Beeta₁-retseptor

β₁-retseptori ning seondunud agonisti isoprenaliini kolmemõõtmeline struktuurimudel kristallstruktuuri andmete põhjal

Beeta₁-retseptor ehk β₁-retseptor on üks rakumembraani valk (integraalne membraanivalk), üks beetaretseptoreid.

Seda aktiveerib hormoon adrenaliin ja see vahendab muu hulgas adrenaliini toimet südamele. β₁-retseptor on beetablokaatorite sihtmärk.

Levik loomariigis

Beeta₁-retseptor esineb selgroogsetel. Seda on tõestatud nii kaladel, kahepaiksetel, roomajatel, lindudel kui ka imetajatel. Beeta₁-retseptorite evolutsioonilise tekke ja lahknemise teistest beetaretseptoritest duplikatsiooni teel võib ekstrapoleerida hilisesse neoproterosoikumisse või varasesse paleosoikumisse.^[1]

Esinemine ja funktsioon inimesel

Inimorganismis leidub β₁-retseptor eriti südames. Südames on see valdav beetaretseptor (osatähtsus 70% kuni 80%)^[2]. Peamiselt temast sõltub adrenaliini kontraktsioonijõudu suurendav (positiivne inotroopia), löögisagedust suurendav (positiivne kronotroopia), erutusjuhet kiirendav (positiivne dromotroopia) ja ärritusläve alandav (positiivne dromotroopia) toime südamele.

β₁-retseptorit leidub ka neeru rakkudel, nimelt jukstaglomerulaarrakkudel. Stimuleerimine, kutsub esile reniini vabastamise.^[3]

β₁-retseptor stimuleerib amülaasi eritust süljenäärmetest.^[4]

Geneetika

β₁-retseptorit kodeerib intronivaba ADRB1-geen^[5] (ADRB1R, B1AR). Inimese ADRB1-geen on 10. kromosoomis lookuses 10q24-q26. Selle geeni polümorfismi seostatakse muu hulgas südamepuudulikkusega ja beetablokaatorite muutunud toimega.^[6]

Biokeemia

Struktuur

β₁-retseptor oli üks esimesi G-valguga seotud retseptoreid, mille struktuur röntgenstruktuurianalüüsi abil kindlaks tehti.^[7]^[8] Iseloomuliku motiivina on β₁-retseptoril, nagu kõigil teistelgi teadaolevatel G-valguga seotud retseptoritel, seitse rakumembraani läbivat alfaheeliksit. Nagu ka rodopsiinilgi, liitub membraani läbiva 7. heeliksi rakusisese otsaga kaheksas alfaheeliks. Peale selle on β₁-retseptoril, nagu β₂-retseptorilgi, veel üks alfaheeliks, mis paikneb rakuväliselt 4. ja 5. membraani läbiva heeliksi vahel. Ligandi seondumissait, kuhu kinnituvad endogeenne ligand adrenaliin ja arvukad raviained, paikneb membraani läbivate heeliksite rakuvälisel küljel. Rakusisestel silmustel on seondumissaidid signaaliülekandes osalevatele efektorvalkudele, eriti G-valkudele.

Valgus on 477 aminohapet. Molekuli mass on 51 300 aatommassiühikut.

Retseptori aktivatsioon

β₁-retseptor aktiveerub seondumisel oma kehaomaste ligandide adrenaliini ja noradrenaliiniga. Kui agonistlik ligand on seondunud, siis ligandi seondumissait tõmbub kokku ja retseptori aktiivne olek stabiliseerub.^[9] Selles olekus saab retseptor aktiveerida rakusiseselt seondunud G-valke ning seega algatada signaaliülekandekaskaadi. β₁-retseptori kaudu aktiveeritakse eelistatult G_s-valke, mis omakorda aktiveerivad adenülüültsüklaase ja suurendavad tsüklilise adenosiinmonofosfaadi rakusisest kontsentratsiooni.

Farmakoloogia

β₁-retseptori antagonisti metoprolooli struktuur

β₁-retseptor on üks raviainete väljatöötamise farmakoloogiliselt kõige tähtsamaid sihtstruktuure. β₁-retseptori antagoniste, nõndanimetatud beetablokaatoreid, mille hulka kuuluvad teiste seas raviained atenolool, bisoprolool, karvedilool, metoprolool, nebivolool, propranolool, sotalool ja timolool, mida kasutatakse eriti hüpertensiooni, südamepärgarteritõve, südamepuudulikkuse, südame rütmihäirete ja migreeni ravis.

β₁-agoniste, nagu adrenaliini, noradrenaliini ja dobutamiini, kasutatakse anesteesias ning intensiivmeditsiinis ja erakorralises meditsiinis.

Viited

↑ Aris-Brosou S, Chen X, Perry SF, Moon TW. Timing of the functional diversification of alpha- and beta-adrenoceptors in fish and other vertebrates. – Ann. N. Y. Acad. Sci., 1163, lk 343–347, 2009. Resümee. Resümee.
↑ Jahns R, Boivin V, Lohse MJ. β₁-Adrenergic receptor function, autoimmunity, and pathogenesis of dilated cardiomyopathy. – Trends Cardiovasc. Med., 16, 1, lk 20–24, 2006. Resümee. Resümee.
↑ David Fitzpatrick, Dale Purves, George Augustine. Neuroscience, 3.. trükk, Sunderland, Mass: Sinauer 2004, ISBN 0-87893-725-0, tabel 20:2.
↑ H. P. Rang. Pharmacology, Churchill Livingstone: Edinburgh 2003, ISBN 0-443-07145-4, lk 163.
↑ Frielle T, Collins S, Daniel KW, Caron MG, Lefkowitz RJ, Kobilka BK. Cloning of the cDNA for the human beta 1-adrenergic receptor. – Proc Natl Acad Sci U S A, 84, 22, lk 7920–7924, 1987. Resümee.
↑ Leineweber K, Heusch G. Beta 1- and beta 2-adrenoceptor polymorphisms and cardiovascular diseases. – Br J Pharmacol, 158, 1, lk 61–69, 2009. Täistekst. Resümee.
↑ Warne T, Serrano-Vega MJ, Baker JG jt. Structure of a beta1-adrenergic G-protein-coupled receptor. Nature, 454, nr 7203, 2008, lk 486–491. Resümee. Resümee.
↑ Huang J, Chen S, Zhang JJ, Huang XY. Crystal structure of oligomeric β1-adrenergic G protein-coupled receptors in ligand-free basal state. – Nat. Struct. Mol. Biol., 2013. Resümee. Resümee.
↑ Warne T, Moukhametzianov R, Baker JG jt. The structural basis for agonist and partial agonist action on a β(1)-adrenergic receptor. – Nature, 469, nr 7329, 2011, lk 241–244. Resümee. Resümee.

Välislingid

Struktuuriandmed: [1], [2], [3], [4], [5], [6]
Geeni ja valgu kirjeldus, omim.org
Geeni ja valgu kirjeldus, uniprot.org
Geeni ja valgu kirjeldus, informatics.jax.org
Geeni kirjeldus, ncbi.nlm.nih.gov

[Aris-Brosou_S_et_al._(2009)-1] Aris-Brosou S, Chen X, Perry SF, Moon TW. Timing of the functional diversification of alpha- and beta-adrenoceptors in fish and other vertebrates. – Ann. N. Y. Acad. Sci., 1163, lk 343–347, 2009. Resümee. Resümee.

[Jahns_R_et_al_(2006)-2] Jahns R, Boivin V, Lohse MJ. β₁-Adrenergic receptor function, autoimmunity, and pathogenesis of dilated cardiomyopathy. – Trends Cardiovasc. Med., 16, 1, lk 20–24, 2006. Resümee. Resümee.

[3] David Fitzpatrick, Dale Purves, George Augustine. Neuroscience, 3.. trükk, Sunderland, Mass: Sinauer 2004, ISBN 0-87893-725-0, tabel 20:2.

[Rang163-4] H. P. Rang. Pharmacology, Churchill Livingstone: Edinburgh 2003, ISBN 0-443-07145-4, lk 163.

[Frielle_T_et_al._(1987)-5] Frielle T, Collins S, Daniel KW, Caron MG, Lefkowitz RJ, Kobilka BK. Cloning of the cDNA for the human beta 1-adrenergic receptor. – Proc Natl Acad Sci U S A, 84, 22, lk 7920–7924, 1987. Resümee.

[Leineweber_K_&_Heusch_G_(2009)-6] Leineweber K, Heusch G. Beta 1- and beta 2-adrenoceptor polymorphisms and cardiovascular diseases. – Br J Pharmacol, 158, 1, lk 61–69, 2009. Täistekst. Resümee.

[7] Warne T, Serrano-Vega MJ, Baker JG jt. Structure of a beta1-adrenergic G-protein-coupled receptor. Nature, 454, nr 7203, 2008, lk 486–491. Resümee. Resümee.

[8] Huang J, Chen S, Zhang JJ, Huang XY. Crystal structure of oligomeric β1-adrenergic G protein-coupled receptors in ligand-free basal state. – Nat. Struct. Mol. Biol., 2013. Resümee. Resümee.

[9] Warne T, Moukhametzianov R, Baker JG jt. The structural basis for agonist and partial agonist action on a β(1)-adrenergic receptor. – Nature, 469, nr 7329, 2011, lk 241–244. Resümee. Resümee.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]