4.3 Hipoglucemiantes Orales e Insulinas 2021

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Hipoglucemiantes Orales

e
Insulinas

Farmacología II

Dra. Ma. Arany Hernández Cortez

Departamento Farmacología

FMBUAP

Otoño 2021
PROYECTO de Norma Oficial Mexicana PROY-NOM-
015-SSA2-2018, Para la prevención, detección,
diagnóstico, tratamiento y control de la Diabetes Mellitus

•  Presencia de síntomas característicos +

• Glucemia plasmática en ayuno > 126 mg/dl.

• Glucemia plasmática casual > 200 mg/dl.

• Glucemia plasmática >200 mg/dl a las dos horas


después de una carga oral de 75 g de glucosa
anhidra disuelta en agua

• HbA1c > 6.5%
ADA 2021
ADA 2021
ADA 2021
Euglucemia

40 – 60%
Desregulación en la secreción de
Adiponectina y leptina

Aum. Citocinas inflamatorias: Bloqueo de receptores


TNFα PPARγ

Aum. Rec. Β
adrenergicos
Obesidad Tejido Adiposo Lipolisis
Viceral
11β-HSD1

Envejecimiento Aum. DAG intracel. Aum. Ac.


Inactivación grasos
de PI3K
Alteración en
actvación de Reduce la
Akt
fosforilación del
sustrato de IRS-1 Hígado
Músculo

Genética

Dis. Translocación Gluconeogénesis Esteatosis hep


de GLUT-4
ADA 2021
ADA 2021
Clasificación HO
Sulfonilureas
Farmacocinética
Mecanismo de Acción

 Inhibición del canal KATP:


SUR1 (Alta afinidad): Inhibición

 Despolarización de la célula β

 Entrada de Calcio ATP Cierre

ADP: Activa
-70mV
Acciones farmacológicas

Efecto insulinotrópico

 Mayor en estado de hiperglucemia

 Requiere funcionalidad e células pancreáticas

 No aumenta a síntesis e insulina


Efectos extrapancreáticos

• Elevación de niveles e insulina

• Bloqueo de canales KATP en otros tejidos (corazón)

Efectos metabólicos

 Facilitación de la captación y utilización de la glucosa


(GLUT4)

 Estimulación de la lipogénesis
Indicaciones

• Diabetes Mellitus tipo 2 Sin obesidad (elección)

Fracaso con dieta, ejercicio y agentes no insulinotrópicos

• Diabetes Mellitus tipo 2 con obesidad


Fracaso del Tratamiento

Primario:

10-15% de los pacientes son incapaces de responder


adecuadamente.

Se debe a una disfunción grave de la célula β pancreática por


mutaciones en el SUR1.
Secundario:

10-15% pierden la respuesta a las sulfonilureas.

1) Factores dependientes del paciente:


 Inactividad
 Ganancia de peso.

2) Factores relacionados con el Tx:


Infra-dosis
 Fármacos que antagonicen efectos
 Fármacos que interfieran en la absorción oral.

3) Progresión de la enfermedad
Efectos Adversas

Frecuencia baja: 2-5 %

Reacciones leves y reversibles con el retiro.

 Hipoglucemia

 Hipersensibilidad tipo cutáneo (exantema, prurito, fotosensibilidad, eritema nudoso,


eritema multiforme, Sx de Stevens-Johnson, púrpura).

 Reacción anafiláctica

 Hiponatremia (secreción inadecuada de ADH) - clorpropamida

 Efecto Antabús
Interacciones farmacológicas

Potenciación:
Fibratos
Salicilatos
Dicumarínicos
Antihistamínicos H2
Probenecida
Etanol
Bloqueantes β
Andrógenos
Azoles
Cloranfenicol
Metildopa
IMAO
Antagonismo:

Tiazidas
Furosemida
Fenitoína
Diazóxido
Corticoides
Estrógenos
Simpaticomiméticos
Etanol
Barbitúricos
Rifampicina
Contraindicaciones

 Insuficiencia hepática

 Insuficiencia renal

 Alergia a las sulfamidas


• Clorpropamida + Metformina:
VO Tableta125 mg/513 mg

• Tolbutamida: VO Tableta
• Glibenclamida: VO Tableta 5 mg

• Glipizida + Metformina: VO Tableta 10 mg/1 gr


• Gliclazida: VO Tableta 30 mg y 60 mg

• Glimepirida: VO Tableta 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg y 6 mg.


Análogos de las
Meglitinidas

Nateglinida

Repaglinida
Farmacocinética

 Absorción oral buena

 Inicio de efecto:
Repaglinida: [plasmáticas]: 1 hr - 30 min – 15 min antes de la comida
Nateglinida: 1- 10 min antes de la comida

 UPP: 95 %

 Metabolismo: Hepático CYP3A4 Metabolitos inactivos


 10% metab. renal

 SV: 1 hr
Mecanismo de Acción

 Cierre de canales de KATP

 Sitio de unión: SUR


Acciones farmacológicas

 Inducen reducción de la glucemia semejante a las sulfonilureas.

 Estimula la secreción de insulina en el periodo postprandial.


Indicaciones

 Diabetes Mellitus tipo 2 con hiperglucemia postprandial.


Efectos adversos

 Hipoglucemia (poco riesgo)

 Aumento de transaminasas al inicio del tratamiento


Interacciones

• Asociación con otros hipoglucemiantes


aumenta riesgo de hipoglucemia.

• Inhibidores e inductores de la CYP3A4.

• Inhibidores: Imidazol, macrólidos,


ciclospirina

• Inductores: Rifampizina, barbituricos,


carbamacepina, etanol.

• Desplazamiento de PP: Betabloqueadores,


cloranfenicol, IMAO, AINES, cumarínicos.
Contraindicaciones

No tienen contraindicaciones específicas


Precaución:
Insuficiencia Hepática
Insuficiencia renal: Repaglinida
• Repaglinida: VO Comprimidos 0.5, Y 2 mg
Biguanidas
• Fenformina: Primera biguanida

• Retirada del mercado en 1978

• Metformina aprobada en los años 80


Farmacocinética

• Absorción oral

• Biodisponibilidad 50-60 %

• UPP: No
• Metabolismo: No Transportador
• OCT1- Hepatocitos y miocitos
• OCT2 – Túbulo renal
• V1/2: 2 hrs

• Eliminación: Renal (filtración y secreción tubular)


Mecanismo de Acción

• Incrementa la actividad de la Proteína cinasa dependiente de


AMP (AMPK).

• Inhibe respiración celular – acciones en Complejo 1 (NADH deshidrogenasa) ¿?


AMPK se activa por aumento en la relación
AMP/ATP Inhibe vías anabólicas
Estimula vías catabólicas
Cierra vías de consumo de ATP
• Reducción de actividad de acetil-CoA carboxilasa

Disminución de la biosíntesis de ácidos grasos.

Carnitinapalmitoil Transporte de
Malonil-CoA Transfesara 1 (CPT-1) Ac. Grasos
• AMPK = Incrementa fosforilación
de IRS1

• AMPK = fosforilación de proteína


AS160 y p38 MAPK

• AS160: Mayor translocación de


GLUT4. (Independiente de insulina).

• p38 MAPK: fosforila residuos de


serina/treonina y que activa la
translocación de GLUT4 a la
membrana
Mecanismo de Acción

Inhibición de la Gluconeogénesis:

• Inhibe la glicerol fosfato


deshidrogenasa

• Producción hepática de glucosa.


Reduce la actividad de la Piruvato-deshidrogenasa
Suprime expresión de SREBP-1 -
Sterol regulatory element binding protein

Síntesis de ácidos grasos y colesterol

Resistencia periférica a la insulina


• Aumenta niveles de incretina (GLP-1)

• Tracto GI
Acciones farmacológicas

 Mejora la acción de la insulina en la grasa y


músculo

 Facilita la captación de glucosa

 Incrementan la expresión del GLUT4

 Disminuye la absorción intestinal de la glucosa


 Incrementa actividad fibrinolítica (Inhibe el
inhibidor tisular de plasminógeno)

 Atenúa trombogénesis
(reduce niveles de factor von Willebrand)

 Disminuye actividad plaquetaria

 Pb. Efecto hipotensor


 Disminuye la hiperinsulinemia

 Disminuye niveles circulantes de ac. Grasos libres y


su oxidación (30 %)

 Ocasiona descenso de los triglicéridos, LDL y síntesis


hepática de VLDL

 Causa reducción de peso


Indicaciones

 Diabetes Mellitus tipo 2 (De elección)


Sin control con dieta y ejercicio

 Monoterapia o +otros hipoglucemiantes


• Síndrome de ovario poliquístico:

 Mejora ovulación y ciclo menstrual

 Reduce andrógenos circulantes y el hirsutismo


Efectos adversos

 Distención abdominal
 Náuseas
 Vómitos
 Diarrea osmótica
 Disgeusia

Efectos infrecuentes:

• Acidosis láctica (butformina) 0.03 % - IRC, EH, septicemia, ICC, IAM


• Mala absorción de vit. B12 (20-30%) y folatos
Interacciones Farmacológicas

Otros hipoglucemiantes: Hipoglucemia.

Etanol: Riesgo de acidosis láctica

Glucocorticoides, anovulatorios, tiazidas: Hiperglucemia.

Reducen su eliminación: Cimetidina, furosemida, nifedipino


Contraindicaciones

 Alcoholismo activo

 IR

 Ancianos

 Exploración con contrastes yodados

 Dieta hipocalórica o ayuno prologado

 Hipoperfusión o hipoxia tisular: ICC, EPOC, Shock, infección grave.


• Metformina: VO Tabletas 500 mg y 850, 1000 mg
Glitazonas

Pioglitazona

Rosiglitazona
Farmacocinética

• Absorción: VO buena 2-3 hrs

• Biodisponibilidad:
Pioglitazona: 99 %
Roziglitazona: 90%

• UPP: 99.8%

• Metabolismo:
Pioglitazona: CYP 2C8 y 3A4
Rosiglitazona: CYP 2C9 y 2C8

• Excreción: Orina (metabolitos)


Mecanismo de Acción

 Agonistas de Receptores Activados por Proliferadores


Peroxisomales - PPARγ

 Preferentemente en adipocitos

 Músculo e Hígado
Pioglitazona
Y
Pioglitazona Rosiglitazona

Aumenta las [HDL]


Reduce [triglicéridos en plasma]
Acciones farmacológicas

Pb. Combinación de efectos:


Directos - músculo estriado e hígado

Indirectos – Productos de secreción de los


adipositos
Indicaciones

• Diabetes Mellitus tipo 2

• Asociación con insulina u otros hipoglucemiantes orales.

• + Esteatosis hepática

Inicio de
acción lento
( 1-3 meses)
Efectos adversos

 Edema ligero 10 %
 Anemia por hemodilución
 Aumento de peso 2-4 Kg/año
 “Disfunción” ovárica – inducción de la ovulación-
 Disminución de la densidad ósea
 Edema macular
 Aumento en el riesgo de IC (aumento de vol.
Plasmático)

Roziglitazona: Cefaleas, dispepsia,, aumento niveles


de LDL y de RCV
Interacciones

Sin interacciones de importancia clínica


Contraindicaciones

 Disfunción hepática

 Insuficiencia cardiaca
• Pioglitazna: VO Tableta 15, 30 y 45 mg
Análogos de las incretinas
Farmacocinética
Mecanismo de Acción
Cels. L
Intestino delgado distal y GLP-1: Péptido similar a glucágon – 1
colon

Aumenta sensibilidad a la
glucosa.
Estimula todas las fases de
Cels. secreción de insulina
(translocación de GLUT2/
Hipotálamo síntesis de novo y proliferación
mitogénica de cels. Beta)
Mesencéfalo

Miocardiocitos Mejora la fuerza contráctil

Vasos sanguíeneos Mejora la resistencia periférica


(vasodilatación)

Mejora la disfunción endotelial


 Efecto neurotrófico (red. La apoptosis
neuronal mediada por glutamato)
 Red. Daño oxidativo
 Reducción Placas de β-amiloide

Ayuno [5 – 10 pmol/L]

Postprandio: [15 – 50 pmol/L]


Exenatida

Abs rápida SC 2 veces al día

[Máx] 2 hrs

Vda: 30 L

Eliminación: Filtración glomerular

Liraglutida

SC 1 vez al día

[Máx] 8 – 12 hrs

SV: 12 – 14 hrs

UPP x ac. Graso incorporado

Metabolismo de PP
Indicaciones

• Diabetes Mellitus tipo 2

• Obesidad

• Neuroprotectores en Alzheimer,
Parkinson y trastornos cognitivos en
pacientes con DM2
Efectos adversos
Más frecuentes:
• Náuseas 57%
• Vómitos
• Diarrea

• Hipoglicemia leves y raras


• Lesiones en el sitio de inyección Nódulos, prurito y edema
• Pancreatitis necrosante o hemorrágica(exenatida)
• Ca. de páncreas ??
Interacciones

Sin interacciones de importancia clínica

Alteran absorción GI de medicamentos

Contraindicaciones

Exenatida - IR severa (FG < 30 ml/min)


Exenatida:
• SC: Pluma prellenada 250 mcg/ml

5 – 10 mcg/dosis
Lixisenatida:

Cartucho 3 ml: 0.05 y 0.1 mg/ml


Dosis:
•  10 µg/0.2 ml
• 20 µg/0.2 ml
Liraglutida:
• SC: Pluma 6 mg/mL

• Dosis: 0.6 mg, 1.2 mg, 1.8 mg, 2.4 mg y 3.0 mg


Inhibidoresde la
dipeptidilpeptidasa 4
(IDPP-4)
Farmacocinética
• Absorción VO rápida
• Efecto 5 – 15 min
• Biodisponibilidad 30 – 87%
• UPP: baja
DPP-4 – Desactiva GLP-1
Mecanismo de acción

Inhibición casi completa (95%) y sostenida


(12 hrs) de la DPP-4

Aumenta la proporción de GLP-1 activa de


10 – 20 %

Sitagliptina y Alogliptina – Inhibidores


competitivos de DPP-4

Vildagliptina y Saxagliptina - Unión


covalente
Indicaciones

• Diabetes Mellitus tipo 2 terapia combinada


Efectos adversos

• Hipoglucemia – bajo riesgo

Bien tolerados

• Efectos GI
Interacciones

Sin interacciones de importancia clínica


• Sitagliptina:

• VO Comprimidos: 25, 50, 100 mg

• Saxagliptina:
• VO Tabletas 2.5 y 5 mg
• Linagliptina:

• VO Tabletas 5 mg

• Alogliptina:

• VO Tableta: 6.25, 12.5, 25 mg


Inhibidores de la alfa
glucosidasa

Acarbosa

Miglitol
Farmacocinética

Acarbosa:

• No absorción oral
• Metabolismo intestinal: Bacterias
• Eliminación: Renal y heces

Miglitol:

• Absorción: VO Buena 50 – 100%


• Metabolismo: No
• Eliminación: Renal. Leche materna
Mecanismo de Acción
• Inhibición reversible de la α-glucosidasa:
Glucoamilasa
Sucrasa
Maltasa
Isomaltasa
• Incremento de la liberación de GLP-1

Reducen absorción intestinal:

Almidón
Dextrinas
Disacáridos

Monosacáridos
Acciones farmacológicas

 Retraso de la digestión de hidratos de carbono complejos y disacáridos a


monosacáridos.

 Liberación de insulina frente a concentraciones de glucosa menos


elevadas.

 Disminuyen el incremento postprandial de glucosa.


Indicaciones

• Diabetes Mellitus tipo 2 que no se controla con ejercicio ni


dieta + otros hipoglucemiantes.

• Pacientes con hiperglucemia postprandial intensa.


Efectos adversos

 Flatulencia

 Meteorismo

 Dolor abdominal

 Diarrea

 Aumento de transaminasas (dosis elevadas)

 Hipoglucemia (solo asociado a otros hipoglucemiantes)


Interacciones

• Potenciación de acción de laxantes

• Antiácidos: disminución de efecto de acarbosa

• Miglitol: reduce biodisponibilidad de metformina y digoxina.


Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al preparado

• Disfunción hepática y renal

• Antecedentes de obstrucción intestinal

• Enfermedad inflamatoria intestinal

• Hernia inguinocrural
• Acarbosa: VO Tableta 50 y 100 mg

• Miglitol: VO Tableta 50 y 100 mg


Inhibidores de SGLT2
Farmacocinética

• Absorción oral rápida

• Biodisponibilidad elevada
• Dapagliflozina 78%
• Canagliflozina 65%
• Tofogliflozina 97.5%

• [ ] máximas 1-2 hrs

• UPP: 91-99%

• V1/2: 9 – 13 hrs

• Metabolismo: Hígado – Glucoronidación

• Eliminación: Renal
Mecanismo de Acción

Inhibición de SGLT2

Varían el umbral renal de


excreción de glucosa de 180 a 50
mg/dL
Indicaciones

• Diabetes Mellitus tipo 2

Monoterapia

Tratamiento combinado con otros hipoglucemiantes


Acciones farmacológicas

• Inhibición de 30 a 50% de la reabsorción


renal de glucosa.

• Reducción de glucemia

• Reducción de peso 2-3 Kg (< 2 años)

• Nefroprotección
Efectos adversos
• Infecciones genitourinarias – micosis (3-5%)

• Hipoglucemia (combinados)

• Hipotensión

• IRA- canagliflozina o dapagliflozina ¿?

• Fracturas óseas - canagliflozina

• Cetoacidosis
Interacciones

No se le han descritos interacciones de importancia.

Contraindicaciones

Insuficiencia renal moderada- severa (TFG < 45 ml/min)


• Canagliflozina: VO Tableta 100 y 300 mg

• Dapagliflozina: VO Tableta 5 y 10 mg
• Empagliflozina: VO Tableta 10 y 25 mg
Contraindicaciones
Generales e los HO
Eficacia de los AD
Insulina

2 Cadenas unidas por puentes


disulfuro
Retículo Endoplásmico 110 a.a
Rugoso

Aparato de Golgi
Endopeptidasas PC2
PC3
Zinc
Estructuras hexaméricas:
6 moléculas de insulina
Almacenamiento
vesículas

Monómeros activos
Secreción de la insulina

Ca++
Pool
• Peso molecular: 5,800
Daltons.

• Vida media plasmática: 5-6


minutos.

• Degradada por insulinasas


hepáticas y renales.
Preparados de insulina

«Idénticas a la hormona natural»

Modificaciones para diferencias cinéticas


Insulina Regular de acción corta

• pH: neutro
Se asocian en
hexámeros en sol.
Acuosa = red. Abs.
• Acción rápida

• Única para administración IM, IV

• Administración preprandial 30 – 45
min
Análogos de insulina de acción corta

• Administración SC

• Absorción rápida

• Administración 15 min. antes de los


alimentos.
Preparados:

• Insulina lis-pro: Inversión de a.a.


prolina y lisina en B28 y B29

• Insulina aspart: Residuo de ac. Disociación en monómeros de


Aspártico en B28. manera rápida.

• Insulina glulisina: Sustitución de


a.a. asparagina por lisina B23 y
de ac. Glutámico por glicina B29.
Insulinas de acción prolongada

Proporcionan niveles de insulina


basales.
Preparados de acción intermedia

• Insulina NPH(isofana): Neutral protamin


Hagedorn. Insulina natural con cristales de
protamina y cinc y un amortiguador de
fosfato.

• Solución turbia o blanquecina.

• Disolución gradual

• Administración 1 y 2 veces al día - Noche.

• No controla elevaciones posprandiales.


Preparados de acción prolongada

• Insulina glargina: Se añaden dos residuos


de arginina en el extremo carboxilo
terminal en la cadena B y se sustituye
asparagina con glicina en A21.

• pH 4 – Estabilización de hexámeros de
insulina.

• Absorción prolongada en pH neutro (SC). No puede mezclarse


con insulinas de
acción corta
• Administración a cualquier hora del día.

• Sitio de administración no influye en


absorción.
• Insulina detemir: Adición de un ácido
graso saturado al grupo amino ε de
LisB29.

• Se une a la albúmina

• Perfil de absorción similar al de


glargina

• Administración 2 veces al día.


Insulinas Mixtas

• NPH/Regular = 70/30

• Lispro protamina/lispro = 50/50 y


75/25

• Aspártica protamina/aspártica =
70/30
• UI – Cantidad necesaria para
reducir la [ ] de glucosa de un
conejo en ayuno a 45
mg/100ml.

• Presentaciones 100 UI/ml

• 3.6 mg de insulina/ml = U-100


10 UI/día
• Dosis 0.6-0.7 UI/Kg/día
0.1-0.2UI/Kg/día
Factores determinantes de la absorción

• Lugar de inyección: Abdomen, brazos, nalgas, muslos.


• Tasa de absorción: Aumento del flujo sanguíneo en el sitio de
inyección:

 Masaje
 Calor local
 Baño caliente
 Ejercicio
• Profundidad de la inyección
Indicaciones terapéuticas

Definitivas:

• DM tipo 1

• DM tipo 2 :
 Fracaso con HO
 Contraindicaciones generales de HO
 Complicaciones con cifras elevadas de HbA1C
 Niños y adolescentes

• Complicaciones hiperglucémicas agudas de la DM:


 Cetoacidosis
 Coma hiperosmolar no cetósico

• Diabetes secundaria a enfermedad pancreática


Transitorias
• Hospitalización (DM, estrés, fármacos HG)

• Diabetes gestacional (y parto)

• DM tipo 2 en situación de:


• Lactancia o gestación
• Intervenciones quirúrgicas
• Traumatismos graves
• Enfermedad aguda: IAM, ACV…
• Tratamiento esteroideo
Efectos adversos

 Hipoglucemia

 Lipodistrofias – hipertrofia

 Retención hidrosalina

 Reacciones inmunológicas (muy raras)


Hipoglucemia

Síntomas:

Inestabilidad
Irritabilidad
Confusión
Taquicardia
Hambre
Tratamiento:

• Glucosa (elección)

• Cualquier forma de carbohidrato que contenga glucosa - 15 – 20 grs


+ alimentación

Pacientes que no pueden consumir glucosa vía oral


• Glucagón 1mg/ml

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