REACCIN ADVERSA A AINES

HISTORIA-Salicilatos -el inicio de la historia de los COX Salixalba -sauce blanco

1898 Flix Hoffman descubre la Aspirina

HITOS EN LA TERAPIA ANTINFLAMATORIA

1897Invencinde la aspirina 1963Desarrollode los AINEs 1971Mecanismode la aspirina 1990-91Cambiode paradigma descubrimiento de COX-2 1992 Inicio desarrollo racional del frmaco 1998Primer inhibidor COX-2 - celecoxib

AINEs --CONSUMO MUNDIALCONSUMO MUNDIAL

30 millones de personas consumen AINEs diariamente. El 40 % tiene ms de 60 aos de edad 500 millones de recetas anuales.

IMPLICANCIAS EN SALUD PUBLICA CONSUMO EN EE.UU

13 millones de consumidores crnicos. 80 millones de prescripciones de AINEs. Las hemorragias digestivas por el uso de AINEs conducen a un estimado de:
107.000 hospitalizaciones 16.500 muertes por ao

Efectos Adversos de los AINEs segn rganos.

Mortalidad Procedente del Uso de AINEs Convencionales v/s Otras Causas

Las muertes asociadas con AINEs igualan a las producidas por la infeccin por VIH

Terapia Anti-inflamatoria/Analgsica
Balance Eficacia vs Tolerancia y Seguridad
Efectos
Analgesia Actividad antiinflamatoria

Tolerancia GI
SeguridadGI Toxicidad Cardio-renal Efectos plaquetarios Hepatotoxicidad

COX 2: El blanco de las nuevas drogas antiinflamatorias

Acido Araquidnico ()

Glucocorticoides(Bloquean la expresinde ARNm)

COX-1(Constitutiva) () AINEs Estmago Intestino Rin Plaquetas

COX-2(Inducible)

Foco de Inflamacin: Macrfagos Sinoviocitos Clulas endoteliales

Inhibidores Especficos de la COXde COX--2

COX-1 es la Isoforma predominante en Tejidos Humanos Normales

COX1-renal papilla Tejido COX-2-glomerulus
Esfago
Estomago Intestino Colon Rin Vejiga Crvix

COX-1
+++
++++ +++ ++ ++++ +++ +++ ++ ++ +++ ++ +++ + + ++

COX-2
+

+/+/+ ++ + -

COX1-pancreas acinos

COX2-pancreas islotes

Ovario Oviducto SNC Corazn Pncreas exocrino Pncreas endocrino

+
-

Niveles de expresin: +/- equvoco, + dbil, ++ moderado, +++ moderado-a-fuerte, ++++ intenso.

Huesos Pulmn

CLASIFICACION DE AINES SEGN ESTRUCTURA QUIMICA

Acidos Carboxlicos:
Acidos saliclicos:Aspirina, diflunisal, benorilate, etc.

Acidos acticos: (Fenilacticos): Diclofenaco, aclofenaco, fenclofenaco, etc. (Carbo y heterocclicos):Etodolaco, indometacina, sulindaco, tolmetn, etc.
Acidos propinicos: Ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, etc.

 Acidos fenmicos: Meclofenmico, mefenmico, flufenmico, etc. Acidos Enlicos:

Pirazolonas:Oxifeny fenilbutazona. Oxicams: Piroxicam, tenoxicam, isoxicam, sudoxicam, meloxicam.

Compuestos no acdicos: Nabumetona

Sulfonanilidas: Nimesulide

CLASIFICACION DE AINES SEGN FORMA DE INHIBICION DE COX

Inhibidores selectivos COX-1 : Dosis bajas de aspirina Inhibidores no selectivos de COX-1: Aspirina, indometacina, piroxicam, tenoxicam, naproxeno, ketoprofeno, ibuprofeno, diclofenaco, etc. (la mayora de los AINEs). Inhibidores selectivos de COX-2: Meloxicam, nabumetona, nisulide. Inhibidores especficos de COX-2: Celecoxib, Lumiracoxib.

INTERACCION CON AINES

CMO DECIDIR QUE AINE USAR?

Lo que diferencia a los AINES tradicionales son sus vidas
medias y sus costos. En cuanto a su eficacia no existe evidencia de superioridad de un AINE sobre otro, o entre AINES tradicionales y los COXIBs.

La respuesta clnica de cada paciente frente a un determinado AINE es muy individual.

En el caso de que est indicado hay que considerar edad del paciente, antecedentes mrbidos, alergias y uso concomitante de otros frmacos.

FACTORES DEL PACIENTE ASOCIADOS A MAYOR RIESGO DE TOXICIDAD POR AINES

Edad mayor de 60 aos Historia previa de eventos gastrointestinales Historia previa de eventos renales Historia previa de eventos cardiovasculares (Insuficiencia cardaca, hipertensin arterial) Historia previa de eventos hepticos (cirrosis, hepatitis)

Antecedentes de toxicidad previa (drmica, broncopulmonar, sistema nervioso central).

FACTORES ASOCIADOS A LA PRESCRIPCION

Uso de dosis altas de AINEs Uso de ms de un AINE a la vez Uso concomitante de corticoides Uso concomitante de anticoagulantes, fenitoina, hipoglicemiantes.

COMPLICACIONES GASTROINTESTINALES POR AINEs

DEMOSTRADAS: Erosiones gstricas y duodenales, ulceraciones en intestino delgado y colon. PROBABLE : Sangrado de los divertculos colnicos. PROBABLE:

LA MAYORA DE LAS COMPLICACIONES GI ASOCIADAS CON LA ADMINISTRACIN DE AINES SON ASINTOMTICAS

Sintomticas

Asintomticas

DAO GIFORMACIN DE LCERAS

FACTORES DE RIESGO EN COMPLICACIONES DE LCERA GI

IBPS PUEDEN PROVEER GASTROPROTECCIN EN EL TUBO DIGESTIVO SUPERIOR

La inhibicin de la secrecin cida puede: Reducir la incidencia de la dispepsia asociada a AINEs Asistir en la cicatrizacin de las lesiones del tracto digestivo superior provocadas por AINEs Reducir la incidencia de lesiones del tracto digestivo superior asociadas a AINEs

SALICILATOS:
Producen inhibicin irreversible de la cicloxigenasa plaquetaria por medio de la acetilacin, la aspirina es de eleccin como antiagregante, en dosis bajas. Los salicilatos poseen accin analgsica, antipirtica y antiinflamatoria, pueden producir trastornos gastrointestinales y nefritis.

REACCIONES ADVERSAS: CIDO ACETIL SALICLICO

GASTROINTESTINALES:

Se observan molestias gstricas en el 2-10% de los sujetos sanos que utilizan dosis normales de aspirina para combatir la fierbe o algn episodio algsico ocasional, en el 10-30% de los pacientes cuyas dosis son superiores a 3.5 g y en 30-90% de los pacientes con historia de lcera pptica, gastritis o duodenitis. Muchas de estas molestias pueden ser evitadas si la aspirina se ingiere con alimento o con un gran vaso de agua ya que para ocasionar los efectos gstrico, la aspirina debe estar no ionizada. El aumento del pH gstrico aumenta la fraccin ionizada de la aspirina por lo que algunos agentes como la cimetidina y los anticidos reducen la incidencia de efectos secundarios.

 SISTEMA NERVIOSO CENTRAL: la presencia de tinnitus, prdida de odo y vrtigos indican que se han alcanzado unos niveles de salicilatos iguales o superiores a los txicos. El tinnitus se observa cuando las concentraciones exceden de 300 g/ml, y es reversible. HIPERSENSIBILIDAD: los pacientes con hipersensibilidad a la aspirina desarrollan una reaccion alrgica en las 3 horas siguientes a la administracin. Esto ocurre en el 03% de los casos. Los pacientes con urticaria crnica, asma o rinitis muestran una mayor incidencia. Los sntomas incluyen urticaria, angioedema, broncoespasmo, rinitis y shock. En los pacientes asmticos, la hipersensibilidad se asocia a un broncoepasmo frecuentemente asociado a plipos nasales.

 HEPATOTOXICIDAD: se descrito una hepatotoxidad que se presenta como una hepatitis, reversible cuando se discontinua el tratamiento con la aspirina. Las lesiones hepticas consisten en una moderada necrosis celular con degeneracin eosinoflica de los hepatocitos e inflamacin portal. No se conoce el mecanismo de este efecto sobre el hgado. FUNCIN RENAL: el cido acetilsaliclico disminuye el flujo renal y la filtracin glomerular en pacientes con insuficiencia renal. El tratamiento crnico con aspirina ha sido asociado a un nefropata analgsica con necrosis papilar y nefritis intersticial. Esto puede ser debido a una isquemia medular producida por la inhibicin de las prostaglandinas renales o bien a un efecto directo citotxico. En casos de intoxicacin por sobredosis se ha observado una reduccin del aclaramiento de creatinina y necrosis aguda tubular. Sin embargo, a las dosis normales, la aspirina rara vez priduce efectos renales importantes.

 PIEL: pueden ocurrir reacciones dermatolgicas despus del cido acetil-saliclico pero estas son muy poco frecuentes. Entre estas hay que destacar urticaria, rash maculopapular y eritema nodoso. Rara vez se ha asociado la aspirina a un sndrome de Stevens-Johnson o a una necrolisis epidrmica.
HEMATOLGICOS: Se comunicado en algn caso hematotoxicidad. La trombocitopenia secundaria a la aspirina ha sido descrita en el 27% de 95 casos de desrdenes hematolgicos inducidos por la aspirina. La incidencia de anemia aplastica y agranulocitos fu del 13.6% y 10%, respectivamente.

DIFLUNISAL
Nuseas, vmitos, dispepsia, dolor gastrointestinal, diarrea, constipacin y flatulencia. Somnolencia, insomnio, mareos, tinnitus, erupciones, dolor de cabeza, fatiga, cansancio. En menos de 1% de los pacientes se observa urticaria, prurito, eritema multiforme, sangrado gastrointestinal, lcera pptica, anorexia, ictericia, hepatitis, colestasis, trombocitopenia, agranulocitosis, anemia hemoltica, disuria, falla renal, hematuria, proteinuria, alucinaciones, confusin, vrtigo, parestesias, reacciones anafilcticas agudas, astenia, edema.

DICLOFENACO
Analgsico y antiinflamatorio. 50-150mg/da Efectos adversos: GI: dolor, nuseas, vmitos, diarreas, lcera pptica (< frec que con otros AINEs) SNC: cefaleas, mareo, vrtigo. Somnolencia y trastornos d la visin DERMATO: rash y erupcin cutnea HEMATO: trombocitopenia, leucopenia, anemia hemoltica RENAL: IR, sind nefrtico HEPATO: hepatitis con o sin ictericia Reac de hipersensibil: broncoespasmos, reac anafilcticas, hipotensin. Interacciones: niveles plasmat de Litio y Digoxina. Puede inh efecto de diurticos. [ ] sricas de metrotexate su nefrotoxicidad

ETODOLACO
Analgsico y antiinflamatorio. 200-600mg/da Efectos adversos: GI: dolor, nuseas, vmitos, diarreas, lcera pptica SNC: cefaleas, mareo, vrtigo. Somnolencia y trastornos d la visin DERMATO: rash y erupcin cutnea La presencia de metabolitos en orina del etodolaco puede dar falsos positivos para reaccin de bilirrubina.

INDOMETACINA
Antiinflamatorio, Uteroinhibidor hasta 200mg/da Inh PLA y PLC migrac de neutrof y prolif de cels T y B Efectos adversos: GI: dolor, nuseas, vmitos, diarreas, lcera pptica SNC: cefaleas, mareo, vrtigo. Somnolencia y trastornos d la visin, confusin mental, coma, neuropata perifrica DERMATO: rash, petequias y erupcin cutnea HEMATO: trombocitopenia, leucopenia, anemia hemoltica RENAL y CARDIO: edema, HTA, taquicardia, arritmias, ICC. HEPATO: hepatitis con o sin ictericia Reac de hipersensibil: broncoespasmos, reac anafilcticas, hipotensin. Interacciones: AAS puede niveles sricos de indometacina bloq pueden reducir la HTA inducida por indometacina. excrec renal de metrotexate [ ] plasmat de ste

SULINDAC
Analgsico, antiinflamatorio y antipirtico. 400mg/da Efectos adversos: GI: dolor, nuseas, vmitos, diarreas, lcera pptica SNC: cefaleas, mareo, nerviosismo, tinnitus, estupor coma DERMATO: rash y erupcin cutnea RENAL y CV: edema, hipotensin Reac de hipersensibil: broncoespasmos, reac anafilcticas, hipotensin.

TOLMETINA
Antiinflamatorio. 600-1800mg/da, 3 veces /dag Efectos adversos: GI: dolor, nuseas, vmitos, diarreas, lcera pptica, Hemorragia gastrointestinal, SNC: cefaleas, mareo, vrtigo. Somnolencia y neuropata ptica, alteracin de retina y mcula. DERMATO: rash y erupcin cutnea HEMATO: trombocitopenia, leucopenia, anemia hemoltica RENAL y CV: PA Reac de hipersensibil: broncoespasmos, reac anafilcticas, hipotensin. Aumento o prdida de peso ITU Interacciones: [ ] sricas max y biodisponibilidad ccuando se admin la droga despus de la ingesta alimenticia

IBUPROFENO
Analgsico, antiinflamatorio y antipirtico. 300-400mg/da 3-4 veces/da Efectos adversos: GI: dolor, nuseas, vmitos, diarreas, lcera pptica, hemorragia GI SNC: cefaleas, mareo, vrtigo. Somnolencia y trastornos d la visin, tinnitus DERMATO: rash y erupcin cutnea HEMATO: neutropenia, agranulocitosis, anemia aplsica, trombocitopenia. apetito. Interacciones: efecto de hipoglicemiantes orales. Asoc a paracetamol riesgo de efectos renales adversos.

NAPROXENO
Analgsico, antiinflamatorio y antiprtico. 500-1000mg/da Efectos adversos: GI: dolor, nuseas, vmitos, diarreas, lcera pptica, hemorragia GI SNC: cefaleas, mareo, vrtigo. Somnolencia y trastornos d la visin, insomnio, dificultad para concentrarse. DERMATO: rash y erupcin cutnea HEMATO: trombocitopenia, granulocitopenia, anemia aplsica y hemoltica RENAL y CV: edema, nefropatas, hematuria Reac de hipersensibil: broncoespasmos, reac anafilcticas, hipotensin. Alopecia, neumonitis eosinoflica Interacciones: niveles plasmat de hidantonas, sulfnilreas y anticoagulantes. Puede inh efecto de diurticos, principalmente de furosemida Inh depurac renal de Litio. efecto antihipertensivo de propanolol y otros bloq. [ ] sricas de metrotexate su nefrotoxicidad

PIROXICAM
Analgsico y antireumtico. 20-80mg/da Efectos adversos: GI: dolor, nuseas, vmitos, diarreas, lcera pptica, anorexia constipacin, hemorragias GI SNC: cefaleas, mareo, vrtigo. Somnolencia, insomnio, depresin DERMATO: rash y erupcin cutnea HEMATO: trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia RENAL: IR, sind nefrtico Hipoglucemia, hiperglucemia, aumento o prdida de peso Interacciones: No asociar a la admin de ningn otro AINE porque no existe sinergismo entre ellos, slo reacciones adversas. niveles plasmat de Litio.

MELOXICAM
Analgsico, antiinflamatorio, antirreumtico. 7,5-15mg/da Efectos adversos: GI: dolor, nuseas, vmitos, diarreas, lcera pptica SNC: cefaleas, mareo, vrtigo. Somnolencia DERMATO: prurito, exantema, urticaria, HEMATO: anemias, lucopenia RENAL y CV: edema, palpitaciones HEPATO: hepatitis con o sin ictericia Reac de hipersensibil: broncoespasmos, reac anafilcticas, hipotensin. Interacciones: riesgo de sangrado de antticoagulantes, trombolticos. Antidepresivos puede sus efectos. Puede eficacia de DIU. Metrotexate su hematotoxicidad.

DIFLUNISAL
Nuseas, vmitos, dispepsia, dolor gastrointestinal, diarrea, constipacin y flatulencia. Somnolencia, insomnio, mareos, tinnitus, erupciones, dolor de cabeza, fatiga, cansancio. En menos de 1% de los pacientes se observa urticaria, prurito, eritema multiforme, sangrado gastrointestinal, lcera pptica, anorexia, ictericia, hepatitis, colestasis, trombocitopenia, agranulocitosis, anemia hemoltica, disuria, falla renal, hematuria, proteinuria, alucinaciones, confusin, vrtigo, parestesias, reacciones anafilcticas agudas, astenia, edema.

KETOROLACO
Analgsico y antiinflamatorio. 10-90mg/da Efectos adversos: GI: dolor, nuseas, vmitos, diarreas, lcera pptica, melena SNC: cefaleas, mareos, vrtigo. Somnolencia, nerviosismo, alteraciones del gusto y visin DERMATO: rash y erupcin cutnea RENAL y CV: hemorragia renal, polaquiuria, oliguria. HEPATO: hepatitis con o sin ictericia Reac de hipersensibil: broncoespasmos, reac anafilcticas, hipotensin. Sudoracin, dolor en sito de inyeccin, sequedad de boca, astenia, palidez, mialgia Interacciones: niveles plasmat de Litio. efectos de anticoagulantes. [ ] sricas de metrotexate su nefrotoxicidad