Fluoksetiini



Fluoksetiini
Systemaattinen (IUPAC) nimi
(RS)-N-metyyli-3-fenyyli- 3-[4-(trifluorimetyyli)fenoksi]- propan-1-amiini
Tunnisteet
CAS-numero	54910-89-3
ATC-koodi	N06AB03
PubChem CID	3386
DrugBank	APRD00530
Kemialliset tiedot
Kaava	C₁₇H₁₈N F₃O
Moolimassa	309,3 (345,8 hydrokloridina)
Farmakokineettiset tiedot
Hyötyosuus	72 % huippu 6-8 tunnissa
Proteiinisitoutuminen	94,5 %
Metabolia	maksassa (enimmäkseen CYP2D6)
Puoliintumisaika	1–3 päivää (akuutti); 4–6 päivää (krooninen); Aktiivinen metaboliitti norfluokseetiini 4–16 päivää (akuutti ja krooninen)
Ekskreetio	munuaiset 80 %, suolisto 15 %
Terapeuttiset näkökohdat
Lupatiedot	EU US
Raskauskategoria	C(US)
Reseptiluokitus	reseptivalmiste (FI)
Antotapa	suun kautta

Fluoksetiini on SSRI-lääke, jolla hoidetaan masennusta, dysmorfista ruumiinkuvan häiriötä, pakko-oireista häiriötä, bulimiaa, premenstruaalista dysforista häiriötä (premenstruaalisen oireyhtymän vakavampi muoto), hypokondriaa sekä paniikkihäiriötä.

Fluoksetiini on todettu ainoaksi merkittävää vastetta antavaksi SSRI-lääkkeeksi nuorten vakavan masennuksen hoidossa.^[1] Fluoksetiini on myös ainut SSRI-lääke, joka vähentää itsetuhoisuusriskiä (~50%), vertailun vuoksi esimerkiksi venlafaksiini nostaa itsetuhoisuusriskiä huomattavasti (~60% tai enemmän).^[2]^lähde?

Fluoksetiinin käyttö saattaa aiheuttaa ihottumaa ja allergisia oireita. Seksuaalitoimintojen häiriöitä esiintyy yli puolella käyttäjistä.^[3] Harvinaisempia sivuvaikutuksia on muun muassa joillakin potilailla tavattu vaarallinen serotoniinioireyhtymä.^[4]

Suomessa fluoksetiinia myydään reseptilääkkeenä muun muassa valmistenimillä Seronil ja Seromex.^[5] Ensimmäisen markkinoille tulleen valmisteen nimi oli Prozac. Fluoksetiinia on saatavilla 10, 15, 20, 40, 60 ja 90 mg kapseleina ja 10 mg, 20 mg ja 60 mg tabletteina.

Historiaa

Fluoksetiinin kehitti yhdysvaltalainen lääkeyhtiö Eli Lilly and Company vuonna 1972. Lääkettä kokeiltiin aluksi vakavaa masennusta sairastavien hoidossa, mutta se ei lievittänyt vaan päin vastoin pahensi masennusta. Sen jälkeen fluoksetiinia kokeiltiin lievästä masennuksesta kärsiville viidelle koehenkilölle, jotka piristyivät kokeen aikana. Yhdysvaltojen johtava tuotebrändäysyhtiö Interbrand sai tehtäväkseen suunnitella Prozacin markkinointia. Maanlaajuiset mainoskampanjat varoittivat yleislääkäreitä ja suurta yleisöä masennuksen vaaroista. Prozacia markkinoitiin samalla täysin haitattomana ihmelääkkeenä muun muassa julisteiden ja esitevihkosten avulla.^[6] Yhdysvaltain lääkevirasto FDA fluoksetiinin masennuksen hoitoon vuonna 1987.^[7] Sittemmin lääkkeen patentti on vanhentunut ja markkinoille on tullut eri valmistajien rinnakkaisvalmisteita. Fluoksetiinia pidetään laajalti ensimmäisen sukupolven "onnellisuuslääkkeenä", vaikka se ei ole ensimmäinen markkinoille saapunut SSRI-lääke.

Yliannostus

Fluoksetiinin määritelty vuorokausiannos (DDD-yksikkönä) suhteessa väestöön on 20 mg.^[8]

Yliannostus ei yleensä ole vaarallinen, ja pelkän fluoksetiinin aiheuttamia kuolemantapauksia ilmenee hyvin harvoin. Tyypillisiä yliannostuksen oireita ovat takykardia, väsymys, oksentaminen, yleinen pahoinvointi ja vapina. Joillakin saattaa esiintyä kouristelua ja QT-ajan pitenemistä, vaikkakin nämä ovat melko harvoin tavattuja yliannostusoireita. Käytännössä pidentynyt QT-aika merkitsee sydämen liian tiheän sykkeen liian hidasta palautumista, mikä altistaa vakaville, jopa henkeä uhkaaville rytmihäiriöille.^[9]

Oireet riippuvat otetun lääkkeen määrästä ja käyvät vakavammiksi vasta syödyn lääkkeen määrän ylittäessä noin 1 500 mg. Koska kyseessä on myrkytystilojen kannalta melko turvallinen lääke, monille riittää sydämen toiminnan ja hengityksen tarkkailu. Joskus vatsahuuhtelu ja lääkehiili ovat tarpeen.

Farmakologia

Farmakodynamiikka

Fluoksetiini on selektiivinen serotoniinin takaisinoton estäjä (SSRI), eikä se estä merkittävästi noradrenaliinin ja dopamiinin takaisinottoa terapeuttisilla annoksilla. Se kuitenkin viivästyttää serotoniinin takaisinottoa, mikä johtaa serotoniinin säilymiseen pidempään, kun se vapautuu. Rotilla annettujen suurten annosten on osoitettu aiheuttavan merkittävää synaptisen, noradrenaliinin ja dopamiinin lisääntymistä.^[10]^[11]^[12]^[13] Siten dopamiini ja noradrenaliini voivat edistää fluoksetiinin masennuslääkevaikutusta ihmisillä supraterapeuttisilla annoksilla (60–80 mg).^[12]^[14] Tätä vaikutusta voivat välittää 5-HT_2C-reseptorit, joita estävät fluoksetiinin suuremmat pitoisuudet.^[15]

Fluoksetiini lisää verenkierrossa olevan allopregnanolonin, voimakkaan GABA_A-reseptorin positiivisen allosteerisen modulaattorin, pitoisuutta aivoissa. Norfluoksetiini, fluoksetiinin ensisijainen aktiivinen metaboliitti, tuottaa samanlaisen vaikutuksen allopregnanolonitasoihin hiirien aivoissa. Lisäksi sekä fluoksetiini että norfluoksetiini ovat itse tällaisia modulaattoreita, jotka voivat olla kliinisesti merkityksellisiä.^[16]^[17]^[18]

Farmakokinetiikka

Fluoksetiini ja norfluoksetiini ovat voimakkaita CYP2D6-estäjiä.^[19]

Lähteet

↑ Fluoksetiini nuorten vakavan masennuksen akuuttihoidossa www.kaypahoito.fi. Arkistoitu 9.10.2019. Viitattu 15.6.2019.
↑ Tiihonen J, Lönnqvist J, Wahlbeck K, Klaukka T, Tanskanen A, Haukka J: Masennuslääkkeet ja itsemurhariski, itsemurhayritys ja kokonaiskuolleisuus valtakunnallisessa kohortissa. Archives of General Psychiatry, December 2006, 63. vsk, nro 12, s. 1358–67. PubMed:17146010 doi:10.1001/archpsyc.63.12.1358 ISSN 0003-990X
↑ Montejo AL, Llorca G, Izquierdo JA, Rico-Villademoros F. "Incidence of sexual dysfunction associated with antidepressant agents: a prospective multicenter study of 1022 outpatients. Spanish Working Group for the Study of Psychotropic-Related Sexual Dysfunction." J Clin Psychiatry. 2001;62 Suppl 3:10–21. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11229449 (Arkistoitu – Internet Archive)
↑ http://spc.nam.fi/indox/nam/html/nam/humspc/4/182424.shtml (Arkistoitu – Internet Archive)
↑ Ihmisille tarkoitettujen lääkevalmisteiden valmisteyhteenvedot ATC-koodin perusteella: N06AB03 Fimea. Viitattu 16.2.2024.
↑ Anna Moore looks at the history of Prozac the Guardian. 13.5.2007. Arkistoitu 9.3.2022. Viitattu 9.3.2022. (englanniksi)
↑ Olivia Goldhill: 30 years after Prozac arrived, we still buy the lie that chemical imbalances cause depression Quartz. Arkistoitu 26.2.2021. Viitattu 17.2.2021. (englanniksi)
↑ Lääkelaitos: Lääkkeiden luokitus (ATC) ja määritellyt vuorokausiannokset (DDD) 2006. Lääkelaitos/Edita Prima Oy – Helsinki, 2006. ISSN 1455-2698 sivu155
↑ http://www.yle.fi/akuutti/arkisto2005/200905_a.htm (Arkistoitu – Internet Archive)
↑ Perry K. W., Fuller R. W.: Fluoxetine increases norepinephrine release in rat hypothalamus as measured by tissue levels of MHPG-SO4 and microdialysis in conscious rats. Journal of Neural Transmission. 104 (8–9): 953–66., 1997. ”"Fluoksetiini lisää noradrenaliinin vapautumista rotan hypotalamuksessa mitattuna kudospitoisuuksina MHPG-SO4 ja mikrodialyysi tajuissaan olevilla rotilla"” PubMed:9451727 doi:10.1007/BF01285563 S2CID:2679296
↑ Bymaster F. P., Zhang W., Carter P. A., Shaw J., Chernet E., Phebus L., et al.: Fluoxetine, but not other selective serotonin uptake inhibitors, increases norepinephrine and dopamine extracellular levels in prefrontal cortex. Psychopharmacology. 160 (4): 353–61., huhtikuu 2002. ”"Fluoksetiini, mutta ei muut selektiiviset serotoniinin oton estäjät, lisää noradrenaliinin ja dopamiinin solunulkoisia tasoja etuotsalohkon kuoressa".” PubMed:11919662 doi:10.1007/s00213-001-0986-X S2CID:27296534
↑ ^a ^b Koch S., Perry K. W., Nelson D. L., Conway R. G., Threlkeld P.G., Bymaster F.P.: R-fluoxetine increases extracellular DA, NE, as well as 5-HT in rat prefrontal cortex and hypothalamus: an in vivo microdialysis and receptor binding study. Neuropsychopharmacology. 27 (6): 949–59., joulukuu 2002. ”"R-fluoksetiini lisää solunulkoista DA:ta, NE:tä sekä 5-HT:tä rotan prefrontaalisessa aivokuoressa ja hypotalamuksessa: in vivo -mikrodialyysi- ja reseptorisitoutumistutkimus".” PubMed:12464452 doi:10.1016/S0893-133X(02)00377-9
↑ Pinna G., Costa E., Guidotti A.: SSRIs act as selective brain steroidogenic stimulants (SBSSs) at low doses that are inactive on 5-HT reuptake. Current Opinion in Pharmacology. 9 (1): 24–30., helmikuu 2009. ”"SSRI-lääkkeet toimivat selektiivisinä aivojen steroidogeenisinä stimulantteina (SBSS) pienillä annoksilla, jotka ovat inaktiivisia 5-HT: n takaisinoton yhteydessä"” PubMed:19157982 PubMed Central:2670606 doi:10.1016/j.coph.2008.12.006
↑ Miguelez C., Fernandez-Aedo I., Torrecilla M., Grandoso L., Ugedo L.: α2-Adrenoceptors mediate the acute inhibitory effect of fluoxetine on locus coeruleus noradrenergic neurons. Neuropharmacology. 56 (6–7): 1068–73., 2009. ”"alfa(2)-Adrenoreseptorit välittävät fluoksetiinin akuuttia estävää vaikutusta locus coeruleus noradrenergisiin hermosoluihin"” PubMed:19298831 doi:10.1016/j.neuropharm.2009.03.004 S2CID:7485264
↑ Pälvimäki E.P., Roth B. L., Majasuo H., Laakso A., Kuoppamäki M., Syvälahti E., et al.: Interactions of selective serotonin reuptake inhibitors with the serotonin 5-HT2C receptor. Psychopharmacology. 126 (3): 234–40., elokuu 1996. ”"Selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien vuorovaikutukset serotoniinin 5-HT2C-reseptorin kanssa"” PubMed:8876023 doi:10.1007/BF02246453 S2CID:24889381
↑ Pinna G, Costa E, Guidotti A: SSRI-lääkkeet toimivat selektiivisinä aivojen steroidogeenisinä stimulantteina (SBSS) pienillä annoksilla, jotka ovat inaktiivisia 5-HT:n takaisinoton yhteydessä. Current Opinion in Pharmacology, February 2009, 9. vsk, nro 1, s. 24–30. PubMed:19157982 PubMed Central:2670606 doi:10.1016/j.coph.2008.12.006
↑ Brunton PJ: Neuroaktiiviset steroidit ja stressiakselin säätely: raskaus ja sen jälkeen. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, June 2016, 160. vsk, s. 160–8. PubMed:26259885 doi:10.1016/j.jsbmb.2015.08.003 S2CID:43499796
↑ Robinson RT, Drafts BC, Fisher JL: Fluoksetiini lisää GABA(A)-reseptorin aktiivisuutta uuden moduloivan kohdan kautta. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, March 2003, 304. vsk, nro 3, s. 978–84. PubMed:12604672 doi:10.1124/jpet.102.044834 S2CID:16061756
↑ Hiemke C, Härtter S: Selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien farmakokinetiikka. Pharmacology & Therapeutics, January 2000, 85. vsk, nro 1, s. 11–28. PubMed:10674711 doi:10.1016/S0163-7258(99)00048-0

Kirjallisuutta

Pharmaca Fennica (2004)
Koulu, Tuomisto (toim.) 2001: Farmakologia ja toksikologia, s. 382.

Aiheesta muualla

Medicina.fi (Arkistoitu – Internet Archive)

Antidepressantit

Valikoivat takaisinoton estäjät ja/tai reseptorimodulaattorit
SSRI:t	essitalopraami fluoksetiini fluvoksamiini paroksetiini sertraliini sitalopraami tsimelidiini^‡
SNRI:t	desvenlafaksiini^* duloksetiini levomilnasipraani^* milnasipraani tofenasiini^* venlafaksiini
NRI:t	atomoksetiini reboksetiini viloksatsiini^*
SARI:t	etoperidoni^‡ nefatsodoni^‡ tratsodoni
SMS:t	vilatsodoni vortioksetiini
Muut	agomelatiini alfaetyylitryptamiini^‡ alfametyylitryptamiini^‡ amisulpridi bupropioni dekstrometorfaani/bupropioni^* esketamiini^† flupentiksoli indeloksaksiini^* ketamiini^† medifoksamiini^‡ nomifensiini^‡ pivagabiini^‡ tandospironi^* teniloksaksiini^*

Trisykliset masennuslääkkeet
Trisykliset masennuslääkkeet	amineptiini^‡ amitriptyliini amitriptyliiniioksidi butriptyliini desipramiini dibentsepiini dosulepiini doksepiini imipramiini imipramiinioksidi^‡ iprindoli^‡ klomipramiini lofepramiini melitraseeni metapramiini^‡ nortriptyliini noksiptiliini opipramoli pipofetsiini propitsepiini protriptyliini tianeptiini tiatsesiimi^‡ trimipramiini
Tetrasykliset masennuslääkkeet	amoksapiini^* maprotiliini^‡ mianseriini mirtatsapiini setiptiliini^*

Monoamiinioksidaasiestäjät
Ei-selektiiviset	feneltsiini^* iproniatsidi^‡ isokarboksatsidi isoniatsidi^‡ linetsolidi nialamidi teditsolidi tranyylisypromiini^*
MAO_A-selektiiviset	bifemelaani eprobemidi metralindoli^† minapriini^‡ moklobemidi pirlindoli^* tetrindoli^† toloksatooni
MAO_B-selektiiviset	selegiliini

^‡ markkinoilta poistettu lääke, ^† kokeellinen lääke,^* ei myynnissä Suomessa

[1] Fluoksetiini nuorten vakavan masennuksen akuuttihoidossa www.kaypahoito.fi. Arkistoitu 9.10.2019. Viitattu 15.6.2019.

[2] Tiihonen J, Lönnqvist J, Wahlbeck K, Klaukka T, Tanskanen A, Haukka J: Masennuslääkkeet ja itsemurhariski, itsemurhayritys ja kokonaiskuolleisuus valtakunnallisessa kohortissa. Archives of General Psychiatry, December 2006, 63. vsk, nro 12, s. 1358–67. PubMed:17146010 doi:10.1001/archpsyc.63.12.1358 ISSN 0003-990X

[3] Montejo AL, Llorca G, Izquierdo JA, Rico-Villademoros F. "Incidence of sexual dysfunction associated with antidepressant agents: a prospective multicenter study of 1022 outpatients. Spanish Working Group for the Study of Psychotropic-Related Sexual Dysfunction." J Clin Psychiatry. 2001;62 Suppl 3:10–21. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11229449 (Arkistoitu – Internet Archive)

[4] ttp://spc.nam.fi/indox/nam/html/nam/humspc/4/182424.shtml (Arkistoitu – Internet Archive)

[5] Ihmisille tarkoitettujen lääkevalmisteiden valmisteyhteenvedot ATC-koodin perusteella: N06AB03 Fimea. Viitattu 16.2.2024.

[6] Anna Moore looks at the history of Prozac the Guardian. 13.5.2007. Arkistoitu 9.3.2022. Viitattu 9.3.2022. (englanniksi)

[7] Olivia Goldhill: 30 years after Prozac arrived, we still buy the lie that chemical imbalances cause depression Quartz. Arkistoitu 26.2.2021. Viitattu 17.2.2021. (englanniksi)

[8] Lääkelaitos: Lääkkeiden luokitus (ATC) ja määritellyt vuorokausiannokset (DDD) 2006. Lääkelaitos/Edita Prima Oy – Helsinki, 2006. ISSN 1455-2698 sivu155

[9] ttp://www.yle.fi/akuutti/arkisto2005/200905_a.htm (Arkistoitu – Internet Archive)

[10] Perry K. W., Fuller R. W.: Fluoxetine increases norepinephrine release in rat hypothalamus as measured by tissue levels of MHPG-SO4 and microdialysis in conscious rats. Journal of Neural Transmission. 104 (8–9): 953–66., 1997. ”"Fluoksetiini lisää noradrenaliinin vapautumista rotan hypotalamuksessa mitattuna kudospitoisuuksina MHPG-SO4 ja mikrodialyysi tajuissaan olevilla rotilla"” PubMed:9451727 doi:10.1007/BF01285563 S2CID:2679296

[11] Bymaster F. P., Zhang W., Carter P. A., Shaw J., Chernet E., Phebus L., et al.: Fluoxetine, but not other selective serotonin uptake inhibitors, increases norepinephrine and dopamine extracellular levels in prefrontal cortex. Psychopharmacology. 160 (4): 353–61., huhtikuu 2002. ”"Fluoksetiini, mutta ei muut selektiiviset serotoniinin oton estäjät, lisää noradrenaliinin ja dopamiinin solunulkoisia tasoja etuotsalohkon kuoressa".” PubMed:11919662 doi:10.1007/s00213-001-0986-X S2CID:27296534

[:0-12] Koch S., Perry K. W., Nelson D. L., Conway R. G., Threlkeld P.G., Bymaster F.P.: R-fluoxetine increases extracellular DA, NE, as well as 5-HT in rat prefrontal cortex and hypothalamus: an in vivo microdialysis and receptor binding study. Neuropsychopharmacology. 27 (6): 949–59., joulukuu 2002. ”"R-fluoksetiini lisää solunulkoista DA:ta, NE:tä sekä 5-HT:tä rotan prefrontaalisessa aivokuoressa ja hypotalamuksessa: in vivo -mikrodialyysi- ja reseptorisitoutumistutkimus".” PubMed:12464452 doi:10.1016/S0893-133X(02)00377-9

[13] Pinna G., Costa E., Guidotti A.: SSRIs act as selective brain steroidogenic stimulants (SBSSs) at low doses that are inactive on 5-HT reuptake. Current Opinion in Pharmacology. 9 (1): 24–30., helmikuu 2009. ”"SSRI-lääkkeet toimivat selektiivisinä aivojen steroidogeenisinä stimulantteina (SBSS) pienillä annoksilla, jotka ovat inaktiivisia 5-HT: n takaisinoton yhteydessä"” PubMed:19157982 PubMed Central:2670606 doi:10.1016/j.coph.2008.12.006

[14] Miguelez C., Fernandez-Aedo I., Torrecilla M., Grandoso L., Ugedo L.: α2-Adrenoceptors mediate the acute inhibitory effect of fluoxetine on locus coeruleus noradrenergic neurons. Neuropharmacology. 56 (6–7): 1068–73., 2009. ”"alfa(2)-Adrenoreseptorit välittävät fluoksetiinin akuuttia estävää vaikutusta locus coeruleus noradrenergisiin hermosoluihin"” PubMed:19298831 doi:10.1016/j.neuropharm.2009.03.004 S2CID:7485264

[15] Pälvimäki E.P., Roth B. L., Majasuo H., Laakso A., Kuoppamäki M., Syvälahti E., et al.: Interactions of selective serotonin reuptake inhibitors with the serotonin 5-HT2C receptor. Psychopharmacology. 126 (3): 234–40., elokuu 1996. ”"Selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien vuorovaikutukset serotoniinin 5-HT2C-reseptorin kanssa"” PubMed:8876023 doi:10.1007/BF02246453 S2CID:24889381

[Fluoxetine_SBSS-16] Pinna G, Costa E, Guidotti A: SSRI-lääkkeet toimivat selektiivisinä aivojen steroidogeenisinä stimulantteina (SBSS) pienillä annoksilla, jotka ovat inaktiivisia 5-HT:n takaisinoton yhteydessä. Current Opinion in Pharmacology, February 2009, 9. vsk, nro 1, s. 24–30. PubMed:19157982 PubMed Central:2670606 doi:10.1016/j.coph.2008.12.006

[17] Brunton PJ: Neuroaktiiviset steroidit ja stressiakselin säätely: raskaus ja sen jälkeen. The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, June 2016, 160. vsk, s. 160–8. PubMed:26259885 doi:10.1016/j.jsbmb.2015.08.003 S2CID:43499796

[pmid12604672-18] Robinson RT, Drafts BC, Fisher JL: Fluoksetiini lisää GABA(A)-reseptorin aktiivisuutta uuden moduloivan kohdan kautta. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, March 2003, 304. vsk, nro 3, s. 978–84. PubMed:12604672 doi:10.1124/jpet.102.044834 S2CID:16061756

[19] Hiemke C, Härtter S: Selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien farmakokinetiikka. Pharmacology & Therapeutics, January 2000, 85. vsk, nro 1, s. 11–28. PubMed:10674711 doi:10.1016/S0163-7258(99)00048-0

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]