Mg.

David Lazón Mansilla

ÍNDICE DE CONTENIDOS:
1 Definición de Eritropoyesis
2 Esquema general de la Eritropoyesis
3 Celulas madre eritropoyéticas
4 Proeritroblasto
5 Eritroblasto basófilo
6 Eritroblasto policromático
7 Eritroblasto ortocromático
8 Reticulocito
9 Hematíe
10 Regulación de la maduración de la eritropoyesis
11 Interleucina-3 (IL-3)
12 Factor estimulante de colonias gránulo-monocíticas (GM-CSF)
13 Eritropoyetina (EPO)
14 Datos sobre el funcionamiento de la Eritropoyesis
15 Patrón de maduración de la eritropoyesis
 DEFINICIÓN DE ERITROPOYESIS
La eritropoyesis (del griego ‘eritro’, que significa «rojo», y «poiesis»,
que significa «hacer») es el proceso de producción de glóbulos rojos
(eritrocitos)

Es un proceso por el cual las células de la línea eritropoyetica se van

diferenciando desde la celula progenitora eritrocitaria (BFU – E) hasta la
formación del hematíe. Esta transformación dura entre 5 y 7 días.
En condiciones normales, las células de la línea eritropoyetica son,
aproximadamente, un 30 % de las células medulares.
 Eritropoyesis
🞅La eritropoyesis es el
proceso a través del cual
se producen glóbulos
rojos a partir de c élulas
madre y progenitoras
hematopoyéticas.
🞅La eritropoyesis es un
proceso dinámico que
puede responder a las
necesidades fisiológica s
del cuerpo.
Esquema general de la
Eritropoyesis
La proteína GATA1 es un
importante factor de transcripción
implicado en crecimiento celular y
cáncer. Esta proteína pertenece a
la familia de factores de
transcripción GATA y juega un
importante papel en el
desarrollo de los eritrocitos
regulando el paso de la
hemoglobina fetal a la
hemoglobina adulta.
Según su potencial de diferenciación:
En células totipotenciales, pluripotenciales, multipotenciales y
unipotenciales.
• Las células totipotentes son aquellas capaces de dar origen a
un organismo completo y a un tejido extraembrionario;
• las células madre pluripotentes producen células derivadas
de cualquiera de las tres capas embrionarias, mesodermo,
endodermo y ectodermo;
• las células multipotentes generan todos los tipos celulares
derivados de una sola capa embrionaria Entre este tipo de
células se encuentran las células madre neuronales,
hematopoyéticas y mesenquimales.
• Por último, las células madre con un menor potencial para
diferenciarse son conocidas como unipotenciales. Un
ejemplo de éstas son las células madre epidérmicas
encontradas en la capa basal de la piel y que únicamente
producen escamas queratinizadas
González Carfora, Andrea & Martinez, María. (2017). Anemia Drepanocítica: drepanocítico homocigoto y heterocigoto. Reporte de dos casos..
Color Atlas of Clinical Hematology: Molecular and Cellular Basis of Disease 5th Edición de A. Victor Hoffbrand (Author) et al.
Fundamentos en hematología 7ª edición (Portugués) – Victor Hoffbrand.
2018.
Fundamentos en hematología 7ª edición (Portugués) – Victor Hoffbrand.
2018.
 REGULADORES DE LA ERITROPOYESIS

TIPO DE REGULADOR EJEMPLOS PRINCIPALES

FACTORES DE CRECIMIENTO PARA CÉLULAS SCF,G-CSF,-IL3
PROGENITORAS ERITROPOYÉTICAS MULTIPOTENTES
Y TEMPRANAS

EPO,TGF-beta,GDF11,ACTIN A
FACTOR DE DIFERENCIACIÓN ERITROPOYÉTICO DE ACCIÓN TARDÍA

FACTORES ESENCIALES DE TRANSCIPCION GATA1,STAT5A,STAT5B

FACTORES DE SUPERVIVENVIA DE LAS CELULAS ERITROPOYETICAS MCL1,BCL-xL,HSP70

REGULADORES DE INHIBICION DEL CRECIMIENTO DE LAS CELULAS Inhibin,TGF-beta,BID,FAS ligando,FAS,CASPASAS

PROGENITORAS ERITROPOYETICAS

VITAMINAS ESENCIALES Y OLIGOELEMENTOS Vitamina B12,Acido fólico,cobre,otros

PROTEINAS INVOLUCRADAS EN EL METABOLISMO Y DISTRIBUCION Ferritina, Transferrina, Receptor de Transferrina (CD71),

DE HIERRO Hepcidina, Ferroportina

Normal and pathologic erythropoiesis in adults: from gene regulation to targeted treatment concepts. Haematologica. 2018; 103:xxx doi:10.3324/haematol.2018.192518
 Mecanismos moleculares de la eriptosis

La muerte suicida de eritrocitos o eriptosis, similar a la apoptosis

de células nucleadas, está caracterizada por disminución del
volumen celular, vesiculación de la membrana y traslocación de
fosfolípidos de la membrana plasmática con exposición de
fosfatidilserina en la superficie celular. Una amplia variedad de
drogas, contaminantes ambientales, sustancias endógenas,
condiciones clínicas y enfermedades disparan el proceso de
eriptosis, entre los que se pueden enumerar cationes como
Hg+2, Cd+2, sepsis, síndrome urémico hemolítico, enfermedad de
Wilson y depleción de fosfato, entre otras. Este proceso es
estimulado por la activación de canales iónicos y la formación
de ceramida, desencadenando la activación de una compleja
red de señalización. Los desencadenantes del proceso de
eriptosis, así como las moléculas involucradas en la
señalización del mismo, estarían también involucrados en la
regulación de la apoptosis, por lo que en ambos casos, la ruta Figura 1. Señalización celular de los procesos de la eriptosis. El estímulo clave para la eriptosis en los tres procesos (A, B y C) esquematizados
de transducción de señales involucradas serían similares. Es en la figura es el aumento de Ca 2+ intracelular, pero cada uno se explica por vías diferentes. A. Estrés energético: disminución de ATP que
reduce la acción de la ATPasa de calcio y en consecuencia disminuye la salida de Ca 2+. Activación de PKC que fosforila proteínas de la
por eso, que los resultados obtenidos del análisis del proceso de membrana que permiten la entrada de Ca 2+. B. Estrés oxidativo: disminución de GSH y activación de los canales catiónicos. C. Estrés
eriptosis podrían ser potencialmente tomados como modelo en osmótico: activación de la PLA2, que libera ácido araquidónico de fosfatidilcolina, para generar PGE2, que activa los canales de Ca 2+.
Activación de los canales de K + dependientes de Ca 2+, con la subsiguiente pérdida de Cl- y H 2O, generando contracción en el eritrocito. Los
el estudio de la patogénesis de la muerte suicida de células
tres procesos esquematizados estimulan la translocación de fosfolípidos de la membrana, produciendo la exposición o externalización de PS
nucleadas. por medio de una escramblasa sensible a Ca 2+. Glutatión reducido (GSH); fosfolipasa A2 (PLA2); fosfatidilcolina (PC); prostaglandina E2
(PGE2); esfingomielina (SM); factor de agregación plaquetario (PAF); ciclooxigenasa (COX); proteína quinasa dependiente de calcio (PKC);
estimulación (⊕); inhibición ( ∅).

Adaptado de Herlax y col. 2011

La eritropoyetina, hormona que como se sabe induce la eritropoyesis, detiene la
apoptosis de los eritroblastos una vez que han comenzado su maduración, a través de
una modulación positiva de la proteína antiapoptótica Bcl-X L y una disminución de la
actividad de caspasas. La maduración de los eritrocitos requiere de la activación de
caspasas 3, 6 y 7, involucradas en la desaparición de determinados organoides durante
la maduración de los eritrocitos, así como también de ADNasas para el proceso de
enucleación. Se ha informado que estas ADNasas II del eritroblasto provienen de
macrófagos por un proceso llamado remoción heterofágica. Tanto el ingreso de
Ca2+ como la subsequente activación de la escramblasa, son inhibidos por eritropoyetina
incrementando así la vida de los eritrocitos en circulación.

Por tratarse de una célula nucleada,

la maduración del eritroblasto a
eritrocito se produce mediante un
proceso apoptótico. La eritropoyetina
inactiva a Bcl-XL, proteína
antiapoptótica e inhibe a las
caspasas, interrumpiendo así el
proceso apoptótico y alcanzando la
célula el estadío de eritrocito maduro.
Una vez finalizado su ciclo celular se
descencadena el proceso de
eriptosis.
Cambios morfológicos en la eriptosis.

A) Eritrocitos normales: forma bicóncava discoidal. B) Eritrocitos en forma de esferocitos con

formación de microvesículas. C. Eritrocitos en forma de estomatocitos inducidos por estrés oxidativo.
Las formas eriptóticas de esferocitos y equinocitos exponen fosfatidilserina y aumentan la
probabilidad de adhesión al endotelio y la formación de trombos

Adaptada de Vittori y col.

2012.
 FAS:
Relacionadas
con la
Proliferación apoptosis
participan en
la via
extrinseca

Factor de
diferenciación
Division,proliferación y
de crecimiento
supervivencia 11 proliferación
celular

Potencian la respuesta de división celular

Proteína GATA-1
La proteína GATA-1 se expresa durante la diferenciación
eritroide, con mayor expresión en UFC- E y proeritroblastos.
GATA-1 promueve la diferenciación eritroide activando varios
genes específicos eritroide y reprime la transcripción del
receptor Kit y GATA-2. Los ratones con deficiencia de GATA-1
mueren en el día embrionario 10.5 con anemia severa por
detención de la maduración en la etapa de proeritroblastos. In
vitro, GATA-1 nulo las células madre embrionarias no maduran
más allá del proeritroblastos y sufren apoptosis.
Mantener altos niveles de proteína GATA1 es esencial en las
primeras etapas de la maduración eritroide, mientras que los
niveles regular a bajo de proteína GATA1 es un paso necesario
en la diferenciación eritroide terminal.
Isla eritroblastica
• Unidad anatómica de la eritropoyesis en el adulto normal.
• Macrófagos se ubican en el centro rodeados de eritroblastos en diferenciación y proliferación.
• El macrófago ayuda a la enucleación del eritroblastos.
• El macrófago participa en Transferencia directa de hierro a los eritroblastos en desarrollo, mediado
por el intercambio de ferritina.
Estrés
proteotóxico
La reorganización y el agotamiento extensos del proteoma
del eritroblasto que conducen al deterioro de las vías
generales de control de la calidad de las proteínas
celulares y las rápidas tasas de biogénesis de la
hemoglobina podrían generar proteínas mal
plegadas/agregadas y desencadenar estrés proteotóxico
durante la eritropoyesis. Dichas condiciones citotóxicas
podrían impedir la diferenciación celular adecuada dando
como resultado la apoptosis prematura de los
eritroblastos (eritropoyesis ineficaz). El sistema de
chaperonas moleculares de la proteína de choque
térmico 70 (Hsp70) respalda una plétora de funciones
que ayudan a mantener la homeostasis de las proteínas
celulares (proteostasis) y promueven la diferenciación y
supervivencia de los glóbulos rojos. Hallazgos recientes
muestran que las anomalías en la expresión, localización y
función de los miembros de este sistema de chaperonas
están vinculadas a una eritropoyesis ineficaz en múltiples
enfermedades hematológicas en humanos.

Respuestas basadas en el aumento de proteínas de choque térmico (HSP) frente al estrés térmico en insectos. Los efectos letales
del estrés térmico causados por la denaturación, agregación y degradación de proteínas son contrarrestados por la activación de
diversas familias de genes HSP.

Lucio Navarro 2020

Funciones multifacéticas del sistema de chaperonas Hsp70 en la eritropoyesis
Durante la generación de glóbulos rojos, el sistema de chaperonas Hsp70 funciona en
una serie de actividades reguladoras y de PQC. Al cambiar sus cochaperonas, la
chaperona Hsp70 podría dirigirse a diferentes células y cambiar entre funciones, lo que
permite que este sistema de chaperonas altamente versátil responda rápidamente a
diferentes condiciones de diferenciación y crecimiento celular.

Las funciones principales de Hsp70 durante la eritropoyesis incluyen:

• Ayudar a mantener los progenitores eritroides
• Evaluar la aptitud de los progenitores antes de iniciar la diferenciación de células
terminales específicas del linaje
• Respaldar la biogénesis de Hb Favorece que actúen en diferentes procesos. Por un lado, ayudan a que otras
• Contrarrestar las proteotoxicidades y prevenir la apoptosis prematura de los proteínas recién formadas adopten la estructura tridimensional adecuada para
eritroblastos en diferenciación y su funcionamiento (plegamiento), pero, por otro, contribuyen a su degradación,
• Promover posiblemente la viabilidad de eritrocitos diferenciados (maduros) a un proceso opuesto al anterior, pero también esencial a nivel celular.
través de la reparación de proteínas.

https://doi.org/10.3324/haematol.2019.233056 http://www.cnb.csic.es/index.php/contacto
FACTORES DE MADURACIÓN:
 CFU-LM o Stem Cell.
IL-3.
CFU-GEMM.
GM-CSF.
BFU-E.
GM-CSF.
CFU-E.
EPO.
Proeritroblasto.
EPO.
Eritroblasto basófilo.
EPO.
Eritroblasto policromático.
EPO.
Eritroblasto ortocromático.
EPO.
Reticulocito.
EPO.
Hematíe.
 CÉLULAS MADRE ERITROPOYÉTICAS
Desde la Stem Cell hematopoyética, o CFU-LM, existen tres diferenciaciones
que originan la presencia de tres células madre más en la línea
eritropoyética. En total tenemos cuatro células madre implicadas en la
eritropoyesis, imposibles de identificar morfológicamente.

La CFU-LM se diferencia en CFU-GEMM, o unidad formadora de colonias

granulocíticas, eritrocíticas, monocíticas y megacariocíticas. Ésta, a su vez, se
diferencia en BFU-E, o Burst Forming Units. La última diferenciación ocurre
con el paso de BFU-E a CFU-E, o unidad formadora de colonias eritrocíticas.

La pluripotencialidad de las células madre intervinientes disminuye con cada

diferenciación hasta, finalmente, dar lugar al primer precursor eritropoyético
identificable morfológicamente: el proeritroblasto.
Tras la diferenciación de la última célula madre, la CFU-E, se encuentra el primer precursor identificable morfológicamente:
el proeritroblasto.

El proeritroblasto
madurará y sufrirá
una división mitótica,
dando lugar a dos
eritroblastos basófilos
PROERITROBLA
STO
Un eritroblasto basófilo sufre
dos mitosis sucesivas que dan
lugar a cuatro eritroblastos
policromáticos. A partir de aquí
comienza una progresiva
hemoglobinización que irá
dotando al citoplasma del
eritroblasto de una coloración
cada vez más acidófila
ERITROBLASTO
BASÓFILO
El citoplasma comienza a
presentar hemoglobina,
provocando que su
coloración vaya
adquiriendo tonalidades
acidófilas. Su color oscila
entre un azul rosáceo y un
gris azulado.
ERITROBLASTO
POLICROMATOFILO
 Cuando el eritroblasto
ortocromático ha finalizado su
maduración, el núcleo sale de la
célula, convirtiendo a ésta en la
siguiente célula en la línea
evolutiva eritropoyética: el
reticulocito. El núcleo, una vez
expulsado del eritroblasto
ortocromático, es fagocitado por
las células del Sistema
Mononuclear Fagocítico (SMF).

Es incapaz de replicar su ADN y por lo tanto no puede efectuar divisiones mitóticas.

Reticulocito

En su citoplasma: Red
gránulo-filamentosa:
 ARN mensajero
 Ribosomas
 Mitocondrias
 Restos del retículo
endoplasmático.
Posee cierta capacidad de
síntesis de ARN, proteínas
y hemoglobina.
ERITROCITO
POLICROMATOFILO
El reticulocito permanece en médula ósea entre 2 y 4 días antes de pasar a sangre
periférica. Una vez allí tarda 24 horas más en completar su maduración completa a
hematíe.

Los valores normales 0.5% a 2% del total de hematíes.

La cifra obtenida permite catalogar una anemia como regenerativa o
arregenerativa.

Un valor superior al 2% implica la existencia de una reticulocitosis. (hemorragias,

anemias carenciales tratadas y hemólisis.
Un valor inferior al 0.5% implica la existencia de una reticulopenia. (Aplasias medulares
y en déficits de factores de maduración de los hematíes (hierro, vitamina B12 y ácido
fólico).
 Regulación de la maduración de la eritropoyesis
La diferenciación y maduración se regula
mecanismos homeostáticos por en
activadoras o inhibidoras.
basados substancias
El sensor de este mecanismo está localizado en el
aparato yuxta-glomerular en el riñon y su estímulo
especifíco es una baja de PO2 en el tejido renal.
Esta baja de la PO2 produce la liberación del factor
eritripoyético renal (FER), este factor pasa al torrente
sanguíneo y actúa sobre una alfa-2 globulina circulante
inactiva y la convierte en eritropoyetina.
 Eritropoyetina (EPO)
• A partir de la CFU-E, el estímulo madurativo es llevado a cabo por
la eritropoyetina. Es una hormona glucoproteica que se produce
principalmente en la médula renal.
• Su síntesis es estimulada por la hipoxia tisular (patologías, ejercicios,
altura, etc. Y disminuye por la hiperoxigenación y la poliglobulia. Está
adaptación se produce para corregir la disminución o el aumento de
los hematíes en sangre periférica.

• La EPO aumenta la masa eritrocitaria de distintos tipos de pacientes

(cáncer, VIH o pacientes mielodisplásicos), pero su indicación
fundamental son los enfermos renales.
 Interleucina-3 (IL-3)

Es una proteína codificada por el cromosoma 5, siendo un factor

estimulante de las colonias pluripotenciales.
Citoquina producida por linfocitos T CD4. Promueve la proliferación de
células hematopoyéticas, induciendo la formación de colonias
eritroides, mieloides, megacariocíticas y linfoides. También facilita la
proliferación de mastocitos y su liberación de histamina.
Durante la diferenciación de las células madre que intervienen en la
eritropoyesis, el estímulo eritropoyético es ejercido por la Interleucina-3
(IL-3) y el factor estimulante de colonias gránulo-monocíticas (GM-
CSF).
FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS
GRÁNULO-MONOCÍTICAS (GM-CSF)

• Es una glucoproteina que se produce en diferentes tejidos y

promueve la maduración de células precursoras
• Se utiliza como medicamento con el nombre de Filgastrim con
varias indicaciones, una de ellas es incrementar el número de
células hematopoyéticas precursoras
LAS SUSTANCIAS NECESARIAS PARA LA PRODUCCIÓN DE
HEMATÍES
VAN MÁS ALLÁ DE LOS FACTORES DE MADURACIÓN PRINCIPALES:

• Hierro.
• Ferritina (Depósito soluble de hierro).
• Hemosiderina (Depósito insolubre de hierro).
• Transferrina (Transportador del hierro).
• Vitamina B12.
• Vitamina B6.
• Ácido Fólico.
• Vitamina C.
• Lípidos.
• Otras hormonas con acción sobre la hematopoyesis.
• Además del déficit de O2 hay otros factores que aumentan la síntesis
de EPO. Los andrógenos, hormonas sexuales masculinas, aumentan la
síntesis de EPO, lo que explica la diferente concentración de
hemoglobina en los hombres, así como el número de hematíes de
ambos sexos.
• También existen factores que inhiben la eritropoyesis, como el TNF
(factor de necrosis tumoral), y en general las citoquinas inflamatorias
como la IL-1 (interleucina – 1), responsables de los bajos niveles de
EPO en pacientes con enfermedades crónicas.
 PATRÓN DE MADURACIÓN DE LA
ERITROPOYESIS
Durante la eritropoyesis, los precursores hematopoyéticos siguen
un patrón en su fase de maduración:

• Disminución del tamaño celular.

• Disminución del tamaño nuclear.
• Condensación de la cromatina nuclear.
• Aumento del citoplasma.
• Perdida de basofilia citoplasmática.
• Aumento de acidofilia citoplasmática debido a la hemoglobina.
Células madre - el futuro : una introducción a las células iPS
Conocimientos generales sobre células madre Células iPS
En este fascinante y claro vídeo de 16 minutos, científicos destacados cuentan la historia de las
células madre pluripotentes inducidas (células iPS); un descubrimiento científico extraordinario
que ha cambiado nuestra percepción de la biología humana y dio lugar a que Shinya Yamanaka
fuese galardonado con el Premio Nobel de Medicina, compartido con John Gurdon, en 2012.

https://www.eurostemcell.org/es/celulas-madre-el-futuro-una-
introduccion-las-celulas-ips