1 Histoire Naturelle Buemi

Monitoraggio e valutazione del rischio ambientale mutageno, teratogeno
18-20 settembre 2013
Antoine Buemi
Histoire naturelle des cancers
Gnralits
Tumeur
ne veut pas obligatoirement dire
Cancer
Tumeur
Terme ancien dont le sens varie au cours du temps
Augmentation anormale du volume dun organe ou dune partie du corps

Concerne
toute formation de masses visibles ou palpables qui dforment, compriment ou infiltrent les tissus normaux
Aujourdhui tend prendre le sens de noplasme

nos, nouveau plasis, formation
nouvelle formation tissulaire ressemblant au tissu aux dpens duquel elle sest dveloppe
Tumeurs non noplasiques

Pseudotumeurs inflammatoires
augmentation locale du volume dun tissu ou dun organe due une raction inflammatoire, subaige ou chronique
abcs, bourgeon charnu inflammatoire granulome corps tranger, cicatrice chlode
Hypertrophies
huper, avec excs troph, nutrition
augmentation de volume dun organe ou dune partie du corps par augmentation de la taille des cellules sans augmentation du nombre de cellules
par adaptation une sollicitation fonctionnelle accrue
hypertrophie compensatrice du rein restant
par accumulation de substances intracellulaires

amylose
Cicatrice chlode
Macroglossie (amylose)
Botriomycome (bourgeon charnu inflammatoire)


Hyperplasies
huper, avec excs plassein, former
augmentation de volume de tout ou partie dun organe dclenche par un stimulus et qui cesse larrt du stimulus rsulte de laccroissement du nombre de cellules processus limit, ne dpassant pas certaines proportions
gotre thyrodien hyperplasie mammaire, gyncomastie hyperplasie nodulaire focale du foie
Hyperplasie nodulaire focale du foie

Malformations pseudotumorales
Choristome (khristos, spar oma, tumeur)
malformation dallure tumorale considre comme une partie dorgane de sige anormal synonyme : htrotopie (htros, autre topos, lieu)
Exemple : htrotopie pancratique dans lestomac
Hamartome (hamarteinen, manquer le but oma, tumeur)

malformation dallure tumorale due un mlange anormal dlments constitutifs normaux
hamartome du foie hamartome bronchique ou trachal hamartome cutan
synonyme : dysembryoplasie (dus, difficult embryon, embryon

plassein, former)
Choristome glial de la langue (htrotopie neurogliale)
daprs F. Ichrouch et coll.
Polype Polypose Kyste

Polype (polus, nombreux pous, pied)
formation en saillie, plus ou moins pdicule, la surface dune muqueuse, sans prjuger de sa nature histologique
polypes hyperplasiques, inflammatoires, hamartomateux, noplasiques
Polypose
prsence de plusieurs polypes dans un mme organe
Kystes (kustis, vessie)

cavit tapisse par un revtement pithlial
kystes dystrophiques : kyste du sein, kyste rtentionnel kystes malformatifs (hamartomateux) : kystes biliaires kystes noplasiques
Polypes du clon
Kystes biliaires typiques

TDM avec multiples lsions hypodenses
Cystadnomes sreux du pancras : tumeur bnigne, sans potentiel malin
Noplasies kystiques mucineuses du pancras : - Bnignes : cystadnome mucineux (avec potentiel de transformation maligne) - Malignes : cystadnocarcinome mucineux
Tumeurs noplasiques
Prolifration cellulaire excessive
Formation dun nouveau tissu

plus ou moins ressemblant au tissu dorigine
Tendant persister Tendant saccrotre de faon autonome

chappe aux mcanismes de contrle de lhomostasie tissulaire (homoos, semblable stasis, position) et de la diffrenciation cellulaire
2 grands types
Tumeurs bnignes Tumeurs malignes ou cancers
Tumeur bnigne / Tumeur maligne
Tumeur bnigne
bien limite compression capsule vaisseaux intacts pas de mtastases croissance lente et limite dans le temps
Tumeur maligne
mal limite envahissement pas de capsule ou capsule infiltre vaisseaux infiltrs mtastases croissance rapide apparente lors du stade clinique
Utrus : lomyomes
Tumeurs malignes
carcinome spinocellulaire ulcroinfiltrant de la peau adnocarcinome vgtant et infiltrant du clon
Tumeurs bnignes
lipome sous-muqueux
polype sessile polype villeux polype adnomateux
Clon : polype adnomateux pdicul
Clon : polype villeux pdicul

Carcinomes : aspects macroscopiques
Tumeur vgtante et infiltrante
Tumeur ulcre et infiltrante
Tumeur infiltrante
Tumeur ulcrovgtante et infiltrante
Clon : adnocarcinome bourgeonnant et ulcr
Clon : adnocarcinome stnosant (en virole)
Carcinome spinocellulaire kratinisant
Aspects cellulaires
mitoses (divisions cellulaires) signes de malignit
mitoses aberrantes ou anormales plomorphisme cellulaire
grande varit de forme des noyaux et des cytoplasmes
(filament)
leur nombre est un indicateur de la vitesse de croissance
absence de cohsion cellulaire
Mitoses normales
Carcinome sarcomatode du rein
Mitoses anormales Noyaux hyperchromatiques irrguliers repousss par une volumineuse vacuole cytoplasmique Augmentation du rapport nuclocytoplasmique
Stroma raction
prolifration conjonctive et vasculaire
accompagne la prolifration cellulaire tissu nourricier de la tumeur plus ou moins inflammatoire
responsable de laspect macroscopique

stroma peu abondant
aspect charnu, encphalode, mou
stroma abondant
aspect indur, fibreux, pierreux
Stroma raction desmoplastique (cancer du sein)
Cancer de la thyrode : - Stroma quasi absent en haut (forme bien diffrencie) - Stroma abondant inflammatoire (variante anaplasique)
Diffrenciation tumorale
degr de ressemblance avec le tissu dorigine
morphologique fonctionnel
tumeur bien diffrencie

aspect trs proche du tissu normal
exemple : lipome
tumeur peu ou pas diffrencie

le tissu dorigine ne se reconnat pas bien ou pas du tout (anaplasie)
Aspects histologiques des carcinomes
Carcinome pidermode diffrenci mature
Carcinome pidermode peu diffrenci
Adnocarcinome diffrenci
Adnocarcinome peu diffrenci
Carcinome indiffrenci
Carcinome anaplasique
Liposarcome bien diffrenci
Liposarcome peu diffrenci
Cancrognse
Processus complexe associant
laccumulation daltrations gntiques et pigntiques des mcanismes de slection et dexpansion cellulaire
Le cancer est la consquence d'une accumulation d'altrations du gnome cellulaire induisant

l'autonomie de la division cellulaire l'invasion locale, langiogense, la diffusion mtastatique la rsistance aux drogues
Facteurs de la transformation cancreuse

Facteurs endognes
gntique hormones baisse des dfenses immunitaires
Facteurs exognes
alimentation, environnement, ... virus, tabac, soleil, ... radiations ionisantes, produits chimiques, ...
Cancrognse : 3 tapes
Initiation
mutations par altration de lADN sous linfluence de carcinognes
Promotion
expansion clonale
Progression
invasion locorgionale mtastases
Initiation
Dtoxication enzymatique
Carcinognes
microbiologiques chimiques physiques
Radicaux libres
Altrations de lADN
Mutations
Antioxydants
exognes endognes
Mcanismes de rparation de lADN
Promotion
Mutation
Activation doncognes Inactivation de GST
Mutation
Mutation
Mutation Mutation
Expansion clonale des cellules souches
Lsions prcancreuses et CIS
Maintien de la prolifration
Evolution spontane des cancers non traits

Phases de dveloppement des cancers
Phase de latence clinique totale

peut durer plusieurs annes aucune exploration actuellement connue ne peut dtecter la maladie
Phase de dveloppement local

le cancer peut rester cliniquement latent il est morphologiquement dtectable
Phase de gnralisation
signes cliniques vidents mtastases symptomatiques
Conditions et lsions prcancreuses

Conditions prcancreuses
tats cliniques associs un risque lev de survenue dun cancer
adnome villeux et risque de cancer colorectal (20%)
Lsions prcancreuses
anomalies histopathologiques pouvant aboutir lapparition dun cancer si elles persistent suffisamment longtemps
synonyme : dysplasie (dus, difficult plassein, faonner)
Dysplasie
Lsion acquise dun tissu pithlial associant
une dsorganisation cytologique architecturale des anomalies de la diffrenciation une activit prolifrative augmente
Dans les muqueuses on distingue

dysplasie lgre : anomalies du 1/3 infrieur dysplasie modre : anomalies de 2/3 infrieurs dysplasie svre : anomalies dans toute lpaisseur
pithlium bronchique normal
Mtaplasie malpighienne immature
Dysplasie lgre
Dysplasie modre
Dysplasie svre
CIS
Tableau II. Classification de Vienne des noplasies pithliales du tube digestif [21]. (2000) Viennas classification of epithelial neoplasia of the digestive tract [21].
Catgorie 1
Catgorie 2 Catgorie 3
Non noplasique/dysplasique
Indtermin pour la prsence de noplasie/dysplasie Noplasie non invasive de bas grade Adnome/dysplasie de bas grade Noplasie non invasive de haut grade 4.1. Adnome/dysplasie de haut grade 4.2. Carcinome non invasif (carcinome in situ) 4.3. Suspicion de carcinome invasif Noplasie invasive 5.1. Carcinome intra-muqueux 5.2. Carcinome sous-muqueux et au-del
Catgorie 4
Catgorie 5
Noplasie intrapithliale (NIE)

Stade prcoce
existe presque toujours pour les carcinomes et quelques sarcomes (mlanomes) pas de mtastase possible
pas d'envahissement vasculaire ou lymphatique membrane basale non envahie
mais souvent inaccessible au diagnostic

sauf : col utrin
CIN,VIN,PIN OMS Dysplasie lgre Dysplasie modre NIE I II Grades Bas grade Gyncologie Bas grade Digestif
Bas grade
Dysplasie svre
III CIS Haut grade
Haut grade
Haut grade
Noplasie intrapithliale cervicale - NIC

Le col utrin runit tous les prrequis au dpistage du cancer
Organe d'abord facile
frottis cervical
Prsent dans une grande partie de la population

toutes les femmes
Surveillance d'un bon rapport qualit/prix

cot modr du frottis cervical lsions prcancreuses et cancer touchent les femmes jeunes
NIC (ou CIN en anglais) : facteur connu

Papilloma virus humain (HPV)
prdilection pour les tissus malpighiens : peau, vagin, col utrin, oesophage
certains sont bnins : ne pntrent pas dans le noyau
verrues, condylome vnrien anal
d'autres sont oncognes : pntrent dans le noyau

HPV est associ 90% des cancers du col utrin
Facteurs favorisant la pntration cellulaire du virus

fragilit de la zone de jonction cervicale fragilit hormonale (grossesse) maladies infectieuses rptes (MST)
tabagisme
Jonction endo-exocervicale normale
Stades successifs de constitution du cancer

Stade quiescent
images d'infestation virale au frottis
Stade de dysplasie (NIC)

plusieurs stades successifs
dysplasie lgre (NIC I), modre (NIC II), svre (NIC III)
Stade de carcinome in situ (CIS)

limit par la membrane basale ne provoque pas de mtastases peut persister plusieurs annes
Stade de cancer envahissant
Epithlioma intrapithlial, dit " in situ "
Mitoses anormales Atypies nuclaires Membrane basale respecte
Phase de dveloppement local du cancer

Extension du cancer au-del de lpithlium
dtermine par une proprit spcifique acquise par les cellules cancreuses : linvasion
mcanismes mal connus, souvent associs
pression physique due la croissance tumorale rduction de ladhrence et de la cohsion des cellules tumorales mobilit accrue de ces cellules perte de linhibition de contact production denzymes protolytiques
Envahissement dun organe

Stade micro-invasif
la membrane basale est lyse par les protases produites par le clone tumoral le chorion est envahi par les cellules tumorales
Stade intramuqueux (tube digestif)

le cancer envahit le chorion sous-muqueux sans franchir la musculaire muqueuse
il y a effraction de la membrane basale
la lsion est histologiquement infiltrante mais se comporte cliniquement comme un in situ
Carcinome intra-muqueux
Le dbut de la cancrisation correspond leffraction de la membrane basale des glandes aboutissant leur coalescence (aspect polyadnode) et linvasion du chorion muqueux : il sagit du stade de carcinome intramuqueux. Il existe une confusion entretenue par la classification TNM des cancers colo-rectaux : alors que sur le plan anatomopathologique, leffraction de la membrane basale des glandes dfinit le terme de carcinome invasif, dans cette classification les carcinomes intramuqueux sont classs comme Tis. Ceci est cependant justifi par le bon pronostic des ces cancers, identique celui des dysplasies svres quand ils sont enlevs en totalit.
Rf : POLYPES ET CANCERS COLIQUES : ANATOMIE PATHOLOGIQUE Catherine JULI Service dAnatomie Pathologique du Pr FRANC, Hpital Ambroise Par, Boulogne (AP-HP)
Tis
Normal CIS Microinvasif Intramuqueux pithlium Mb basale Chorion Musc.Muqueuse
Sous muqueuse
Musc. interne
Musc. externe
Envahissement dun organe

Progression dans toute lpaisseur de lorgane
sous-muqueuse et musculeuses coliques
envahissement successif des diffrentes couches de la paroi permet de classer lextension du processus
musculeuse vsicale, paroi bronchique, hypoderme
Manifestations cliniques possibles

effet de masse obstruction ou effraction dun conduit envahissement dun plexus nerveux
Infiltration du muscle
Extension loco-rgionale
Envahissement par contigit
des structures adjacentes lorgane atteint des organes voisins des sreuses
Facteurs daccompagnement
Angiognse
angion, vaisseau gnsis, formation
Cration de nouveaux vaisseaux sanguins

au sein de la tumeur ncessaires la survie de la tumeur
vaisseaux fragiles, saignant facilement surtout en priphrie de la tumeur vascularisation souvent insuffisante
Facteurs daccompagnement
Ncrose tumorale
Ncrose ischmique
mort cellulaire par dfaut de vascularisation
Apoptose
= loignement = chute mort programme des cellules processus actif dautodestruction cellulaire Participe lhomostasie cellulaire Sil y a dfaut dapoptose la prolifration cellulaire nest pas rgule
Cest le cas des cancers
Phase de gnralisation du cancer

Constitution des mtastases
, je change de place
Apparition en un autre point de lorganisme dune lsion identique au processus tumoral initial
foyer noplasique distance de la tumeur initiale sans relation de continuit avec elle
Responsables de la gravit du processus cancreux

contre-indiquent souvent lexrse de la tumeur primitive
Mobilisation de cellules cancreuses

souvent en phase infra-clinique par voie sanguine ou lymphatique
Mort de la plupart de ces cellules

cytmie > 1.000.000 pour donner lieu une mtastase
Voies de dissmination
Voie lymphatique
par le systme lymphatique proche de la tumeur colonisation des ganglions lymphatiques
rle de la dfense immunitaire destruction des cellules si peu nombreuses prolifration sur place dissmination vers d'autres ganglions
Voie hmatogne
rosion de la paroi vasculaire par les cellules cancreuses elles-mmes ou par la stroma-raction
passage de cellules dans la circulation gnrale traverse de la paroi vasculaire en sens inverse
implantation dans un autre organe
Voie cavitaire
chute de cellules cancreuses dans une cavit naturelle
pritoine plvre
greffe sur le revtement ou les organes de cette cavit
Embole vasculaire dun carcinome hpatocellulaire dans une veine portale
Mtastase ganglionnaire dun adnocarcinome colique
Rpartition des mtastases

Voie lymphatique
ganglions locaux, rgionaux, distance ganglion sentinelle
1er ganglion atteint par les cellules cancreuses
Voie hmatogne
propagation dtermine, dans une certaine mesure, par le sige de la tumeur primitive (lois de Walter)
poumon - veines pulmonaires - ventricule gauche - aorte artres - artrioles - tissus (os, foie, cerveau, poumon, ...) foie cur droit poumon - sein VCS poumon - estomac, clon V. porte foie cur droit poumon
Mtastases hpatiques
Foie normal
Morphologie des mtastases

Les mtastases sont
uniques ou isoles multiples
lcher de ballon (poumon, foie)
Diffrenciation cellulaire
superposable celle de la tumeur primitive ou trs indiffrencie
difficult de rapprochement avec un site primitif
Dcouverte du cancer sur mtastase

Primitif profond et mtastase superficielle
petit cancer du sein inconnu et adnopathies axillaires ou susclaviculaires
Primitif asymptomatique et mtastase trs symptomatique

mtastase osseuse douloureuse dun cancer de la prostate inconnu
Chronologie des mtastases

10 15% des cancers sont rvls par des mtastases d'emble la localisation des mtastases voque souvent la localisation du cancer d'origine
Mtastases rvlatrices
Mtastases synchrones
dcouvertes soit en raison de symptmes cliniques, soit l'occasion du bilan d'extension systmatique aprs plusieurs mois ou annes les mtastases deviennent de plus en plus rares au fur et mesure que le temps passe (sauf pour les cancers du sein et du rein) une mtastase tardive peut tre unique et bien ragir un traitement local
Mtastases mtachrones
Croissance des cancers

Vitesse de multiplication
infrieure celle d'une cellule normale fausse impression de croissance rapide
Dure de vie longue

il faut beaucoup de divisions pour constituer une masse
Toutes les cellules filles se divisent

contrairement aux cellules normales doublement de volume chaque division
Croissance des cancers

Temps de doublement
Temps pendant lequel le nombre de cellules double Difficile mesurer
Croissance exponentielle
Nombre de cellules : 1-2-4-8-16-32- La vitesse de croissance est fonction du temps du cycle cellulaire
Rgulation
Pertes cellulaires (ncrose) Taux de cellules quiescentes (hors cycle de division)
Variable dun cancer lautre
Fraction prolifrante (Growth Fraction GF)

GF: Variable dune tumeur lautre
Type tumoral Sein Mlanome Epidermode Estomac AML ALL GF(%) 25 - 61 25 - 70 36 - 82 58 24 18 - 25
Vitesse de multiplication
Croissance infra-clinique
trs longue value aux 3/4 du temps total d'volution les mtastases se constituent ds ce stade
mtastase symptomatique d'un cancer inconnu
Dtermination de la gurison dfinitive

impossible chez l'adulte possible chez l'enfant
notion de priode de risque
Concept de micro-mtastases
Traitement De la tumeur primitive 1012
109 106 103 1 Seuil de dtection clinique
Nbre de cell.
Mtastase
Temps
Bilan pronostique
valuation statistique de l'volutivit
aprs dcouverte d'un cancer aprs un bilan gnral aprs recherche des mtastases
Deux types d'valuation

histologique : le grade clinique : le stade
Grade histopronostique
Type de tumeur
basocellulaire cutan spinocellulaire ou mlanome cutan
Stroma-raction
inflammation = bnfique envahissement vasculaire = pjoratif
Diffrenciation cellulaire
Nombre de mitoses
Grade histopronostique
Exemple : Scarff et Bloom
grading histopronostique des cancers du sein
diffrenciation architecturale (1, 2, 3) atypies nuclaires (1, 2, 3) nombre de mitoses (1, 2, 3)
grade I , II , III
correspond la somme des chiffres trouvs
conditionne le traitement
Stade clinique
Classification internationale TNM
T = taille tumorale (T1, T2, T3, T4) N = mtastases ganglionnaires (N+, N-) M = mtastases distance (M+, M-)
Le pronostic s'exprime en taux de survie

1 an 5 ans 10 ans
Ractions cliniques daccompagnement

Anorexie
perte du dsir de manger ou perte de lapptit
Cachexie
altration de ltat gnral avec amaigrissement progressif consquence de lanorexie et de lvolution de la maladie cancreuse
Fivre
frquente, surtout en phase terminale avec ou sans syndrome infectieux
Syndrome paranoplasique (SPN)

Ensemble des anomalies pouvant accompagner certains cancers
Rare : 7 10% des patients cancreux Dans une minorit de cancers (intrathoraciques, digestifs)
SPN endocriniens SPN hmatologiques SPN cutano-articulaires SPN neurologiques
SPN endocriniens
Syndrome de Cushing
D une production ectopique dACTH Sobserve dans les cancers bronchiques petites cellules (CBPC), du pancras, mdullaires de la thyrode, du thymus
Syndrome de Schwartz-Bartter
Hyponatrmie par scrtion inapproprie dADH Sobserve dans les CBPC, cancers digestifs ou urinaires, Hodgkin
Hypercalcmie
Due une production ectopique de parthormone Sobserve dans les cancers bronchiques, du sein, du pancras
SPN hmatologiques
Anmie tumorale
tiologies multiples
Pertes de sang occultes, hmolyses, hypersplnisme, CIVD Infiltration tumorale de la moelle osseuse Action toxique des cytostatiques
Polyglobulie
Scrtion ectopique drythropotine Sobserve dans les cancers du rein, les angiome crbelleux
Thrombocytose / Thrombopnie
Lie au syndrome inflammatoire des cancers Accompagne les syndromes lymphoprolifratifs
SPN cutano-articulaires
Acanthosis nigricans
paississement velout et hyperpigment de la peau
Rgions cervicale, axillaire, inguinale
Accompagne un cancer gastrique dans 90% des cas
Dermatopolymyosite
rythme hliotrope (paupires violaces) Gonflement des rgions orbitaires, des joues, du front Myosite des muscles proximaux
Cause par de nombreux types de cancers
Ichtyose acquise
Peau sche, craquele, squameuse Associe LMNH, Hodgkin, cancer bronchique, cancer du sein
SPN neurologiques
Neuropathie sensitive de Denny Brown
Paresthsie douloureuses des extrmits Troubles de la sensibilit profonde
Typique du CBPC
Ataxie crbelleuse
Ataxie des membres et du tronc, dysarthrie, nystagmus
Cancers ovaire, utrus, sein, CBPC
Syndrome myasthnique de Lambert-Eaton

Dficit moteur de la ceinture pelvienne, fatigabilit
1 2% des CBPC
Mort du cancreux
Rarement par volution de la tumeur ou de ses mtastases
perforation digestive, hmorragie dune grosse artre
Souvent par consquence indirecte

surinfections de la tumeur maladies thromboemboliques dfaillances viscrales dorigine thrapeutique
aplasie mdullaire, dfaillance cardiaque ou rnale,

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18-20 settembre 2013

Histoire naturelle des cancers

Histoire naturelle des cancers

Augmentation anormale du volume dun organe ou dune partie du corps

Aujourdhui tend prendre le sens de noplasme

Histoire naturelle des cancers

Tumeurs non noplasiques

par accumulation de substances intracellulaires

Histoire naturelle des cancers

Botriomycome (bourgeon charnu inflammatoire)

Tumeurs non noplasiques

Histoire naturelle des cancers

Hyperplasie nodulaire focale du foie

Histoire naturelle des cancers

Tumeurs non noplasiques

Hamartome (hamarteinen, manquer le but oma, tumeur)

synonyme : dysembryoplasie (dus, difficult embryon, embryon

Histoire naturelle des cancers

Choristome glial de la langue (htrotopie neurogliale)

Histoire naturelle des cancers

daprs F. Ichrouch et coll.

Histoire naturelle des cancers

Polype Polypose Kyste

Kystes (kustis, vessie)

Histoire naturelle des cancers

Histoire naturelle des cancers

Kystes biliaires typiques

Histoire naturelle des cancers

Cystadnomes sreux du pancras : tumeur bnigne, sans potentiel malin

Histoire naturelle des cancers

Histoire naturelle des cancers

Formation dun nouveau tissu

Tendant persister Tendant saccrotre de faon autonome

Histoire naturelle des cancers

Tumeur bnigne / Tumeur maligne

Histoire naturelle des cancers

Histoire naturelle des cancers

Clon : polype adnomateux pdicul

Histoire naturelle des cancers

Clon : polype villeux pdicul

Carcinomes : aspects macroscopiques

Tumeur vgtante et infiltrante

Tumeur ulcre et infiltrante

Tumeur ulcrovgtante et infiltrante

Histoire naturelle des cancers

Clon : adnocarcinome bourgeonnant et ulcr

Clon : adnocarcinome stnosant (en virole)

Histoire naturelle des cancers

Carcinome spinocellulaire kratinisant

Histoire naturelle des cancers

leur nombre est un indicateur de la vitesse de croissance

absence de cohsion cellulaire

Histoire naturelle des cancers

Carcinome sarcomatode du rein

Histoire naturelle des cancers

responsable de laspect macroscopique

Histoire naturelle des cancers

Stroma raction desmoplastique (cancer du sein)

Histoire naturelle des cancers