daños cerebrales severos e irreversibles. La incidencia de este
hipotiroidismo congénito es de 1 en 4-5mil nacimientos. Esto exige el diagnóstico precoz mediante programas
sistemáticos de detección en todos los recién nacidos, a fin de iniciar el tratamiento dentro del 1er mes de vida.
El bocio simple o endémico es un cuadro de hipotiroidismo debido a aporte inadecuado de yoduro en los alimentos.
En algunas regiones, alejadas del mar y rodeadas por cadenas montañosas, el contenido de yodo en suelos y aguas
es muy pobre y. La carencia de yodo en la alimentación frena la síntesis de H tiroideas. Se produce hipertrofia de la
glándula, con hipofunción por déficit de H.
Cuando falta durante el embarazo, la producción de H tiroideas cae, con daños irreversibles en el SNC del feto
causantes de cretinismo.
La adición de KI a la sal de cocina de uso común es el recurso más efectivo para eliminar el problema de la carencia
de yodo.
Hipotiroidismo autoinmune (enfermedad de Hashimoto) en el cual el paciente produce anticuerpos contra su propia
tiroides.
Hiperfunción:
El bocio hipertiroideo presenta aumento del tamaño de la glándula con hiperfunción.
 Bocio tóxico o enfermedad de Graves-Basedow: hay hiperfunción tiroidea por exceso de estimulación de la
glándula, que no se debe a incremento TSH, si no que la H está disminuida notablemente por
retroalimentación debida a los elevados niveles de H tiroideas. La enfermedad es de carácter autoinmune,
los pacientes afectados producen inmunoglobulinas G. Estas IgG se unen a los receptores de TSH y provocan
estimulación de la glándula. Producen aumento sostenido de la producción y secreción de T3 y T4.
Las glándulas suprarrenales están constituidas por 2 zonas diferenciadas:
a) Cortical o corteza, de origen mesodérmico, produce H esteroides esenciales para la vida.
b) Medular o médula, considerada parte del SNA, produce catecolaminas idénticas a las liberadas en otras
formaciones del sistema adrenérgico.
CORTEZA SUPRARRENAL
Es posible distinguir 3 capas de la corteza:
 Externa o glomerular
  Media o fascicular
 Interna o reticular
Estas tienen especialización respecto al tipo de
H sintetizadas. La separación funcional entre las
2 capas más internas, no tiene límites precisos.
Ambas pueden ser consideradas como una
unidad.
La corteza suprarrenal produce potentes H,
relacionadas estructuralmente con el
ciclopentanoperhidrofenantreno.
Las H de corteza adrenal se agrupan en tres
categorías, con actividades fisiológicas
diferenciadas:
1) Glucocorticoides. poseen efecto 1rio
sobre el metabolismo de HC, lípidos y
proteínas. Producidos en la zona
fasciculada (en menor proporción, en la
reticular).
2) Mineralocorticoides. afectan el
transporte de electrólitos y la
distribución de agua en los tej. Son
secretados por cél de la zona
glomerular.
3) Corticoides androgénicos: sus efectos se
manifiestan sobre los caracteres
sexuales 2rios. Son sintetizados en la
zona reticular (también en la
fasciculada).
Esteroides con act biológica:
 Glucocorticoides: cortisona e
hidrocortisona o cortisol
 Mineralocorticoides: desoxicorticosterona (DOC) y aldosterona y los andrógenos (androstenediona y
deshidroepiandrosterona) (DHEA).
Sólo cortisol y aldosterona pueden demostrarse en sangre circulante, en la cual se encuentra corticosterona.
Características estructurales comunes de los glucocorticoides y los mineralocorticoides:
 Función cetona en C3.
 Doble ligadura entre C4 y C5.
 Cadena lateral de 2C en C17. En ambos tipos de H esta cadena posee una función cetona y un alcohol 1rio.
La presencia de un grupo OH en C17 es
exclusiva de los glucocorticoides. Estos
siempre presentan OH o cetona en CU.
La aldosterona posee función aldehído en C18. En los
andrógenos no existe cadena lateral. El C17 tiene una
función cetona. La doble ligadura del ciclo puede
estar entre los C 4 y 5 o 5 y 6.

Biosíntesis
Inicialmente en la síntesis de esteroides se produce colesterol a partir de acetatos activos. La corteza adrenal rica en
colesterol, aunque éste puede ser sintetizado en la propia glándula, que representa el 80% del total utilizado, es
captada de las LDL del plasma por receptores LDL en la memb plasmática. Ante estímulos agudos, una proteína
esteroidogénica regulatoria (StAR) actúa como mediadora del transporte de colesterol desde la memb mitocondrial
ext a la matriz.
En las 1ras etapas de la síntesis de esteroides, el colesterol es hidroxilado en los C20 y C22. Se produce ruptura de la
cadena lateral por acción de la 20,22-desmolasa. Inducida por ACTH en las zonas fascicular y reticular y por
angiotensina II en la glomerular. Se separa un trozo de 6C (isocaproato) y queda, sobre el C17, un resto de 2C con
una función cetona. El compuesto formado es la pregnenolona. Su producción es catalizada por un complejo
multienzimático localizado en mitocondrias. Y sirve de intermediario en la síntesis de todas las hormonas esteroides.
Las transformaciones sig, son deshidrogenaciones e hidroxilaciones catalizadas por enzimas que requieren O2 y
NADPH. Comprenden oxigenasas de función mixta, ligadas a citocromo P450. Por acción de una deshidrogenasa
específica se oxida el C3. Una isomerasa cambia la doble ligadura entre los C5 y C6 a los C4 y C5. La pregnenolona se
convierte en progesterona.
A partir de progesterona se sintetizan mineralo y glucocorticoides. Las reacciones son catalizadas por hidroxilasas
específicas que agregan grupos OH en las posiciones CU, C17 o C21. Las enzimas que participan en estas vías
biosintéticas se encuentran en mitocondrias y en RE. La hidroxilación en C21 se produce en todos los compuestos
con act gluco y mineralocorticoide.
La síntesis de aldosterona, mineralocorticoide, requiere hidroxilación en C18. La actividad C18 hidroxilasa está
restringida a las células de la capa glomerular.
El principal andrógeno adrenal, deshidroepiandrosterona, se produce por eliminación de la cadena lateral y
oxidación en C17, con formación de una cetona.
Como la zona glomerular, no posee 17 a-hidroxilasa, no puede sintetizar 17a-OH-pregnenolona ni 17a-0H-
progesterona, precursores de cortisol y andrógenos respectivamente.
Transporte en plasma: una vez sintetizados, los esteroides pasan con rapidez a la sangre. En un adulto normal se
secretan por día entre 5 y 30 mg de cortisol, 1 a 6 mg de corticosterona y 50 a 100 p.g de aldosterona.
El plasma contiene cortisol en una concentración de 5 a 15 pg por dL (siendo el más abundante). Alrededor del 10%
se encuentra al estado libre, biológicamente activo. La concentración de aldosterona es mucho más baja, alrededor
de 0,02 ptg por dL.
Las H corticoadrenales son transportadas ligadas a proteínas plasmáticas. La unión a las proteínas es más fuerte
cuanto menor es la polaridad del corticoide. La androstenediona, con 2 funciones cetona, forma un complejo más
firme con las proteínas transportadoras que la molécula más polar del cortisol (posee 2 cetonas y 3 OH). La unión es
de tipo no covalente (interacciones hidrofóbicas y puentes de H2) y es reversible en condiciones fisiológicas.
La transcortina (CBG) y la albúmina sérica unen corticoides y los vehiculizan en sangre. Cortisol y corticosterona se
unen a transcortina. 77% del cortisol presente en sangre es transportado por CBG y 15%, por albúmina. Quedando
más del 7% libre en plasma (1 pg/dL). El cortisol tiene una vida media de 70 a 120 min.
La aldosterona, se une menos a la CBG. Gran parte (30 al 50% del total) se encuentra libre. La H libre es la forma
activa y está en equilibrio con la ligada a proteínas. Su vida media es de 10 a 20 min.
Inactivación y excreción: los esteroides llegados a la circulación son eliminados del organismo. A las 48 horas se ha
excretado prácticamente todo. El hígado es el responsable de la inactivación de corticoesteroides. Sufren reducción
del doble enlace y del grupo cetona en C3, convertido en OH y conjugado con ácido glucurónico y, con sulfato. Los
corticoesteroides conjugados se excretan con la bilis hacía el intestino, donde son reabsorbidos y devueltos al hígado
por la circulación portal (ciclo enterohepático). La excreción tiene lugar por vía urinaria.
Los metabolitos producidos a partir de corticoides androgénicos se excretan por orina como 17-cetoesteroides
conjugados con ácido glucurónico. Los 17-cetoesteroides urinarios derivan tanto de los andrógenos adrenales como
de los producidos en las gónadas. En la mujer y en el niño, todos los 17-cetoesteroides eliminados por orina
proceden de corteza suprarrenal. En el varón la cantidad excretada es mayor, pues se adicionan los derivados de H
testiculares. Los testículos contribuyen con 1/3 del total de 17-cetoesteroides urinarios.
Regulación de la síntesis y secreción: la síntesis y secreción de esteroides suprarrenales es estimulada por ACTH. Esta
H trófica actúa sobre la zona fascicular de la corteza.
La secreción de ACTH, es regulada por eI factor liberador de corticotrofina (CRH) y por arginina-vasopresina
producidos en el hipotálamo y por agentes estresantes. El nivel de esteroides adrenales circulantes controla, por
retroalimentación, la secreción de ACTH.
Los niveles de ACTH y cortisol en plasma presentan variaciones paralelas. Ambos tienen un ritmo circadiano. Suben
durante la noche para llegar a un máximo en las últimas horas de sueño y luego declinan durante el día hasta un
mínimo después del anochecer. Hay pequeños incrementos producidos por la ingestión de alimentos o el ejercicio. El
estrés, tanto físico como psíquico, eleva las concentraciones de ACTH y cortisol en la circulación.
La estimulación de la adrenal por ACTH provoca disminución del contenido de colesterol y de ácido ascórbico en la
glándula. El ácido ascórbico o vitamina C, compuesto abundante en corteza adrenal, es posible que actúe cediendo
equivalentes reductores para las hidroxilaciones dependientes de NADPH.
La secreción de cortisol es inhibida por somatostatina, heparina, FNA y dopamina.
La producción de aldosterona en las adrenales es estimulada por angiotensina II, K y por ACTH.
La ACTH se une a receptores de la memb de cél de la corteza suprarrenal y produce activación de adenilato ciclasa.
Su acción es mediada por AMP cíclico.
Mecanismo de acción: todos los esteroides poseen acción 1ria sobre el material genético nuclear, estimulando la
transcripción. Las H de la corteza atraviesan la memb cel por difusión simple y se unen a receptores específicos de la
familia de receptores de esteroides. Estos se localizan en cito y nucleoplasma, formando complejos inactivos con
proteínas de shock térmico (HSP90). Los receptores de glucocorticoides son más abundantes en el citosol.
Los receptores son polipéptidos de unos 94 kDa cuya molécula presenta 3 dominios: uno central, con 2 “dedos de
zinc” que reconoce y se une a elementos de respuesta en el ADN. El dominio situado hacia el extremo N-terminal
interacciona con el ADN. En el segmento correspondiente al C-terminal se encuentra el sitio de unión a la H. La
fijación del corticoide provoca separación de la HSP y dimerización del receptor, que se traslada hacia el núcleo, se
fija a secuencias definidas del ADN (próximas a sitios promotores o potenciadores) y actúa como un factor de
transcripción. También puede interactuar con factores de transcripción, como el factor nuclear KB (NFKB), regulador
de genes de citoquinas. Estimula la síntesis de ARNm y la de proteínas específicas. Los efectos metabólicos
promovidos por corticoesteroides, se deben a cambios en la producción de enzimas.
Se han reconocido 2 clases de receptores de H de corteza adrenal:
 Receptores de glucocorticoides (GR): específicos para las H del grupo.
 Receptores de mineralocorticoides (MR): tienen igual afinidad para aldosterona y cortisol.
A pesar de esta inespecificidad y de la mayor concentración de cortisol (supera en 2 o 3 órdenes de magnitud a la de
mineralocorticoides), en los tejidos “blanco” (epitelios de riñón, colon y glándulas salivares) sólo la aldosterona
provoca respuesta. Esto se debe a la existencia, de 11(3- hidroxiesteroide deshidrogenasa, que convierte el cortisol
en un derivado inactivo, la cortisona.
Acciones metabólicas:
Glucocorticoides: Producen aumento de glucosa, ácidos grasos libres y aa en sangre.
En tej periféricos (epidermal, adiposo, conjuntivo, muscular)
deprimen las vías de utilización de glucosa (glucólisis). Estimulan
la degradación de proteínas (acción catabólica). Cantidades
elevadas de cortisol inhiben la división celular y la síntesis de
ADN en la piel.
En tej conjuntivo reducen la síntesis de colágeno, en musculo
disminuyen la síntesis de proteínas, lo que puede producir
atrofia. En tej adiposo activan la lipólisis, con liberación de AG y
favorecen su degradación. A pesar de la lipólisis, el exceso
sostenido de glucocorticoides aumenta el depósito de grasas. Esto se explica por la activación de la diferenciación de
adipocitos que promueve la adipogénesis y de genes que controlan la síntesis de LpL, glicerol- 3-fosfato
deshidrogenasa y leptina. Los altos niveles de cortisol estimulan del apetito y se acompañan de hiperinsulinemia.
En hígado aumenta la síntesis de proteínas, de enzimas del metabolismo de aa (aminotransferasas y triptófano
pirrolasa) y de las enzimas de la regulación de la gluconeogénesis (piruvato carboxilasa, fosfoenolpiruvato
carboxiquinasa, fructosa-1,6-bisfosfatasa y glucosa-6-fosfatasa). Los genes que codifican para la síntesis de estas
pueden ser influidos por el mismo agente, glucocorticoides. Los cambios enzimáticos resultan en activación de la
gluconeogénesis a partir de aa.
La estimulación de la gluconeogénesis en hígado, la disminución del consumo de glucosa en tejidos periféricos y el
aumento del catabolismo de lípidos y proteínas favorecen la elevación del nivel de glucosa circulante
(hiperglucemia). También hay aumento del depósito de glucógeno en hígado.
Los glucocorticoides tienen un efecto permisivo sobre catecolaminas y glucagón, que resulta en resistencia a la
insulina.
Presión sanguínea: concentraciones elevadas de glucocorticoides aumentan la sensibilidad del m liso vascular a
agentes presores (catecolaminas y angiotensina II), reducen el efecto vasodilatador del óxido nítrico y aumentan la
síntesis de angiotensinógeno.
Inflamación e inmunidad: los niveles de glucocorlicoides presentes en sangre deprimen la actividad del sistema
inmune. En concentraciones superiores a las fisiológicas, el cortisol es un potente antiinflamatorio y depresor de la
respuesta inmunitaria. En sangre periférica estimula la apoptosis de linfocitos, se reduce su número, disminuyen los
eosinófilos, la diferenciación de monocitos en macrófagos y la actividad fagocitaria y citotóxica de éstos.
Estas acciones se ejercen por modulación de la expresión de genes específicos. Ej: los glucocorticoides reprimen
genes que codifican varias citoquinas (interleuquina 1 y factor de necrosis tumoral) y enzimas proinflamatorias
(isofoimas inducibles de ciclooxigenasa, COX-2, y de óxido nítrico sintasa, NOS). Inducen genes que dirigen la síntesis
de proteínas y péptidos antiinflamatorios (inhibidores de proteasas, lipocortina l y anexinas). El complejo receptor-
cortisol se une al factor nuclear KB y puede prevenir la iniciación del proceso inflamatorio.
El cortisol, estabiliza las memb iisosomales y disminuye la liberación de enzimas que contribuyen al proceso
inflamatorio.
Altas dosis de cortisol inhiben los mecanismos de defensa contra las infecciones, la inmunidad celular (disminuye el
número de linfocitos T circulantes). La producción de anticuerpos por linfocitos B no es afectada.
Se aprovecha la capacidad de los glucocorticoides de inhibir la respuesta inmune y se utilizan para atenuar
consecuencias de reacciones inmunes indeseables o exageradas (reacciones alérgicas y anafilácticas), en procesos
inflamatorios crónicos (artritis reumatoidea) o para deprimir la reacción de rechazo de órganos trasplantados.
Homeostasis del calcio: los glucocorticoides disminuyen la absorción intestinal y la reabsorción renal de Ca, lo cual
tiende a reducir los niveles de Ca en plasma y a estimular la secreción de H paratiroidea. Por lo que hay reabsorción
de hueso, que explica la osteopenia y osteoporosis, carac del exceso de cortisol. Disminuye la formación de hueso,
se deprime la proliferación de fibroblastos y la formación de colágeno.
Acciones no genómicas: las acciones de las H esteroideas, se ejercen a través de sus receptores nucleares,
modificando la actividad génica. Las respuestas se producen con retardo, ya que alcanzan su máxima expresión
después de varias horas, o días.
Mineralocorticoides: su función es el mantenimiento de las concentraciones normales de Na* y K+ y del volumen
del líquido extracelular.
Los MR tienen una expresión específica de tej. Ej: la mayor concentración de estos se encuentra en el nefrón distal,
colon e hipocampo. Los más pobres en MR son el resto del tracto gastrointestinal y el miocardio.
Al tiempo que aumenta la reabsorción de Na en los túbulos renales, disminuye su excreción en cel sudoríparas,
salivales y tracto gastrointestinal.
La aldosterona es el corticoide más potente en relación con la retención de Na. Es unas 35 veces más activa que la 11
-desoxicorticosterona (DOC) y unas 1.000 veces más que
el cortisol.
Actúa en el nefrón distal (última porción del TCD y de los
tubos colectores). El aumento de la volemia causado por
la aldosterona estimula la liberación del PNA, que
promueve excreción renal de Na y agua.
En cél de los túbulos, el Na penetra, a través de canales en
la memb luminal, a favor del gradiente. Con él ingresa
cloruro. Esta absorción de Na es posible en la medida en
que la Na+,K+-ATPasa expulse Na intracelular hacia el intersticio. La aldosterona induce incremento del número de
canales de Na en la memb apical y de Na+,K*-ATPasa en memb basolateral de cél de túbulos y conductos colectores
renales. Por la mayor absorción de Na aumenta la negatividad en la luz tubular y se activa la secreción de K.
Los mineralocorticoides intervienen en la regulación de la distribución de Na y K en los espacios intra y extracelular.
Como el movimiento de iones es acompañado por desplazamiento de agua, los mineralocorticoides constituyen un
factor en la regulación del volumen de los compartimientos hídricos del organismo.
La falta de estas H determina pérdida excesiva de Na, cloruro y agua por orina, con retención de K en el espacio
extracelular. Se produce hiponatremia con hiperpotasemia y se altera el equilibrio ácido-base. La pérdida de Na y
agua reduce el volumen plasmático y determina hipotensión arterial. Estos trastornos son los responsables del coma
final y la muerte que produce la falta de corticoides adrenales.
Acciones no genómicas: la aldosterona se une a receptores dif de los MR nucleares y active sistemas de señales
determinantes de cambios en la concentración de AMPc y de la concentración de Ca intracelular. Tiene efecto
inotrópico en miocardio.
Corticoides androgénicos: los principales son deshidroepiandrosterona (DHEA) y androstenediona. Tienen débil
acción androgénica y anabólica proteica. Pueden ser convertidos, en testosterona, y en estrógenos. No influyen
sobre los movimientos de Na+, K+ y agua. La corteza adrenal es la
fuente de andrógenos en la mujer. Cuando se producen en cantidades
excesivas determinan masculinización.
Corticosteroides sintéticos: la introducción de flúor en posición 9, de
una doble ligadura entre C1 y C2, o de un metilo en posición 16,
aumenta la afinidad por los receptores.
La espironolactona (aldactona) es antagonista de aldosterona. Se une a
los receptores de esta H para formar complejos inactivos.
Alteraciones en la producción y secreción de hormonas
corticoadrenales
Hipofunción: la deficiencia de H corticoadrenales produce la
enfermedad de Addison. Los pacientes presentan pérdida de iones Na y
Cl, retención de K (acido¬sis hiperkaliémica), hipoglucemia, hipotermia,
aumento de pigmentación cutánea, debilidad muscular, caquexia. Como
el nivel de corticosteroides en sangre es muy bajo o nulo, en estos
enfermos no hay retrocontrol sobre adenohipófisis. Aumenta la
secreción de ACTH. Esto exlica la hiperpigmentación, ya que de la misma
molécula precursora de ACTH (y aun de este mismo) se originan H
melanocitoestimulantes (MSH).
Hiperfunción: se observa en la hiperplasia o en tumores funcionantes de corteza suprarrenal y en casos de secreción
exagerada de ACTH (tumor de cél basófilas de adenohipófisis). La hiperproducción puede estar limitada a
glucocorticoides, a mineralocorticoides, o a andrógenos.
Síndrome de Cushing: resulta del exceso de glucocorticoides. Se caracteriza por hiperglucemia, trastornos en el
balance hidromineral, adiposidad, osteoporosis y atrofia muscular.
Aldosteronismo 1rio: el aumento en la secreción de aldosterona incrementa la excreción urinaria de K. Hay
hipokaliemia y reducción del K total en el organismo.
Seudoaldosteronismo o exceso de mineralocorticoides: los pacientes carecen de actividad 11 P-hidroxiesteroide
deshidrogenasa, enzima que convierte cortisol en cortisona. El cortisol se fija a receptores MR, mientras la cortisona
tiene muy poca afinidad por ellos. Cuando falta esta enzima, en los tejidos de los mineralocorticoides queda un
exceso relativo de cortisol no “inactivado” a cortisona. El cortisol se une a receptores MR y ejerce intensa acción
mineralocorticoide.
Síndrome adrenogenital: la producción exagerada de andrógenos es causa de virilización en mujeres (desarrollan
caracteres sexuales 2rios masculinos) y seudopubertad precoz en varones. El defecto es genético. Compromete
enzimas involucradas en la biosíntesis de H corticoadrenales.
En la hiperplasia adrenocortical falta 21-hidroxilasa. Los pacientes afectados no pueden producir cortisol,
desoxicortisol, corticosterona o aldosterona en cantidades normales. La disminución de la secreción de cortisol
aumenta los niveles de ACTH, que estimula la síntesis de esteroides. Se acumulan los metabolitos que preceden al
punto de bloqueo, entre los cuales se encuentran los andrógenos. Durante la vida intrauterina, esto produce
masculinización de fetos femeninos.
Si la falla radica en 11P-hidroxilasa, se acumula desoxicorticosterona, un mineralocorticoide. Los pacientes retienen
Na y agua y excretan K. También hay aumento de andrógenos y masculinización. La falta de 3-hidroxiesteroide
deshidrogenasa es letal.
MÉDULA SUPRARRENAL
La médula adrenal es considerada como una porción diferenciada del SNS.

Las cél cromafines que constituyen esta glándula producen las catecolaminas, sustancias compuestas por catecol
(ortodihidroxibenceno) con un grupo amina. Comprenden la
epinefrina o adrenalina, la norepinefrina o noradrenalina y la
dopamina, todas derivadas del aa tirosina. Los productos
naturales son isómeros L. Los compuestos D poseen escasa
actividad.
La adrenalina se produce en la médula adrenal, la noradrenalina
se sintetiza en los n periféricos del simpatico. La dopamina, se
encuentra en n simpáticos periféricos, en neuronas
especializadas del SNC, de los ganglios simpáticos y cuerpo
carotídeo, en los que actúa como neurotransmisor.
Biosíntesis: el paso inicial es la conversión de tirosina en
dihidroxifenilalanina (DOPA) por acción de tirosina hidroxilasa.
DOPA es convertida en dopamina en reacción catalizada por una descarboxilasa. Se almacena en vesículas (gránulos
cromafines) detectables en cél de la médula adrenal y en neuronas del simpático. Estas vesículas contienen
dopamina a-hidroxilasa, responsable de la conversión de dopamina en noradrenalina. La última etapa es catalizada
por feniletanolamina-N- metiltransferasa (PNMT). La noradrenalina debe salir de la vesícula para ser transformada
en adrenalina y así reingresa a los gránulos de secreción. La PNMT es inducida por cortisol.
La síntesis de catecolaminas es regulada por retroalimentación. Adrenalina y noradrenalina inhiben alostéricamente
a la tirosina hidroxilasa.
La mayoría de cél cromafines en médula adrenal sintetiza adrenalina, sólo en el 10% del total de cél de la vía termina
con la formación de noradrenalina. Los productos de secreción de la médula adrenal se almacenan en vesículas
rodeadas por memb, proceso que requiere ATP. La relación molar catecolaminas/ATP es de 4:1. Dentro de las
vesículas la concentración de ATP es unas 30 veces mayor que en el citosol. En las vesículas se encuentran péptidos
(cromograninas) precursores de encefalinas (adrenomedulina) ACTH y péptido intestinal vasoactivo.
Secreción: la liberación del contenido de las vesículas es desencadenado por impulsos nerviosos que determinan el
ingreso de Ca en la cél. Las vesículas se desplazan hacia la memb plasmática, se abren al exterior y descargan su
contenido (exocitosis).
Cada vesícula libera unos 3 millones de moléculas de catecolaminas, 800.000 de adenilatos (ATP), 5.000 de
cromograninas y miles de precursores de encefalinas.
En la circulación, la mitad de las catecolaminas se unen laxamente a albúmina. Su vida media es de 10 a 100 seg.
Inactivación: la mayor parte de las catecolaminas secretadas es metabolizada en los tej (hígado) por oxidación de la
cadena aminada y metilación de 1 de los grupos fenólicos. Las enzimas comprometidas son monoamino-oxidasa
(MAO) y catecol-ortometiltransferasa (COMT).
MAO, localizada en memb mitocondrial externa, tiene amplia especificidad de sustrato. Cataliza la oxidación de
cadenas laterales de varias monoaminas. La COMT es una enzima citosólica responsable de la reacción de metilación
del OH en posición 3. El donante de metilo es S-adenosil metionina. La enzima actúa sobre diversas catecolaminas. El
hígado es rico en MAO y COMT. En este se inactiva la mayor parte de las catecolaminas.
1er paso en la inactivación de una catecolamina: puede ser oxidación o metoxilación catalizadas por MAO o COMT.
Cualquiera sea el orden, los productos finales son los mismos, pues actúan ambas enzimas. Los metabolitos se
excretan por orina, en su mayor parte conjugados con sulfato o giucuronato. Un metabolito urinario generados a
partir de adrenalina y noradrenalina es el ácido 4-hidroxi-3-metoxi-mandélico, o ácido vanilmandélico o
vainillilmandélico (VMA). Otro metabolito eliminado por orina es la 3-metoxiadrenaIi- na o metanejrina.
La mitad de metabolitos excretados son á metauefrinas, 35% ácido vanilmandélico, 10% catecolaminas conjugadas y
menos del 5 catecolaminas libres.

Mecanismo de acción: las catecolaminas se unen a receptores específicos en la memb plasmática de las cél
efectoras. Existen 3 grupos de receptores, todos pertenecientes a la familia con 7 hélices transmembrana, a (at y a2),
|3 (PP p2 y p3) y DA (DAt a DA5).
El mecanismo de acción depende del receptor comprometido. Los receptores «i están asociados a proteínas Gq.
Utilizan la vía del fosfatidilinositolbisfosfato. Los az están
acoplados a proteína G¡, con acción inhibitoria sobre la
adeniiato ciclasa, reduce el nivel de AMPc. Los
receptores P,y p2 se relacionan con proteínas Gs, que
estimulan la adeniiato ciclasa y elevan la concentración
intracelular de AMPc. Los pj se encuentran en corazón y
los en hígado y m liso de bronquios, arterias y útero.
Receptores ap: son receptores postsmápticos. Se
encuentran en m liso de vasos sanguíneos, esfínteres de
tracto gastrointestinal, uréter, piel, dilatador del iris,
tracto seminal. Su estimulación produce
vasoconstricción y aumento de la pr arterial, contracción de esfínteres en tubo digestivo y vejiga, de uréter,
dilatación de la pupila (midriasis), piloerección en la piel, aumento de la sudoración en palma de manos y planta de
pies, provoca eyaculación.
a2: Unen noradrenalina liberada por fibras posganglionares y adrenalina procedente de médula adrenal. Su
activación inhibe la liberación de noradrenalina (feedback negativo). Se localiza en m liso de arteriolas y venas de
territorios vasculares, produce vasocontricción. Disminuye la motilidad y promueve contracción de esfínteres en el
tracto gastrointestinal. En células p de los islotes del páncreas inhibe la liberación de insulina e induce la de
glucagón. Favorece la agregación de plaquetas.
PP: predominan en corazón: su estimulación produce aumento de la frecuencia cardíaca (efecto cronotrópico +), de
la contractilidad del m cardíaco (efecto inotrópico), de la conductibilidad y automaticidad cardíacas (efecto
dromotrópico). Aumenta el volumen min cardíaco. Activa la liberación de renina del aparato yuxtaglomerular en
riñón. Induce secreción en glándulas salivales.
p2: Se localizan en hígado y m liso de bronquios, arterias y útero. Determinan relajación de m liso en bronquios
(broncodilatación), en tracto gastrointestinal, en vejiga (inhiben la micción), útero, dilatan arteriolas de coronarias,
hígado y m esquelético. En hígado activan la glucogenolisis y la gluconeogenesis y en m esquelético, la glucogenolisis
y la liberación de lactato.
Pf: regulan el gasto energético, promueven la lipólisis en tej adiposo. Estimulan la termogénesis en grasa parda.
DA: se encuentran en SNC, terminales adrenérgicos presinápticos, hipófisis, corazón y lechos vasculares renal y
mesentérico. Los efectos de DA se ejercen por activación de adenilciclasa.
DAt: predomina en las arterias de cerebro, de riñón, mesentéricas y coronarias. Causa vasodilatación.
DA2: se localiza en terminaciones presinápticas, ganglios simpáticos y cerebro. Inhibe la liberación de noradrenalina,
la transmisión ganglionar y la liberación de prolactina.
La adrenalina tiene mayor efecto sobre receptores Pa que la noradrenalina. Los efectos sobre receptores cq y a, son
similares para ambas H.
Acciones metabólicas: dependen de la estimulación de receptores p en los órganos electores. La adrenalina es
mucho más activa que la noradrenalina.
Las catecolaminas aumentan el consumo de O2 y la producción de calor.
En m esquelético, la adrenalina promueve degradación del glucógeno por activación de la fosforilasa mediada por
AMPc. En el músculo en ejercicio, determina la formación de ácido láctico y su liberación hacia la sangre.
En tej adiposo, el aumento de AMPc causado por catecolaminas activa la lipasa y estimula la lipólisis, con liberación
de AG hacia la circulación, AG que sirven de combustible en otros tej.
En hígado, la adrenalina estimula la glucogenolisis e inhibe la glucogenogénesis por inactivación de glucógeno
sintasa. Produce aumento de gluconeogenesis, a partir del lactato que llega por sangre desde los músculos en
actividad. La estimulación de la gluconeogenesis y glucogenólisis hepática aumenta la liberación de glucosa hacia la
sangre (hiperglucemia). Estos efectos se acentúan por la acción inhibidora que las catecolaminas tienen sobre la
liberación de insulina.
El efecto gluconeogénico sería mediado por el receptor activado por el proliferador de peroxisomas a (PPARa). La
estimulación de PPARa puede ser causada por el aumento de AMPc (glucocorticoides) o un factor nuclear hepático.
Activa la expresión de enzimas claves de la gluconeogenesis.
El incremento de la oferta y oxidación de AG en tej, unido a la menor utilización de glucosa, tiene efecto cetogénico.
Los efectos desencadenados por las catecolaminas, respuestas cardiovasculares y viscerales, y las metabólicas,
preparan al organismo para enfrentar situaciones de emergencia o estrés que requieren gasto extra de energía
(“lucha” o “huida”).
La médula adrenal también sintetiza adrenomedulina, péptido de 52 aa cuya acción se ejerce a través de un receptor
acoplado a proteína G que produce elevación de AMPc en las cél efectoras. Es un potente vasodilatador y
natriurético.
Alteraciones clínicas: no se han observado cuadros clínicos por deficiencia de adrenalina y noradrenalina. Pero, hay
una condición patológica causada por producción excesiva de esas H. Es el feocromocitoma, tumor de cél
cromafines. Los pacientes afectados presentan hipertensión arterial, hiperglucemia y exageración de las act
metabólicas promovidas por catecolaminas. Hay marcado aumento de la eliminación urinaria de ácido
vanilmandélico y metanefrina.
PÁNCREAS
Su función endocrina está ads- cripta a los islotes de Langerhans, acúmulos de cél epiteliales dispersos por todo el
órgano. Estos islotes contienen dif tipos de cél, cada una responsable de la producción de una H. Tipos de célula:
 Células a o A (15 a 20%) encargadas de la síntesis de glucagón.
 Células P o B (60 a 80%) elaboran insulina.
 Células 5 o D (5 a 10%) secretan somatostatina y gastrina.
 Células PP (<2%) producen polipéptido pancreático.
Somatostatina y polipéptido pancreático tienen acción inhibitoria sobre otras secreciones endocrinas y exocrinas del
páncreas. Existen uniones comunicantes (gap junctions) entre células a, p y 5. Es probable que las H ejerzan acciones
paracrinas que influyan el funcionamiento de células vecinas.

Insulina
Es una H de naturaleza proteínica. Se la obtiene purificada a partir de extractos de páncreas. Fue la 1ra proteína cuya
secuencia de aa se determinó con exactitud.
Está constituida por 2 cadenas polipeptídicas y tiene una masa cercana a 6.000 Da. Cadenas:
 Cadena A: compuesta por 21 aa.
 Cadena B: posee 30 aa.
Ambos polipéptidos están unidos por 2 puentes disulfuro extendidos desde las cisternas en las posiciones 7 y 20 de
la cadena A a las cisternas 7 y 19 de la cadena B. Entre las 2 cisternas de la cadena A ubicadas en posiciones 6 y 11 se
establece un 3er puente disulfuro intracatenario. Estas uniones disulfuro son indispensables para la act biológica de
la H. Su ruptura con álcalis o agentes reductores determina la pérdida de las propiedades fisiológicas de la H. Las
estructuras 3ria y 4ria de la insulina determinan de su actividad.
En el páncreas es encontrada como polímeros (dímeros o hexámeros) que contienen zinc. El hexámero está
compuesto por 3 dímeros asociados a 2 iones Zn2+ por enlaces de coordinación.
Biosíntesis: En el RER de cél p del páncreas se sintetiza preproinsulina, proteína precursora de 111 aa. Esta penetra
en la cavidad del RE y pierde el péptido líder, de 26 aa en el extremo N-terminal. Se forma proinsulina, de 85 aa y
alrededor de 9.000 Da, sin actividad hormonal. Los 1ros 30 aa de esta proteína corresponden a los de la cadena B de
la insulina, y los últimos 21, a los de la cadena A. Entre ambos segmentos se extiende un trozo de 34 aa, que
comprende el péptido C o de conexión. La disposición espacial de la proinsulina ubica las porciones de la molécula
de las cadenas A y B en la orientación adecuada para formar los puentes disulfuro.
Secreción: la proinsulina es englobada en vesículas y transportada al aparato de Golgi, donde sucesivas hidrólisis,
catalizadas por peptidasas, liberan insulina activa, el péptido de conexión y 2 dipéptidos ubicados en los extremos
del péptido C.
Los segmentos separados de la proinsulina quedan dentro de las vesículas secretorias, en las cuales la insulina forma
dímeros y hexámeros con zinc. La excreción del contenido de las vesículas hacia el espacio extracelular se realiza por
exocitosis, desencadenada por estímulos específicos. Se liberan cantidades equimolares de insulina y péptido C, que
no desempeña función hormonal. La determinación de péptido C en plasma permite conocer la cantidad de insulina
endógena en pacientes tratados con H exógena.
AI llegar los gránalos de secreción a la sangre, los hexámeros de insulina se disocian. Por lo que, la mayor parte de la
insulina en plasma se encuentra como monómeros.
El estímulo más eficaz para la síntesis y secreción de insulina es el aumento de la glucemia. La glucosa debe ser
metabolizada en la célula para estimular la secreción de insulina. La hexosa es fosforilada por acción de
glucoquinasa, ingresa en las vías glucolítica y de oxidación final para producir ATP. El aumento del valor de la relación
ATP/ADP promueve el cierre de canales de K+ sensibles a adenilatos, despolariza la memb y determina apertura de
canales de Ca2+ accionados por voltaje. El ingreso de Ca2+ estimula el transporte intracelular de los gránulos y la
exocitosis. Las vesículas de transporte son guiadas hacia la memb plasmática por estructuras del citoesqueleto
(microtúbulos) e impulsadas por proteínas motoras (actina y miosina).
El AMP cíclico es un modulador de la liberación de insulina. Moviliza Ca2 desde las mitocondrias y eleva sus niveles
en el citosol. Si bien la Ca es un estímulo de la secreción, su incremento en ausencia de glucosa no produce efectos
sobre la secreción de insulina.
Las sulfonilureas utilizadas en el tratamiento de diabetes producen cierre de canales de K+ en la memb de cél p y
estimulan la secreción de insulina. En cambio, el diazóxido abre esos canales e inhibe la liberación de insulina.
Niveles elevados de los aa arginina y Usina y de AG libres estimulan la secreción. Además, la ingestión de alimentos
activa la secreción de H gastrointestinales (gastrina, colecistoquinina, secretina, enteroglucagón) que promueven la
liberación de insulina. Por esto, la elevación de insulina en sangre es mayor después de una comida que después de
la inyección de glucosa por vía intravenosa en cantidad igual a la contenida en los alimentos ingeridos.
El glucagón es un activador de la secreción. La estimulación vagal y la de receptores p-adrenérgicos promueven la
secreción, mientras que la activación de receptores a-adrenérgicos la inhibe. La somatostatina deprime la secreción
de insulina como la de glucagón.
En condiciones básales, la concentración de insulina en sangre es de 0,4 a 0,8 ng por mL. 8-10min después de una
comida rica en HC, dicha concentración comienza a aumentar y alcanza un máximo a los 30 o 45 min. En personas
normales raramente se eleva a más de 4 ng por mL. Los alimentos con bajo índice glucémico producen menos
fluctuaciones en la secreción de insulina.
Degradación: la insulina tiene una vida media menor de 10 min. La H es degradada por insulinasa en hígado y riñón.
La mitad de la insulina que atraviesa el hígado es eliminada en un solo paso.
Mecanismo de acción: la insulina actúa previa unión a receptores específicos en la memb plasmática de las cél
efectoras.
Receptor de insulina: es una glicoproteína integral de memb, de masa de 400 kDa. Pertenece a la familia de
receptores de factores de crecimiento, con act tirosina quinasa en su porción citosólica. Es un heterotetrámero de 2
subunidades: a (135 kDa) y 2 p (95 kDa). Todas glicosiladas y unidas entre sí por puentes disulfuro. Las subunidades a
se encuentran en el lado externo de la memb y se une la insulina. Las subunidades p atraviesan la doble capa lipídica
y emergen a ambos lados de ésta. En su porción citosólica se encuentra el sitio activo de proteína-tirosina quinasa.
Esta enzima se mantiene inactiva mientras el receptor no está ocupado. En estas condiciones la subunidad a actúa
como inhibidor alostérico de la p.
Los receptores de insulina se encuentran en todos los tej de mamíferos. Su número varía desde 40 por cél en GR
hasta miles en hepatocitos y adipocitos.
Cuando la insulina ocupa los sitios de unión del receptor en las subunidades a, produce un cambio conformacional
que se transmite a las p y activa la tirosina quinasa. El receptor activado adquiere capacidad para autofosforilarse y
catalizar la fosforilación de restos tirosina de otras proteínas que contienen dominios SH2 por los cuales se unen al
receptor. Las mejor caracterizadas son los sustratos del receptor de insulina (IRS), de los cuales se han identificado
cuatro. IRS-1 e IRS-2 distribuidos en la mayoría de tejidos, hígado y músculo mayormente. IRS-3 en adipocitos,
fibroblastos y hepatocitos e IRS-4 en riñón embrionario.
La act de tirosina quinasa del receptor inducida por la unión de insulina inicia una cascada de fosforilaciones. Las
proteínas sustrato del receptor de insulina se convierten, por fosforilación, en centros de emisión de señales
multifuncionales. Las fosfotirosinas de IRS fijan proteínas poseedoras de dominios SH2 (fosfoinositol-3-quinasa (PI3K)
y Grb-2).
La PI3K activada por su interacción con la proteína IRS cataliza la adición de un resto fosfato en la posición 3 del
inositol de inositol-4,5-bisfosfato para formar inositol-3,4,5-trisfosfato (I-3,4,5-P3). Este compuesto atrae proteínas
que contienen dominios PH (plekstrin homology). La unión de estas proteínas a I-3,4,5-P3 las activa. Una de las
enzimas estimuladas por esta vía es la proteína quinasa B (PKB), serina- treonina quinasa, o Akt por su relación con el
oncogén retroviral v-Akt.
La PKB o Akt activada fosforila diversas proteínas efectoras. Esta acción promueve modificaciones de la act de
enzimas o de la expresión génica. Las acciones mediadas por esta vía son:
  Activación del transporte de glucosa: las fosforilaciones catalizadas por la Akt/PKB son el factor
determinante de la translocación de transportadores GLUT4 desde vesículas intracelulares hacia la memb
plasmática, incrementando así la captación de glucosa. Esta acción es notable en músculo y adipocitos.
En músculo esquelético el ingreso de glucosa puede ser estimulado por la contracción o la hipoxia, que activan la
AMP quinasa (AMPK). Esta promueve la translocación de GLUT4 a la memb independientemente de insulina.
 Síntesis de glucógeno: Akt/PKB deprime la glucógeno sintasa quinasa3 (GSK3) y estimula la proteína
fosfatasa 1, lo cual ayuda a mantener desfosforilada, activa a la GS.
 Glucólisis: la PKB activa a la fosfofructoquinasa 2, enzima que cataliza la formación de fructosa-2,6-bisfosfato
a partir de fructosa-6-P. La F-2,6-bisP es un poderoso efector positivo de la fosfofructoquinasa 1.
 Gluconeogenesis: el PI-(3,4,5)-P3 inhibe la glucosa-6-fosfatasa.
 Conversión de glucosa en AG: la inactivación de GSK3 por Akt/PKB mantiene activa a la ATP-citrato liasa, lo
que estimula la conversión de glucosa en AG. La insulina, a través de la vía de PI3K favorece la síntesis de AG
por activación de piruvato deshidrogenasa y de acetil-CoA carboxüasa, y la producción y secreción de VLDL.
 Acciones sobre la actividad génica mediadas por la vía de PI3K:
a) Inducción de la expresión de hexoquinasa en músculo.
b) Represión de la transcripción del gen que codifica para fosfoenol-piruvato carboxiquinasa.
c) Activación de la síntesis de glucosa-6-P deshidrogenasa, enzima de la vía de pentosa fosfato.


Metabolismo de triacilgliceroles: la insulina tiene efecto antilipolítico, inhibe la lipasa sensible a H en tej
adiposo por activación de la fosfodiesterasa que hidroliza AMPc. La fosfodiesterasa es una de las
proteínas blanco de la PKB.
Aumenta la actividad de la lipoproteína lipasa en el endotelio vascular, tej adiposo. Esta enzima cataliza la hidrólisis
de TAG de las lipoproteínas del plasma y aumenta la oferta de materia prima para la síntesis de grasas en adipocitos.
A esto contribuye el mayor ingreso y degradación de glucosa, con lo que hay mayor disponibilidad de glicerol-3-
fosfato.
 Síntesis de proteínas: el sistema de señales IRS-PI3K participa en la regulación del transporte de aa,
transcripción de genes y traducción de ARNm. Los efectos rápidos de la insulina y factores de crecimiento en
la síntesis de proteínas son mediados por aumento de la act de traducción de ARNm preexistente. Esto se
logra por regulación de componentes de los complejos de iniciación y elongación que participan en la
traducción de ARNm. La PKB activa los factores de iniciación FIe2b y FIe4E.
Además del sistema de señales IRS-PI3K-PI- (3,4,5)-P3-PKB, la insulina puede activar otras vías (vía mitogénica). IRS
fosforilado interactúa con dominios SH2 en proteínas Grb-2 y desde éstas a Sos para activar la cascada Ras-MAP
quinasas. A través de esta vía se estimulan fosfatasas que modulan enzimas y proteínas y se activan factores de
transcripción que estimulan la proliferación y diferenciación celular.
La transducción de señales iniciada por la insulina puede ser deprimida reguladores. La autofosforilación del
receptor de insulina es revertida por una proteína tirosina fosfatasa IB o PTPN1.
El complejo insulina-receptor es internalizado por endocitosis. Después de la disociación del complejo HR en el
citosol, el receptor es devuelto a la memb externa y la
insulina degradada en lisosomas. A veces el receptor es
hidrolizado por proteasas lisosomales, como mecanismo de
regulación depresora.

Acciones metabólicas
Abarcan diversas áreas del metabolismo y ponen en juego
mecanismos fisiológicos: modificación de la act de sistemas
de transporte de memb, regulación de la síntesis de ARN y
proteínas y modulación de la act de enzimas. Esta
multiplicidad de respuestas hace difícil establecer si un
efecto determinado resulta de la acción directa de la H, o es
2rio a las modificaciones producidas a otro nivel. Los cambios metabólicos promovidos por la H en un tej pueden
provocar modificaciones en la provisión de sustratos o efectores alostéricos, que a su vez influyen en otras enzimas.
Los principales tejidos efectores de la acción de insulina son: muscular, adiposo y hepático.
1. Efectos sobre transporte de metabolitos: en los tej muscular y adiposo, la H estimula el ingreso de glucosa,
aa, nucleósidos y fosfato en las cél.
En las cél existen transportadores responsables de la difusión facilitada de glucosa. GLUT1 y GLUT3 se encuentran
distribuidos. Aseguran el abastecimiento de glucosa a las cél aun con bajos niveles en sangre. GLUT4 es regulado por
insulina. En condiciones básales, 5 mM de glucosa o más bajas, sólo se encuentran transportadores GLUT1 en las
memb de miocitos y adipocitos. Los GLUT4 están insertos en membranas de vesículas intracelulares.
El aumento de glucosa estimula la liberación de insulina, la cual pone en marcha, a través de sus receptores,
sistemas de señales (IRS-PI3K) que promueven el rápido traslado de GLUT4 desde el interior de la cél hacia la memb
plasmática y con ello aumenta la captación de glucosa.
Cuando la concentración extracelular de glucosa e insulina descienden, los GLUT4 son internalizados por endocitosis.
El reciclado de transportadores controlado por insulina regula el ingreso de glucosa a los tej muscular y adiposo
según necesidades.
2. Efectos sobre el metabolismo de carbohidratos: la insulina es hipoglucemiante. Acción que se debe a su
capacidad de estimular el ingreso de glucosa en los tej por transportadores sensibles a la H y de activar la
utilización de glucosa en los tej.
 Hígado: la insulina influye sobre las funciones glucorreguladoras de este organo. Aumenta la actividad de
glucoquinasa y canaliza la glucosa hacia todas las vías de utilización. Se estimulan:
a) Glucogenogénesis
b) Glucólisis
c) Oxidación total de glucosa
d) Vía pentosa fosfato
e) Conversión de glucosa en lípidos
Estos efectos se deben a modulación directa de la act de enzimas (glucógeno sintasa y piruvato deshidrogenasa), y a
la inducción de la síntesis de otras enzimas. Por este mecanismo se incrementa la actividad de enzimas glucolíticas
(glucoquinasa, fosfofructoquinasa y piruvatoquinasa). Estas acciones se acompañan de la depresión de la
glucogenólisis y gluconeogénesis, alcanzadas por desactivación directa de fosforilasa quinasa y glucógeno fosforilasa
y represión de la síntesis de piruvato carboxilasa, fosfoenolpiruvato carboxiquinasa, fructosa-1,6-bisfosfatasa y
glucosa-6-fosfatasa.
Músculo y tejido adiposo: la insulina estimula el ingreso de glucosa en m esquelético y cardíaco y en adipocitos
(translocación de GLUT4). En músculo favorece la utilización de glucosa o su depósito como glucógeno.
3. Efectos sobre metabolismo de lípidos: la insulina estimula la síntesis de AG y TAG en hígado, tej adiposo y
glándula mamaria lactante.
La activación de la glucólisis, degradación oxidativa de glucosa y la vía de las pentosas aumentan la producción de
acetil-CoA y NADPH, utilizables para la biosíntesis de AG. Se genera más glicerofosfato, metabolito precursor de TAG.
La lipogénesis es favorecida porque la insulina activa piruvato deshidrogenasa, acetil-CoA carboxilasa y glicerofosfato
aciltransferasa. Cuando hay aporte de alimentos en exceso, la insulina dirige el acetil-CoA hacia la síntesis de AG.
La insulina activa la LpL unida a memb de capilares periféricos, lo cual aumenta la provisión de AG a los tej para la
síntesis de TAG. La H inhibe la lipasa de adipocitos, lo cual deprime la lipólisis y reduce el nivel de AG libres. También
reduce la cetogénesis.
4. Efectos sobre metabolismo de proteínas: estimula la captación de por aa las cél y su incorporación a
proteínas, y activa los procesos de transcripción y traducción. Los efectos anabólicos de la H se expresan por
disminución de la urea producida en hígado.
5. Efectos sobre K: aumenta la actividad de Na-K-ATPasa e incrementa el potencial transmembrana. Cuando
hay deficiencia de H, el K escapa hacia el compartimiento extracelular y es eliminado por vía renal.
Acciones paracrinas: además de sus efectos a distancia o endocrinos, la insulina cumple acciones paracrinas. Junto
con la somatostatina de las células B del páncreas inhibe la secreción de glucagón en las células a vecinas.
Uno de los estímulos más poderosos para la liberación de insulina y somatostatina en las células P y 6 es el aumento
de la glucemia. El incremento de aa libres activa la secreción de glucagón (algunos aa estimulan la de insulina). Los
efectos de los alimentos sobre la liberación de estas H depende de la relación entre sus contenidos de HC y
proteínas. Un alimento rico en carbohidratos deprimirá la producción de glucagón. En cambio, si es abundante en
proteínas y pobre en glúcidos, la estimulará.
Cuadros clínicos
Hipofunción: La deficiencia absoluta de insulina produce diabetes mellitus.
Hiperfunción: Existen tumores funcionantes de células que producen insulina en exceso. Los pacientes sufren crisis
de hipoglucemia, con sensación de debilidad, sudoración profusa, lipotimia. Si el cuadro no es tratado con aporte de
glucosa, se puede llegar al shock hipoglucémico, con pérdida de conciencia, convulsiones, coma y muerte. Los
mismos síntomas se presentan como consecuencia de la administración de dosis elevadas de insulina.
Glucagón
Es producido en las células a de los islotes de Langerhans del páncreas. Es un polipéptido de 29 aa en cadena lineal,
de masa próxima a 3.500 Da. A diferencia de la insulina, no contiene cisterna y posee metionina y triptófano, aa
ausentes en la H. Originalmente se sintetiza una molécula precursora de mayor tamaño, el preproglucagón, que se
convierte en proglucagón y glucagón por hidrólisis sucesivas. A partir de proglucagón, de 160 aa, se producen
péptidos relacionados con glicentina y péptidos tipo glucagón 1 y 2 (GLP-1 y GLP-2). La glicenti¬na es un polipéptido
de 69 aminoácidos formado por unión del péptido relacionado y glucagón. Se produce en intestino en mayor
proporción que en el páncreas, razón por la cual se lo llama enteroglucagón. Al GLP-1 se le separa un trozo de 6 aa
para dar secretina. Secretada en intestino, estimulante de la secreción de insulina potenciando la acción de la
glucosa.
La concentración de glucagón inmunorreactivo en plasma, en condiciones de ayuno, es de 75 pg por mL. Sólo 35% es
glucagón pancreático.
El glucagón circula libre en plasma y tiene una vida media de 6 min.
El regulador de la secreción es el nivel de glucosa en sangre.
El aumento de la glucemia inhibe la secreción de glucagón,
mientras que la hipoglucemia la activa.
El incremento de aa en plasma (arginina y alanina), la
estimulación del SNS, catecolaminas, H gastrointestinales y
glucocorticoides activan la secreción. Altos niveles de AG la
inhiben.
Mecanismo de acción: se une a receptores específicos de
memb de hepatocitos y tej adiposo, acoplados a proteínas
Gs, que activan la adenilato ciclasa, aumentan la
concentración de AMP cíclico e inician la cascada de
fosforilaciones que modifican la act de varias enzimas.
Acciones: el glucagón promueve la provisión de sustratos
proveedores de energía a los tej en los intervalos que median entre comidas, cuando no hay ingreso de nutrientes
por intestino.
1. Efectos sobre el metabolismo de hidratos de carbono: en hepatocitos, a través del aumento de AMP cíclico y
proteína quinasa A activa a la glucógeno fosforilasa e inhibe a la glucógeno sintasa. Se promueve la
glucogenólisis, con formación y liberación de glucosa hacia el espacio extracelular, y se reprime la
glucogenogénesis.
Si bien el glucagón actúa en el mismo sentido que la adrenalina, es activo en hígado y no afecta al tej muscular, en el
cual predomina la acción de la adrenalina. Sin embargo, aumenta los AG libres del plasma, que a su vez deprimen la
captación de glucosa por el músculo.
Su efecto hiperglucemiante es reforzado por su capacidad para incrementar la gluconeogénesis.
2. Efectos sobre el metabolismo de los lípidos: en tej adiposo, aumenta la concentración de AMPc, lo cual
activa la lipasa sensible a H. Se estimula la degradación de TAG y la liberación de AG hacia la sangre.
 Aumenta la oxidación de AG, lo que reduce los niveles de NAD en la cél y disminuye la capacidad de oxidar
glucosa en el ciclo del ácido cítrico. La concentración de acetil-CoA aumenta, así como la formación de
cuerpos cetónicos.
3. Efectos sobre el metabolismo nitrogenado: estimula el catabolismo nitrogenado. Aumenta la eliminación
urinaria de urea, creatinina y ácido úrico. Favorece un balance nitrogenado negativo. Activa la
gluconeogénesis a partir de aa.
Somatostatina
Es una H del hipotálamo, producida también por células 5 de los islotes de Langerhans en páncreas, por enterocitos y
células C (parafoliculares) de tiroides.
Procesamientos alternativos del extremo C-terminal de la preprosomatostatina, precursor de 116 aa, generan un
tetradecapéptido, la somatostatina 14 (predomina en hipotálamo y pancreas) o somatostatina 28 (en intestino).
Ambas se unen a los mismos receptores, acoplados a proteínas G1. La disminución de AMP cíclico y de Ca
intracelular que provocan son los mecanismos más eficaces para inhibir la secreción de H. También tiene efectos
sobre fosfotirosina fosfatasa y MAP quinasas, a los que se deberían las acciones antiproliferativas sobre cél
tumorales.
Además de su notable efecto inhibitorio sobre la secreción de GH en hipófisis, la somatostatina deprime las de
insulina, glucagón, gastrina, secretina y VIP. Afecta a las células tirotrofas de hipófisis aumentando la acción
inhibitoria (retroalimentación) de las H tiroideas. Disminuye la absorción de nutrientes en el intestino.
Homeostasis de la glucemia
Regulación H de la glucemia. La concentración de glucosa en sangre es sostenida dentro de niveles estables (entre 70
y 110 mg por dL). Existe un delicado balance entre las acciones tendientes a disminuir el nivel de glucosa circulante y
las que procuran elevarlo.
Son procesos hipoglucemiantes:
a) Facilitación del ingreso de glucosa en las células.
b) Estimulación de la glucogenogénesis.
c) Estimulación de las vías de degradación de glucosa (glucólisis, vía de pentosa fosfato).
d) Conversión de glucosa en otro tipo de sustancias, grasas.
Son procesos hiperglucemiantes:
a) Glucogenólisis hepática
b) Gluconeogénesis
c) Absorción de glucosa en intestino.
Tienen acción hiperglucemiante:
a) Glucagón: activa la glucogenólisis hepática y la gluconeogénesis.
b) Adrenalina: activa la glucogenólisis muscular y hepática. Sólo en hígado se libera glucosa significativa para
aumentar la glucemia. En músculo la degradación prosigue hasta lactato, reconvertido en glucosa por el
hígado.
c) Glucocorticoides (cortisol): aumentan la gluconeogénesis en hígado e inhiben la utilización de glucosa en tej
extrahepáticos.
d) GH: Disminuye el ingreso de glucosa en músculo y la utilización de glucosa en general.

Diabetes mellitus
Es una condición patológica caracterizada por hiperglucemia y glucosuria persistentes. Sus síntomas más llamativos
son:
a) Hiperglucemia: refleja la reducción de los valores de la relación insulina/glucagón. Cuando la glucemia
excede de 160 mg por dL aparece glucosuria.
b) Poliuria: eliminación aumentada de orina.
c) Polidipsia: aumento de la sed e ingesta de agua, resultado de la deshidratación provocada por diuresis
osmótica.
d) Polifagia: apetito aumentado.
Puede ser causada por deficiencia absoluta de insulina (incapacidad para sintetizarla), como en la forma clínica
dependiente de insulina o tipo P, diabetes juvenil. Existe una forma, no insulinodependiente o tipo 2, que se
manifiesta en personas adultas, en la cual la producción de insulina puede estar reducida, normal, o incluso
aumentada. Hay resistencia de los tej efectores a la insulina.
Diabetes tipo 1: se presenta en menos del 10% del total de pacientes diabéticos. Se hace evidente entre los 10 y 14
años. Es la forma más severa, se manifiestan todos los trastornos de la falta de insulina. Debe ser tratada con
administración de la H por vía parenteral. Es una enfermedad autoinmune. El paciente produce anticuerpos contra
sus propias células, que van siendo eliminadas hasta su completa desaparición. En estos pacientes, se ha observado
asociación entre esta condición patológica y los complejos mayores de histocompatibilidad (HLA) tipos DR3 y DR4.
Alteraciones metabólicas: hay hiperglucemia en ayunas
debida a aumento de la gluconeogénesis en hígado. La
captación de G por los tej es normal en estado basal, pero
después de ingerir G se observa aumento exagerado de la
glucemia porque está disminuido su ingreso a los tej
periféricos y el almacenamiento como glucógeno, al
tiempo que no se suprime la liberación de G desde el
hígado. El flujo de metabolitos a través del ciclo del ácido
cítrico está deprimido por reducción de la concentración
de sus intermediarios. Parte del oxaloacetato es desviada
hacia la gluconeogénesis. La síntesis de glucógeno
disminuye en todos los tej. A ello contribuyen la
inactivación de glucógeno sintasa y la escasa producción
de ATP.
El incremento de glucemia por encima del umbral renal
produce glucosuria. La eliminación de G por orina es
acompañada por la cantidad correspondiente de solvente
(agua), lo que explica la poliuria y la tendencia a la
deshidratración.
Aumenta la act lipolítica. Incrementa la concentración de
AG no esterificados en sangre. Disminuye la formación de
malonil-CoA, 1ra etapa de la síntesis de AG. El malonil-CoA
es inhibidor competitivo de camitina-aciltransferasa I.
Cuando el malonil-CoA se reduce, la act de camitina-aciltransferasa I aumenta. Los AG acceden en mayor proporción
a las enzimas de la B-oxidación en matriz mitocondrial y alimentan la cetogénesis. La producción de cuerpos
cetónicos es más rápida que su metabolización y aumentan en los líquidos corporales no sólo por el déficit de
insulina, sino también por exceso de H antagónicas (glucagón). La reducción del pH sanguíneo (cetoacidosis
diabética) por los niveles elevados de cuerpos cetónicos es frecuente en pacientes mal controlados. Los cuerpos
cetónicos acetoacetato y 3-OH-butirato en exceso contribuyen a la diuresis osmótica y a la deshidratación.
Se reduce el transporte y utilización de aa, lo cual determina elevación de la concentración de aa libres en sangre. Se
incrementa la producción de urea y se reduce la síntesis de proteínas. Predomina el catabolismo proteico y el
balance nitrogenado se hace negativo. Aumenta la utilización de esqueletos carbonados de aa para síntesis de G
(gluconeogénesis).
Sale K de las cél y hay excreción aumentada de este por orina. La glucosuria y cetonuria incrementan la diuresis, con
la consiguiente pérdida obligada de agua y electrólitos.
Diabetes tipo 2: comprende entre el 80 y 90% del total de casos. Se presenta en personas de más de 40 años, con
algún grado de obesidad.
Hay predisposición genética, de carácter poligénico, que es agravada por factores (dieta no balanceada o excesiva,
vida sedentaria, obesidad abdominal y visceral y envejecimiento).
Los pacientes no tienen déficit en la producción de insulina, que incluso suele estar aumentada, sino insuficiencia
relativa de la H.
El cuadro 1rio es una alteración de la respuesta de cél p del páncreas a las variaciones de la glucemia y fallas en el
ingreso de G en músculo y tej adiposo. Ambos defectos tienden a producir hiperglucemia y pueden determinar
aumento en la secreción de insulina, en un intento de compensar la resistencia de los tej periféricos a la H. La
exposición prolongada a altos niveles de G va produciendo mayor desensibilización de las células p y declinación
progresiva de sus funciones. El estrés producido por las alteraciones metabólicas deteriora el funcionalismo de las
cél. Se va reduciendo su capacidad de síntesis y secreción de insulina y se llega a su muerte apoptótica.
Estos pacientes presentan muy pobre respuesta de las cél a la insulina (falta de sensibilidad o resistencia a la
insulina). La resistencia a la insulina puede deberse a desfosforilación de sustratos del receptor de insulina, defectos
en las proteínas blanco de Akt/PKB o pérdida de sustratos del receptor de insulina
Alteraciones metabólicas: la captación posprandial de G dependiente de insulina está disminuida, en m esquelético.
El transporte, la utilización de G y la formación de glucógeno están disminuidos.
Los AG no esterificados y los cuerpos cetónicos están elevados en plasma. No hay gran tendencia a la cetosis. El
metabolismo proteico es normal.
El tratamiento de la diabetes permite controlar muchas de las alteraciones metabólicas. Sin embargo, no previene la
aparición de daños en SN, riñón, retina, arterias y capilares. Sólo los retarda. Una de las causas de alteraciones
tisulares es la glicosilación no enzimática de proteínas.
Resistencia a la insulina: es la consecuencia de la sobrecarga alimentaria que suele acompañar a la obesidad. El
depósito de grasas en exceso en órganos y tej fuera del tej adiposo, la acumulación de productos de la
metabolización incompleta de nutrientes, junto a cambios en captación de AG, factores hormonales e inflamatorios,
pueden favorecer la acumulación de metabolitos lipidíeos (diacilgliceroles y ceramidas) en hígado y músculo,
alteración de transducción de señales dependientes de insulina, resistencia a la insulina y eventualmente diabetes
tipo 2.
Funciones endocrinas del tejido adiposo: los adipocitos tienen un papel regulatorio en el desarrollo de la resistencia
a la insulina. Producen H como leptina,adiponectina, resistina y citoquinas inflamatorias (interleuquina 6 (IL6) y
factor de necrosis tumoral a (TNFa).
Leptina y adiponectina tienen acción antidiabetógena por su capacidad de disminuir la síntesis de TAG. De estimular
la oxidación de AG y de favorecer la acción de la insulina en hígado y m esquelético. Ambas H actúan estimulando la
quinasa activada por AMP (AMPK).
La AMPK es un factor clave en la regulación del balance energético. Responde a la reducción de ATP o aumento de la
relación AMP/ATP en los tej activando la oxidación de G y AG.
En personas obesas, los niveles de leptina aumentan, pero los tej no responden a ella, mientras los niveles de
adiponectina disminuyen. Se incrementa la producción de citoquinas proinflamatorias, que promueven el
reclutamiento de macrófagos hacia los tej y el daño celular.
Efectos de la sobrecarga dietaria: en hígado, la sobrealimentación crónica aumenta los niveles de malonil-CoA, lo
que promueve la síntesis de AG e inhibe la camitina-acil transferasa I. Los AG no pueden ser oxidados en
mitocondrias, se reduce el funcionamiento del ciclo del ácido cítrico y de la cadena de transporte electrónico.
La hipernutrición impone una sobrecarga anabólica en el RE, que puede sufrir alteraciones con consecuencias, como
mal plegamiento de proteínas.
El estrés metabólico induce la expresión de proteína serina-quinasas que bloquean la acción inhibitoria de la insulina
sobre la gluconeogénesis. El hígado continúa produciendo y liberando glucosa a la circulación.
En m esquelético, el ingreso aumentado de AG y la estimulación del receptor activado por el proliferador de
peroxisomas (PPARa/6) promueven la |3-oxidación, pero no hay coordinación con el funcionamiento del ciclo del
ácido cítrico. En consecuencia, se acumulan en mitocondrias productos de la oxidación incompleta de AG (acil-
carnitina, especies reactivas de O2). El estrés subsiguiente activa serina-quinasas que anulan la transducción de
señales iniciadas por insulina e impiden el traslado de las vesículas que contienen GLUT4 y la inserción de éstos en la
memb plasmática.
El ejercicio contrarresta el estrés lipídico, activa la vía de PPARa. Coordina las vías oxidativas y el funcionamiento de
las mitocondrias. Se restablece la sensibilidad a la insulina.
Síndrome metabólico: se caracteriza por la presencia simultánea
de: obesidad abdominal, resistencia a la insulina, con consiguiente
perturbación de la homeostasis de glucosa e hiperglucemia,
hiperinsulinemia, dislipidemia, trastornos en la eliminación de
trombos intravasculares (por inhibición de la fibrinólisis),
hipertensión arterial y microalbuminuria. El aumento excesivo de
insulina incrementa la retención de Na en los túbulos renales,
contribuyendo a la hipertensión. La dislipidemia tiene el perfil
aterogénico, con niveles elevados de VLDL y LDL
(hipertriacilgliceridemia e hipercolesterolemia) y reducción de
HDL. La convergencia de estos factores es causa de enfermedad
coronaria y accidentes cerebrovasculares.
El síndrome metabólico es una condición prevalente en gran parte
del mundo y puede alcanzar al 40% de los adultos mayores de 60
años. Los individuos afectados tienen muy aumentado el riesgo de
padecer diabetes tipo 2 y de sufrir accidentes cardiovasculares.
Prueba de tolerancia a la glucosa: ha sido utilizada para la
detección precoz de diabetes. El individuo en ayuno de unas 10h recibe por vía oral una dosis de glucosa de un
gramo por kg de peso corporal. Se extraen muestras de sangre cada ½h desde el comienzo de la prueba hasta 2 a 4 h
después. Las personas normales tienen una glucemia en ayunas menor de 110 mg/dL. El valor máximo, que no
excede de 200 mg/dL, se alcanza de media a una hora después de la ingesta de glucosa. A las 2 horas, la glucemia
está por debajo de 140 mg/ dL. En diabéticos, el nivel de ayunas excede 140 mg/dL y al menos 2 de las
determinaciones dan valores superiores a 200 mg/dL. La elevación de la glucemia se sostiene durante un tiempo
más prolongado que el normal.
Diabetes experimental: producida por pancreatectomía total o por administración parenteral de drogas
(estreptozotocina o aloxano) sustancia derivada de pirimidina.
Hipoglucemiantes orales: actúan reduciendo los niveles de glucosa en sangre. Como las sulfonilureas, sustancias que
estimulan la secreción de insulina almacenada en las células p del páncreas. Sólo son eficaces cuando hay
producción de insulina. Las biguanidas, hipoglucemiantes, actúan aun en ausencia de insulina. Producen aumento
del ingreso de glucosa en las células y deprimen la gluconeogénesis.
Las tiazolidinadionas son agonistas del receptor nuclear PPARy. Mejoran la sensibilidad de los tej a la insulina
activando, a través de las vías de leptina y adiponectina, la quinasa dependiente de AMP (AMPK).
Estos compuestos son de utilidad en el tratamiento de diabetes tipo 2.
GÓNADAS
Además de producir las células germinales (óvulos y espermatozoides), ovario y testículo elaboran hormonas
esenciales para las funciones de reproducción. Cuya acción es:
 Promover el desarrollo de los órganos del aparato reproductor y sus glándulas accesorias.
 Determinar el desarrollo de los caracteres 2rios típicos de cada sexo.
 Regular la producción de los ciclos sexuales en la mujer.
TESTÍCULO
Su principal H es la testosterona, sintetizada en mitocondrias de cél intersticiales o de Leydig. Además de
testosterona, el testículo secreta un andrógeno más potente, dihidrotestosterona y otros más débiles,
deshidroepiandrosterona y androstenediona. En las cél de Leydig se producen pequeñas cantidades de estradiol,
estrena, pregnenolona, progesterona, 17a-hidroxipregneno- lona y 17a-hidroxiprogesterona.
La esteroidogénesis se activa en el feto entre las 8 y 18 semanas de gestación, período en el cual los andrógenos
juegan un papel crítico en el desarrollo del tracto reproductivo masculino. Excepto un leve y transitorio aumento a
los 2 o 3 meses posparto, los niveles de testosterona caen y permanecen muy bajos hasta la pubertad. Al iniciarse la
pubertad se activa la producción de LH en hipófisis. H que se une a receptores en las cél de Leydig, donde estimula la
síntesis y secreción de testosterona, que se mantiene durante el resto de la vida, con una gradual declinación en la
senescencia.
Las cél de Sertoli poseen receptores para FSH y andrógenos. Estas H promueven la producción de diversos
polipéptidos, inhibiría, que frena la secreción de FSH en hipófisis, activina de acción opuesta a la de inhibina, diversas
citoquinas y proteína de unión de andrógenos, similar a la globulina que transporta H sexuales en plasma. Esta
proteína fija testosterona y asegura el mantenimiento de elevados niveles de la hormona dentro del testículo. En las
cél de Sertoli existe una aromatasa que cataliza la conversión de testosterona en estrógenos.
Biosíntesis de testosterona: se genera a partir de colesterol, casi la mitad del colesterol necesario para estos fines se
sintetiza de novo en las cél de Leydig. El resto es tomado de las LDL del plasma por endocitosis mediada por
receptores.
En una 1ra etapa, el colesterol, compuesto de 27C, es convertido en otro de 21, la pregnenolona, por el complejo
multienzimático 20,22-desmolasa, localizado en mitocondrias.
Desde pregnenolona existen dos vías:
1. Vía de la progesterona: sucesivamente se forman progesterona, 17a-OH-progesterona, androstenediona y
testosterona.
2. Vía de la deshidroepiandrosterona: se forman 17a-OH-pregnenolona, deshidroepiandrosterona,
androstenediol y testosterona.
Las etapas desde 17a-OH-pregnenolona y 17a-OH-progesterona a deshidroepiandrosterona y androstenediona
implican la pérdida de la cadena de 2C en posición 17. Los compuestos iniciales de 21 C dan productos de 19 C. Las
enzimas comprometidas en estas vías, se encuentran en memb del RER. La mayoría son oxidasas de función mixta
ligadas a citocromo P^o- Tres de ellas (20,22-desmolasa, 3P-hidroxiesteroide deshidrogenasa y 17a-hidro- xilasa) son
las mismas de las vías de síntesis de glucocorticoides y andrógenos adrenales.
La proteína regulatoria StAR es uno de los factores involucrados en la síntesis de la H.
Los testículos de un adulto normal liberan entre 4 y 12 mg de testosterona por día. La H pasa a la sangre, donde es
transportada unida a proteínas. Cerca del 60% de los andrógenos circulantes se unen con gran afinidad a la globulina
fijadora de esferoides sexuales. Casi el 40% de la testosterona forma complejos con otras proteínas, albúmina. Esta
tiene menor afinidad por la H, pero gran capacidad de transporte.
La síntesis y secreción de testosterona es activada por la H estimulante de cél intersticiales (LH) de adenohipófisis. La
FSH también tiene participación en la función testicular. Contribuye a aumentar el peso del testículo. Estimula la
espermatogénesis, pero no la producción de andrógenos.
Cuando el nivel de testosterona en sangre aumenta, se produce un efecto inhibitorio sobre la secreción de LH
(retroalimentación negativa).
Metabolismo: la testo puede ser convertida en dihidrotestosterona y estrogenos.
La testo da dihidrotestosterona (DHT) por acción de 5v-reductasa dependiente de NADPH. Esta enzima se encuentra
en hígado, piel (folículos pilosos) y órganos accesorios de la reproducción. El 8% del total de testo secretada es
metabolizada a DHT, producto con más del doble de act, razón por la cual se la considera la verdadera H. La testo
sería una prohormona.
La producción de estrógenos (estradiol) a partir de testo comprende una serie de reacciones: hidroxilación,
oxidación, remoción del C19 y aromatización del anillo A, catalizada por aromatasa, complejo inserto en memb del
RE, que incluye NADPH-citocromo P^o reductasa. La aromatasa se encuentra en las cél de Sertoli y en tej adiposo.
En otra vía de transformación de la testo se reduce el grupo cetona del C3 y se satura la doble ligadura del anillo A
del ciclopentanoperhidrofenantreno para formar androsterona y etiocolanolona, que se eliminan por orina
conjugadas con sulfato o glucuronato. Los metabolitos de H testiculares representan 1/3 del total de 17-
cetoesteroides eliminados por orina. El resto son derivados de los andrógenos de corteza suprarrenal.
Mecanismo de acción: tanto la testo como la DHT atraviesan las memb celulares y alcanzan a su receptor, proteína
de 110 kDa de la familia de receptores de esteroides, localizada en el citosol y en el núcleo de las células blanco. El
mismo receptor fija testo o DHT (mayor afinidad). Antes de la unión a la H, el receptor se encuentra inactivo,
asociado a proteínas de shock térmico (HSP). Cuando se forma el complejo H-receptor se produce un cambio
conformacional, se libera la HSP, el receptor se dimeriza y se fija al elemento de específico en el ADN, desde donde
regula la expresión génica.
Acciones de los andrógenos
 Efectos sobre órganos genitales: estimulan el desarrollo de los órganos de la reproducción y glándulas
accesorias. El desarrollo del testículo depende de los andrógenos y las gonadotrofinas. La activación de la
 espermatogénesis requiere la presencia de testo y FSH. Los andrógenos son responsables del desarrollo de
los caracteres sexuales 2rios propios del varón, y mantiene la libido.
 Efectos metabólicos: estimulan el anabolismo, proteico. Producen retención de N2, aumento de la masa
muscular, descenso de la proporción de lípidos y retención de sodio, potasio, calcio, fosfato y sulfato.
El efecto anabólico de los andrógenos ha llevado a su uso incontrolado, en atletas e individuos deseosos de
aumentar su masa muscular. Todos los esteroides anabólicos retienen en mayor o menor grado su actividad
androgénica y su abuso produce efectos indeseables.
Los andrógenos actúan sobre el tejido óseo, en el cual la respuesta depende de la dosis:
 Dosis bajas: omo las existentes en la sangre antes de la pubertad, producen proliferación de cartílago
epifisario, con incremento de la síntesis de glicosaminoglicanos y colágeno.
 Dosis altas: estimulan la captación de Ca, calcificación del hueso y promueven el cierre de las epífisis.
Los andrógenos tienen acción estimulante sobre la síntesis de eritropoyetina, razón por la cual los valores del
hematocrito son más altos en varones que en mujeres.
En el feto, la testo es importante para la masculinización. Promueve la supervivencia del conducto de Wolff y su
diferenciación en epidídimo, conductos deferentes y vesículas seminales. La DHT es mediadora de la diferenciación y
desarrollo de las estructuras urogenitales masculinas.
En testículo fetal y puberal, las cél de Sertoli secretan sustancia inhibidora de los conductos de Müller (MIS), una
proteína de 150 kDa. En el feto, causa degeneración de los conductos de Müller. Actúa directamente sobre cél de
Leydig en forma paracrina, con efectos inhibitorios sobre la síntesis de andrógenos.
La hormona tipo insulina 3 (Insl-3), de la familia de péptidos tipo insulina, es secretada por células de Leydig después
del nacimiento y aumenta durante la pubertad. Si bien la Insl-3 no es esencial para la espermatogénesis, tiene algún
papel en la fertilidad masculina.
Alteraciones clínicas
 Deficiencia de 5a-reductasa: la falta de act de la 5a-reductasa afecta la producción de dihidrotestosterona.
En varones los genitales ext están incompletamente desarrollados y pueden ser erróneamente considerados
como de sexo femenino en el momento del nacimiento (hermafroditismo masculino incompleto).
 Síndrome de insensibilidad a andrógenos: defecto hereditario del gen en el cromosoma X que controla la
síntesis del receptor de testo y DHT. La deficiencia puede ser total o parcial. Tienen testículos
intraabdominales y fenotipo femenino. Configura el cuadro de seudohermaffoditismo masculino.
OVARIO
Contienen las cél germinales femeninas (ovocitos) y producen H esenciales para la reproducción y el desarrollo de
los caracteres sexuales femeninos.
Hormonas ováricas
 Estrógenos: sintetizados en cél de la granulosa y folículos antrales. Difieren de los otros esteroides por tener
el anillo A aromático y carecer de C19 (grupo metilo en CIO). En el ovario se producen estradiol y estrona,
ambas son interconvertibles. El estradiol es el más importante.
 Progesterona: se genera en las cél esterogenicas del cuerpo lúteo, formación que se desarrolla en ovario a
partir del folículo roto durante la ovulación. También se produce en la placenta, al final del embarazo y en la
corteza adrenal, como metabolito intermedio en la síntesis de corticoesteroides.
 Andrógenos: androstenediona y testo se producen en las cél intersticiales y de la teca folicular.
La síntesis de los esteroides ováricos es controlada por las gonadotrofinas hipofisarias, LH y FSH.
Biosíntesis y metabolismo: el precursor de todas las H esteroides es el colesterol. Una pequeña proporción del
colesterol utilizado por el ovario es sintetizado localmente, pero la mayor parte es tomada de la sangre, donde es
vehiculizado por las LDL. Estas se fijan a receptores específicos en la memb y son internalizadas por endocitosis. El
colesterol liberado en los lisosomas es enviado a las mitocondrias por la proteína StAR.
Androstenediona y testo son convertidas en estrona y estradiol, por acción de aromatasa que cataliza una serie de
reacciones: hidroxilaciones, oxidaciones, eliminación del C19 y aromatización del anillo A. Excepto la 1ra etapa, de
colesterol a pregnenolona, catalizada por el complejo mitocondrial 20,22-desmolasa, todas las reacciones de la vía
de síntesis se cumplen en RE.

Las enzimas involucradas en la síntesis, menos 3-hidroxiesteroide deshidrogenasas, son oxidasas de función mixta
que requieren O2, NADPH, citocromo P450 y un sistema de transporte de electrones.
La progesterona y los andrógenos son productos intermediarios en las vías de síntesis de testo y estrógenos.
La síntesis de estrógenos es estimulada por FSH y LH. La estrona y el estradiol pasan a la sangre, en la cual se
transportan unidos a proteínas del plasma. Alrededor del 60% se une a la globulina fijadora de esferoides sexuales y
20% a albúmina. La H ligada está en equilibrio con la fracción libre, cerca del 20% del total circulante, que es la forma
biológicamente activa. Los andrógenos se unen a las mismas proteínas. La progesterona se lija con baja afinidad a
transcortina y albúmina.
Los estrógenos son metabolizados en hígado. La función cetona del C17 se reduce a OH y se adiciona otro OH en el
C16. El compuesto resultante, estriol, principal estrógeno eliminado por orina, conjugado con sulfato o glucuronato.
Los principales metabolitos de la progesterona son pregnandiol y pregnantriol, que se excretan conjugados como
glucuronatos.
Mecanismo de acción: los receptores se encuentran en el núcleo de las cél efectoras unidos a proteínas HSP. El
esteroide atraviesa la memb plasmática y alcanza los receptores para formar el complejo HR. Hay 2 clases de
receptores de estrógenos, a y |3, que difieren en su distribución tisular. Los receptores p tendrían capacidad para
modular la actividad de los a.
La asociación de la H con el receptor provoca un cambio conformacional que determina liberación de la HSP y
dimerización. El dominio en dedos de zinc del receptor reconoce sitios específicos en el ADN (elementos de
respuesta a H) a los cuales se une para modular la actividad de transcripción y de síntesis de proteínas. '
Acciones de los estrógenos
 Efectos sobre órganos genitales: promueven el desarrollo de ovario, trompas, vagina y útero. El aumento de
peso del útero producido por estrógenos corresponde a proliferación celular.
Preparan la mucosa uterina para la acción posterior de las H progestacionales. Estimulan el desarrollo del
endometrio y aumentan su vascularización. Producen cambios en el epitelio de los tubos de Falopio y vagina. Son
responsables de la expresión y mantenimiento de los caracteres sexuales 2rios femeninos.
 Efectos metabólicos: Tienen acción anabólica en los órganos genitales femeninos. Producen aumento de la
captación de agua, Na, aa y glucosa por parte de las cél del miometrio. Estas acciones son 2rias a la
estimulación de la síntesis de proteínas. La acción anabólica sobre metabolismo proteico es débil en
músculo, hígado y riñón.
Antagonizan los efectos de la insulina en tejidos periféricos. Disminuyen la tolerancia a la glucosa. Reducen la
concentración de colesterol en plasma y aumentan los niveles de HDL.
Estimulan en el hígado la síntesis de las proteínas transportadoras de H tiroideas y sexuales y de transcortina.
Favorecen el crecimiento del hueso y el cierne de las epífisis en la pubertad. Inhiben la actividad de osteoclastos. En
mujeres adultas participan en el remodelado del hueso y juegan un papel crucial en el mantenimiento de la masa
ósea. La rápida disminución de la secreción de estrógenos es un factor de la osteoporosis, común después de la
menopausia.
 Acciones no genómicas: Se han observado efectos inducidos por estradiol no mediados por sus receptores
nucleares. Ej: rápido aumento de la concentración de calcio intracelular en células de endometrio, en
ovocitos en maduración y en células de la granulosa. También hay acciones directas sobre el sistema
vascular. El estradiol activa la óxido nítrico sintasa y produce vasodilatación.
Acciones de progestágenos
 Efectos sobre órganos genitales: La progesterona aparece en sangre después de la ovulación, favorece el
desarrollo del endometrio y prepara el útero para la recepción del embrión. Suprime el estro, la ovulación y
la producción de LH, trotina que estimula la formación del cuerpo lúteo.
Cuando el óvulo es fecundado, el cuerpo lúteo se mantiene, la ovulación y la menstruación se suspenden. Altos
niveles de progesterona facilitan la implantación y mantienen el embarazo, estimulando el crecimiento uterino y
oponiéndose a la acción de factores que tiendan a contraer el miometrio.
En la glándula mamaria activa el desarrollo de los ácinos glandulares durante el embarazo. Cuando el óvulo es
fecundado, el cuerpo lúteo se mantiene y la ovulación y la menstruación se suspenden.
La progesterona es responsable de la elevación de la temp corporal basal que ocurre durante la 2da mitad del ciclo
menstrual.
Junto con los estrógenos regula la producción en el hipotálamo de H liberadoras de gonadotrofinas hipofisarias.
 Efectos metabólicos: los gestágenos movilizan proteínas tisulares para su utilización en gluconeogénesis
hepática. La progesterona puede actuar como inhibidor competitivo de la aldosterona en riñón, teniendo
acción natriurética.
 Acciones no genómicas: estas acciones se ejercen sobre las cél germinales, ovocitos y espermatozoides. Los
espermatozoides responden a la progesterona iniciando la reacción acrosomal.
Anticonceptivos orales: son combinaciones de estrógenos y progestágenos sintéticos que previenen la ovulación por
inhibición de la secreción de gonadotrofinas.
El estrógeno reprime la secreción de FSH en hipófisis, provee estabilidad al endometrio y aumenta el número de
receptores de progestágenos, con lo cual disminuye la dosis necesaria de éstos. Los progestágenos, en dosis
farmacológicas, inhiben la ovulación por supresión de los pulsos de GnRH y la liberación de LH hipofisario. Impiden la
implantación del óvulo e inducen la producción de mucus cervical muy espeso que dificulta la penetración de los
espermatozoides.
Variaciones de los niveles de hormonas ováricas en sangre
La variación cíclica en la producción de FSH y LH y, en
consecuencia, de estrógenos y progesterona, determinan y
condicionan los ciclos sexuales en la mujer.
1ra mitad del ciclo: desde la menstruación hasta la ovulación,
la FSH y LH estimulan la maduración de folículos ováricos de
los cuales sólo 1 llegará a completo desarrollo. Los folículos
en maduración comienzan la síntesis de H estrogénicas, cuyo
rápido incremento en sangre estimula la liberación de LH. En
el momento de la ovulación, los niveles de FSH, LH y
estrógenos alcanzan su valor máximo. Comenzando la 2da
fase del ciclo, o período postovulatorio: en la cual la
concentración de FSH, LH y estrógenos cae bruscamente.
El folículo roto se transforma en cuerpo lúteo, el cual secreta
progesterona y estrógenos, cuyos niveles elevados en sangre
inhiben la producción de FSH y previenen la maduración de
nuevos folículos.
Si no se produce fecundación del óvulo, el cuerpo lúteo comienza a degenerar y los niveles de estrógenos y
progesterona disminuyen bruscamente (día 16 del ciclo) y determina la hemorragia menstrual y la iniciación de un
nuevo ciclo de producción de FSH y LH.
Si el óvulo es fecundado y se produce el embarazo, hay aumento paulatino de estrógenos y progesterona durante la
1ra mitad del ciclo de gestación.
El desarrollo de la placenta, órgano capaz de sintetizar gonadotrofinas y además estrógenos y progesterona,
contribuye a incrementar los niveles circulantes de esas H.
Al comenzar la 2da mitad del embarazo, el aumento de estrógenos y progesterona se hace más rápido, para llegar a
un máximo alrededor del 6to mes. Este nivel elevado se mantiene hasta el término. Antes de iniciarse el trabajo de
parto, hay una caída brusca de estrógenos y progesterona.
Hormonas peptídicas de ovario
 Relaxina: se produce en el cuerpo lúteo durante el embarazo. También se la encuentra en tej decidual. Su
producción es estimulada por gonadotrofina coriónica.
Está constituida por 2 cadenas peptídicas unidas por puentes disulfuro. Su estructura tiene homologías con la
insulina. Inhibe la motilidad uterina y favorece la relajación de estructuras del tracto reproductivo durante la
gestación.
 Inhibinas: son aisladas del líquido folicular. Se producen en mayor cantidad en folículo preovulatorio y
cuerpo lúteo de primates. Es un heterodímero de cadenas a y p. Se han caracterizado 2 formas, ambas de 32
kDa. Ejercen control inhibitorio sobre la secreción de FSH en hipófisis. Junto con folistatina, se oponen a la
acción de activina. La relación activina/inhibina cambia durante el desarrollo del folículo, en las etapas más
tempranas predomina la activina, que declina, mientras la inhibina aumenta.
 Actívinas: homodímeros de cadenas similares a las de inhibina, con propiedades funcionales opuestas a las
de esta. La GnRH activa la síntesis de la cual, estimula la secreción de FSH. Ejerce acción paracrina en el
ovario, donde aumenta la expresión del gen del receptor de FSH. Promueve la proliferación de cél de la
granulosa, favorece el desarrollo del ovocito, retarda la luteinización del folículo.
 Folistatinas: se producen en células foliculares. Son proteínas de alrededor de 40 kDa que fijan activina con
gran afinidad y neutralizan su actividad biológica.
PARATIROIDES
Son 4 pequeñas glándulas, del tamaño de granos de arroz, localizadas detrás de la tiroides. Producen una hormona
cuya función es regularla cantidad de Ca en el organismo y mantener su nivel en sangre dentro de los límites.
Hormona paratiroidea (PTH)
Proteína constituida por una cadena lineal de 84 aa, de masa de 9.500 Da. La actividad biológica de esta molécula
reside en el segmento formado por los 1ros 34 aa, responsables de la unión al receptor.
La glándula sintetiza precursores inactivos, de mayor tamaño que la H. El producto original del gen es una proteína
de 115 aa y 13 kDa, la preprohormona paratiroidea, que en el RE pierde un segmento de 25 restos aminoacídicos en
su extremo N-terminal para formar la prohormona, de 90 aa. La prohormona pasa al aparato de Golgi, donde tiene
lugar una nueva hidrólisis, con pérdida de los 1ros 6 aa, catalizada por la enzima furina, generandose la H
paratiroidea activa, la cual es enviada al citosol empaquetada en gránulos secretorios. La paratiroides no almacena la
H. El depósito existente en las cél es pequeño, sólo puede mantener una secreción intensa durante una hora y media
como máximo.
Secreción: Tanto la síntesis como la secreción de la H son reguladas por la concentración extracelular de Ca2+. El
principal estímulo para la secreción de PTH es la disminución de la concentración de Ca2+ circulante. Aumentos
exagerados de la calcemia inhiben la liberación de H desde la glándula.
La concentración de Ca en plasma se mantiene con gran alrededor de 10 mg por dL. El estímulo de la secreción de
PTH es el descenso de la concentración de calcio. Del total de calcio en plasma, el 50% está presente en forma
ionizable (1,25 mM). El resto se encuentra unido a albúmina (40%) o en complejos no disociables (10%). Mientras el
Ca2+ se mantiene en el nivel normal, no existen mayores variaciones en la liberación de PTH desde la glándula, que
la sintetiza y segrega a un ritmo basal constante.
Cuando la calcemia disminuye por debajo de 9 mg por dL, la secreción de H aumenta a medida que la calcemia
desciende, hasta alcanzar un máximo cuando se llega a 6 mg por dL. A partir de este nivel, la liberación de PTH no
aumenta más, aunque la calcemia siga disminuyendo.
El incremento de la calcemia deprime la liberación de H desde la glándula. El efecto inhibitorio máximo se alcanza al
llegar a 11 mg por dL, pero nunca se llega a suprimir la secreción, aunque se exceda ese valor.
La capacidad para detectar las fluctuaciones de la concentración de Ca2+ extracelular se debe a la existencia de un
“sensor” en la memb plasmática de las cél de paratiroides, túbulos renales y cél C de tiroides. Este receptor de Ca2+
es una proteína de 120 kDa con 3 dominios:
 Primero: extracelular, tiene regiones ricas en aa acídicos, comprometidos en interacciones con iones Ca2+.
 Segundo: está formado por 7 hélices transmembrana características de la superfamilia de receptores
acoplados a proteínas G.
 Tercero: es el trozo C-terminal citoplasmático, acoplado a proteínas G, y a G.
En respuesta a aumentos de Ca2+ extracelular el receptor sufre un cambio conformacional, se activa fosfolipasa C y
se pone en marcha el sistema de señales fosfatidilinositolbisfosfato que determina liberación de Ca2+ de depósitos
intracelulares e ingreso de Ca extracelular a través de canales de memb plasmática. Además, el sensor de Ca2+
interacciona con proteínas G¡, deprime la adenilato ciclasa y disminuye los niveles de AMPc. No sólo el incremento
de Ca2+ intracelular sino, también la reducción de AMPc, son factores que tienden a suprimir la secreción de PTH
por inhibición de la fusión de los gránulos de depósito con la memb plasmática.
En la mayoría de las células el Ca2+ estimula la exocitosis, que se inhibe cuando el Ca2+ disminuye. En la
paratiroides, la liberación de PTH es mayor cuanto menor es el nivel de Ca. El Mg2+, en concentraciones moderadas,
parece cumplir el rol de activar la secreción en esta glándula. La liberación de PTH es inhibida en la
hipermagnesemia.
Existe una relación inversa entre secreción de PTH y niveles de calcio iónico en plasma. El efecto inicial del aumento
de Ca2+ es inhibir la liberación de PTH desde los gránulos secretorios.
Degradación: en hígado y riñón la H es separada en 2 trozos, de los cuales el del extremo N-terminal (que contiene
los primeros 34 aa) mantiene actividad, el otro es inactivo. La H entera y los 2 segmentos pueden ser detectados en
sangre circulante. La vida media de la H y la del segmento activo es de 2 a 4 min. Ambos son degradados en los tej
blanco, riñón y hueso. El segmento C-terminal inactivo (aa 35 a 84) tiene vida media más larga y es eliminado por
orina.
Mecanismo de acción: Los receptores de H paratiroidea se acoplan a proteínas Gq y Gs en la memb de las cél
efectoras. Existen 2 tipos de receptores de esta H:
 PTH-1: que reconoce PTH y PTHrP.
 PTH-2: activado por PTH.
La unión de PTH o PTHrP a sus receptores:
a) Activa proteína Gq, que estimula la
fosfolipasa C, produciendo aumento de
Ca2+ citosólico y activación de proteína
quinasa C.
b) Actúa sobre proteína Gs, con elevación de
la concentración de AMPc.
Acciones: su función es contribuir, a mantener la
concentración de Ca en el compartimiento
extracelular. Para ello actúa a varios niveles:
a) Tejido óseo
El mineral del hueso es movilizado para mantener
la homeostasis del Ca. La PTH pone en juego 2
procesos: liberación de calcio (osteólisis) y
resorción osteoclástica.
La H estimula la Ca2+-ATPasa y el transporte
activo de Ca2+ al líquido extracelular. Respuesta que ocurre en pocos min y requiere la presencia de 1,25-(OH)2-D3.
La PTH activa la glucólisis y el ciclo del ác cítrico en osteocitos. Aumenta la producción de citrato y ácidos orgánicos,
lo cual favorece la solubilización del mineral del hueso.
La PTH promueve la diferenciación de cél precursoras en osteoclastos y activa la producción de citoquinas
estimulantes de la resorción ósea. Este efecto es más lento (horas-días) que el de osteólisis.
El resultado final es remoción y destrucción del mineral y la matriz del hueso, acciones que determinan pasaje de Ca
hacia el espacio exterior.
b) Túbulos renales
La PTH estimula la reabsorción de Ca2+ en túbulos contorneados distales del nefrón. Disminuye la excreción de Ca
por orina. La mayor parte de la reabsorción de Ca se realiza en el túbulo proximal (en menor proporción en la rama
ascendente gruesa del asa de Henle) y no es regulada por PTH.
Cuando la concentración de fosfato es elevada en plasma, la PTH aumenta la eliminación de fosfato, pues reduce su
reabsorción en nefrón proximal y, en el distal.
La movilización del mineral del hueso aumenta el Ca y el fosfato circulantes. El incremento de la fosfaturia por la PTH
tiende a prevenir la formación de fosfato de calcio, que se depositaría en tej blandos y reduciría el efecto
hipercalcemiante.
La PTH disminuye la reabsorción renal de sodio, potasio, citrato y bicarbonato. Estas acciones tienden a producir
discreta acidosis. La H reduce la eliminación de ác úrico por orina.
c) Metabolismo de vitamina D
La administración de PTH promueve la absorción intestinal de Ca. No es un efecto 1rio de la H, sino 2rio a la
formación de 1,25-(OH)2-D3. Este compuesto es el factor hormonal responsable del incremento en la absorción de
Ca en intestino. Se forma en riñón por hidroxilación de 25-OH-D3. Esta reacción de hidroxilación es activada por PTH.
Proteína relacionada con PTH (PTHrP): es producida en tej fetales y adultos. La porción N-terminal tiene gran
homología con la PTH y se une con igual afinidad a los receptores PTH-1 de hueso y riñón. Produce hipercalcemia,
disminuye las concentraciones de fosfato y de AMP cíclico en riñón.
Durante el desarrollo intrauterino actúa como reguladora de la multiplicación y mineralización de condrocitos y del
transporte de Ca en placenta. Post se comporta como factor del desarrollo y de diferenciación celular en glándula
mamaria, piel e islotes de Langerhans. Tiene efectos tipo citoquinas durante la respuesta inflamatoria. Es relajante
de m liso y neuroprotector durante el envejecimiento.
En condiciones fisiológicas la acción de PTHrP es local (paracrina y autocrina).
Cuando se segrega en cantidades exageradas reduce la formación de 1,25-(OH)2-D3 y desacopla la resorción y
neoformación de hueso, lo que resulta en graves pérdidas de tejido óseo.
Alteraciones de la función paratiroidea
Hipoparatiroidismo: puede producirse por extirpación no intencional de las paratiroides en tiroidectomías. Hay
disminución de la calcemia y aumento de la fosfatemia. El incremento de fosfatos en líquido extracelular promueve
el depósito de fosfato de Ca en hueso, sustrae aún más Ca2+ de la circulación, y acentúa la hipocalcemia. La
movilización de Ca óseo decrece tanto por reducción de la osteólisis osteocítica como de la resorción osteoclástica.
Como la síntesis de 1,25-(OH)2-D3 está deprimida, la absorción intestinal de Ca2+ es pobre. La reabsorción renal de
Ca2+ se reduce, pero la calciuria no aumenta porque la calcemia es baja. Disminuye la excreción de bicarbonato y
puede producirse alcalosis.
El síntoma más llamativo asociado a la hipocalcemia es la hiperexcitabilidad neuromuscular, que se manifiesta por
parestesia en los dedos de manos y pies, calambres, reducción de la contractilidad del miocardio, intervalo QT
prolongado en el electrocardiograma, irritabilidad, tetania y convulsiones.
Seudohipoparatiroidismo: trastorno genético en el cual está afectado el receptor de PTH. Hay resistencia tisular a la
H.
Hiperparatiroidismo: puede ser debido a tumores (adenomas) funcionantes de paratiroides, a insuficiencias renales
que determinan pérdida continua de calcio por orina, o a deficiencias nutritivas con reducción sostenida en la
ingesta de calcio.
Se produce activación de la movilización de Ca y fosfato del tejido óseo. Hay aumento de los niveles de Ca en
plasma, hipercalciuria e hiperfosfaturia. Suelen formarse precipitados de fosfato de calcio en vías urinarias (cálculos)
o en tejidos blandos. La desmineralización del hueso puede llevar a un cuadro de osteodistrofia generalizada.
Los altos niveles de Ca disminuyen la excitabilidad neuromuscular. A menudo hay sensación de fatiga, trastornos
psíquicos, depresión, confusión mental. Se altera la función cardíaca. El intervalo QT en el electrocardiograma está
acortado.
Tumores malignos, como carcinoma de cél escamosas de pulmón, cánceres de mama y riñón, secretan proteína
relacionada con PTHrP.
Uso terapéutico de PTH en osteoporosis: la administración de PTH en inyecciones diarias a pacientes con
osteoporosis, ha mostrado resultados positivos: disminuye la reabsorción, hay restauración de la masa ósea (el
hueso trabecular), y menor incidencia de fracturas. Este resultado, sugiere que hay diferencias en la acción de
niveles elevados sostenidos y aumentos intermitentes de la hormona.
Calcitonina
Es sintetizada y secretada por las células C (claras, de núcleo oval) de tiroides. Embriológicamente estas células
derivan de la cresta neural (5ta bolsa branquial).
Péptido de 32 aa, de 3.600 Da. Un puente disulfuro determina la formación de un ciclo de 6 aa, análogo al de
vasopresina y oxitocina. Toda la molécula es necesaria para su actividad biológica. La pérdida de un solo aa altera su
capacidad funcional.
Su síntesis es dirigida por un gen que produce distintos ARNm por splicing alternativo. En células C genera una
proteína precursora de 141 aa de la cual se forma calcitonina. En SNC, el mismo gen dirige la síntesis de un precursor
con 128 aa y da lugar a un péptido de 37, péptido relacionado con el gen de calcitonina, que actúa como
neurotransmisor y potente vasodilatador.
El estímulo para la secreción de calcitonina es el aumento de la concentración extracelular de Ca. También activan la
secreción algunas H gastrointestinales (gastrina, secretina y colecistoquinina). Tiene una vida media de 5 a 10 min y
es degradada en riñón. Actúa a través de receptores acoplados a proteína Gs y eeva el nivel de AMP cíclico en las
células efectoras.
Acciones: la calcitonina produce disminución de las concentraciones sanguíneas de Ca y fosfato. Administrada en
cantidades superiores a las fisiológicas ejerce acciones sobre hueso (disminución del número y actividad de
osteoclastos) y riñón (disminución de la reabsorción tubular de Ca y fosfato).
Desde el punto de vista clínico es de interés como “marcador” de tumores de tiroides y como inhibidor de la
actividad de resorción ósea de los osteoclastos.
Tiene propiedades analgésicas, es efectiva en el tratamiento de síndromes dolorosos. Ha sido usada en la
osteoporosis, ya que aumenta la cantidad de Ca en hueso, pero su administración debe limitarse a dosis lo más bajas
posible y en períodos cortos, ya que se observó el desarrollo de cáncer de diversos tipos en una alta proporción de
pacientes.
RIÑÓN
Su función es mantener la constancia del medio interno y actuar como órgano endocrino. Secreta a la circulación
general H con acción sistémica, renina, eritropoyetina y el calcitriol. Además, sintetiza una variedad de agentes con
acción paracrina o autocrina, como prostaglandinas, quininas o cininas, endotelina, urodilatina y dopamina. Estas
sustancias ejercen sus efectos localmente, dentro del riñón.
Renina
Es una proteasa de unos 40 kDa, sintetizada en las cél granulares del aparato yuxtaglomerular del nefrón como
preprorrenina inactiva de 340 aa. La disminución de la pr arterial sistémica, del flujo sanguíneo renal, o de la
concentración de Na+ o Cl en el líquido tubular a la altura de la mácula densa (en el aparato yuxtaglomerular),
estimulan la producción y secreción de esta.
La preprorrenina llega al RE donde pierde un segmento de 23 aa de su extremo amino-terminal y se convierte en
prorrenina. Esta pasa al aparato de Golgi donde es glicosilada y luego llega al citoplasma en vesículas cargadas de
gránulos de secreción, a los cuales deben su aspecto las células granulares. La prorrenina es procesada en los
mismos gránulos con pérdida del segmento pro, de 20 aa, para generar renina con actividad proteolítica, que se
libera a la circulación. También puede ser secretada sin procesar. Entre el 50 y 90% de la renina en plasma está
incluida en la prorrenina, cuya función no se conoce.
La liberación de renina es controlada por varios factores:
1. La concentración de Na y Cl del líquido tubular, captada por quimiorreceptores del aparato yuxtaglomerular.
También existen sensores de la presión en la arteriola aferente del glomérulo (presión de perfusión renal).
2. Impulsos del SNS.
3. Concentración de K+ (la hipocaliemia la estimula y la hipercaliemia la deprime).
4. Angiotensina y péptido natriurético atrial.
En sangre, la renina actúa sobre angiotensinógeno, una globulina a2 del plasma de unos 60 kDa, sintetizada en
hígado. La renina cataliza la separación de un trozo de 10 aa del extremo amino-terminal del angiotensinógeno. El
decapéptido liberado, angiotensina I, fisiológicamente inactivo.
En plasma existe una dipeptidil carboxipeptidasa, enzima convertidora de angiotensina (ACE), procedente de memb
plasmática de cél del endotelio vascular. Esta corta 2 aa del extremo C-terminal de la angiotensina I y la convierte en
angiotensina II. El octapéptido angiotensina II se une a receptores de memb plasmática de las células blanco. Hay 2
tipos de receptores:
 ATI: mediadores de casi todas las acciones de la angiotensina II.
 AT2: estimulan la liberación de bradiquinina y óxido nítrico, que producen vasodilatación. También estarían
comprometidos en la regulación de diferenciación y crecimiento celular.
Los receptores ATI están acoplados a proteínas Gq y activan el sistema de señales de fosfatidilinositolbisfosfato.
La activación de ATI por unión de la angiotensina H resulta en las sig respuestas:
1. Vasoconstricción arteriolar sistémica que eleva la pr arterial por aumento de la resistencia periférica.
2. Retención de Na y agua, lo cual eleva el volumen de plasma. Hay efecto estimulante directo sobre la
reabsorción de Na+ en el túbulo proximal del nefrón.
3. Activación de la secreción de aldosterona en la corteza adrenal. Esta aumenta la reabsorción de Na+ por la
rama ascendente gruesa del asa de Henle, los túbulos distales y los conductos colectores.
4. Efecto feedback: inhibe la secreción de renina en riñón.
Las acciones de la angiotensina II tienden a mantener el volumen y la presión en el sistema vascular. La vida media
de angiotensina II en circulación es menor de 60 seg.
El sistema renina-angiotensina existe en la circulación y en varios tejidos (cerebro, corazón, riñón y testículo), en los
cuales produciría angiotensina II de acción local.
Post se descubrió otra frma de enzima convertidora de angiotensina, la ACE2, presente en corazón, riñón y testículo.
Como la ACE1, es una carboxipeptidasa, pero sólo secciona un aa en lugar de 2. Por acción de la ACE2, la
angiotensina I es convertida en un nonapéptido sin funciones fisiológicas. Por su acción, la ACE2 prevendría la
formación de angiotensina H.
La ACE2 hidroliza angiotensina II para dar un heptapéptido con acción vasodilatadora. Esta enzima tendría un papel
en el balance entre vasoconstrictores y vasodilatadores dentro de corazón y riñón, regulando las funciones
vasculares en estos órganos.
Aminopeptidasa A: elimina el residuo aspartato del extremo amino-terminal de angiotensina II y produce un
heptapéptido, angiotensina lÉ, con la misma capacidad que angiotensina II para estimular la secreción de
aldosterona.
Eritropoyetina
Es una glicoproteína de 166 aa, de 30,4 kDa, 60% proteína, 40% carbohidrato. En el adulto es sintetizada en riñón
(cél del mesangio entre la corteza y la médula) y en hígado. En el feto y el recién nacido, el sitio de origen es el
hígado. Inicialmente se produce un precursor de 193 aa.
La síntesis y secreción son estimuladas por la reducción de la tensión de O2 en riñones. Esta puede ser debida a
hipoxia, anemia, o deficiencias en el flujo sanguíneo renal. Se cree que, al disminuir la PpO2, se liberan
prostaglandinas y éstas estimularían la secreción de eritropoyetina.
Desde la circulación, pasa a la médula ósea y se une a receptores en cél precursoras eritroides. Los receptores
pertenecen a la familia de los asociados a tirosina quinasa extrínseca (tipo JAK-2). Esta fosforila proteínas STAT
intracelulares, que se dimerizan y penetran en el núcleo, donde activan la transcripción de genes (c-myc).
Como respuesta, hay estimulación de la actividad mitótica y diferenciación de cél precursoras de eritroblastos. El
resultado final es el aumento de la liberación de reticulocitos y GR a la circulación, aumentando la capacidad de
transporte de O2 de la sangre.
Bradiquinina
Las quininas, o cininas, son H de naturaleza peptídica, producidas en riñón a partir de un precursor plasmático
inactivo, quininógeno. Las cél de los túbulos distales del nefrón producen calicreína, una proteasa que hidroliza al
quininógeno y libera bradiquinina, poderoso vasodilatador. Estimula la liberación de óxido nítrico y prostaglandinas y
tiende a contrarrestar la reducción del flujo renal. Es inactivada por la enzima convertidora de angiotensina.
Endotelina
Es un péptido de 21 aa. Se conocen 3 formas, codificadas por genes diferentes (ET-1, ET-2 y ET-3). ET-1 es la forma
predominante en riñón y sintetizada por cél endoteliales de vasos renales, cél del mesangio y de los túbulos distales.
La angiotensina II, la adrenalina y la distensión de las paredes vasculares estimulan la secreción de endotelina.
Es un potente vasoconstrictor de las arteriolas aferente y eferente del glomérulo. Reduce el flujo sanguíneo renal,
inhibe la secreción de renina y aumenta la liberación de prostaglandina PGE2.
Se ha observado aumento de endotelina en pacientes con hipertensión maligna, insuficiencia cardíaca, hipertensión
pulmonar e infarto de miocardio. Un tipo raro de tumor, el hemangioendotelioma, segrega cantidades elevadas de
endotelina y produce hipertensión arterial.
Urodilatina
La urodilatina es un péptido de 32 aa sintetizado en cél de los túbulos distales. Tiene homología con el péptido
natriurético atrial (ANP). Sólo difiere de él por tener 4 residuos adicionales en el extremo amino-terminal. Como el
ANP, promueve la excreción de Na.
Calcitriol
Es el metabolito activo de la vitamina D. En riñón se produce la etapa de hidroxilación final que genera esta.
CORAZÓN
Factor natriurético atrial
En miocitos de aurículas de se observa la presencia de gránulos semejantes a los que se almacenan en glándulas de
secreción int. La cantidad de esos gránulos se modifica cuando se altera el balance de Na y agua.
El corazón se comporta como una glándula endocrina. Produce una H, factor natriurético atrial (FNA), relacionada
con procesos de excreción renal de Na y agua y regulación del volumen de líquido extracelular y pr arterial.
El FNA comprende una familia de péptidos, constituidos por 24 a 28 aa. Todos estos péptidos comparten una
porción de 17 aa que forma un ciclo debido a la existencia de un puente disulfuro. En humanos, la H circulante tiene
28 aa y una masa de 3.060 daltons. Lass formas más cortas (24 o 25 aa) poseen igual act biológica. Se los designa con
el nombre de péptido natriurético atrial (PNA). Se han descripto otros péptidos (B y C) con homología estructural. El
B (32 aa) es producido en corazón y el C (22 aa) ha sido aislado en cerebro y endotelio vascular.
Se ha clonado el gen que codifica para esta H. El PNA se sintetiza como pre-prohormona inactiva de 151 aa. El
péptido líder o señal es un trozo hidrofóbico de 24 aa en el extremo N-terminal. La prohormona se hidroliza para
generar el péptido activo.
Mecanismo de acción: existen receptores específicos para los péptidos natriuréticos atriales en varios tej efectores:
renal, vascular y adrenal.
La H se une al receptor de memb, activa la guanilato ciclasa en la porción citosólica del mismo receptor y aumenta el
GMP cíclico, que actúa como 2do mensajero del FNA. Otro efecto es la inhibición de adenilato ciclasa, con
disminución de AMP cíclico.
Acciones: el FNA actúa a varios niveles:
a) Sobre sistema renina-angiotensina: inhibe la secreción de renina. Esta acción puede deprimir la secreción de
aldosterona. También tiene efecto inhibitorio de la liberación de aldosterona por acción directa sobre adrenales.
b) Sobre riñón: estimula la excreción de agua y Na. Aaumenta el volumen de filtrado en los glomérulos y disminuye
la reabsorción de Na en los túbulos.
c) Sobre sistema vascular: relaja la musculatura lisa, en las arteriolas de riñón. Disminuye la pr arterial y el gasto
cardíaco,
d) Sobre SN: se produce unión de la H a cél de cerebro, en sitios comprometidas con la regulación de los niveles de
Na y K, del volumen de líquido extracelular y de la pr arterial. El PNA inhibe la producción de vasopresina.
Alteraciones clínicas: en pacientes con insuficiencia cardíaca o renal y en personas con hipertensión esencial, se han
encontrado niveles elevados de PNA en sangre circulante.
HORMONAS GASTROINTESTINALES
Son péptidos, sintetizados y secretados a la circulación por cél neuroendocrinas de las mucosas gástrica e intestinal
en respuesta a estímulos que parten de la luz del tracto digestivo. Algunas actuan como factores de crecimiento y
mediadores de señales del SN. Las cél productoras de estas H no están concentradas en formaciones glandulares
discretas, sino ampliamente distribuidas entre las cél exocrinas y absortivas de la mucosa gastrointestinal
constituyendo un sistema, APUD, debido a su capacidad de captar compuestos aminados y decarboxilarlos.
Gastrina
Producida por células G de la región antral de mucosa gástrica y en bulbo duodenal. Se sintetiza un precursor
preprogastrina de 101 aa que sufre un procesamiento para dar varias formas moleculares fisiológicamente activas de
34, 17 y 14 aa. Su actividad está relacionada con un pequeño segmento de su extremo carboxilo terminal. La
pentagastrina, péptido sintético compuesto por los 5 últimos restos aminoacídicos de la gastrina, se utiliza para
estimular la secreción gástrica.
Se han identificado péptidos que reaccionan inmunológicamente como gastrina en SNC y SNP, en hipófisis,
adrenales, tractos respiratorio y genital. El páncreas fetal produce gastrina amidada, lo que sugiere un posible papel
de esta H en el desarrollo pancreático.
La liberación de gastrina se produce en respuesta a la distensión del estómago y a la presencia en éste de alimentos
ricos en proteínas. Aa aromáticos, péptidos pequeños y Ca son potentes estímulos de la secreción.
Las gastrinas amidadas de 17 y 34 aa se unen a receptores acoplados a proteína Gq que a través del sistema de
señales de fosfatidilinositolbisfosfato activa a la fosfolipasa C. Estimula la liberación de histamina que, al unirse a
receptores H2 en la memb basolateral de cél parietales. Induce la producción y secreción de ácido clorhídrico.
Además, ejerce acciones genómicas, modulando la expresión de genes. Activa la contractilidad del m liso del
estómago, con lo que acelera su vaciamiento.
La gastrina, es secretada por células B de los islotes de Langerhans en páncreas. Se han descripto casos de un tumor
pancreático secretante de gastrina, que produce el síndrome de Zollinger-Ellison.
Secretina
Sintetizada por cél de la mucosa de duodeno y yeyuno. Es un polipéptido de 27 aa estructuralmente homólogo al
glucagón. La presencia en duodeno del quimo ácido procedente del estómago es el estímulo para su liberación a la
sangre. Se une con gran afinidad a receptores ligados a proteínas Gs que median la activación de adenilato ciclasa y
elevan los niveles de AMPc. Existe un receptor de baja afinidad acoplado a proteína Gq y al sistema de
fosfatidilinositolbisfosfato.
Estimula la secreción de jugo pancreático rico en bicarbonato y pobre en enzimas, acción potenciada por
colecistoquinina. Contribuye a neutralizar el quimo ácido que llega del estómago al intestino. La secretina inhibe la
secreción de HC1 en estómago y retarda el vaciamiento del contenido gástrico.
Colecistoquinina (CCK)
Es sintetizada en cél endocrinas de la mucosa de duodeno y yeyuno, en neuronas del plexo mioentérico y submucosa
de estómago y colon, en las cuales actúa como neurotransmisor. En el SNC se han encontrado péptidos que
reaccionan con anticuerpos contra CCK.
El procesamiento postraducción de la molécula precursora, de 115 aa, genera múltiples formas de CKK de diferente
extensión. En intestino se han identificado péptidos de 33, 39 aa. En cerebro se han aislado péptidos de 8 a 58 aa,
resultantes del procesamiento de la prohormona de CKK. Los últimos 5 aa son idénticos a los de gastrina.
Se une con gran afinidad a receptores con 7 dominios transmemb que se expresan en cél acinares de páncreas,
vesícula biliar, cél de mucosa gástrica y en SNC y SNP.
La secreción es estimulada por triacilgliceroles, AG de cadena larga, aa aromáticos y alifáticos y proteínas en el tracto
intestinal. Los reguladores negativos son las sales biliares en duodeno.
Produce contracción de la vesícula biliar y relajación del esfínter de Oddi. CKK es el principal regulador de la
motilidad de la vesícula. Aumenta la fuerza de la contracción del antro del estómago y del píloro. En páncreas
estimula la secreción de jugo rico en enzimas o sus zimógenos (efecto de pancreozimina). Actúa sobre receptores del
núcleo arcuato de hipotálamo, produce inhibición del deseo de ingerir alimentos.
Son los neuropéptidos más abundantes del SNC, actúan como neurotransmisores. Su unión a receptores del núcleo
arcuato de hipotálamo produce reducción del apetito.
Péptido intestinal vasoactivo (VIP)
Molécula de 28 aa, estructuralmente homologa de la secretina y glucagón, producida en neuronas, intestino, médula
espinal, cerebro, pulmones, tracto urogenital y glándulas endocrinas.
Se han caracterizado receptores en epitelio de intestino, estómago, vesícula biliar, colon, páncreas exocrino,
parótidas, linfocitos y hepatocitos. También en m liso de intestino y arteriolas.
Existe un tipo de receptores de alta afinidad acoplado a proteína Gs y otro de baja afinidad ligado a proteína Gq.
El VIP tiene potente acción vasodilatadora. Es un neuromediador con amplia gama de actividades biológicas. Regula
la motilidad del músculo liso, secreción pancreática e intestinal y flujo sanguíneo en el tracto gastrointestinal. Es un
poderoso relajante de m liso intestinal y vascular.
Enteroglucagón
Producido en cél intestinales como una molécula precursora cuyo procesamiento da origen a varios péptidos tipo
glucagón. La 1ra ruptura hidrolítica del precursor genera glicentina (formada por los restos aminoacídicos 1 a 69,
comprende péptidos relacionados con glucagón). Por ruptura de glicentina se forma oxintomodulina (aa 33 a 69,
incluye el enteroglucagón, del cual forma parte el glucagón).
Estimula el crecimiento de la mucosa del intestino. Péptidos tipo glucagón y oxintomodulina inhiben la secreción de
ácido en estómago, retardan el vaciamiento gástrico y tienen efecto inhibitorio de la ingesta de alimentos.
Aumenta la secreción de insulina estimulada por glucosa y reduce la glucemia.
Ghrelin
Péptido de 28 aa expresado por cél que se encuentran en el estómago. Un escaso número de estas cél se han
identificado en intestino delgado y grueso. La molécula activa es acilada (la serina en posición 3 es octanoilada).
Ghrelin es la única hormona orexígena. Está relacionada con la sensación de hambre previa a las comidas. El ayuno
incrementa la actividad del gen de Ghrelin. Los niveles circulantes aumentan antes de la ingestión de alimentos y se
reducen después de la comida. Actúa por vía vagal, ya que atraviesa la barrera hematoencefálica y alcanza centros
regulatorios del apetito en el SN (hipotálamo).
Tiene 2 o 3 veces mayor actividad sobre la liberación de GH que la H liberadora de GH de hipotálamo. También
contribuye a la regulación de la sensibilidad a la insulina y de la liberación de glucosa por el hígado. Produce
vasodilatación y deprime respuestas proinflamatorias.
La administración intravenosa aumenta la secreción de ácido en el estómago y estimula la motilidad gástrica.
Amilina
Péptido de 37 aa producido en cél p de los islotes pancreáticos y en células dispersas en estómago e intestino
proximal. Tiene gran homología con el péptido relacionado con el gen de calcitonina y con esta misma. Ejerce su
acción por interacción con una proteína modificadora y el receptor de calcitonina.
Disminuye la ingesta de alimentos e inhibe la secreción ácida de estómago. En dosis farmacológicas reprime el
vaciamiento gástrico y la secreción de glucagón. Se ha postulado que el exceso de amilina podría tener relación con
la patogenia de la diabetes.
Galanina
Existen 2 formas moleculares, de 19 y 30 aa. Se expresan en SNC y SNP (en hipófisis), en neuronas que inervan
intestino, páncreas, tiroides y adrenales.
En intestino se encuentran en neuronas de plexos mientéricos que inervan las capas circular y longitudinal del
músculo liso. Actúan a través de receptores asociados a proteínas G.
Es liberada en respuesta a la distensión intestinal y estímulos que parten del tracto digestivo. En SN es modulador de
la transmisión neural, la sensación de dolor y la respuesta al estrés. Participa en los procesos cognitivos y de
memoria. Tiene efectos generales sobre el balance energético, la inmunidad innata, la inflamación y el cáncer. En
aparato digestivo, regula la motilidad, el transporte intestinal de iones, inhibe el vaciamiento posprandial del
estómago, la contracción de la vesícula biliar, las secreciones exócrinas del páncreas y modera la ingestión de
alimentos.
Péptidos producidos en la mucosa intestinal. Sólo se mencionarán el
Neuropéptido Y: es secretado por neuronas del SNC y SNP. Es un potente estimulante de la ingesta de alimentos
Péptido YY (de mucosa intestinal): deprime el apetito.
Polipéptido pancreático (de células PP de los islotes de Langerhans): deprime el apetito.
GLÁNDULA PINEAL
Principal sitio de secreción de melatonina. También se produce en la retina.
La melatonina es una indolamina derivada de triptófano. La serotonina (5-OH-triptamina) es uno de los metabolitos
intermediarios de la vía de síntesis. Las etapas finales son catalizadas por N-acetil y O-metil transferasas. El ritmo
circadiano de síntesis y secreción es regulado por vía neural desde el núcleo supraquiasmático del hipotálamo. Este
núcleo es el “marcapaso” de los ciclos, de la temperatura corporal, sueño y secreción de cortisol. Es posible que la
glándula pineal, a través de la melatonina, module la sensibilidad del sistema circadiano a la luz ambiental y
contribuya a sincronizar los relojes biológicos.
La melatonina es liberada desde la pineal a la circulación durante el período de oscuridad del ciclo diario. La
secreción es suprimida en individuos expuestos a luz intensa. Existen receptores específicos de melatonina en varias
áreas del cerebro. Algunos de esos receptores están acoplados a proteína G¡ (inhiben a la adenilato ciclasa y reducen
los niveles de AMPc) y otros a Gq (ponen en marcha el sistema de fosfatidilinositolbifosfato).
En humanos, la administración de melatonina podría ser útil para reajustar los relojes biológicos cuando se producen
desfasamientos de los ritmos circadianos por extensos viajes transmeridianos.
EICOSANOIDES
Comprenden a prostaglandinas (PG), tromboxanos (TX), prostaciclinas (PGI) y leucotrienos (LT), compuestos
derivados de AG poliinsaturados de 20C. Son producidos por todas las cél de mamíferos, excepto eritrocitos, y tienen
una vida media efímera. Poseen intensa actividad biológica, con efectos limitados a las propias cél de origen o a sus
vecinas. Son H locales o autacoides (acción autocrina o paracrina).
Los AG precursores de estas sustancias se encuentran en las cél en la posición 2 de fosfolípidos constituyentes de
memb y son liberados por hidrólisis catalizada por fosfolipasa A2. El AG más import es el aracjuidónico [20:4
(5,8,11,14)].
Las reacciones que convierten el AG en PG, TX o PGI se inician con la participación de ciclooxigenasa. Las PG derivan
del ác araquidónico y poseen 2 dobles ligaduras (pertenecen a la serie 2).
El tromboxano TXA2 es sintetizado en plaquetas y la prostaciclina PGI2 se forma en el endotelio de vasos sanguíneos.
Los leucotrienos derivan del ácido araquidónico por la vía de la lipooxigenasa. Se producen en leucocitos.
Los eicosanoides son metabolizados. Sus acciones moduladoras son paracrinas.
Mecanismo de acción: los eicosanoides se unen a receptores específicos en la memb plasmática de las cél blanco.
Algunos de esos receptores están asociados a proteínas Gs. Su me diador es el AMPc. Otros se acoplan a proteínas
G¡e inhiben la adenilato ciclasa. Existe un tercer grupo de eicosanoides que utiliza receptores vinculados a proteínas
Gq y fosfolipasa C. Su activación eleva los niveles de Ca intracelular.
Acciones: los eicosanoides promueven diversas acciones que alcanzan a todos los aparatos o sistemas del organismo
(respiratorio, circulatorio, digestivo, reproductor, nervioso, endocrino) Es tan amplia la gama de efectos, que
debemos limitarnos a mencionar algunos ejemplos.
Aparato respiratorio: La PGD2 y PGF2a, el TXA2 y los leucotrienos LTC4, LTD4 y LTE4 producen contracción del
músculo liso en bronquios, son bronquioconstrictores. Los más potentes en este sentido son los leucotrienos, cuya
acción es de 100 a 1.000 veces más intensa que la de histamina. Los leucotrienos podrían ser los principales agentes
desencadenantes de ataques de asma. Las PGE, son poderosos bronquiodilatadores.
Aparato circulatorio: PGE y PGI2 son vasodilatadores, reducen la resistencia periférica y la pr arterial, mientras el
tromboxano TXA2 es vasoconstrictor.
La prostaciclina (PGI2) inhibe la agregación de plaquetas. El TXA2 es un poderoso agregante de plaquetas.
Aparato digestivo: PGE y PGI tienen acción inhibitoria de la secreción en estómago. Disminuyen el volumen, la acidez
de jugo gástrico y la actividad de pepsina. También poseen acción citoprotectora, por estímulo de la producción de
mucus.
Las PGE favorecen la peristalsis en estómago e intestino, pues producen contracción de la musculatura lisa
longitudinal y relajación de la circular. La PGF2a activa la contracción tanto de fibras circulares como longitudinales.
En cambio, la PGL inhibe la motilidad de ambos tipos de fibras en toda la musculatura del tracto gastrointestinal.
Aparato reproductor: Prostaglandinas, PGE2, actúa sobre hipotálamo, están implicadas en la regulación de la
secreción GnRH. También estimulan la liberación de LI-IRH.
El aumento de la síntesis de PGF2o parece ser el principal factor en la iniciación del trabajo de parto: esta
prostaglandina estimula la contracción de la musculatura uterina. La oxitocina sería más importante recién en el
segundo estadio del parto.
Las PG participan en el proceso de ovulación. Son necesarias para la ruptura del folículo. Tienen acción luteolítica.
Sistema nervioso autónomo: las PGF facilitan la liberación de neurotransmisores. La PGE2 frena la liberación de
noradrenalina. Actúa en forma inhibitoria sobre terminales presinápticas.
Inflamación: las PGE y leucotrienos favorecen el proceso inflamatorio durante la fase inicial. Producen activación de
la agregación y movimientos de leucocitos polimorfonucleares y aumentan la permeabilidad vascular.
La sustancia de reacción lenta de anafilaxia, importante en la producción de los accesos de asma y reacciones de
hipersensibilidad, es una mezcla de leucotrienos LTC4, LTD4 y LTE4.
Los efectos antiinflamatorios de los corticoesteroides en parte se deberían a la inhibición de fosfolipasa A2, la cual
reduce la liberación de ác araquidónico y, la síntesis de eicosanoides.
FACTORES DE CRECIMIENTO
El desarrollo de un nuevo ser a partir de la cél huevo comprende una intensa actividad mitótica. Al mismo tiempo,
las cél neoformadas se diferencian en una extensa variedad de tej con muy diversa capacidad funcional.
El crecimiento y el desarrollo son procesos muy complejos que implican activación y represión selectiva de genes y,
por ende, la interacción de numerosos factores exquisitamente regulados.
La multiplicación celular no cesa en el adulto. Excepto en unos pocos tipos celulares, continúa durante toda la vida
del individuo. Esta actividad es regulada, a fin de mantenerla dentro de los límites del funcionamiento equilibrado
del organismo.
Se conocen numerosas sustancias, producidas por distintos tej, que estimulan o modifican la proliferación celular.
Los factores de crecimiento pueden llegar a la circulación y ser vehiculizados para ejercer su actividad a distancia
(acción endocrina), ser secretados al espacio extracelular e influir sobre células vecinas (acción paracrina), o unirse a
receptores en la misma célula que los produce (acción autocrina).
Sus receptores en la memb plasmática son del tipo tirosina quinasa. Emiten señales al interior de la cél diana que
modifican la actividad de transcripción génica.
Factores:
 Factor de crecimiento de nervios: es un homodímero de polipéptidos de 118 aa y 13.259 Da. Pertenece a la
familia de neurotrojmas, entre las cuales se encuentran, además de NGF, el factor neurotrófico derivado de
cerebro (BDNF) y las neurotrofinas 3 y 4/5, generadas a partir de precursores de unos 250 aa.
Actúa a través de receptores con actividad tirosina quinasa intrínseca designados con las siglas Trk que activan la
fosfolipasa Cy (PLCy), la fosfato inositol-3 quinasa (PI3K) y la proteína adaptadora She. Pone en marcha varias vías de
señales, principalmente la Ras-MAPK.
Transmite información, por transporte axónico retrógrado, desde los órganos terminales inervados hacia los cuerpos
celulares.
Estimula la división y diferenciación de neuronas simpáticas y sensoriales en embriones. Activa el crecimiento de
neuritas y tiene efecto antiapoptótico neuronal.
Factores de crecimiento de fibroblastos (FGF): polipéptidos de unos 146 aa. En realidad constituyen una familia de
citoquinas importantes en la regulación de la proliferación y diferenciación de distintos linajes celulares. Participan
en el desarrollo de tejido óseo y del sistema nervioso.
Hay al menos siete FGF. Actúan como factores paracrines o autocrinos uniéndose a receptores de memb plasmática.
Sse conocen 4 tipos de estos receptores, con diferente distribución tisular (FGFR1, a FGFR4).
La acondroplasia es un tipo de enanismo causado por un defecto genético en el receptor FGFR3, relacionado con el
control del crecimiento de condrocitos en cartílagos de crecimiento de huesos.
Existen mutaciones en los receptores FGFR1, FGFR2 y FGFR3 que producen cráneosinostosis, cuadro caracterizado
por cierre prematuro de las suturas del cráneo.
Factor de crecimiento epidérmico: polipéptido formado por 53 restos aminoacídicos (6.045 Da) con 3 puentes
disulfuro intracatenarios.
En orina humana se encuentra una proteína, urogastrona, con actividad inhibitoria de la secreción gástrica. Al
parecer, esta y el EGF son la misma sustancia. El EGF se forma por ruptura de una proteína precursora de 1,168
residuos. Debido a su gran tamaño, se cree que esta molécula debe dar origen a más de un polipéptido activo, como
es el caso de la preproopiomelanocortina.
El factor de crecimiento epidérmico se une a un receptor en memb plasmática de las cél blanco, el cual es una
proteína integral de memb de 170 kDa. Su porción externa comprende el segmento N-terminal de la molécula y
tiene el sitio de unión de EGF, mientras el dominio intracitoplasmático corresponde al extremo C-terminal y posee el
sitio catalítico de proteína- tirosina quinasa. A semejanza de la insulina, la unión del factor de crecimiento al receptor
produce un cambio que cataliza la fosforilación de restos tirosina en el propio receptor (autofosforilación) y en otras
proteínas.
Estimula la multiplicación de diversos tipos de células epiteliales. También activa la expresión de los protooncogenes
Myc, Fos y Jun.
Factor de crecimiento derivado de plaquetas: Es una glicoproteína resistente al calentamiento, formada por 2
subunidades homologas, A de 125 y B de 160 aa, unidas por puentes disulfuro. Se encuentra en los gránulos a de
plaquetas y se libera al suero durante la coagulación de la sangre, razón por la cual se encuentra en el suero y no en
el plasma. Se lo detecta en extractos de plaquetas.
La unión de PDGF a su receptor activa una proteína-tirosina quinasa, que fosforila al propio receptor en su dominio
intracitoplasmático y a otras proteínas. El receptor tiene una masa aproximada de 170 kDa. El complejo PDGF-
receptor es internado por endocitosis y degradado en la cél.
Es un poderoso mitógeno. Estimula la multiplicación de queratinocitos, fibroblastos, células gliales, monocitos,
neutrófilos y células musculares lisas. Favorece la división celular durante la cicatrización de heridas. Es el principal
factor de crecimiento en el suero humano.
INTERMEDIARIOS QUÍMICOS DEL SISTEMA NERVIOSO
Neurotransmisores
El impulso nervioso es transmitido a través de la sinapsis por intermediarios químicos o neurotransmisores liberados
en el terminal axónico de la neurona presináptica. Desde el espacio sináptico el neurotransmisor se dirige a su
receptor en la neurona postsináptica, en la cual provoca una respuesta específica.
Para ser considerado neurotransmisor un compuesto debe:
1. Ser sintetizado en la neurona.
2. Encontrarse en el terminal presináptico y ser liberado en cantidades suficientes para ejercer una acción
determinada.
3. Reproducir los efectos del neurotransmisor endógeno cuando se lo administra como fármaco en
concentraciones adecuadas.
4. Disponer de un mecanismo de degradación que lo elimine rápidamente del espacio sináptico.
La última condición es indispensable para la normal transmisión del impulso nervioso, que no sería posible si el
intermediario químico persistiera por tiempos prolongados. La inactivación se realiza por hidrólisis o modificación
química del transmisor en el mismo espacio sináptico o por captación a través de la membrana presináptica.
Según el tamaño de su molécula se distinguen 2 tipos de neurotransmisores:
1. Neurotransmisores de molécula pequeña: los compuestos de bajo peso molecular aceptados como
transmisores son la acetilcolina, los aminoácidos glicina, glutamato y y-aminobutirato y las aminas biógenas
(derivadas de aa) dopamina, noradrenalina, adrenalina, serotonina e histamina. También se incluye como
neurotransmisores al ATP y derivados (adenosina, adenina).
 Acetilcolina: se almacena en vesículas sinápticas y en el citoplasma de los terminales axónicos de neuronas
colinérgicas. En presencia de iones Ca es liberada hacia el espacio sináptico y promueve la despolarización en
la cél siguiente al fijarse a sus receptores.
Es utilizada como transmisor por las neuronas motoras de médula espinal, las neuronas preganglionares del SNA y
las posganglionares del sistema parasimpático. También es liberada en numerosas sinapsis del cerebro.
La degradación de la acetilcolina se produce in situ por acción de acetilcolinesterasa, enzima que cataliza la hidrólisis
para producir colina y acetato: Las sustancias que inhiben la colinesterasa prolongan la acción del neurotransmisor y
refuerzan la respuesta. Existen inhibidores que actúan sobre acetilcolinesterasa en forma reversible (ej.; eserina y
neostigmina) y otros que se comportan como inhibidores irreversibles. Entre estos últimos se encuentran
compuestos organofosforados, utilizados como insecticidas.
La neurona presináptica debe recomponer su reserva de neurotransmisor, y para ello sintetiza acetilcolina. Esto se
realiza por transferencia de acetato de acetil-CoA a una molécula de colina, catalizada por colina-acetiltransferasa.
 Catecolaminas: los neurotransmisores de los sistemas dopaminérgico y adrenérgico (dopamina, adrenalina o
epinefrina, y noradrenalina o norepinefrina) se sintetizan a partir de tirosina.
Es liberada por neuronas del mesencéfalo y diencéfalo. En el SNC la noradrenalina es producida por neuronas del
núcleo cerúleo que se proyectan hacia corteza cerebral, cerebelo y médula espinal. La noradrenalina es el transmisor
de neuronas posganglionares del SNS. En algunas neuronas del cerebro se ha detectado liberación de adrenalina.
Las catecolaminas son captadas desde el espacio sináptico por transporte activo e inactivadas en la neurona en un
proceso en el cual participan monoamino oxidasa (MAO) y catecoloriomeniltransferasa (COMT). Sustancias que
inhiben la captación, como cocaína y anfetaminas, potencian las respuestas inducidas por catecolaminas.
 Serotonina: es la 5-hidroxitriptamina, sintetizada a partir de triptófano.
Se libera en los terminales sinópticos de neuronas en núcleos del rafe medio que se proyectan a todo el cerebro y a
médula espinal. Es inactivada por MAO. El producto final de su metabolismo es el ácido-5-OH-indola- cético (5-HLA).
Serotonina, dopamina y noradrenalina están relacionadas con mecanismos cuya alteración produce cuadros
patológicos serios. Los estados depresivos mejoran con la administración de fármacos que aumentan la transmisión
en sinapsis serotoninérgicas. En pacientes con enfermedad de Parkinson hay deficiente producción de transmisor en
las neuronas dopaminérgicas.
 Histamina: producto de la descarboxilación de la histidina, es un neuro transmisor en invertebrados,
también demostrado como tal en neuronas del hipotálamo de vertebrados.
 Aminoácidos: el ácido y-aminobutírico (GABA)y la glicina inhiben la transmisión del estímulo nervioso,
causan hiperpolarización o despolarización parcial. El GABA es el principal transmisor en neuronas
inhibitorias de cerebro y médula espinal. Se lo encuentra en cél “en canasta” y de Purkinje del cerebelo, cél
granulosas del bulbo olfatorio y amacrinas de la retina. Se produce por descarboxilación de glutamato.
Fármacos como las benzodiazepinas ejercen su acción depresora sobre el SNC modulando el complejo GABA
-receptor y desplazando un inhibidor endógeno del mismo. El baclofeno, relajante muscular, produce
liberación de GABA.
La glicina es un neurotransmisor inhibitorio en la médula espinal. El glutamato es excitatorio, produce
despolarización.
Purinas: en algunas neuronas el ATP, adenosina y adenina actúan como transmisores. Se han detectado neuronas
purinérgicas en el simpático (inervan miocardio, m liso de intestino, vasos deferentes) y en ganglios dorsales.
Las vesículas de los terminales sinápticos de esas neuronas son más ricas en ATP. Los transmisores purinérgicos sólo
tienen acción cuando las cel posganglionares tienen receptores específicos.
 Neuropéptidos: en el SNC se han aislado péptidos que muestran intensa actividad fisiológica. Los
neuropéptidos se producen en el cuerpo neuronal, son procesados en RE y aparato de Golgi y encerrados
como gránulos secretorios en vesículas que se desplazan por transporte axonal hacia los terminales. Después
de ser liberados en el espacio sináptico son degradados por hidrólisis catalizada por serina proteasas.
 Opioides endógenos: grupo de sustancias de acción semejante a la de morfina. La existencia de estas
producidas en el SN pudo preverse por el hallazgo de receptores para morfina y drogas similares.
Actualmente se conocen 3 familias de péptidos opioides: endorfinas, encefalinas y dinorfinas, aisladas de
SNC. Actúan como neuromoduladores. Ej: en las neuronas que conducen la sensación de dolor, inhiben la
liberación de sustancia P, lo cual produce un efecto analgésico. Poseen acciones sobre el comportamiento,
apetito y sistema endocrino.

a) Endorfinas: el principal representante es la p-endorfina, péptido de 31 aa generado por ruptura de la

proopiomelanocortina, molécula precursora que da también origen a ACTH, a-MSH y lipotropina.
b) Encefalinas: se descubrieron 2 pentapéptidos, metionina-encefalina, cuya secuencia es Tyr-Gly-Gly-Phe-Met,
y leucina-encefalina, que difiere de la metencefalina por tener leucina en lugar de metionina (Tyr-Gly-Gly-
Phe-Leu). Ambas derivan de la misma molécula, la preproencefalina, cuyos primeros 20 a 25 aa
corresponden al péptido señal, que se separa para dejar proencefalina, de la cual se originan metencefalina,
leuencefalina y un péptido de 25 aa con actividad opioide, el péptido E.
c) Dinorfinas: se originan de una molécula precursora, la preprodinorfina, que al perder el péptido señal se
convierte en prodinorfina, ésta genera la dinorfina, un péptido de 17 aa. La dinorfina es el péptido más
potente del grupo de opiáceos endógenos. Su acción analgésica es unas 50 veces mayor que la de p-
endorfina, 200 veces superior a la de morfina y unas 700 veces más intensa que la de leuencefalina.
 Metabolismo del Hemo.
El hemo es un ferroporfirina, siendo un grupo prostético de proteínas llamadas hemoproteínas. Entre ellas tenemos:
hemoglobina ( transporte O2 en sangre), mioglobina (molec de depósito en músculo), citocromos (agentes de
transferencia de electrones) y diversas enzimas.
El hemo está constituido por un ciclo tetrapirrólico derivado de protoporfirina III, con 4 metidos en posición 1,3,5,8;
dos vinilos en 2 y 4; y dos restos propinatos en 6 y 7 ( donde se unen sus nitrógenos a un átomo de hierro ferroso.
el adulto normal produce aprox. 300 mg de hierro por día, se origina principalmente en eritrocitos de médula ósea
(85%) y tejido hepático.

BIOSÍNTESIS DEL HEMO

el compuesto precursor, protoporfina III, se sintetiza a partir de la glicina y succinil-CoA en tres etapas:
1)Síntesis de ácido δ-aminolevulínico: formado a partir del succinil-CoA y glicina. el succinil-CoA e intermediario del
ciclo del ac. cítrico (etapa de descarboxilación de α-cetoglutarato. La glicina procede del fondo común de aa libres).
La reacción es catalizada por δ-aminolevulinato sintasa (enzima mitocondrial, dependiente de piridoxal fosfato y
Mg+2. 1ro se forma α-amino-B-cetoadipato, que rápidamente se descarboxila para dar δ-aminolevulinato; donde el
CO2 desprendido corresponde al carboxilo de la glicina.
La δ-aminolevulinato sintasa es el principal sitio de control de la síntesis de porfirina. El producto final ejerce acción
alostérica inhibitoria; además la hemoglobina y otras hemoproteínas actúan como co-represoras de la síntesis, lo
cual produce una disminución de la actividad debido a la corta vida de la enzima. La hipoxia, la eritropoyetina,
algunas hormonas esteroideas, fármacos y el alcohol, inducen la síntesis de la δ-aminolevulinato sintasa.

2)Síntesis de porfobilinógeno: el δ-aminolevulinato debe pasar desde la mitocondria (origen) al citosol para cumplir
con la segunda etapa, catalizada por δ-aminolevulinato deshidrasa llamada “porfobilinógeno sintasa”. Esta enzima
contiene Zn+2 y grupos sulfhidrilos esenciales para su actividad ( es sensible a metales pesados, ej: plomo). El hemo
actúa como inhibidor de la porfobilinógeno sintasa y también reprime la síntesis de esta enzima.
Si 2 molec de ac. δ-aminolevulínico reaccionan entre sí, se pierde un molec de agua y se forma porfobilinogeno,
compuesto con núcleo pirrol.
la inhibición de la porfobilinógeno sintasa resulta en un aumento del ac. δ-aminolevulínico (ALA), su falla anula la
represión de la transcripción del gen ALA sintasa y se cree que causa efectos neurológicos por intoxicación con Pb.

3)Formación de la porfirina: en esta etapa, 4 molec de porfobilinogeno forman el anillo tetrapirrólico de

uroporfirinógeno.
La porphobilinógeno deaminasa elimina el grupo amina terminal de la cadena lateral del porfobilinógeno (-ch2-)
entre los pirroles. Se obtiene uroporfirinógeno I y III; en el isómero I las cadenas laterales del acetato y propionato
están dispuestas simétricamente, mientras en la III presenta asimétrica (cambia posición acetato y el propionato en
el pirrol).
el más imp es el uroporfirinógeno III, precursor del hemo. El uroporfirinógeno I no tiene función conocida y es
eliminado por la orina. El uroporfirinógeno III es oxidado uroporfirina III y luego excretado.
La formación del anillo tetrapirrólico resulta de la interacción entre dos enzimas: uroporfirinógeno I sintasa
uroporfirinógeno III cosintasa. Las reacciones siguientes producen oxidación y disminuyen el grado de saturación del
anillo. El uroporfirinógeno III es convertido en coproporfirinógeno III por descarboxilación de los acetatos de posición
1,3,5,8; que se convierten en metilos. Reacción catalizada por uroporfirinógeno descarboxilasa.
A partir de aquí las transformaciones restantes hasta generar el hemo, se producen dentro de la mitocondria, donde
el coproporfirinógeno III debe penetrar en la matriz de la organela donde se descarboxila y oxida y forma
protoporfirina III.

4)Adicción del Fe: la etapa final es la incorporación del hierro ferroso (Fe+2) a la protoporfirina para formar el hemo.
La reacción es catalizada por ferroquelatasa, también llamada hemo sintasa de localización mitocondrial.
 PORFIRIAS:
Enfermedad causada por un aumento de la excreción de porfirinas o sus precursores siendo causadas por un
bloqueo en la vía de síntesis del hemo y pueden ser hereditarias o adquiridas.
Se caracteriza por acumulación de intermediarios de las etapas anteriores a la catálisis por la enzima afectada y
disminución de los metabolitos de los pasos siguientes. En todas la producción de hemo está deprimida, esto
estimula la síntesis de δ-aminolevulinato sintasa y exacerba la acumulación de intermediarios.
Las porfirias hereditarias se distinguen en eritropoyéticas o hepáticas, según el órgano afectado.
● Porfiria eritropoyética: debido a una deficiencia de uroporfirinógeno III cosintetasa. en consecuencia hay un
desequilibrio en la producción de isómeros donde predomina la uroporfirinógeno I (este no tiene ningún papel
fisiológico). sintomatología: mas imp es la fotosensibilidad cutanea (porfirinas tienen la capac de absorber
radiaciones) produciendo eritemas, edema, vesículas, ampollas, ulceraciones en la piel con marcas permanentes,
tambien hay orina de color roja. la herencia de esta enfermedad es autosómica recesiva.
● Porfiria aguda intermitente: (hepática) defectos en la síntesis de uroporfirinógeno I sintasa. son de carácter
codominante; los heterocigotas, con un alelo normal y otro alterado que en consecuencia produce la mitad de
uroporfirinógeno I sintasa a lo normal. el cuadro clinico se caracteriza por colicos abdominales, vómitos, y sintomas
neuropsiquiatricos ( su orina es de color normal y luego se oscurece). La sintomatología se desencadena por
alcoholismo crónico o por administración de fármacos (barbitúricos)que inducen la expresión del sistema oxidante
con citocromo P450.
● Porfiria cutánea tardía: (hepática y eritropoyética): es una enf. autosómica recesiva, y la más común. Se debe a una
deficiencia parcial de uroporfirinógeno descarboxilasa donde las porfirinas se acumulan en el hígado. La
sintomatología es fotosensibilidad cutánea.
● Porfirias adquiridas: resultan de la producción de agentes tóxicos como el plomo u otros metales pesados, siendo
productos que inhiben la vía de síntesis del hemo.
CATABOLISMO DEL HEMO
La vida promedio de un glóbulo rojo es de 120 días, luego son destruidos por el sistema de fagocitos mononucleares
(SFM) aproximadamente en un 0.8% del peso total de la hemoglobina es degradado diariamente.
Etapas del SFM: se lleva a cabo en céls del SFM, principalmente en hígado, bazo y médula ósea. un sistema
multienzimático hemo-oxigenasa del REL catalizan las oxidaciones que convierten el hierro ferroso en férrico y el
carbono del puente α en monóxido de carbono, produciendo apertura del anillo tetrapirrólico. participan en estas
reacciones oxígeno molecular y NADPH.
El producto de estas transformacion e un pigmento de color verde llamdad biliverdina, la cual posteriormente es
reducida por una biliverdina reductorasa. el prodcuto formado es la bilirruvina (pigmento de color amarrillo-naranja;
que cont: un puente metilo). el compuesto es insoluble en agua y soluble en lipidos, permitiendo difundirse entre las
membranas cels.la bilirruvina es toxica, interfiere en funciones metabólicas por mecanismos aún desconocidos.
Cada gramo de hemoglobina degradada equivale a 35mg de bilirrubina. siendo la producción diaria de aprox. 300mg
por día.
El proceso descrito se cumple en SFM. La bilirrubina formada pasa a la sangre circulante.
Transporte de la bilirrubina en sangre: su transporte se realiza en unión a proteínas plasmáticas (debido a que en
insoluble en medio acuoso), principalmente se utilizan albúminas, formando un complejo macromolecular que no
puede penetrar en las cels. ni filtrar a nivel del glomérulo renal; no se excreta por la orina.
cada molec de albúmina tiene un sitio de alta afinidad y otro de baja afinidad para unir bilirrubina. Al sitio de alta
afinidad se fijan aproximadamente 25 mg bilirrubina por dl. Al sitio de baja afinidad se une la bilirrubina restante
cuando el sitio de alta afinidad está saturado.
Cuando la hiperbilirrubina alcanza concentraciones superiores a la capacidad de la albúmina para fijarla, escapa
hacia las cels y puede producir cuadros tóxicos.
Etapa hepática: al llegar al hígado, la bilirrubina es separada de su unión con albúmina y penetra en las células por
difusión facilitada, mediada por un transportador de membrana plasmática Bilitranslocasa. Una vez dentro de los
hepatocitos el pigmento se une a las proteínas aceptoras y lo llevan al citosol,donde una proteína cel. hepática fija la
bilirrubina esta proteína es la ligandina.
en las cels la bilirrubina es conjugada con molec muy polares y convertida en hidrosoluble, apto para ser exportado y
vehiculizado en la bilis. El proceso se va a llevar a cabo en RELiso donde la reacción va a ser catalizado por una
bilirrubina-glucoronil transferasa. que luego son secretados hacia los conductos biliares por un mecanismo de
transporte activo.
En condiciones fisiológicas toda la bilirrubina secretada en la bilis es conjugada. En adultos del 70-90% de los
pigmentos biliares corresponden a diglucurónido de bilirrubina y 7-27% a monoglucurónido, en recién nacidos su
actividad es muy reducida.
Bilirrubinas directas e indirectas: la bilirrubina directa es diglucurónido de bilirrubina, es decir el producto soluble en
agua formado durante el pasaje del pigmento por la célula hepática. La bilirrubina indirecta, en cambio, corresponde
al pigmento formado en el SRE, aún no conjugado con glucuronato.
En el plasma sanguíneo normal las concentraciones normales son menores a 1 mg/dl, los valores superiores a 1,5
mg/dl son considerados hiperbilirrubinemia.
Etapa intestinal: llegando al tracto intestinal, el glucurónido de bilirrubina es hidrolizado y la bilirrubina sometida a la
acción reductora de sistemas enzimáticos de bacterias anaerobias de la flora intestinal.el primer compuesto formado
es mesobilirrubinogeno; después de una serie de transformaciones se llega al producto final, estercobilinógeno,
compuesto incoloro que se elimina con la materia fecal.
en contacto con el aire, se oxida y transforma en estercobilina y da color pardo que contribuye al color de las heces
Ciclo enterohepatico: parte de los productos derivados de la reducción de la bilirrubina en el intestino se reabsorbe
y por vía porta vuelve al hígado, que los oxida, regenera glucurónidos de bilirrubina y los excreta nuevamente con la
bilis hacia el intestino.
Pigmentos urinarios: no todos los pigmentos reabsorbidos son transformados y excretados por el hígado hacia el
intestino; algunos pasan a la circulación general y son eliminados por el riñón. En la orina el compuesto se llama
urobilinógeno, que es oxidado y forma urobilina.
Ictericia: cuadro patológico que produce coloración amarilla en piel, membranas mucosas o los ojos. El color
amarrillo proviene de la bilirrubina y puede darse por: hemólisis exagerada,
 Hemostasis

Cuando una lesión afecta la integridad de las paredes vasculares se ponen en marcha mecanismos
tendientes a limitar la pérdida de sangre; mecanismos de hemostasia. Comprenden vasoconstricción local,
depósito de plaquetas y coagulación de la sangre, que procura taponar con una masa gelatinosa (coágulo)
el área dañada.

Deposición de plaquetas:

 Inmediatamente después de producida la ruptura en un vaso sanguíneo, o una lesión en el endotelio, las
plaquetas se adhieren al colágeno subendotelial.
 La unión se establece entre la glicoprotetna Ib (Gplb) (proteína de adhesión o integrina expresada por las
plaquetas) que interactúa con el factor V017 Willebrand (vWf) (proteína multimérica sintetizada por las
células endoteliales y secretada al subendotelio) donde se une al colágeno.
 Una vez fijadas por la unión Gplb-vWF, las plaquetas se activan y liberan su contenido de gránulos de
depósito (serotonina, ADP)
 Estos promueven la adhesión y activación de plaquetas vecinas, que van formando un tapón. Si la
agregación de plaquetas no es controlada, sigue propagándose y puede ocluir totalmente el vaso.
 Esto no ocurre normalmente gracias a agentes antiagregantes: prostaciclina (prostaglandina I,), óxido
nítrico (ex factor de relajación vascular derivado de endotelio) y ADPasa, liberados por células
endoteliales.
 La agregación de plaquetas es inhibida también por diversos fármacos, entre ellos el ácido acetilsalicilico
(aspirina).

COAGULACIÓN DE LA SANGRE

La coagulación de la sangre implica una serie de

reacciones enzimáticas en cascada, en la cual
intervienen más de doce proteínas, fosfolípidos de
membranas celulares y Ca2+. La mayoría de los
participantes en este proceso se identifican con
números romanos, asignados según el orden de
descubrimiento. Los factores activados se denotan
agregando la letra a.

 La formación del coágulo se debe a la conversión del

fibrinógeno (factor I), proteína soluble del plasma
sanguíneo, en un polímero insoluble, la fibrina, que
forma una red y atrapa las células de la sangre. Es la
última etapa de una cascada de reacciones
proteolíticas
 Los factores iniciadores del proceso se encuentran
en el plasma en muy bajas concentraciones; sin
embargo, la capacidad de amplificación del
mecanismo en cascada asegura una respuesta
eficiente.
Siete de los factores de coagulación;

- Precalicreína
- protrombina (II)
- pro convertin a (VII)
- factor Christmas (IX)
- factor Stuart-Prower (X)
- tromboplastina plasmática (XI)
- factor Hageman (XII)
 Los factores II, VII, IX y X son proteínas sintetizadas en hígado, caracterizadas por poseer restos y-
carboxiglutamato (dominio Gla) en la porción inicial de sus moléculas.
 Los restos ycarboxiglutamato son buenos quelantes de Ca2+ y favorecen la fijación a fosfolípidos de las
proteínas que los poseen.
 La formación de residuos Gla por carboxilación postraducción de residuos glutamato requiere vitamina K
como cofactor.
 En la avitaminosis K hay trastornos de la coagulación porque los factores II, VII, IX y X no se carboxilan y
por lo tanto son inoperantes.
 El factor XIII es un zimógeno que al ser activado se transforma en transa midasa (transglutaminasa o
factor XII1

Etapas de la coagulación de la sangre;

 La conversión de fibrinógeno en fibrina, etapa final del proceso, es catalizada por una proteasa llamada
trombina (factor IIa), formada a partir de un precursor inactivo, protrombina (factor II), por acción de otra
enzima proteolítica, el factor Xa.
 Dos vías diferentes, intrínseca y extrínseca convergen en la producción de Xa.
- La vía intrínseca; todos los factores que en ella participan se encuentran en la sangre.
- La extrínseca; utiliza un factor procedente de tejidos lesionados (factor tisular).
El proceso global de la coagulación puede dividirse en tres etapas: la primera termina con la formación de
factor Xa, la segunda comprende la activación de trombina, y la tercera, la producción de fibrina

Primera etapa: formación de Xa

1. Vía intrínseca. Se describen tres pasos:

a) Formación de XIa.
- Comienza cuando la sangre entra en contacto con una superficie "no fisiológica", es decir, distinta del
endotelio vascular.
- En caso de lesión de la pared, la lámina basal del vaso o fibras colágenas, proveen el medio de iniciación.
Superficies polianiónicas (electronegativas) cumplen el mismo papel.
- Materiales no biológicos, entre ellos vidrio y caolín, actúan como desencadenantes de las reacciones.
- Los factores comprometidos son precalicreína, cininógeno de elevada masa molecular, factor Hageman
(XII) y antecedente tromboplastínico del plasma (XI). No requiere Ca2+.
- Los cuatro factores mencionados se adsorben sobre la superficie.
- El XII, si bien es un zimógeno, tiene débil acción proteolítica y cataliza la conversión de precalicreína en
calicreína. Esta serina proteasa, potenciada por cininógeno, activa el factor XII.
- La proteasa Xra convierte el antecedente tromboplastínico del plasma (XI) en factor activo (XIa). La
deficiencia de factor XI es la causa de hemofilia C, no ligada al cromosoma X.

b) Formación de IXa.
- El factor IX (factor Christmas) se encuentra en plasma como zimógeno.
- En presencia de Ca2+ el factor XIa cataliza la hidrólisis de una unión peptídica en la molécula del factor IX
y libera un glicopéptido de 10 ltDa. El resto de la cadena es la proteasa activa IXa.
- El factor IX es una glicoproteína codificada por un gen del cromosoma X. Su deficiencia produce la
hemofilia B, caracterizada por serios trastornos en la coagulación.

c) Formación de Xa.
- Sobre la membrana de las plaquetas se forma un complejo constituido por los factores IXa, X y VIII.
- Los residuos y-carboxiglutamato de los factores IXa y X actúan como quelantes de Ca2+ y favorecen el
anclaje de esas moléculas a fosfolípidos.
- Se unen primero IXa y X a la membrana de las plaquetas, y de inmediato se suma el factor VIII que actúa
como cofactor de IXa en la activación del factor X.
- El complejo IXa, X y VIII es llamado tenasa intrínseca.
- El gen que codifica el factor VIII está localizado en el cromosoma sexual X. Mutaciones en este gen
pueden determinar fallas en la producción de la proteína y dar un cuadro clínico conocido como hemofilia
A ( la más frecuente enfermedad). Las mujeres heterocigotas para el defecto son portadoras
asintomáticas, ya que el gen normal compensa la anomalía del otro alelo. En cambio, los varones que
reciben de su madre el gen anormal padecen la enfermedad. El tratamiento de estos pacientes exige
frecuentes transfusiones y administración periódica de concentrados de plasma ricos en factor VIII.
(posibilidad de infecciones virósicas como sida y hepatitis.) El gen del factor VIII ha sido donado y la
proteína es producida por técnicas de ADN recombinante.
- El factor VIII se asocia en plasma al factor van Willebrand (vWF) (glicoproteína polimérica formada por
subunidades de 225 kDa cada una), esta proteína favorece la interaccion del complejo tenasa intrínseca
con plaquetas.
- Tiene homologías estructurales con otras proteínas "adhesivas", como la fibronectina.
- Se han descripto cuadros de trastornos en la coagulación debidos a ausencia de vWF. Se trata de la
enfermedad de von Willebrand, de carácter hereditario.
- En el complejo que forman IXa, X, VIII, fosfolípidos de plaquetas y Ca2+, el factor IXa puede actuar sobre
el X, convirtiéndolo en la proteasa Xa.

2. Vía extrínseca:
 Cuando la sangre entra en contacto con tejidos lesionados o se mezcla con extractos tisulares, se genera
rápidamente factor Xa.
 La activación del zimógeno X es mediada por un complejo formado por factor VII, Ca2+ y factor tisular
(tromboplastina o III).
 El factor tisular es una lipoproteína presente en los tejidos, principalmente pulmón, cerebro y placenta.
 Como la actividad del factor tisular se manifiesta después de producida una lesión, se supone que
normalmente se encuentra en células del subendotelio.
 El factor VII se activa después de su unión a la porción fosfolipídica del factor tisular por sus residuos y-
carboxiglutamato con Ca2+ quelado.
 El complejo VIIa-factor tisular-Ca2+, llamado tenasa extrínseca, convierte el factor X en proteasa activa
(Xa).

La vía extrínseca es rápida, se cumple en pocos segundos, mientras la intrínseca insume varios minutos.
Ambas convergen en la formación de Xa. Las etapas siguientes son comunes a las dos vías.

Como los pacientes con deficiencias en los factores VIII o IX padecen serios cuadros hemorrágicos aun
cuando la vía extrínseca funcione con entera normalidad. Por otra parte, las deficiencias de factores de
contacto de la vía intrínseca (precalicreína, cininógeno, XII) no producen trastornos, mientras la falta de
factor VII es causa de hemorragias.

El proceso de coagulación se inicia cuando el daño de

los vasos sanguíneos expone la sangre al factor tisular
(TF o III). En el plasma normal existen pequeñas
cantidades de VIIa que, aislado, tiene escasa actividad.
La unión de VIIa al factor tisular expuesto forma el
complejo tenasa extrínseca (TF-VIla), en el cual aumenta
notablemente la eficiencia catalítica de VIIa; se activa el
factor X, indispensable para la formación de trombina en
la etapa siguiente. La tenasa extrínseca también
promueve la formación de IXa

Segunda etapa: formación de trombina

 La a-trombina (factor Ila) es una proteasa generada por

hidrólisis del zimógeno protrombina (factor II),
glicoproteína constituida por una cadena de 582
aminoácidos con 12 puentes di-sulfuro.
 La ruptura de una unión arginina-treonina catalizada por Xa libera un fragmento de 32 kDa en el extremo N
-terminal.
 La hidrólisis de un segundo enlace peptídico arginina-isoleucina origina otros dos segmentos, que
permanecen unidos por un puente disulfuro.
 Esta estructura de 36,7 1c1Da es la a-trombina, serina proteasa homóloga de la tripsina pero mucho más
selectiva que ésta. Ataca únicamente uniones con arginina en posiciones definidas de sus sustratos.
 La transformación de protrombina en a-trombina se debe a la acción hidrolítica del factor Xa potenciada
por la formación de un complejo con proacelerina (factor V), fosfolípidos de membranas plaquetarias y
Ca2+ (complejo protrombinasa).
 El factor Xa y la protrombina se unen a fosfolípidos gracias a sus restos y-carboxiglutamato y Ca2+. El
factor V es activado a acelerina (Va) por a-trombina. La constitución del complejo protrombinasa favorece
las interacciones moleculares. La presencia del factor Va acelera la proteólisis de protrombina catalizada
por Xa.

Tercera etapa: formación de fibrina

 El fibrinógeno (factor 1) es una glicoproteína compuesta por

seis cadenas polipeptídicas (dos Aa, dos B(3 y dos y) unidas
entre sí por puentes disulfuro. Predomina marcadamente el eje
longitudinal; es simétrica, con tres dominios globulares
conectados por segmentos fibrilares
 Cada mitad de la molécula está formada por la asociación de
tres cadenas (Aa, Bb y y).
 En la porción fibrilar que une el dominio central con cada una
de las "cabezas" globulares distales, esas cadenas se enrollan
sobre el mismo eje formando una triple hélice.
 Los extremos aminoterminales de las seis cadenas se
encuentran en el dominio central; los correspondientes a Aa y Bb emergen como cabos libres en la zona
media de la molécula
 Estos extremos comprenden las porciones A y B de las cadenas Aa y
Bb, respectivamente, ricas en restos aspartato y glutamato.
 En el terminal de las cadenas Bb se encuentran también restos
tirosinaO-sulfato, formados postraducción. Estos grupos contribuyen a
crear una zona electronegativa en la región central y son responsables
de la repulsión mutua de las moléculas que ayuda a mantenerlas en
solución.
 La a-trombina ataca enlaces arginil-glicina en los segmentos N-
terminales libres de las cadenas Aa y Bb separando cuatro péptidos , el
segmento A, de 18 aminoácidos, de cada una de las cadenas Aa, y el
B, de 20 aminoácidos, de las cadenas Bb
 Estos péptidos son denominados fibrinapéptidos; el resto de la
molécula es un monómero de fibrina, de composición (aBy)2.
 La eliminación de los fibrinopéptidos ricos en grupos electronegativos hace desaparecer las causas de
repulsión intermolecular; los monómeros de fibrina tienden a polimerizarse de manera espontánea,
formando asociaciones altamente ordenadas.
 Los monómeros se disponen uno a continuación de otro, cabeza con cabeza, en largas hebras lineales,
que se aparean con otras gracias a atracciones (probablemente electrostáticas y/o puentes de H) entre
dos cabezas globulares próximas de una hebra y un dominio central de otra hebra adyacente
 Estabilización de la fibrina:

- Los haces de hebras paralelas formados por la fibrina

constituyen una red laxa, que no puede cumplir su papel
de formar un coágulo estable si no es reforzada por
enlaces covalentes, a manera de puentes entre hebras
vecinas.
- La formación de esas uniones es catalizada por una
transamidasa (factor XIIIa o transglutaminasa). Esta
enzima se genera a partir del factor XIII por acción de la
a-trombina.
- La transglutaminasa cataliza la formación de un enlace amídico entre restos glutamina y lisina de
monómeros de fibrina en hebras adyacentes. En la reacción se libera NH4+

Regulación de la coagulación

 Corrientemente la formación del coágulo se limita a la zona de la pared vascular lesionada. Este hecho
indica la existencia de mecanismos de regulación, ya que si la coagulación ocurriese sin control, produciría
taponamiento masivo de los vasos (trombosis).
 Varios mecanismos intervienen en la regulación de la cascada de reacciones:
a) El flujo normal de la sangre en los vasos arrastra factores coagulantes activos formados en exceso en el
lugar de la lesión y posteriormente los diluye en el torrente circulatorio. Cuando existe rémora en el flujo
sanguíneo (por ej. estasis venosa) se favorece la formación de trombos.
b) El hígado cumple una tarea de remoción y degradación de factores activos en circulación.
c) La eliminación de factores procoagulantes es promovida por la unión de a-trombina a un receptor de
superficie de células endoteliales, la trombontoclulina (TM). El complejo a-trombina-TM cataliza la
activación de un zimógeno existente en el plasma, la proteína C (PC). Esta proteína es dependiente de
vitamina K; en su forma activa (APC) es una serina proteasa que hidroliza las proteínas Villa y Va de los
complejos tenasa intrínseca y protrombinasa respectivamente. La actividad hidrolítica de APC es
estimulada por proteína S, que posee dominios Gla. Es de notar el doble papel de la a-trombina: cataliza la
formación de fibrina, y una vez que el proceso está en marcha, ejerce acciones tendientes a frenarlo,
promoviendo la eliminación de factores coagulantes.
d) En el plasma existen inhibidores de factores coagulantes activos. El principal es la antitrombina 111,
glicoproteína de 60 kDa que inactiva irreversiblemente a la trombina y también a otros factores, como
calicreína, IXa, Xa, Xla y XlIa. Pacientes con deficiencia de antitrombina III sufren frecuentes
complicaciones por trombosis y embolias. La acción de la antitrombina III es notablemente estimulada por
los heteropolisacáridos heparina y heparansulfato (compuestos que se encuentran en células cebadas y
en el endotelio vascular respectivamente; tienen acción anticoagulante porque favorecen la formación de
complejos entre antitrombina In y factores coagulantes activos)

La importancia de las proteínas anticoagulantes se refleja en el notable aumento del riesgo de trombosis
en pacientes con deficiencias de esos agentes. Aunque más débiles que la antitrombina otras
antiproteasas del plasma, como la oc2-macroglobulina y la arantiproteinasa, también inhiben a la trombina.

Fibrinálisis

Después que el coágulo se ha establecido comienza la reparación de los tejidos afectados, con formación
de una cicatriz. El tapón deja de ser necesario y se procede a su disolución por digestión de la red de
fibrina.

La ruptura de la fibrina (fibrinólisis) es catalizada por plasmina, serina proteasa que ataca uniones
peptídicas en las zonas de triple hélice de los monómeros de fibrina. La plasmina se genera a partir de un
precursor inactivo, el plasminógeno, por acción de factores intrínsecos y extrínsecos. Los factores
intrínsecos son precalicreína, XI y XII. El agente extrínseco, más potente que los anteriores, es producido
por el endotelio vascular; activador tisular del plasminógeno.
 RESUMEN

Coagulación de la sangre.

- Reacciones enzimáticas en cascada; precalicreína, la protrombina (II) y los factores VIL IX, X, X1 y XII son
zimógenos que se convierten en proteasas activas por hidrólisis. Los factores II, VII, IX y X son
dependientes de vitamina K, la cual actúa como cofactor de carboxilaciones (la formación de y-
carboxiglutarnato, quelante de Ca", sirve para la fijación de la proteína a fosfolípidos).
- Vía intrínseca: en contacto con una superficie extraña, se adsorben precalicreína, cininógeno, XII y XI. La
precalicreína es activada a calicreína; ésta, juntamente con cininógeno, convierte al factor XII en proteasa
XIIa que transforma el factor XI en Xla; El XIa en presencia de Ca+2 transforma el zimógeno IX en IXa.
Sobre los fosfolípidos de membrana de plaquetas se forma un complejo de IX, X, VIII y Ca". El factor X se
activa a Xa.
- Vía extrínseca: cuando la sangre entra en contacto con tejidos lesionados se genera rápidamente factor
Xa. La activación es mediada por un complejo de VII, Ca" y tromboplastina (III).
- En la formación de Xa convergen las dos vías. Las dos etapas siguientes son comunes:
1. Formación de trombina: el factor Xa convierte protrombina en trombina. La acción es acelerada por el
factor Va, se requieren fosfolípidos y Ca" para la unión de los factores.
2. Formación de fibrina: la trombina actúa sobre el fibrinógeno y lo convierte en fibrina. Primero separa cuatro
pequeños fibrinopéptidos. Los monómeros de fibrina se polimerizan en haces de fibras que forman el
coágulo. La red de fibrina es estabilizada por el factor XIII activado por trombina, que actúa como
transamidasa, formando puentes entre restos glutamina y lisina de hebras vecinas.
- Regulación: se eliminan factores procoagulantes. El complejo a trombina-trombomodulina activa la
proteína C del plasma, que degrada los factores Va y Vtlia. Existen inhibidores de proteasas, como la
antitrombina III que inactiva trombina, calicreína, IXa, Xa, XIa, y XIIa. La acción de la antitrombina III es
potenciada por beparina.
- Fibrinólisis: la disolución del coágulo es producida por hidrólisis de la fibrina, catalizada por plasmina, que
se genera a partir de plasminógeno. El principal factor de conversión es el activador tisular del
plasminógeno.
 Bioquímica tisular
METABOLISMO EN ALGUNOS TEJIDOS
HÍGADO
La mayoría de los productos de la digestión absorbidos en el intestino son vehiculizados por la cena porta y ofrecidos
en primera instancia al hígado, el cual esta sometidos a un aporte discontinuo de nutrientes, muy variado en
cantidad y calidad, que exige de este órgano una gran ductilidad metabólica
Es el principal encargado del procesamiento inicial de esos nutrientes y su distribución al resto del organismo; la
regulación de estas funciones contribuye decisivamente a mantener constantes los niveles sanguíneos de diversos
metabolitos
Los hepatocitos experimentan importantes cambios en su contenido de glucógeno y proteínas según el aporte de
nutrientes, la cual se expresa principalmente por la inducción de enzimas específicas, en relación con la
disponibilidad de sustrato.

METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS
Del total de monosacáridos absorbidos en intestino después de cada comida, aproximadamente dos terceras partes
son captadas por el hígado; el resto pasa a la circulación general. La glucosa que llega por la vena porta penetra en
los hepatocitos por un proceso de difusión facilitada. La mayoría de los transportadores son del tipo GLUT2, de baja
afinidad, que permite el flujo a favor del gradiente cuando el nivel de glucosa en uno de los lados de la membrana es
elevado; no son influidos por insulina.
La fructosa y la galactosa absorbidas en intestino son metabolizadas en el hígado y pueden generar productos
intermedios iguales a los que forman las vías de utilización de glucosa.
La glucosa-6-P es una encrucijada metabólica de la cual parten varias vías:
Gluconeogénesis: es almacenada corno glucógeno en el hígado. La reserva de glucógeno en sujetos bien alimentados
representa de 5 a 10% (75 a 150 g) del peso total del órgano.
Degradación: La glucosa-6-P se convierte en piruvato por la vía glucolítica. El piruvato es descarboxilado a acetil-CoA,
el cual se oxida a CO2 y H20 en el ciclo del ácido cítrico. Esta vía oxidativa genera ATP; sin embargo, la glucosa no es
la más importante fuente de energía en el hígado. En este órgano los ácidos grasos son el combustible principal.
Vía de pentosa fosfato: Esta vía es activa en el hígado. Genera NADPH, necesario para la síntesis de ácidos grasos y
colesterol, y ribosa-5-P, utilizada en la síntesis de nucleótidos.
Liberación de glucosa: El glucógeno almacenado en hígado es degradado a glucosa-6-P en la vía glucogenolítica.
Glucogenólisis y gluconeogénesis son procesos por los cuales el tejido hepático genera glucosa-6-P; están sujetos a
regulación, que los adecua a las necesidades del organismo
La existencia de glucosa-6-fosfatasa en tejido hepático le permite hidrolizar glucosa-6-P y producir glucosa libre, que
pasa a la circulación. Esto convierte al hígado en el principal órgano regulador de la glucemia y proveedor de
combustible a los tejidos extra hepáticos durante períodos alejados de las comidas.
Gluconeogénesis: El lactato, principalmente producido por degradación de glucosa en músculo durante el ejercicio
intenso, pasa a la sangre y es captado por el hígado, que lo oxida a piruvato y lo convierte en glucosa a través de las
etapas de la gluconeogénesis. La conversión de lactato en glucosa exige un consumo de seis moles de ATP por mol
de glucosa. La glucosa formada es liberada hacia la sangre y eventualmente vuelve al músculo, cerrando el llamado
ciclo de Cori.
Lipogénesis: El excedente de glucosa no almacenado como glucógeno ni derivado hacia otras vías es utilizado, previa
conversión en acetil-CoA, en la síntesis de ácidos grasos, triacilgliceroles, lípidos complejos y colesterol.

METABOLISMO DE LÍPIDOS
El glicerol y los ácidos grasos de cadena menor de 10 carbonos ingresan al hígado por la vena porta, los lípidos
simples y complejos, por la circulación general. Los triacilglicéridos sintetizados en células de la mucosa intestinal a
partir de ácidos grasos, mono y diacilgliceroles resultantes de la digestión de grasas neutras son incorporados enlos
quilomicrones y enviados a la circulación. Una vez en la sangre, estas partículas pierden la mayor parte de su
contenido de triacilgliceroles en los capilares periféricos por acción de lipoproteína lipasa. Los remanentes de
quilomicrones son captados por el hígado, que metaboliza sus lípidos.
Las IDL y las LDL, con alta proporción de colesterol, se unen a receptores específicos de la membrana plasmática y
son internalizadas por endocitosis. El colesterol liberado en el interior de la célula es empleado en la síntesis de
ácidos biliares o incorporado a membranas. El excedente se esterifica y almacena en los hepatocitos.

Las principales vías metabólicas relacionadas con este grupo de sustancias en el hígado son:
Oxidación de ácidos grasos: La degradación de ácidos grasos a acetil-CoA por B-oxidación y la conversión final en CO,
y H20 en el ciclo del ácido cítrico rinden una importante cantidad de ATP, generada por fosforilación oxidativa. Los
ácidos grasos constituyen la principal fuente de energía en el hígado.
Biosíntesis de ácidos grasos: Los ácidos grasos presentes en hígado provienen de: a) hidrólisis de triacilgliceroles de
restos de quilomicrones captados por los hepatocitos; b) ácidos grasos libres que llegan por sangre unidos a
albúmina, y c) síntesis en el propio órgano a partir de acetil-CoA, provisto por la degradación de ácidos grasos,
glucosa y cadenas carbonadas de aminoácidos.
El glicerol-3-fosfato utilizado en sus síntesis se forma en hígado por reducción de dihidroxiacetonafosfato,
intermediario de la glucólisis, y también por fosforilación del glicerol generado por hidrólisis de glicerolípidos del
propio hígado, y del provisto por la circulación (procedente de la absorción en intestino o liberado en los capilares
por acción de la lipoproteína lipasa).
Los triacilgliceroles son incorporados, junto con apoproteína B100 sintetizada en hígado, en lipoproteínas de muy
baja densidad (VLDL) y enviadas a la circulación general.
El colesterol es el precursor de ácidos biliares, que se forman en hígado y desempeñan un importante papel en la
digestión y absorción de grasas en intestino.
El hígado también sintetiza fosfolípidos para sus propias membranas y para exportación, junto con colesterol libre y
proteínas apoA y apoC, formando los agrupamientos discoides de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) nacientes.
Formación de cuerpos cetónicos: El acetil-CoA no oxidado en el ciclo del ácido cítrico, o no utilizado en la síntesis de
otros compuestos, forma cuerpos cetónicos, principalmente acetoacetato y 3-hidroxibutirato, que pasan a la sangre,
de donde son captados por tejidos extrahepáticos con capacidad para utilizarlos como combustible. El hígado
produce cuerpos cetónicos, pero no puede emplearlos como fuente de energía pues carece de la enzima necesaria
para activar el acetoacetato, la succinil-CoA-cetoácido-CoAtransferasa (tioforasa)

METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS
Los aminoácidos absorbidos en intestino llegan al hígado por la vena porta.
Biosíntesis de proteínas:Los aminoácidos libres son utilizados en la síntesis de proteínas, muy activa en hígado no
sólo por el rápido recambio de proteínas propias del órgano, sino también porque en él se produce la mayor parte
de las proteínas plasmáticas.
Degradación de aminoácidos: Los aminoácidos no utilizados para la síntesis de proteínas y otros productos
nitrogenados (hemo, purinas, pirimidinas) son desaminados. Las enzimas que participan en reacciones de separación
del grupo amina, como transaminasas y glutamato deshidrogenasa, presentan gran actividad en hígado; son
inducidas por la presencia de sustrato o por hormonas (glucocorticoides).
Las cadenas carbonadas de aminoácidos, principalmente los no ramificados, son utilizadas por el hígado como
fuente de energía. Dichas cadenas se convierten en acetil-CoA o en intermediarios del ciclo del ácido cítrico
Además, el hígado tiene gran actividad gluconeogénica. La glucosa generada a partir de aminoácidos en hígado es
liberada a la circulación y constituye un importante factor en el mantenimiento de la glucemia cuando el aporte de
hidratos de carbono es escaso.
Ciclo glucosa-alanina: Este ciclo metabólico se establece entre músculo e hígado y contribuye a mantener la
glucemia en los períodos que median entre las comidas
Formación de urea: Los grupos amina transferidos en trasaminaciones y finalmente liberados como amoníaco (NH3)
en desaminaciones, principalmente de glutamato, ingresan en el ciclo de formación de urea.
El hígado es el único órgano que posee todas las enzimas necesarias para convertir un producto tóxico como NH3 en
urea, compuesto inocuo, muy soluble en agua y fácilmente excretable. En un adulto normal se producen entre 20 y
30 g de urea por día, que pasan a la sangre y se excretan por orina.

BIOTRANSFORMACIÓN
El organismo está expuesto a una cantidad de productos diferentes de los nutrientes habituales.
Los compuestos que el organismo no puede utilizar para generar energía o sintetizar sus propios componentes, ni
incorporar a la economía metabólica de sus células, son llamados xenobióticos; en general se trata de sustancias con
efectos deletéreos sobre el organismo, éste pone en juegoacciones tendientes a modificarlos y eliminarlos, a las
cuales se las ha llamado de desintoxicación, pero en algunos casos el producto resultante de las modificaciones
producidas en las células suele ser más tóxico que el original, razón por la cual se considera más apropiado el
nombre de biotransformación.
El hígado es el principal sitio donde ocurren las biotransformaciones. Las reacciones principales del metabolismo de
sustancias extrañas son catalizadas por sistemas enzimáticos asociados al retículo endoplásmico de hepatocitos. En
los procedimientos habituales de separación de organelas celulares, el retículo endoplásmico se obtiene en la
llamada fracción microsomal.
La biotransformación de fármacos y otros compuestos extraños tiende a inactivarlos, es decir, a suprimir su
capacidad para actuar sobre los procesos biológicos y a obtener productos más polares, de más fácil excreción por
orina o por vía intestinal.
Debido a su mayor hidrosolubilidad, las sustancias resultantes prácticamente no penetran en las células; son
vehiculizadas por sangre y excretadas por orina o por la bilis más eficientemente que el compuesto original.
Las reacciones a las cuales son sometidos los xenobióticos comprenden oxidaciones, conjugaciones, reducciones e
hidrólisis. Una sustancia puede sufrir una o más de esas transformaciones en su paso por el organismo.
Oxidación: Constituye la reacción más común y generalmente la primera que experimentan las sustancias extrañas
incorporadas al organismo. Muchos compuestos alifáticos son totalmente oxidados y sus carbonos eliminados como
CO2. Sustancias aromáticas y esteroides son inicialmente hidroxilados. Este tipo de reacciones constituyen la
llamada fase I del metabolismo de xenobióticos.
Las oxidaciones son catalizadas por oxidasas no específicas, integrantes de un sistema enzimático asociado al
retículo endoplásmico, el sistema oxidante de función mixta o sistema microsomal oxidante. Requiere NADPH y
oxígeno molecular. La molécula biatómica de oxígeno es dividida por introducción de dos electrones procedentes de
NADPH; uno de los átomos de oxígeno se incorpora al sustrato y el otro forma agua. La fuente primaria de los
electrones es NADPH, vía NADPH-citocromo P450 reductasa, flavoproteína con FAD y FMN que asegura el paso de
los electrones al citocromo P450 de a uno por vez. El citocromo P450 es una hemoproteína de 45 kDa (P
corresponde a pigmento y 450 a la longitud de onda en nm a la cual su absorbencia es máxima).
El sistema oxidante de función mixta es indecible. Su actividad aumenta notablemente en presencia de sustratos. El
incremento de actividad es debido a estimulación de la síntesis de citocromo P450 y de los otros integrantes del
sistema. Los barbitúricos son un ejemplo de fármacos que inducen la síntesis de enzimas del sistema oxidante.
Distintos compuestos que actúan como sustratos del sistema de oxidación del citocromo P450 muestran
interacciones competitivas. Este fenómeno es importante y debe ser tenido en cuenta por él médico. Cuando se
administran varios fármacos simultáneamente, si uno compite con otro por el sistema de oxidación, resulta una
potenciación de los efectos, pues la metabolización de cada uno de ellos se hace más lenta que cuando se dan
separadamente.
Conjugación: Corresponde a la llamada fase II. El xenobiótico, que a veces ya ha sufrido modificaciones por oxidación
o hidrólisis, es combinado con un compuesto natural. Los compuestos más frecuentemente utilizados como agentes
conjugantes son ácido glucurónico, glicina, cisteína, ornitina, glutamina, acetato, sulfato y metilo.
El ácido glucurónico interviene en reacciones de conjugación en su forma activa, el UDP-glucurónico.
La conjugación con sulfato se realiza por transferencia desde fosfoadenosinafosfosulfato (PAPS), catalizada por
sulfoquinasa. La acetilación, otro proceso utilizado en biotransformaciones, utiliza el acetato en su forma activa,
acetil-CoA.
Reducción e hidrólisis: Son menos frecuentes que las reacciones de oxidación y conjugación. El hígado posee
enzimas que catalizan procesos de este tipo con diversos compuestos.
Excreción: Es la fase III o etapa final, en la cual las células expulsan el producto formado. Como, en general, aumenta
la hidrofilia de los compuestos biotransformados, éstos requieren transportadores para atravesar las membranas.
Intervienen aquí proteínas de transporte de múltiples drogas, del tipo ABC
 METABOLISMO DE ETANOL
La ingesta de bebidas alcohólicas es un hábito frecuente en humanos. Los individuos normales tienen capacidad para
metabolizar hasta 100 mg de etanol por kg de peso corporal por hora y convertirlos en productos inocuos.
La oxidación completa de etanol a CO2 y H2O produce 7,1 kcal (29,7 kJ) por gramo, rendimiento energético muy
superior al de carbohidratos y proteínas (alrededor de 4 kcal o 17 Id por g). Sin embargo, no debe considerarse por
esto al alcohol como un nutriente natural.
Absorción: La mayor parte del etanol ingerido se absorbe en duodeno y yeyuno; en menor proporción ingresa
también por mucosa gástrica y resto del intestino. El proceso se efectúa por difusión pasiva. El alcohol es una
molécula pequeña, soluble tanto en agua como en lípidos; atraviesa fácilmente las membranas y se distribuye con
rapidez en todos los espacios hídricos del organismo. La absorción se completa a las dos horas de la ingesta; la
presencia de alimentos en el estómago retarda el vaciamiento gástrico y disminuye la velocidad de absorción.
Excreción: Sólo 2 a 10% del etanol absorbido es eliminado sin cambio por orina, aire expirado y sudor; el resto es
oxidado.
Metabolismo: El hígado es el principal órgano encargado de la metabolización del etanol. En él se cumplen las dos
primeras etapas de oxidación que lo convierten en acetaldehído primero y acetato después.
Primera etapa (puede realizarse por tres vías)

a) Alcohol deshidrogenasa: Esta oxidorreductasa ligada a NAD+ cataliza la reacción.

La alcohol deshidrogenasa (ADH), localizada en el citosol de hepatocitos, es la principal responsable de la oxidación
inicial de etanol en humanos. En personas normales más del 90% del etanol absorbido sigue esta vía. La ADH es una
metaloenzima con zinc, formada por dos cadenas polipeptídicas de 40 kDa cada una. Se han descripto siete
subunidades diferentes controladas por genes distintos. La enzima activa es un horno o heterodímero de algunas de
las cadenas, lo que da lugar a la existencia de formas múltiples o isozimas con diferentes propiedades cinéticas. Hay
variantes genéticas de algunas de las subunidades que presentan frecuencias diferentes en distintos grupos raciales.
La ADH tiene amplia especificidad de sustrato; oxida una variedad de alcoholes alifáticos primarios, secundarios y
terciarios y algunos alcoholes cíclicos.En el estómago también se encuentra actividad ADH. La oxidación de etanol en
mucosa gástrica es un "primer paso" de su metabolismo; cuando se ingieren cantidades pequeñas ofrece una
barrera protectora que reduce la carga de alcohol en el hígado.
b) Sistema microsomal oxidante de etanol (SMOE). Es una monooxigenasa u oxidasa de función mixta. Utiliza NADPH,
citocromo P450 y 02. El citocromo P450 del SMOE es el llamado CYP2E1 o, más simplemente, 2E1. No sólo cataliza la
conversión de etanol en acetaldehído sino también utilizacomo sustratos muchos otros agentes hepatotóxicos. Está
localizado en membranas del retículo endoplásmico de hepatocitos; el sistema es inducible.
En personas normales la contribución del SMOE a la oxidación del alcohol es reducida (menos del 10%). En cambio,
en alcoholistas crónicos puede dar cuenta del 30% o más del total metabolizado. La inducción del SMOE explica la
mayor capacidad de individuos alcohólicos para oxidar diversos fármacos.
c) Catalasa. Esta enzima, presente en peroxisomas, es capaz de oxidar etanol si dispone de un sistema que genere
peróxido de hidrógeno
En condiciones fisiológicas, esta reacción no juega un papel significativo en el metabolismo del etanol.

Segunda etapa
El acetaldehído, producto de la oxidación del etanol, es altamente tóxico. Normalmente el hígado lo convierte
rápidamente en acetato por acción de acetaldehído deshidrogenasa (ALDH) dependiente de NAD+
Existen dos isozimas de acetaldehído deshidrogenasa (ALDH), una localizada en mitocondrias y otra citosólica. La
primera, de mayor afinidad para acetaldehído, es la más activa.
Oxidación final del acetato: El acetato producido en la reacción catalizada por ALDH pasa a la sangre y es captado por
los tejidos, principalmente músculo, donde es activado por unión a coenzima A y puede seguir las vías del acetil-CoA,
entre ellas oxidación hasta CO, y H20 en el ciclo del ácido cítrico.
Otra alternativa metabólica del etanol, no oxidativa. Consiste en la esterificación del alcohol con ácidos carboxílicos
para formar ésteres etil-ácido graso (EEAG). Cataliza la reacción una ésteretilácido graso sintetasa, particularmente
activa en hígado y páncreas.
Toxicidad del acetaldehído: El producto formado en la primera etapa de oxidación de etanol debe su acción
deletérea, en parte, a su capacidad de formar complejos con proteínas; inactiva enzimas, disminuye la actividad de
reparación de ADN y favorece la formación de anticuerpos contra las proteínas complejadas. También favorece la
reducción del glutatión y facilita la acción de radicales libres y peroxidación de lípidos.
La inhibición competitiva de acetaldehído deshidrogenasa por disulfiram (antabuse) ha sido utilizada en el
tratamiento de pacientes alcoholistas. La administración de disulfiram produce aumento de los niveles de
acetaldehído después de la ingesta de etanol y con ello se acentúan los síntomas desagradables inducidos por ese
metabolito: vasodilatación periférica, enrojecimiento de la piel, náuseas, cefaleas, vómitos. El propósito es inducir en
el sujeto la aversión por el alcohol.
Tolerancia al etanol: En los alcoholistas crónicos ha sido atribuida a adaptaciones del sistema nervioso central.
Además, juega un papel la inducción y aumento de actividad del SMOE, que explica también la mayor tolerancia a
muchos fármacos. Como el etanol y algunos xenobióticos compiten por el mismo sistema, el principal efecto de la
presencia aguda de etanol es la inhibición del metabolismo de fármacos; disminuye la tasa de su eliminación,
prolonga su permanencia en el organismo y potencia su acción.
El citocromo P450 2E1 tiene capacidad para convertir xenobióticos en metabolitos tóxicos. Solventes industriales,
anestésicos, medicamentos, drogas y analgésicos de venta libre son sustratos e inductores de 2E1; su metabolización
genera productos tóxicos. Debido a la mayor actividad del SMOE, los alcoholistas crónicos tienen mayor riesgo de
daño hepático por esos xenobióticos que las personas normales. La administración simultánea de esos productos
con etanol, sumada a las deficiencias de alimentación comunes en alcoholistas, potencian los efectos nocivos. Es
común la disminución de los niveles de glutatión reducido (GSH) y el aumento de la producción de radicales libres. El
consumo crónico de etanol acrecienta el estrés oxidativo y daña las mitocondrias hepáticas. Las especies reactivas de
oxígeno promueven inactivación de enzimas y peroxidación de lípidos, factores que contribuyen a la producción de
fibrosis y pueden favorecer el desarrollo de cirrosis hepática. También se ha asociado el abuso de alcohol a una
mayor incidencia de cáncer de tractos digestivo superior y respiratorio. La mayor actividad de citocromo P450 2E1
sería responsable de la producción de agentes cancerígenos. Otro factor contribuyente es la deficiencia de vitamina
A.
La vía no oxidativa produce ésteres etil-ácido graso (EEAG) que, en alcoholistas crónicos, se van acumulando en
membranas (plasmática y de organelas) y las desestabiliza.
Los EEAG y metabolitos tóxicos generados por la actividad de CYP2E1 pueden activar algunas quinasas del sistema
MAPK, como ERK (quinasa regulada desde el exterior) y JNK (quinasa c-Jun N-terminal) y también al factor nuclear
icB (FNiB). También pueden comprometer al receptor activado por proliferador de peroxisomas (PPAR)
Estas acciones afectan factores de transcripción y eventualmente causan perturbación de la actividad génica, que
algunos autores han vinculado a la producción de inflamación y esteatosis en hígado.

MÚSCULO ESQUELÉTICO
El músculo esquelético, que en el adulto normal representa aproximadamente 40% de la masa corporal total,
está constituido por células multinucleadas, rodeadas por el sarcolema, membrana excitable eléctricamente. Dentro
de la célula se encuentran fibras formadas por haces de miofibrillas bañadas por el sarcoplasma. Las fibras están
rodeadas por un complejo sistema de canalículos, denominado retículo sarcoplásmico, equivalente al retículo
endoplásmico de otras células. Del sarcolema se desprenden, a intervalos más o menos regulares, tubuladuras
transversales que rodean a las fibras y entran en contacto con el retículo sarcoplasmico; estos tubos constituyen el
sistemaT.

Proteínas del musculo

miosina. Representa en 55% de la proteína del musculo y forma los filamentos gruesos o blastocillos. Su
molécula es asimétrica, con una “cabeza” globular y una larga “cola" fibrilar. Cada molécula es un hexámero de unos
500 kDa. Posee dos subunidades mayores, de 200 kDa cada una, uno de cuyos extremos forma una estructura
globular, principal componente de la cabeza de la molécula. El resto de la cadena es una larga hélice a, que se
enrolla en doble hélice con la porción homologa de la otra subunidad mayor. Existen otras cuatro cadenas menores
asociadas a la cabeza globular.
Los filamentos finos de las miofibrillas están formados por tres tipos de proteínas diferentes: actina,
tropomiosina y troponina.
Actina. Representa el 25% de la proteína muscular. Los monómeros de 45 kDa, llamados actina G, son
globulares. Estas subunidades se polimerizan para formar actina F, proteína fibrosa constituida por dos hileras de
monómeros enrolladas en hélice. No posee actividad catalítica.
Tropomiosina. Es una proteína fibrosa, de unos 64 kDa, formada por dos cadenas enrolladas entre sí en doble
hélice. Sus moléculas se disponen una a continuación de otra, alojadas en los surcos que forma el filamento de
actina
Troponina. Es un complejo de tres proteínas diferentes, T, C e I. unidas no covalentemente. El complejo se fija a
los filamentos delgados a intervalos regulares; un complejo de troponina por molécula de tropomiosina. La
troponina T se une a la tropomiosina; la troponina I actúa como inhibidora de las interacciones de miosina y actina.
La troponina C es una proteína fijadora de iones Ca2*; su estructura es semejante a la de calmodulina
Titina. Proteína fibrilar de gran tamaño (masa 3.000 kDa). Se extiende como un resorte desde la línea M hasta el
disco Z; sostiene los bastoncillos de miosina centrados en el sarcómero y ayuda a mantener la tensión de las fibrillas
musculares que les permite volver a su posición de reposo si son extendidas en exceso.
Nebulina. Forma fibrillas muy finas asociadas a la actina; se cree que determina la longitud de los filamentos de
actina.
En el sarcoplasma se encuentra mioglobina, hemoproteína que une reversiblemente oxígeno; desempeña
funciones de almacenamiento y transporte de ese gas dentro de la célula.
El fosfolambano. de 20 kDa, es un pentámero de subunidades idénticas, especialmente importante en
miocardio. Es un inhibidor de la Ca2+-ATPasa de retículo sarcoplásmico.
METABOLISMO DEL MÚSCULO
El ATP es la fuente directa de energía para la contracción y la relajación muscular. Del total de ATP consumido por el
organismo en reposo, cerca del 30% es utilizado por la masa muscular. Durante un ejercicio intenso, el porcentaje
requerido por los músculos puede llegar al 90% del total
El músculo esquelético se caracteriza por la intermitencia o discontinuidad de su acción; del reposo puede pasar
rápidamente a condiciones de actividad extrema. Ello tiene su correlación metabólica.
El músculo en reposo recibe con la sangre que lo irriga ácidos grasos libres unidos a seroalbúrnina, glucosa y cuerpos
cetónicos procedentes del hígado. Estos sustratos son oxidados para satisfacer los requerimientos energéticos
basales (de reposo) y formar las reservas de ATP y creatinafosfato. La glucosa es almacenada en forma de glucógeno
(hasta 1% del peso total del músculo); también se deposita una moderada reserva de triacilgliceroles.
El metabolismo del músculo en actividad debe atender dos situaciones diferentes: a) ejercicio muy intenso y breve
(un trabajo máximo no puede sostenerse por más de 3 minutos); b) ejercicio submáximo, que se mantiene durante
períodos prolongados (horas). En el primer caso, laprovisión de 02 y combustibles por sangre y la fosforilación
oxidativa no son suficientes para mantener el ritmo de consumo de ATP. En consecuencia, el ejercicio se realiza
fundamentalmente gracias a la producción anaeróbica de ATP y utilización de las reservas propias de glucógeno. En
el segundo caso, el trabajo se sostiene durante tiempos más prolongados, porque el ATP se genera aeróbicamente y
el aprovechamiento del combustible es más eficiente.

Trabajo anaeróbico. Para realizar un trabajo muy intenso, de corta duración, el músculo utiliza sus reservas de ATP y
genera ATP por degradación anaeróbica de su propio glucógeno.
Cuando el músculo comienza un ejercicio de gran intensidad, la demanda de ATP puede incrementarse de 100 a
1.000 veces. Esta demanda no puede ser provista por fosforilación oxidativa, ya que el aporte de 02 y combustible
por sangre no aumenta en igual proporción.
En la etapa inicial del trabajo muscular, elATP es generado por las reservas de creatinafosfato, compuesto cuya
energía de hidrólisis es de -10,3 kcal/mol (-43,1 kT/mol) y puede ceder fosfato a ADP para formar ATP en una
reacción catalizada por creatinafosfato quinasa; otra reacción es catalizada por adenilato quinasa
Las reservas de creatina-P y ATP en el músculo son limitadas y sólo pueden proveer energía durante un lapso muy
breve. La degradación del propio glucógeno muscular es una importante fuente de sustrato utilizable
anaeróbicamente. En este sentido, existe una excelente coordinación, dependiente de Ca2+, entre la función
mecánica y la glucogenólisis.
También participa en la activación de la glucogenólisis la descarga de catecolarninas (adrenalina y noradrenalina)
que acompaña al comienzo de un esfuerzo físico. La acción de las catecolaminas es mediada por AMP cíclico, cuyo
nivel aumenta en la célula muscular en actividad.
La contracción muscular produce rápida disminución de la concentración de ATP en músculo y aumento de ADP y
AMP. Estos cambios activan alostéricamente la fosforilasa b. Por otra parte, también estimulan la fosfofructoquinasa
y con ello la glucólisis.
Como durante un esfuerzo muscular máximo los requerimientos de ATP exceden largamente las posibilidades de
regeneración por fosforilación oxidativa a partir del 02 y sustratos que llegan por sangre, debe recurrirse a la
glucólisis, con producción de dos moléculas de ATP y dos de lactato por cada una de glucosa degradada.
La glucólisis alcanza gran actividad, hasta consumir los depósitos de glucógeno del músculo. Esto explica por qué el
ejercicio intenso no puede sostenerse más de pocos minutos. Pero el principal factor limitante del esfuerzo es la
acumulación de lactato en el músculo. Aunque el flujo sanguíneo aumenta durante el ejercicio, no es suficiente para
acarrear todo el lactato formado. Se produce una caída del pH local hasta valores próximos a 6,6. A este pH, la
fosfofructoquinasa es más sensible a inhibición por efectores alostéricos y se reduce la actividad glucolítica
Deuda de oxígeno. Durante el ejercicio aumentan la frecuencia cardíaca, el flujo sanguíneo en músculo, la
ventilación pulmonar y el consumo de oxígeno. En un esfuerzo anaeróbico, el incremento en la captación de oxígeno
por los músculos es insuficiente, durante la realización del ejercicio, para oxidar totalmente los sustratos utilizados,
razón por la cual el aumento en el consumo de oxígeno continúa después del trabajo, a fin de completar la
oxidación. La mayor parte del oxígeno se emplea en oxidar el lactato formado. Este difunde desde el músculo hacia
la sangre, es captado por el hígado, donde se oxida a piruvato y luego se convierte en glucosa (gluconeogénesis). La
glucosa liberada por el hígado a la circulación vuelve al músculo, el cual la utiliza para regenerar sus depósitos de
glucógeno (ciclo de Cori).
En reposo, la oxidación de ácidos grasos, glucosa y cuerpos cetónicos (predominantemente los primeros) genera el
ATP necesario para restablecer los depósitos de creatinafosfato y glucógeno. El hígado recompone su reserva de
glucógeno, en parte utilizando lactato que le llega desde el músculo.

Trabajo aerobio. Cuando el ejercicio es de menor intensidad, el aporte de 02 puede ser suficiente para generar por
fosforilación oxidativa el ATP requerido.
La intensidad máxima de trabajo que puede mantenerse mediante la producción aeróbica de ATP depende de la
capacidad de oxidación del tejido. El límite es impuesto por la cantidad de 02 quela sangre libera y los músculos
pueden utilizar por unidad de tiempo. La tasa máxima de captación de oxígeno; en adultos jóvenes alcanza valores
entre 40 y 50 mL de 02/min/kg de masa corporal.
Las cantidades de combustible almacenadas en el propio músculo son limitadas e insuficientes para sostener un
trabajo prolongado aun en condiciones aeróbicas, en las cuales el rendimiento energético del combustible es mucho
más elevado. Durante un ejercicio sostenido, el músculo utiliza aeróbicamente sustratos provistos por sangre, como
glucosa, ácidos gasas y cuerpos cetónicos procedentes del hígado, o ácidos grasos movilizados de las reservas del
tejido adiposo; pero también recurre a sus propias reservas de glucógeno y triacilgliceroles. El ingreso de glucosa al
músculo se realiza principalmente a través de transportadores GLUT4, de alta afinidad, cuyo número en la
membrana aumenta por acción de insulina.
La generación de energía por molécula de oxígeno es alrededor de 11% mayor cuando se oxida glucosa que cuando
se consumen ácidos grasos. Por esta razón, cuando el ejercicio aeróbico se realiza a una intensidad cercana a la tasa
máxima de captación de oxígeno (>90% V0smax.) se usa preferentemente glucosa y se consume glucógeno
muscular.
Por otra parte, si se considera el rendimiento de ATP por unidad de masa de combustible, los ácidos grasos son 30 a
50% más eficientes que la glucosa.
La oferta de combustible al músculo durante el ejercicio es regulada por acción de un conjunto de hormonas.
Cuando el esfuerzo muscular alcanza cierta intensidad, se produce liberación de catecolaminas. Además de estimular
la actividad cardíaca, dichas hormonas activan la glucogenólisis muscular, la lipólisis en tejido adiposo y contribuyen
a activar la glucogenólisis hepática. Otra modificación hormonal notable es la disminución de los niveles de insulina
en plasma, lo cual reduce la síntesis de glucógeno, ácidos grasos y triacilgliceroles. Durante ejercicios prolongados, o
también en trabajos breves pero muy intensos, se produce además liberación de glucagón, cortisol y somatotrofina.
Estas hormonas estimulan la glucogenólisis y gluconeogénesis en hígado y la lipólisis en tejido adiposo.
Durante una actividad prolongada (consumo submáximo de O2) se utilizan glucógeno y triacilgliceroles del propio
músculo, ácidos grasos libres llegados por sangre, originados principalmente por hidrólisis de triacilgliceroles de
tejido adiposo, y glucosa y cuerpos cetónicos liberados hacia la circulación por el hígado.
Cuando se agotan los depósitos de glucógeno, el ejercicio debe ser reducido en intensidad o detenido.
.
MÚSCULO CARDÍACO
La estructura de las fibras del músculo cardíaco, así como el mecanismo de su contracción, son similares a los
descriptos para músculo esquelético. La principal característica diferencial del miocardio es su actividad continua,
que se cumple gracias a energía generada aeróbicamente. La gran cantidad de mitocondrias existentes en músculo
cardíaco indica la capacidad de este tejido para oxidar sustratos y producir ATP por fosforilación oxidativa. El corazón
tiene un contenido relativamente bajo de ATP y una elevada actividad de hidrólisis, aun en reposo, razón por la cual
la regeneración de ATP debe ser muy activa.
Sólo en casos de actividad física muy intensa, el corazón recurre a la glucólisis anaerobia como fuente de ATP
adicional. El tejido cardíaco dispone de una pequeña reserva de glucógeno, degradado en esas circunstancias con
formación de lactato. Cuando el sujeto está en reposo, o en ejercicio moderado, el miocardio utiliza ácidos grasos
como combustible principal. Además, oxida glucosa, cuerpos cetónicos y lactato que le llegan por sangre. Estos
sustratos son degradados hasta CO2y H2O en el ciclo del ácido cítrico.
Alteraciones metabólicas, ya sea por exceso de ácidos grasos y de la B-oxidación, como en la obesidad o en la
diabetes, o deficiencias de la oxidación que ocurren en cuadros de isquemia o insuficiencia cardíacas, contribuyen a
la patología del corazón.
El ingreso de glucosa a las células del miocardio se hace principalmente por transportadores GLUT4, cuya inserción
en la membrana plasmática es estimulada por insulina.
Cuando el esfuerzo físico aumenta, también se incrementa la actividad cardíaca. A medida que ésta crece, también
lo hace el consumo de glucosa, lo cual, como se ha señalado anteriormente, permite un mayor rendimiento
energético del oxígeno.
El consumo de glucosa en aerobiosisexige el funcionamiento de conmutadores de hidrógeno que transfieren
equivalentes reductores desde el sarcoplasma a las mitocondrias. En corazón, la lanzadera aspartato-malato es la
más activa. El glutamatonecesario para su funcionamiento se forma por transaminación con a-cetoglutarato,
intermediario del ciclo del ácido cítrico.
El metabolismo de aminoácidos es más intenso en músculo cardíaco que en el esquelético. Posee también mayor
actividad de síntesis de proteínas. El trabajo muscular metódico y continuado, como el del entrenamiento deportivo,
produce incremento en la síntesis de proteínas e hipertrofia del tejido contráctil. También se produce hipertrofia del
tejido muscular cardíaco adyacente a áreas que han sufrido un infarto o lesión consecutiva a la falta de irrigación en
una zona del corazón. El bloqueo de vasos sanguíneos del sistema arterial coronario lleva rápidamente a alteraciones
irreversibles y a la muerte (necrosis) del tejido cardíaco comprometido, ya que éste depende exclusivamente de un
metabolismo aerobio y no tolera la falta de oxígeno.
TEJIDO ADIPOSO
Se halla ampliamente distribuido, en particular en el celular subcutáneo y previsceral; representa alrededor del
25% de la masa corporal de un adulto normal (el porcentaje es mayor en la mujer que en el varón).
Los adipocitos, células propias de este tejido, contienen una mezcla de triacilgliceroles que ocupa la casi totalidad
del citoplasma.
Se estima en 15 kg la cantidad total de triacilgliceroles almacenados en el tejido adiposo de un adulto, lo cual
constituye la mayor reserva energética del organismo, equivalente a 140.000 kcal o 585.000 kJ (9,3 kcal o 39 kJ por g
de grasa). Es fácil advertir la importancia de este depósito si se lo compara con el de glucógeno, de unos 225 g,
repartidos principalmente entre hígado y músculo, cuyo equivalente en energía es de 900 kcal o 3.760 kJ (4 kcal o
16,7 kJ por g).
Las grasas tienen gran ventaja sobre los carbohidratos como material de reserva energética. Por unidad de masa
poseen más del doble de valor calórico; por otro lado, debido a su escasa polaridad, los triacilgliceroles pueden ser
almacenados en las células sin agua acompañante, mientras el glucógeno, altamente hidrófilo, atrae una cantidad de
agua que duplica su masa. Si la energía contenida en 15 kg de grasas se depositase como glucógeno, la masa
corporal aumentaría en unos 60 kg.
El tejido adiposo no constituye un depósito inerte; posee una intensa actividad metabólica. El permanente
recambio de las grasas acumuladas contribuye a la provisión de combustible a los restantes tejidos (a excepción del
sistema nervioso central y eritrocitos, que no utilizan ácidos grasos).
La glucosa ingresa a la célula adiposa desde la sangre por un proceso de difusión facilitada estimulado por insulina
(transportadores GLUT4). Dentro de la célula, la hexoquinasa cataliza la formación de glucosa-6-P. Las dos
principales alternativas metabólicas de esteintermediario en el adipocito son la glucólisis y la vía de pentosa fosfato.
En la vía glucolítica, la glucosa-6-P es degradada a piruvato; este producto se descarboxilaoxidativamente a acetil-
CoA, oxidado a CO2 y H2O en el ciclo del ácido cítrico para producir energía. Cuando la provisión de glucosa es
abundante, se la utiliza también para sintetizar ácidos grasos. En la vía de pentosa fosfato, activa en tejido adiposo,
se genera NADPH necesario en la síntesis de ácidos grasos.
Por la sangre llegan al adipocito ácidos grasos procedentes de la hidrólisis de triacilgliceroles de quilomicrones y
lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), catalizada por lipoproteína lipasa en los capilares. Los ácidos grasos son
activados a acil-CoA en adipocitos y siguen la vía de síntesis de triacilgliceroles o son degradados por B-oxidación a
acetil-CoA primero y finalmente hasta CO2 y H2O en el ciclo del ácido cítrico con importante producción de ATP.
Los ácidos grasos provistos por la circulación y los sintetizados en la propia célula a partir de glucosa son utilizados
para la síntesis de triacilgliceroles, que se almacenan como reserva. Para esta síntesis se requiere glicerol-3-fosfato
además de acil-CoA. El adipocito no tiene capacidadpara fosforilar glicerol, razón por la cual no puede utilizar el
glicerol liberado por la hidrólisis de grasas de quilomicrones, de VLDL y del propio tejido adiposo. El glicerol-3-fosfato
se genera por reducción, catalizada por glicerolfosfato des- hidrogenasa, de dihidroxiacetonafosfato, una de las
triosas fosfato formadas en la vía glucolítica. De esta manera, la glucosa contribuye a la lipogénesis, no sólo con
acetil-CoA para la síntesis de ácidos grasos, sino también con gliceroI-3-P.
Los triacilgliceroles almacenados son rápidamente renovados; su vida media es de unos 5 días. Cuando los tejidos
requieren combustible, se produce movilización de las reservas de grasas. Una lipasa propia del tejido adiposo,
regulada por hormonas, cataliza la hidrólisis de triacilgliceroles. Los ácidos grasos liberados pasan a la sangre, en la
cual sonvehiculizados unidos a albúmina. La lipasa de los adipocitos es activada por fosforilación catalizada por
proteína quinasa A (PKA) dependiente de AMP cíclico.
La PKA también fosforila a las perilipinas, familia de proteínas localizadas en la superficie de la gotita de lípidos de
cada adipocito. Cuando estas proteínas no están fosforiladas forman una barrera que impide el ataque de la lipasa a
los triacilglicéridos. Se requiere la acción de la quinasa sobre la lipasa y las perilipinas para que la lipólisis comience.
Noradrenalina, adrenalina, glucagón, glucocorticoides, somatotrofina y adrenocorticotrofina, al fijarse sobre
receptores específicos asociados a proteínas Gs en la membrana de las células adiposas, determinan aumento de los
niveles de AMP cíclico y activación de la lipasa. Por otro lado, insulina y prostaglandina la deprimen.
TEJIDO NERVIOSO
SNC posee características metabólicas notables. Pese atener una masa menor al 2,5% de la masa corporal de un
adulto normal, consume 20%del total de oxígeno utilizado en condiciones de reposo. Por otra parte, en personas
normales, bien alimentadas, el SNC sólo emplea glucosa como combustible
La glucosa ingresa a las células nerviosas predominantemente a través de transportadores GLUT3 no
dependientes de insulina; son portadores de alta afinidad que aseguran provisión de sustrato aun a bajos niveles de
glucemia.
La glucosa es prácticamente la única fuente de energía en el sistema nervioso. Sólo en condiciones de inanición o
ayunoprolongado el cerebro desarrolla capacidad para utilizar además cuerpos cetónicos (B-hidroxibutirato).
El consumo de glucosa por el SNC no muestra cambios importantes durante las 24 horas del día; se mantiene en
niveles relativamente constantes, ya sea durante el sueño o la vigilia, el reposo o la actividad intelectual.
Como el cerebro no posee reservas de glucógeno, depende en todo momento del suministro de glucosa por vía
sanguínea. Con niveles de glucemia de 80 o más mg por dL, el SNC tiene asegurada una provisión adecuada de
combustible. El hígado, a través de los procesos de glucogenólisis y gluconeogénesis, es el principal encargado de
mantener la homeostasis de la glucosa.
Descensos pronunciados en la concentración de glucosa en sangre afectan el funcionamiento del sistema
nervioso. Una glucemia de 40 mg por dL produce síntomas neurológicos (mareos, lipotimias); valores más bajos
pueden llevar al coma y a daños irreversibles.
Además de glucosa, la sangre provee el oxígeno necesario para su catabolismo hasta CO2 y H2O. De allí la gran
sensibilidad del SNC a fallas en la irrigación sanguínea. Un bloqueo vascular, aun de pocos minutos de duración,
puede producir alteraciones irreparables en cerebro.
Del total de ATP generado por el sistema nervioso en su metabolismo oxidativo, aproximadamente dos
terceraspartes son empleadas en mantener el potencial de membrana de las neuronas; el resto se utiliza en trabajo
de síntesis, principalmente de neurotransmisores y proteínas.
Impulso nervioso
En células nerviosas no estimuladas, el interior es electronegativo con respecto al exterior. Esta diferencia de
voltaje constituye el llamado potencial de reposo y se debe a la desigual distribución de iones a ambos lados de la
membrana, mantenida principalmente por la Na+.K+-ATPasa.Normalmente el potencial de reposo tiene un valor de -
60 a -70 mV

Neurotransmisores
El impulso nervioso es transmitido a través de la sinapsis por intermediarios químicos o neurotransmisores
liberados en el terminal axónico de la neurona presináptica. Desde el espacio sinóptico el neurotransmisor se dirige
a su receptor en la neurona postsináptica, o en otro tipo de célula, en la cual provoca una respuesta específica.
Para ser considerado neurotransmisor un compuesto debe: 1. Ser sintetizado en la neurona. 2. Encontrarse en el
terminal presináptico y ser liberado en cantidades suficientes para ejercer una acción determinada. 3. Reproducir los
efectos del neurotransmisor endógeno cuando se lo administra como fármaco en concentraciones adecuadas. 4.
Disponer de un mecanismo de degradación que lo elimine rápidamente del espacio sinóptico.
Neurotransmisores de molécula pequeña. Los compuestos de bajo peso molecular aceptados como
transmisores son la acéticolina, los aminoácidos glicina, glutamato y y-aminobutirato y las aminas biógenas
(derivadas de aminoácidos) dopamina, noradrenalina, adrenalina, serotonina e histamina También se incluye como
neurotransmisores al ATP y derivados (adenosina, adenina).
Neuropéptidos. En el SNC se han aislado péptidos que muestran intensa actividad fisiológica. Los péptidos se
producen en el cuerpo neuronal, son procesados en retículo endoplásmico y aparato de Golgi y finalmente
encerrados como gránulos secretorios en vesículas que se desplazan por transporte axonalhacia los terminales.
Inmediatamente después de ser liberados en el espacio sinóptico son degradados por hidrólisis catalizada por serina
proteasas.
Se han descripto más de cincuenta péptidos activos en células nerviosas. Algunos de ellos habían sido
identificados como hormonas con acción fuera del cerebro (ej.: oxitocina, vasopresina, somatostatina, factores
liberadores del hipotálamo, hormonas peptídicas de la hipófisis), otros fueron descriptos inicialmente como
hormonas de origen no nervioso (ej.: gastrina, polipéptido vasoactivo intestina), glucagón, secretina, péptido
natriuréticoatrial, angiotensina, péptidos relacionados con el gen de calcitonina), pero se ha comprobado que
muchos de ellos actúan también como neurotransmisores.

Óxidonítrico
El óxido nítrico (NO) es una sustancia tóxica para las células. Tiene estructura de radical libre, con un electrón
extra que le otorga gran reactividad química. Es un compuesto lábil, cuya duración en el organismo no excede de 6 a
8 segundos, fácilmente convertido en nitratos y nitritos. El NO participa como mensajero químico en el sistema
nervioso y en otros tejidos.
En diversas células, entre ellas neuronas de algunas regiones del cerebro y cerebelo, se ha demostrado la
existencia de óxido nítrico sintasa, que cataliza la conversión de argininaen óxido nítrico y citrulina. La enzima es una
flavoproteína con FMN y FAD, requiere oxígeno molecular y NADPH y es activada por Ca2+- calmodulina
Se ha propuesto al óxido nítrico como mediador químico en procesos de memoria y aprendizaje; y también
interviene como “segundo mensajero” en procesos que determinan vasodilatación.
Otras células fuera del sistema nervioso poseen óxido nítrico sintasa y, por lo tanto, están capacitadas para
producir NO (ej: macrófagos)
 Monóxido de carbono. Es otro gas tóxico producido en la reacción catalizada por la hemoxigenasa.
Probablemente el CO ejerce en el SNC acciones similares a las del NO. Ambos activan a la guanilatociclasa y elevan el
nivel de GMPc.
Receptores
Los receptores de neurotransmisores son estructuras más o menos complejas, insertas en la membrana
plasmática de las células postsinápticas (en algunos casos también en la del terminal presináptico), que
selectivamente fijan el transmisor. Todos ellos son glicoproteínas integrales con múltiples segmentos
transmembrana.
Investigaciones farmacológicas con compuestos que se unen al receptor y reproducen (agonistas) o bloquean
(antagonistas) las acciones del neurotransmisor revelaron una marcada complejidad.
Receptores colinérgicos. (nicotínicos y muscarinicos)
Receptores nicotínicos. Son glicoproteínaspentaméricas cuyas subunidades son proteínas integrales de
membrana plasmática de células postsináptica. Funcionan como canales iónicos activados por ligando.
Receptores muscarinicos. Son glicoproteínas de 80 kDa. Existen otros receptores con la misma estructura básica;
todos se asocian a proteínas G; se han detectado cinco Ml a M3. M1 se encuentra en ganglios y células exocrinas;
M2 en músculo liso y miocardio y M3 en músculo liso y glándulas.
Receptores adrenérgicos. Son glicoproteínas integrales, homologas a las de receptores muscarinicos, con siete
hélices transmembrana. El extremo N-terminal mira hacia el espacio sináptico y está glicosilado. El extremo C-
terminal es citoplasmático y puede ser fosforilado por proteína quinasas. El asa que conecta las hélices 5-6 es la
porción del receptor que interactúa con proteínas G. En la faz extracelular, los segmentos transmembrana forman un
nicho al cual se fija el neurotransmisor.
Inicialmente se distinguieron dos tipos de receptores adrenérgicos: a y b
Todos son metabotrópicos. Los receptores a se dividen en a1 y a2, existen variantes de cada uno de ellos. Se han
encontrado tres subtipos de receptores b: b1, b2 y b3
Receptores dopaminérgicos. Pertenecen a la superfamilia que comprende a los muscarinicos y adrenérgicos, con
siete hélices transmembrana. Están relacionados con proteína G, son metabotrópicos.
Receptores GABAérgicos. Son estructuras pentaméricas homologas a los receptores colinérgicos nicotínicos.
Cada una de las subunidades constituyentes presenta cuatro hélices transmembrana. Son ionotrópicos, forman
canales de iones accionados por el ligando.
SANGRE
Proteínas del plasma
El plasma sanguíneo es el medio líquido en el cual están suspendidos los elementos formes de la sangre. La
concentración total de proteínas en el plasma humano normal varía de 6 a 8 g por dL (término medio 7,2 g por dL);
las proteínas (albuminas y globulinas) constituyen la mayor parte de los sólidos del plasma.
Se ha desarrollaron un método de aislamiento de proteínas del plasma basado en la precipitación fraccionada
por agregado de etanol y modificaciones de pH en ambiente de baja temperatura y baja concentración salina. Se
obtienen seis fracciones, dos de las cuales corresponden a albúmina (fracción V) y a globulinasy (fracción II) en
condiciones de relativa pureza. Las restantes fracciones son mezclas complejas
Principalesproteínas del plasma
Albúmina. Es la más abundante (aproximadamente entre 3,5 y 4,0 g por dL). Es una proteína globular, de masa
alrededor de 69 kDa constituida por una cadena polipeptídica de 585 aminoácidos. Su punto isoeléctrico de 4,7
explica su manifiesta carga electronegativa a pH 8,6. La presencia de numerosos grupos reactivos en su molécula le
confiere capacidad para unirse a gran variedad de sustancias; funciona como un activo transportador de distintos
compuestos (ácidos grasos, pigmentos biliares, hormonas estero i des, fármacos). Debido a su masa relativamente
pequeña y a su alta concentración es responsable de una proporción muy importante de la presión oncótica del
plasma (entre 75 y 80% de la presión coloidosmótica total se debe a la albúmina).
Globulinas. La fracción globulinas es sumamente compleja; en general, contiene proteínas conjugadas de dos
tipos principales: glicoproteínas y lipoproteínas.
Glicoproteínas. Muchas de las globulinas son proteínas conjugadas con carbohidratos. En la fracción globulinas a, se
encuentran, entre otras, las siguientes glicoproteínas:
A1-antiproteinasa.es la más abundante de esta fracción; tiene una masa de 50 kDa y contiene alrededor de 12%
de hidratos de carbono. Es uno de los principales inhibidores de scrina proteasas en plasma. Protege los tejidos,
especialmente el pulmonar, de la acción de proteasas liberadas por granulocitos polimorfonucleares. Algunos casos
de enfisema pulmonar se deben a deficiencia de esta proteína
Orosomucoide. También llamado glicoproteína ácida a1 tiene elevada proporción de carbohidratos en su
molécula. Es una de las proteínas cuya concentración aumenta en procesos inflamatorios
Protrombina. Es el precursor de trombina, enzima que cataliza la conversión de fibrinógeno en fibrina
Transcortina. Encargada del transporte de cortisol
Entre las globulinasa2 se encuentran;
Ceruloplasmina. Proteína de color azul intenso, de 151 kDa, contiene seis átomos de cobre por molécula.
Tieneactividad enzimática de ferroxidasa.
Haptoglobina. Tiene la propiedad de unirse a la hemoglobina eventualmente presente en plasma. La formación
del complejo macromolecular Haptoglobina-hemoglobina impide que la pequeña cantidad de Hb liberada por
hemolisis intravascular en condiciones normales sea excretada por orina
a2-macroglobulma. Homotetrámero de 720 kDa, inhibidor de proteasas. Transporta 10% del total de zinc en
plasma.
Eritropoyetina. Hormona que controla la producción de glóbulos rojos
GlobulinasB:
Transferrina o siderofilina. Cada molécula fija dos átomos de hierro y sirve de transportadora del metal en
plasma.
B2-microglobulina. Pequeña proteína de 11,7 kDa, se encuentra en membranas celulares. Forma parte de la
proteína del complejo mayor de histocompatibilidad clase 1
Fibrinógeno, glicoproteína que participa en la fase final de la coagulación. Constituye del 4 al 6% del total de
proteína del plasma (unos 0,35 g por dL). Su masa es de 340 kDa;
Globulinas y o inmunoglobulinas. en el organismo atacado se forman anticuerpos, capaces de unirse
específicamente a la sustancia extraña o antígeno.
Los anticuerpos son glicoproteínas pertenecientes a la fracción de globulinas y del plasma sanguíneo; son
también denominados inmunoglobulinas (Ig). Hay varios tipos de inmunoglobulinas. designadas con las letras G, A,
M, D y E.
Inmunoglobulina G (IgG). 75% circulantes en el plasma sanguíneo. Su masa molecular es de 150 kDa; El
contenido de carbohidratos de esta glicoproteína representa el 3% del peso total de la molécula.
Inmunoglobulinas A (IgA). Representan del 12 al 15% de las inmunoglobulinas del plasma. La masa molecular
varía de 150 kDa a 380 kDa, el contenido de hidratos de carbono es de alrededor del 12% del peso total
Inmunoglobulinas M (IgM). Alcanzan 8% del total de globulinas y. Son las Ig de mayor tamaño, con una masa
próxima a 1.000 kDa. Se las designa también macroglobulinas. Alrededor del 12% de su peso está representado por
carbohidratos.
Inmunoglobulinas D (IgD). Se encuentran en concentraciones alrededor del 1 %; su masa es de unos 180 kDa. Los
hidratos de carbono representan el 13% del peso de la molécula.
Inmunoglobulinas E (IgE). Son las de menor concentración menos del 0,3% del total; su masa es de
aproximadamente 180 kDa.
Existen sujetos que, por un defecto genético, son incapaces de sintetizar inmunoglobulinas o tienen capacidad
reducida para producirlas. Esto determina cuadros de agammaglobulinemiao hipogammaglobulinemia, los pacientes
tienen disminuidas sus defensas naturales contra posibles infecciones.
Lipoproteínas.
el peso específico de las lipoproteínas es tanto menor cuanto mayor es su contenido o proporción de lípidos.
Síntesis de proteínas plasmáticas
El hígado es el órgano exclusivo de producción de albúmina, fibrinógeno, protrombina y de la mayor parte de las
globulinas a y b. En un hombre adulto el hígado puede sintetizar unos 20 g de proteínas plasmáticas por día. Las
globulinas y se forman en las células plasmáticas derivadas de linfocitos B
Su vida media promedio, es decir, el tiempo durante el cual se renueva la mitad de las proteínas, es de unos 10
días.
La síntesis de proteínas plasmáticas, como la de cualquier otra proteína, requiere el aporte de los aminoácidos
necesarios. Normalmente ellos son provistos por las proteínas de la dieta

Funciones generales de las proteínas del plasma

Mantenimiento de la volemia y Función amortiguadora.
Hemostasis
Mecanismos: vasoconstricción local, depósito de plaquetas y coagulación de la sangre, que procura taponar con
una masa gelatinosa (coágulo) el área dañada.
Deposición de plaquetas. después de la ruptura en un vaso sanguíneo, o una lesión en el endotelio, las
plaquetas se adhieren al colágeno subendotelial. La unión se establece entre una proteína de adhesión o integrina
expresada por las plaquetas, la glicoproteína Ib (Gplb), que interactúa con el factor von Willebrand (vWf), proteína
multimérica sintetizada por las células endoteliales y secretada al subendotelio, donde se une al colágeno. Una vez
fijadas por la unión GpIb-vWF, las plaquetas se activan y liberan su contenido de gránulos de depósito (serotonina,
ADP); éstos promueven la adhesión y activación de plaquetas vecinas, que van formando un tapón.
Formación del coágulo. La coagulación de la sangre implica una serie de reacciones enzimáticas en cascada que
consta de tres etapas y hay dos vías

Primera etapa: formación de Xa

1. Vía intrínseca. Se describen tres pasos:
a) Formación de XIa. Comienza cuando la sangre entra en contacto con una superficie (distinta del endotelio
vascular).
Los factores comprometidos son precalicreína,
cininógeno, factor Hageman (XII) y antecedente
tromboplastínico del plasma (XI). A diferencia de las etapas
siguientes, ésta no requiere Ca2+.
Los cuatro factores mencionados se adsorben sobre la
superficie. El XII, si bien es un zimógeno, tiene débil acción
proteolítica y cataliza la conversión de precalicreína en
calicreína. Esta serinaproteasa, potenciada por cininógeno,
activa el factor XII. La proteasa Xlla convierte el antecedente
tromboplastínico del plasma (XI) en factor activo (Xla). La
deficiencia de factor XI es la causa de hemofilia C. no ligada
al cromosoma X.
b) Formación de IXa. El factor IX (factor Christmas) se
encuentra en plasma como zimógeno. En presencia de Ca2+
el factor Xla cataliza la hidrólisis de una unión peptídica en la
molécula del factor IX y libera un glicopéptido de 10 kDa. El
resto de la cadena es la proteasa activa IXa. El factor IX es
una glicoproteína codificada por un gen del cromosoma X,
Su deficiencia produce la hemofilia B, caracterizada por
serios trastornos en la coagulación.
c) Formación de Xa. Sobre la membrana de las plaquetas
se forma un complejo constituido por los factores IXa, X y
VIH. Los residuos y-carboxiglutamato de los factores IXa y X
actúan como quelantes de Ca2+ y favorecen el anclaje de esas moléculas a fosfolípidos. Se unen primero IXa y X a la
membrana de las plaquetas, y de inmediato se suma el factor VIH, que actúa como cofactor de IXa en la activación
del factor X. El complejo IXa, X y VIII es llamado tenasa intrínseca.
El gen que codifica el factor VIII está localizado en el cromosoma sexual X.
En el complejo que forman IXa, X, VIH, fosfolípidos de plaquetas y Ca2+, el factor IXa puede actuar sobre el X,
convirtiéndolo en la proteasa Xa .
2. Vía extrínseca. Cuando la sangre entra en contacto con tejidos lesionados o se mezcla con extractos tisulares.
se genera rápidamente factor Xa. En este caso, la activación del zimógeno X es mediada por un complejo formado
por factor VIL Ca2+ y factor tisular (tromboplastina o III). El factor tisular es una lipoproteína presente en los tejidos.
Como la actividad del factor tisular se manifiesta después de producida una lesión, se supone que normalmente se
encuentra en células del subendotelio.
El factor VII se activa después de su unión a la porción fosfolipídica del factor tisular por sus residuos y-
carboxiglutamato con Ca2+ quelado. El complejo VIla-factor tisular-Ca2+, llamado tenasa extrínseca, convierte el
factor X en proteasa activa (Xa).
La vía extrínseca es rápida, se cumple en pocos segundos, mientras la intrínseca insume varios minutos. Ambas
convergen en la formación de Xa. Las etapas siguientes son comunes a las dos vías.

Segunda etapa: formación de la trombina

La a-trombina (factor Ha) es una proteasa generada por hidrólisis del zimógeno protrombina (factor II),
glicoproteína constituida por una cadena de 582 aminoácidos con 12 puentes disulfuro. La ruptura de una unión
arginina-treonina catalizada por Xa libera un fragmento de 32 kDa en el extremo N-terminal. La hidrólisis de un
segundo enlace peptídico arginina- isoleucina origina otros dos segmentos, que permanecen unidos por un puente
disulfuro. Esta estructura de 36,7 kDa es la a-trombina, serina proteasa homologa de la tripsina, pero mucho más
selectiva que ésta. Ataca únicamente uniones con arginina en posiciones definidas de sus sustratos.
La transformación de protrombina en a-trombina se debe a la acción hidrolítica del factor Xa potenciada por la
formación de un complejo con proacelerina (factor V), fosfolípidos de membranas plaquetarias y Ca2+ (complejo
protrombinasa). El factor Xa y la protrombina se unen a fosfolípidos gracias a sus restos y-carboxiglutamato y Ca2+. El
factor V es activado a acelerina (Va) por a-trombina. La constitución del complejo protrombinasa favorece las
interacciones moleculares. La presencia del factor Va acelera la proteólisis de protrombina catalizada por Xa.

Tercera etapa: formación de la fibrina

El fibrinógeno (factor I) es una glicoproteína compuesta por seis cadenas polipeptídica (dos Aa, dos Bb y dos y)
unidas entre sí por puentes disulfuro. Predomina marcadamente el eje longitudinal; es simétrica. con tres dominios
globulares conectados por segmentos fibrilares. Cada mitad de la molécula está formada por la asociación de tres
cadenas. En la porción fibrilar que une el dominio central con cada una de las “cabezas" globulares distales, esas
cadenas se enrollan sobre el mismo eje formando una triple hélice. Los extremos amino terminales de las seis
cadenas se encuentran en el dominio central; los correspondientes a Aa y Bb emergen como cabos libres en la zona
media de la molécula. Estos extremos comprenden las porciones A y B de las cadenas Aa y Bp, respectivamente,
ricas en restos aspartato y glutamato. En el terminal de las cadenas Bb se encuentran también restos tirosina-O-
sulfato, formados postraducción. Estos grupos contribuyen a crear una zona electronegativa en la región central y
son responsables de la repulsión mutua de las moléculas que ayuda a mantenerlas en solución.
La a-trombina ataca enlaces arginil-glicina en los segmentos N-terminales libres de las cadenas Aa y Bb,
separando cuatro péptidos, el segmento A, de 18 aminoácidos, de cada una de las cadenas Aa, y el B, de 20
aminoácidos, de las cadenas Bb. Estos péptidos son denominados fibrinopéptido, el resto de la molécula es un
monómero de fibrina. La eliminación de los fibrinopéptidos ricos en grupos electronegativos hace desaparecer las
causas de repulsión intermolecular; los monómeros de fibrina tienden a polimerizarse de manera espontánea,
formando asociaciones altamente ordenadas. Los monómeros se disponen uno a continuación de otro, cabeza con
cabeza, en largas hebras lineales, que se aparean con otras gracias a atracciones (probablemente electrostáticas y/o
puentes de H) entre dos cabezas globulares próximas de una hebra y un dominio central de otra hebra adyacente
Estabilización de la fibrina. Los haces de hebras paralelas formados por la fibrina constituyen una red laxa, que
no puede cumplir su papel de formar un coágulo estable si no es reforzada por enlaces envalentes, a manera de
puentes entre hebras vecinas. La formación de esas uniones es catalizada por una transamidasa (factor Xllla o
transglutaminasa) Esta enzima se genera a partir del factor XIII por acción de la a-trombina. La transglutaminasa
cataliza la formación de un enlace amidicoentre restos glutamina y lisina de monómeros de fibrina en hebras
adyacentes. En la reacción se libera NH4+
Regulación de la coagulación
Varios mecanismos intervienen en la regulación de la cascada de reacciones: a) El flujo normal de la sangre en
los vasos arrastra factores coagulantes activos formados en exceso en el lugar de la lesión y posteriormente los
diluye en el torrente circulatorio. b) El hígado cumple una tarea de remoción y degradación de factores activos en
circulación, c) La eliminación de factores procoagulantes es promovida por la unión de a-trombina a un receptor de
superficie de células endoteliales, la trombomodulina (TM). El complejo a-trombina-TM cataliza la activación de un
zimógeno existente en el plasma, la proteína C (PC). Esta proteína es dependiente de vitamina K; en su forma activa
(APC) es una serina proteasa que hidroliza las proteínas Villa y Va de los complejos tenasa intrínseca y protrombinasa
respectivamente. La actividad hidrolítica de APC es estimulada por proteína S, que posee dominios Gla. Es de notar
el doble papel de la ot-trombina: cataliza la formación de fibrina, y una vez que el proceso está en marcha, ejerce
acciones tendientes a frenarlo, promoviendo la eliminación de factores coagulantes, d) En el plasma existen
inhibidores de factores coagulantes activos. El principal es la antitrombina III, glicoproteína de 60 kDa que inactiva
irreversiblemente a la trombina y también a otros factores, como calicreína, IXa, Xa, Xla y Xlla.
La acción de la antitrombina III es notablemente estimulada por los heteropolisacáridos heparina y
heparansulfatocompuestos que se encuentran en células cebadas y en el endotelio vascular respectivamente. Tienen
acción anticoagulante porque favorecen la formación de complejos entre antitrombina III y factores coagulantes
activos

Fibrinólisis
Después que el coágulo se ha establecido comienza la reparación de los tejidos afectados, con formación de una
cicatriz. El tapón deja de ser necesario y se procede a su disolución por digestión de la red de fibrina.
La ruptura de la fibrina (fibrinólisis) es catalizada por plasmina,serina proteasa que ataca uniones peptídicas en
las zonas de triple hélice de los monómeros de fibrina. La plasmina se genera a partir de un precursor inactivo, el
plasminógeno por acción de factores intrínsecos y extrínsecos. Los factores intrínsecos son precalicreína, XI y XII. El
agente extrínseco, más potente que los anteriores, es producido por el endotelio vascular. Se denomina activador
tisular del plasminógeno. El gen ha sido clonado y el activador es actualmente producido por métodos de ADN
recombinante. Se lo utiliza en clínica para favorecer la disolución de trombos

Apoptosis
En los tejidos de todo individuo normal constantemente ocurre una remoción controlada de células por un
proceso llamado muerte celular programada o apoptosis.
Este proceso cumple diversas funciones: a) elimina células innecesarias, dañadas o portadoras de alteraciones
que las tornan peligrosas; b) atrofia de estructuras definidas en órganos que experimentan cambios cíclicos
inducidos por hormonas (ej., glándula mamaria al finalizar la lactancia); c) destrucción de linfocitos que no
alcanzaron una recombinación génica satisfactoria o cuya especificidad las hace agresivas para tejidos del propio
individuo
En un adulto normal se destruyen por apoptosis de 50 a 70 mil millones de células por día
Las células condenadas a esta muerte programada muestran una serie de cambios morfológicos característicos:
condensación de citoplasma y núcleo, formación de “ampollas” en la superficie, fragmentación de la cromatina
nuclear. Finalmente, las células moribundas son englobadas por sus vecinas o por fagocitos y desaparecen sin dejar
rastros
Estos cambios establecen una clara distinción entre apoptosis y necrosis. Esta última, resultante de un daño agudo e
intenso, lleva a la ruptura de la membrana plasmática y al vaciamiento del contenido celular en el espacio
intersticial, donde provoca una reacción inflamatoria.
está bajo control genético, se identificaron tres genes directamente implicados en el proceso; dos de ellos, ced-3
y ced-4, y el tercero, ced-9
Sistemas de señales. La muerte celular programada es desencadenada por señales que pueden proceder de
estímulos externos (vía extrínseca) o del interior de la propia célula (vía intrínseca).
obstrucción de las vías biliares o insuficiencia hepática.
 Metabolismo mineral
El agua es el solvente en el cual transcurren casi todas las reacciones bioquímicas, contiene en disolución sustancias
minerales, las que se disocian en iones, comportándose como electrolitos.
Es el componente más importante en los seres vivos.
Representa el 65% de la masa corporal de un hombre y 60% en la mujer ya que presenta mayor proporción de tejido
adiposo (la van se va perdiendo con la edad).
Proporción de agua en tejidos y órganos:
 Piel 72%
 Músculo, 75%
 Hueso, 22%
 Hígado, 68%
 Riñón, 82%
 Intestino, 74%
 Tejido adiposo 10%(disminuye al aumentar el porcentaje de grasa)

El agua total puede determinarse por técnicas de difusión de solutos que atraviesan las memb celulares y se
distribuyen en todo el cuerpo. Se administra una cantidad de la sustancia y cuando la concentración se ha
equilibrado en todos los tejidos, se determina la concentración en plasma sanguíneo.
El volumen de agua total (VT) en litros, se calcula con la fórmula:
VT = Cantidad administrada (mg)/Concentración (mg/L)

Análisis de impedancia bioeléctrica: provee estimación del agua total, masa libre de grasa y grasa corporal. Además,
determina la adiposidad, está siendo utilizada para calcular la masa celular y agua corporal total en diferentes
condiciones clínicas.

Distribución del agua en el organismo

Está distribuida en 2 compartimentos:

 Intracelular:
Está limitado por memb plasmáticas, donde su permeabilidad es selectiva. Contiene 2 ⁄ 3 del agua total. No hay
métodos de medición del espacio IC, se obtiene por diferencia del agua total y la extracelular.
 Extracelular (EC) (20% del agua total)
Todas las cél se encuentran inmersas en este líquido. De él reciben los nutrientes necesarios para sus procesos
anabólicos (de síntesis) y en él vierten sus desechos catabólicos.
El compartimiento extracelular comprende los líquidos intravascular e intersticial.
 El líquido intravascular o plasma sanguíneo se encuentra confinado en el sistcanalicular del aparato
circulatorio.
 El líquido intersticial toma contacto directo con los cuerpos celulares, bañados por él.

A través de la pared de los capilares se realiza un activo intercambio entre los líquidos intravascular e intersticial.

Compartimento intracelular: líquido contenido en la luz de los tractos digestivo, urinario y respiratorio, los líquidos
cefalorraquídeo, pleural, pericárdico, sinovial y el humor acuoso del globo ocular. (2,5% del total)

Los espacios están separados por memb, donde moléculas muy pequeñas, (oxígeno, dióxido de carbono o la urea) se
pueden mover fácilmente a través de ellas, mientras que las de gran peso molecular como las proteínas, que están
confinadas en el espacio intravascular, necesitan mecanismos de transporte para poder movilizarse

El espacio intersticial consta de una fase libre (en intercambio con otros compartimentos) y otra secuestrada (en la
red de la matriz del hueso y tejido conjuntivo denso.

Diferencias químicas entre los compartimentos:

El líquido intravascular o plasma sanguíneo posee numerosas sustancias de masa molecular pequeña o cristaloides,
en solución verdadera, y proteínas (7 g por dL) en dispersión coloidal, las cuales no pueden atravesar las memb de
los capilares.

El líquido intersticial es muy parecido al plasma, pero tiene poca cantidad de proteínas
Para determinar el agua extracelular, se mide el volumen de agua con la técnica de dilución de solutos que se
difunden únicamente en este compartimento. El volumen de agua en el plasma se puede estimar con colorantes
como azul de Evans o albúmina marcada con 131l (no se incluye el vol de agua transcelular)

Balance hídrico
En un humano normal la masa corporal permanece constante a pesar de las variaciones de la ingesta de agua, lo que
indica que el contenido hídrico es regulado eficazmente.
El agua se incorpora al organismo vía oral ya sea por bebidas o alimentos sólidos que pueden tener un 40% de su
peso en agua. Además, el organismo genera agua como producto metabólico final, lo cual conforma otra vía de
ingestión.
La excreción de agua es mediante la orina, producida por el riñón siendo está muy diluida cuando hay un exceso de
agua o muy concentrada en caso contrario. También hay pérdidas de agua mediante la perspiración insensible
(líquido acuoso que difiere por la piel, no es tangible ni visible, que se evapora a los 28°C) y por el pulmón (aire
espirado contiene vapor de agua). Estas aumentan en ambientes de alta temp y sequedad atmosférica o en estados
patológicos. Son escasas las pérdidas por el aparato digestivo, ya que son reabsorbidos casi en su totalidad.
Se produce una deshidratación y pérdida de electrolitos debido a condiciones patológicas que provoquen vómitos o
diarrea.

Composición iónica de los líquidos corporales

 El Na es el principal catión extracelular y el K es el más abundante del espacio intracelular.

 Entre los aniones, el cloruro es extracelular y los fosfatos, proteinatos y sulfatos tienen mayor concentración
en el espacio intracelular.

Los líquidos de cada compartimiento del organismo poseen la misma concentración de aniones y cationes y son
electro neutros.
El agua difunde libremente a través de las memb, razón por la cual la pr osmótica en todos los compartimientos es la
misma.
 Los aniones y cationes tienen mayor concentración en el líquido intracelular. Lo que implica que el número
de partículas disueltas por litro y la presión osmótica son mayores que las del líquido intersticial
Presión osmótica: número de partículas dispersas en un determinado volumen, sin importar su carga eléctrica.
La concentración de proteínas del líquido intersticial es menor que la del plasma.
El plasma contiene alrededor de 92% de agua y 8% de sólidos (proteínas y lípidos). El Na+ es el catión predominante
del plasma, encontrándose en concentraciones más reducidas ca2+ y mg2+
Los aniones del plasma son cloruro (Cl-) y bicarbonato (HCO)
El líquido intersticial es un filtrado del plasma a través de las paredes capilares, altamente permeables al agua,
electrólitos y solutos de pequeña masa.
El movimiento de fluido a través de la pared capilar depende del equilibrio entre fuerzas hidrostática y osmótica.
Hay una pequeña diferencia entre las concentraciones de electrolitos en el líquido intersticial y plasma determinado
por el equilibrio de gibbs-donnan:
 Los cationes difusibles son un 4% más alta en plasma que en el intersticio.
 Aniones difusibles es un 4% menor en el plasma.
La fuerza osmótica es determinada por las partículas disueltas en los líquidos orgánicos que a su vez determinan el
desplazamiento de agua en los compartimentos.
El Na, el cloruro y el bicarbonato son los responsables de mantener el agua en el medio extracelular, mientras que
Mg, fosfatos y diferentes sustancias orgánicas son los solutos osmóticamente dominantes en el interior de las
células.
Aunque la composición del líquido IC varía en diferentes tipos celulares, en todos la concentración de K+ es elevada y
la de Na+ es baja.
Otro catión presente en mayor concentración en el líquido IC es el Mg+2.
La composición de aniones de los líquidos IC y EC también difiere. Las concentraciones de Cl- y HCO3- son más bajas,
y las de fosfatos y sulfatos más altas en el IC
Equilibrio Gibbs-Donnan.
Al pH de los líquidos biológicos (pH del plasma normal = 7,4) las proteínas actúan como aniones, estas no pueden
atravesar las memb ni las paredes celulares, debido a esto hay una distribución desigual de iones difusibles a ambos
lados de la memb.
De esta distribución se cumplen 3 requerimientos básicos:
a) La concentración de aniones es igual a la de cationes en cada lado de la memb.
b) En donde hay proteínas, los aniones difusibles son menores.
c) La presión osmótica es ligeramente superior en donde hay proteínas.
Para calcular la concentración de aniones monovalentes en líquido intersticial, se multiplica la concentración
determinada en plasma por el factor 1,05 (factor Dorman). Para cationes monovalentes, el factor de corrección es
0,95.
El equilibrio Gibbs-Donnan explica por qué la suma de aniones y cationes es superior en el interior de las células, más
rico en proteínas, que en el líquido intersticial.
Sin embargo, no puede inferirse de la teoría de Gibbs-Donnan la desigual distribución de Na y K, o de Ca, a ambos
lados de la memb plasmática.
Esta situación es mantenida por mecanismos de transporte activo que bombea Na o Ca fuera de la célula, los cuales
son responsables de la diferencia de iones entre el espacio intracelular e intersticial.

Presión osmótica de los líquidos corporales.

La pr osmótica de una solución depende del número de partículas (iones y moléculas) presentes en un determinado
volumen de solvente, como este varía con la temperatura, la concentración es modificada por los cambios térmicos.
 Molalidad: concentración de partículas dispersas por unidad de masa del solvente.
 Osmol: cantidad de partículas correspondiente al número de Avogadro.
En la práctica se utiliza la milésima parte del osmol o miliosmol (mOsmol).
La osmolaridad expresa la concentración en osmoles por litro de solución. La osmolalidad, por 1.000 g de solvente (la
misma diferencia existente entre molaridad y molalidad).

Los compartimentos EC e IC están en equilibrio osmótico (misma concentración osmolar), los desplazamientos de
agua son controlados por la movilización de solutos activos a cada lado de la memb.
En el LEC esa presión se debe a iones y moléculas de pequeña masa que atraviesan fácilmente las memb de los
capilares.
La presión osmótica del plasma puede medirse por CRIOSCOPIA: al determinar el punto de congelamiento del
plasma, (-56°C), por lo que su osmolaridad es de -56/1,81= 0,301 osmoles por kg de agua

Para determinar las concentraciones de Na, glucosa y urea en el plasma se utiliza esta fórmula:

La osmolalidad efectiva es lo mismo que tonicidad, aquellos con tonicidad efectiva igual que los líquidos corporales
son isotónicas.
Las soluciones con osmolalidad mayor que el plasma son hipertónicas y las con menor osmolalidad son hipotónicas.

Presión oncótica (coloidosmótica): fracción de la pr

osmótica del total del plasma que se debe a las
proteínas, esta incluye en el movimiento de iones
difusibles a través de la memb.
Este intercambio se realiza a nivel de los capilares
cuyas paredes son permeables al agua y a sust con
bajo peso molecular pero no se dejan atravesar por
macromoléculas como proteínas, las cuales tienden a
atraer agua hacia el interior.
La presión hidrostática a que está sometida la sangre tiende a expulsar líquido al intersticio (ley de starling).
Debido a la dif de concentración de proteinas, la pr oncótica alcanza unos 30 mmhg en plasma y 10 mmhg en el
intersticio.
La dif de 20 mmhg hace que, entre agua desde afuera hacia adentro del capilar, a esta fuerza se le opone la que está
sometida la sangre dentro del capilar: en el segmento arterial o proximal la pr de esta es mayor, haciendo que el
líquido salga de este hacia el extremo venoso o distal donde la pr es menor.
Alteraciones en este mecanismo produce acumulación de líquido en intersticio (edema)

Regulación del volumen y osmolalidad del LEC

Dispone de sistemas encargados de mantener la constancia de su volumen y solidad.
La osmolaridad en el LEC depende de la relación soluto/agua, mientras que el volumen está determinado por las
cantidades de Na y agua presente, este depende de la osmolalidad.
La regulación de la osmolaridad es mediante la excreción de agua por el riñón o por su ingesta mediante la sed.
Los mecanismos que afectan la excreción de Na.
Los receptores de presión o baroreceptores (en el seno carotideo, arco aórtico, art aferentes del riñón, venas
pulmonares, y aurículas) son los responsables de captar las variaciones de volemia.
Estas señales regulan la sed y estimulan la liberación de H antidiurética/ vasopresina. También se dirige la
producción y liberación de aldosterona y péptido natriurético atrial (pna):
 La aldosterona es generada por el sistema renina-angiotensina en la corteza suprarrenal, está estimula la
reabsorción de Na y excreción de K en los túbulos distales y colectores del riñón
 El pna se libera en los cardiomiocitos (en aurículas del corazón) en respuesta a baroreceptores cardiacos,
este aumenta la tasa de filtración glomerular y la excreción de Na por orina.

Alteraciones del equilibrio hídrico

Suelen ocurrir por hiperhidratación o deshidratación, acompañados de cambios en la concentración extracelular de
electrolitos.
Cuando la osmolalidad del LEC se mantiene es isotónico, al aumentar es hipertónico y al disminuir es hipotónico,
siendo determinados por la presión osmótica la depende de las concentraciones de Na y aniones como cloruro y
bicarbonato

Deshidratación: producido cuando el organismo pierde agua en exceso a la pérdida de electrolitos, ya sea por la falta
de ingesta de agua o por sudoración intensa o hiperventilación.
a) Deshidratación hipertónica: por falta de vasopresina o barorreceptores se produce pérdida de agua no
acompañada por electrolitos.
b) Deshidratación hipotónica: pérdida de electrolitos supera la del agua, producida por tratamiento crónico con
natriuréticos, o en insuficiencia de la glándula suprarrenal.
Para contrarrestar la caída el organismo aumenta la secreción de vasopresina lo que ocasiona la reabsorción de agua
en el riñón, intensificando la hiponatremia.

Hiperhidratación: exceso de fluido en el organismo

a) Hiperhidratación isotónica: acumulación paralela de agua y electrolitos en el EC, al no tener cambios en la
osmolaridad, no hay movimiento de agua. En estos casos se debe reducir la ingesta de sal y administrar
diuréticos.
b) Hiperhidratación hipotónica: aportes excesivos de agua (intoxicación acuosa) o por la producción exagerada
de vasopresina, la cual es producida por traumatismos craneales o por ingesta de ciertas drogas que
estimulan la liberación de vasopresina.
c) Hiperhidrataciónhipertonica: en individuos con osmolaridad elevada, pacientes con síndrome de cushing
(aumento de secreción de glucocorticoides), se trata con administración de natriuréticos.

Concentración de H en líquidos corporales

Con la ingesta de alimentos, sustancias de carácter ácido o alcalino tienden a desviar la concentración de iones de H
de los líquidos corporales.
Para equilibrar la concentración de H, existe el sistema equilibrio ácido-base.
Ácidos son aquellos compuestos o iones que ceden protones y bases son los aceptores de esos protones.
Los aniones que mantienen su carga dentro de los límites de pH, son ácidos fijos y deben ser acompañados por
cationes para mantener la electronegatividad de los líquidos biológicos.
Los aniones que provienen de la ionización de electrolitos captan protones y pierden su estado ionizado al aumentar
la concentración de protones. Los cuales integran los sistemas buffers.
Ácidos volátiles: aquellos que son fácilmente eliminados por el pulmón (ac carbónico).
Bases: son considerados como cationes, aquellos que mantienen su carga positiva dentro de los límites de pH son
llamados bases fijas.

Sistemas Buffers:
Están constituidos por un ác débil y su sal, la acción amortiguadora no depende de un buffer en particular, sino que
es el resultado de la acción conjunta de todos los sistemas disponibles.
En el IC los más importantes son los sistemas formados por los fosfatos y las proteínas.
En el EC son los buffers de la sangre, los cuales son los 1ros que actúan contra fluctuaciones del pH de la sangre,
siendo esta el medio por el cual se desplazan los ácidos o bases.
Los sistemas de mayor importancia son, bicarbonato/ac carbónico, la hemoglobina en su forma oxigenada y
desoxigenada, y en la sangre las proteínas y los fosfatos
Las proteínas se comportan como buffers debido a la presencia del gr imidazol de la histamina, la cual es capaz de
aceptar o ceder protones según el pH del medio.
En sangre la oxihemoglobina y la hemoglobina desoxigenada forman sistemas buffer, su conversión reversible le
permite influir sobre el sistema bicarb/ac carbónico

Bicarb/Ac Carbónico:

El CO2 (producto del metabolismo celular) se disuelve en los líquidos corporales y en parte se hidrata para dar ac
carbónico que se ioniza para dar bicarbonato e H.

Transporte de dióxido de carbono

Las cantidades generadas de CO2 en el organismo exceden la capacidad de la sangre de transportarlo, solo una
pequeña porción.
La mayor parte del CO2 se encuentra como bicarbonato, una pequeña parte se combina con hemoglobina para
formar carbamino y el resto está disuelto.
Los compuestos carbámicos se forman espontáneamente en reacción reversible no enzimática. La unión del CO2 con
la hemoglobina es influida por el estado de oxigenación de esta.
En el pulmón la oxihemoglobina facilita la liberación de CO2, mientras que en los tejidos la desoxigenación favorece
la fijación de CO2 como carboamino, la oxigenación favorece en la producción de bicarbonato

Bicarbonato: CO2 que ingresa a la sangre se hidrata con los GR y forma ácido carbónico, se produce muy rápido en
sangre por la enzima anhidrasa carbónica presente en los GR.
La oxidación de la hemoglobina la convierte en un ácido capaz de retener o neutralizar bases fijas.

Desplazamiento del cloruro: está condicionado por transportes en la memb plasmática, la cual se realiza en contra
de los eritrocitos en los capilares de los alveolos pulmonares o de tejidos.
En tejidos, el CO2 pasa al plasma y penetra en los eritrocitos, donde actúa la anhidrasa carbónica formando H2CO3
(CO2+ H20) el cual se disocia formando bicarbonato y H.
La oxihemoglobina libera 02, dejando cationes y aceptando protones formados por la disociación de ac carbónico. El
bicarbonato es neutralizado por K el cual fue cedido por la Hb.
Al llegar CO2 a los eritrocitos aumenta el bicarbonato adentro de las células forzando su difusión hacia el plasma. Un
intercambiador electroneutro expulsa el bicarbonato y introduce Cl, antiporter encontrado en la memb plasmática
de los GR.
En los alvéolos pulmonares, la PpO2 es lo que induce a la hemoglobina a su oxidación, la cual es más acida así que
libera protones y atrae cationes.
Los protones son captados por el bicarbonato para reconstruir el ac carbónico y por acción de la anhidrasa
carbónica, el H2CO3 se descompone en H20 y CO2, gas el cual es eliminado a través del epitelio alveolar.
Fenómeno llamado “fenómeno de zunzhamburger” / ciclo de los cloruros, el cual explica la capacidad de transporte
de CO2 en forma de bicarbonato por el plasma en contacto con los GR.

Buffer de hueso: cuando hay sobrecarga ácida se puede liberar Na y K de la superficie y disolución mineral del hueso.
Generalmente esta sobrecarga ácida hace que se libere Ca del hueso.

Regulación respiratoria: al disminuir el pH o con un aumento de la pr de CO2 provocan un aumento en la frecuencia

cardiaca, intensificando también el intercambio de gases y la eliminación de CO2. Pero si se aumenta el pH y se
disminuye la presión CO2, la frecuencia se reduce y se provoca una acumulación de co2 en sangre.
Al tener un exceso de ác en sangre produce una disminución de bicarbonato y con ello una disminución de pH, para
ello el sist respiratorio es el encargado de aumentar la ventilación pulmonar para solucionar el problema. Esto va a
producir que se disminuya la presión CO2 provocando la disminución de ac carbónico en plasma.

Regulación renal: el metabolismo de los alimentos produce un exceso de ac carbónico el cual es eliminado vía renal.
Los riñones mantienen el equilibrio ac-base ya que regulan la excreción de H y reabsorben el bicarbonato filtrado en
los glomérulos.
El CO2 se hidrata formando ac carbónico, catalizada por la anhidras carbónica, el cual se disocia en bicarbonato y H.
Estos H son movilizados hacia el exterior de las porciones proximales del nefrón. Existe un antiporter que moviliza H
hacia el lumen e ingresa Na a favor del gradiente creado por la acción de la Na-K-ATPasa, este Na pasa a la sangre
donde será movilizado junto al bicarbonato.
En los túbulos distales y conductos colectores renales los H son excretados por la bomba de protones H-ATPasa y por
otra que intercambia H por K. El bicarbonato vuelve a la circulación mediante la bomba Cl/HCO3- de la memb
basolateral, el Cl ingresa a la cel a favor del gradiente.

El riñón pone en marcha 3 procesos para contrarrestar el exceso de ácidos:

a) Reabsorción de bicarbonato: cuando su nivel excede los 28 mEq/L aparece este en la orina, cuando es menor
se reabsorbe todo el bicarbonato filtrado y no se elimina por orina (mientras que la concentración de CO2 se
mantenga ya que si no se eliminará el bicarbonato). La reabsorción se realiza en el túbulo contorneado
proximal, donde en la memb apical es descompuesto por la anhidrasa carbónica en CO2 y H2O. El CO2
penetra fácilmente en la cél tubular donde se hidrata de nuevo, produciendo bicarbonato y H. El bicarbonato
vuelve a circulación a través de un cotransporte Na/HCO3- de la memb basolateral, en los segmentos
distales se reabsorbe por cotransporte que intercambia Cl por HCO3-
a. Acidificación de la orina: el filtrado glomerular tiene el pH del plasma pero a medida que fluye por los
túbulos se modifica hasta llegar al final. El principal sistema buffer urinario es hpo4-2/h2po4-. La presencia
de la anhidrasa carbónica es indispensable para la acidificación ya que gracias a ella se genera H2CO3 y con
él los H (por cada H se retorna un HCO3-)
La magnitud de la acidificación se determina por titulación de la orina por un álcali, donde la cantidad de
álcali. Buffer urinario b-hidroxibutirico
b. Producción de amoniaco: se realiza a partir de la glutamina por acción de la glutaminasa (enzima abundante
en túbulos proximales, distales y colectores). La unión amida con glutamina es hidrolizada con producción de
amoniaco y glutamato. También se forma amoniaco por desaminación de aa.
Una molécula de glutamina forma 2 de amoniaco. 1ro la glutaminasa la hidroliza a glutamato y después la
glutamato deshidrogenasa la convierte en alfa-cetoglutarato, la cual su metabolismo genera 2 moléculas de
CO2.
El NH3 se difunde libremente por las memb, puede formar amonio al aceptar un protón, el cual es
impermeable a las memb.
El protón deriva de la ionización de H2CO3, y el HCO3- restante pasa a la circulación. El amonio es excretado
al lumen por el intercambiador Na/H. La tasa de producción de NH4 puede ser ajustada a las necesidades.

Regulación del ph intracelular

La viabilidad y el funcionamiento de las cél dependen del pH, la mayoría regulan la concentración de H por los
mecanismos de transporte:
  Cotransporte Na/H: en la memb plasmática, es impulsado por el gradiente de transmembrana de Na creado
por la bomb Na-K-ATPasa.
 Intercambiados de HCO3-/Cl-, no dependiente de Na: antiporterelectroneutro, dependiente de las
concentraciones de HCO3 y Cl.
 Dependiente de Na: introduce HCO3 y Na, expulsando Cl- y H, es electroneutro, su funcionamiento depende
de la concentración de Na creado por la Na-K-ATPasa.
 Intercambiador Na/HCO3-: presente en la memb basolateral del riñón, transporta 3 HCO3 por 1 Na, es
electrogénico.

Etapas de protones: acopla la hidrólisis de atp al transporte de H.

En la memb plasmática hay 2 tipos:
 H-K-ATPasa que cada 2 iones de H ingresan 2 de K.
 H-ATPasa: ubicada en memb apicales de los segmentos distales del nefrón.

Trastornos del equilibrio ac-base

Estas alteraciones se reflejan en la sangre:
Acidemia: cuando el pH de la sangre es menor a 7,34 (condiciones de acidosis).
Alcalemia: cuando el pH de la sangre es superior a 7,4 (producida por estados de alcalosis).
Los trastornos del equilibrio se distinguen en 4 grupos:
a. Acidosis respiratoria: aumento de la concentración de ác carbónico, con disminución de pH sanguíneo. Por
reducción de eliminación de CO2, hay un aumento de la tensión parcial del gas.
Patologías que lo causan: aquellas en las que se ve afectada la ventilación pulmonar y para descompensar el
desequilibrio el riñón aumenta la reabsorción de bicarbonato y la secreción de H y amoniaco, compensando la
acidosis.

b. Acidosis metabólica: bajo nivel de bicarbonato o alto nivel de retención, producción o ingesta de ácidos. Se
produce en insuficiencias renales donde los mecanismos de secreción de H no funcionan bien.
Para restablecer el centro respiratorio aumenta la ventilación pulmonar disminuyendo la concentración de
CO2.
para los casos de insuficiencia renal, el riñón aumenta la secreción de amoniaco y ácido.
c. Alcalosis respiratoria: se produce por descenso de la presión de CO2, ocurre en la hiperventilación pulmonar
(estimulación exagerada del centro respiratorio, hipoxia acentuada, intox por salicilatos, ansiedad, histeria).
Esto produce un aumento de pH, para lo cual hay que excretar mayor bicarbonato y reducir el amoniaco.
d. Alcalosis metabólica: aumento de bicarbonato que produce aumento de pH producida por ingesta exagerada
de alcalosis o por eliminación excesiva de ácidos del organismo (vómitos incoercibles).
El sist respiratorio baja la ventilación pulmonar, el riñón reduce la reabsorción de bicarbonato y la formación
de amoniaco.

Factores que regulan la excreción de H

La acidosis produce disminución del pH, aumentando la concentración de H, lo que facilita su excreción.
En la alcalosis hay una reducción de excreción de H.
Se aumentan los niveles de transportadores de memb a lo que aumenta la excreción de H. Estos transportadores son
modificados mediante el cambio de pH. El transporte de H hacia el lumen eleva su concentración en el líquido
tubular e hiperpolariza la memb apical, lo que genera una reducción en los transportadores.
Los buffers que están en fluido tubular, eliminan protones tratando de mantener una concentración baja y sostener
el gradiente.
La concentración de bicarbonato en el filtrado glomerular depende de la existente en el plasma.
La concentración de H también es afectada por los factores que regulan el volumen de líquido extracelular y el
balance de Na. El balance de K también está relacionado con los movimientos de H y NH4.