Idea Mille Migliasta on peräisin yhden miehen, tuolloin hieman yli 20-vuotiaan Aymo Maggin päästä. Italian pohjoisosassa sijaitsevan Brescian asukkaat pitivät kaupunkiaan italialaisen autourheilun syntymäpaikkana ja tunsivat suurta katkeruutta, kun Italian Grand Prix siirrettiin vuonna 1922 Milanon autoklubin järjestettäväksi Monzaan. Aymo Maggi kokoontui yhdessä ystäviensä Franco Mazzottin, Gazzetta dello Sport -lehden moottoriurheilutoimittajan Giovanni Canestrinin ja Renzo Castagneton kanssa pohtimaan vastausta milanolaisten Italian GP:n ”ryöstölle”. He ajattelivat aluksi järjestää kilpailun Bresciasta Roomaan. Italia oli kuitenkin yhdistynyt yhtenäiseksi valtioksi vasta vuonna 1861, eivätkä roomalaiset olleet brescialaisille kovinkaan läheisiä, joten kilpailumatkaan päätettiin lisätä myös paluumatka Roomasta Bresciaan. Matkan mitaksi tuli noin 1 600 kilometriä – tuhat mailia.
Ei kilpailua, Mille Miglian tilalla ajettiin Libyassa 1 000 mailin kilpailu, jonka voitti Ercole Boratto / Consalvo Sanesi (Alfa Romeo 6C-2500SS Corsa)
Mille Miglia -kilpailut loppuivat vuonna 1957 vakavan onnettomuuden takia. Onnettomuudessa kuolivat aatelinen Alfonso de Portago, hänen kartanlukijansa ja lisäksi 10 katsojaa. Auto suistui ulos tieltä, törmäsi tolppaan katkaisten sen ja syöksyi katsojajoukkoon.