Université Ferhat Abbas Sétif I

Faculté de Médecine
Département de Pharmacie

Notions de récepteurs en pharmacologie et

quantification de la réponse pharmacologique

3ème année Médecine 2021-2022

Dr Hannachi, PhD
 Introduction

- L’effet d’un médicament est lié à l’interaction du médicament avec son site d’action
- Les sites d’action des médicaments sont généralement des récepteurs mais peuvent
aussi être des enzymes, des protéines de transport, des canaux ioniques ….
- Le médicament doit avoir une certaine affinité pour son site d’action, impliquant ainsi
une reconnaissance mutuelle des 2 protagonistes

Mécanismes de signalisation Effet pharmacologique

Médicament Site d’action Effet thérapeutique
intracellulaire ex : contraction
 La pharmacodynamie:

Définition : La pharmacodynamie correspond à la mesure de l’effet

d’un médicament dans l’organisme, qui dépend de la dose du
médicament reçue.

C'est l'étude de l'interaction entre une substance active et un

organisme qui constitue une composante de l'effet thérapeutique
recherché.
 Pharmacocinétique Pharmacodynamie

Absorption

Distribution Interaction PA-cible

Modification du fonctionnement cellulaire

Effet thérapeutique
Métabolisme +
Effets indésirables
Excrétion

Etude du devenir du Etude des effets du médicament sur

médicament dans l’organisme l’organisme
en fonction du temps
 EFFET PHARMACOLOGIQUE ET EFFET THÉRAPEUTIQUE

INTERACTION MÉDICAMENT- Exemple : antiagrégants

SITE D’ACTION EFFET plaquettaires

Inhibition de l’agrégation
EFFET PHARMACOLOGIQUE
plaquettaire

Diminution du risque de thrombose

EFFET THÉRAPEUTIQUE
et d’embolie artérielles
 Cibles des médicaments

Actions non-spécifiques : propriétés physicochimiques

- les antiacides ( sels d'aluminium et de magnésium)
- l'huile de paraffine

Actions spécifiques : interactions avec des molécules, principalement des

protéines
- Protéines assurant un rôle enzymatique. Ex :Aspirine et cyclooxygénase
- Protéines assurant le passage transmembranaire d'un ion ou d'un métabolite.
Ex: inhibiteur calciques
- Protéines jouant le rôle de récepteurs
 Protéines jouant le rôle de récepteurs

- Récepteurs couplés à la protéine G (RCPG)

- Récepteur - enzymes
- Ionophore ou récepteurs couplés aux canaux
- Récepteurs nucléaires
A- Récepteurs couplés à la protéine G (RCPG) :

- Ils constituent la plus grande famille de récepteurs membranaires

- Ces récepteurs activent une protéine G
- La protéine G active différentes voies: l’adénylate cyclase, phospholipases, et
parfois des canaux ioniques

RCPG: 7 domaines transmembranaires

Protéines hétérotrimériques composés de 3 sous –unités : Gα, Gβ et Gγ
Après fixation du ligand sur son récepteurs, les sous unités constituant la protéine G
permettent de moduler différents types d’enzymes
Ex :
Adénylate Cyclase : donnant de l’AMPc à partir de l’ATP
Phospholipase C: donnant le IP3 et DAG à partir du phosphatidyl-inositol-4,5-diphosphate

L’AMPc, l’IP3 et le DAG sont considérés dans ce cas comme second messager

Les protéine G peuvent également moduler, de manière directe, l’ouverture de certains

canaux ioniques : K, Ca

AMPc: Adénosine 3’, 5’-monophosphate cyclique

ATP: Adénosine triphosphate
IP3 : Inositol-triphosphate
DAG : Diacylglycérol
 B- Récepteurs enzymes :

Sont des récepteurs qui, après fixation du ligand, propagent le signal grâce à l'activité
enzymatique de leur domaine intra-cellulaire ou s'associent à des protéines tyrosine
kinases situées dans le cytoplasme.

Ex :
- Les récepteurs à activité guanylate cyclase (synthèse de GMP cyclique):récepteur
du monoxyde d’azote (NO)
- Les récepteurs à activité tyrosine kinase : pour l’insuline
- Les récepteurs des cytokines
 C- Ionophore ou récepteurs couplés aux canaux :

Ce sont des protéines transmembranaires qui, après avoir fixé un messager chimique,
ouvrent un canal ionique.

Ces récepteurs - canaux sont généralement caractéristiques d'un ion (Na+, K+, Ca2+,
Cl-)

Ces récepteurs peuvent être constitué de 3 sous-unités (trimériques; ex : P2X de l’ATP),

4 sous-unités (tetramérique; ex : NMDA du Glutamate) voire de 5 sous-unités
(pentamérique; ex : Les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine)

Ils sont généralement impliqués dans la transmission rapide des signaux au travers de la
synapse entre deux cellules électriquement excitables.
 D- Récepteurs nucléaires :
Ce sont généralement des facteurs de transcription activés par un ligand qui régulent
la transcription de réseaux complexes de gènes.

Les ligands sont de petites molécules lipophiles, pouvant traverser les membranes

Ces petites molécules lipophiles contrôlent donc indirectement de nombreux

processus biologiques (reproduction, développement, métabolisme, inflammation,
fonctions immunitaires, ...)

Les récepteurs nucléaires peuvent être situés dans le cytosol puis délocalisés dans le
noyau après fixation du ligand ou plutôt toujours maintenus dans le noyau que ce soit
fixé ou non à leur ligand

Ex : récepteurs des glucocorticoïdes, des androgènes, des hormones thyroïdiennes

Les niveaux d’étude de l’activité et l’affinité des principes actifs

Etudes de liaison spécifique

Etudes fonctionnelles
 Liaison médicament - récepteur

Agoniste : C’est un médicament qui, après sa liaison à un récepteur spécifique, provoque un

effet comparable à celui du médiateur naturel (on parle aussi d’effet mimétique)

Antagoniste : C’est un médicament qui se lie à un récepteur spécifique sans provoquer

d’effet mais qui peut ainsi bloquer l’action du médiateur endogène en s’opposant à la liaison
du médiateur à son récepteur
Notion de sélectivité:

Pour qu’un médicament ait une utilité thérapeutique, il faut que son action soit ciblée et
limitée à un mécanisme biologique précis : on parle d’effet spécifique.

Souvent une molécule n’a pas de spécificité absolue pour un mécanisme biologique :
son activité peut s’étendre à différents récepteurs mais avec des affinités plus élevées
pour un récepteur donné que pour les autres.

Ex :
Propanolol : antagoniste des Rβ mais non sélectif (action sur β1 et β2)
Acébutolol : sélectif des R β1 (cardiaque)
Quantification de l’action des médicaments
 Théorie de l'occupation des récepteurs

L’occupation des récepteurs obéit à loi d'action de masse :

Affinité Activité intrinsèque
k1
[M] + [R] [M-R] Effet pharmacologique
k2

[M] = concentration en médicament

[R] = concentration en récepteur
[M-R] = concentration du complexe médicament-récepteur
k1 = constante cinétique d’association
k2 = constante cinétique de dissociation
L’Affinité : Capacité de liaison du
médicament à son récepteur.
L’affinité est assimilée à la
puissance du ligand
A50

L’efficacité : reflète l’activité

biologique de ce complexe
médicament-récepteur
CE 50

L’efficacité et la puissance sont deux notions indépendantes l’une de l’autre.

Une molécule plus puissante peut avoir un effet thérapeutique moins grand.
La théorie de l’occupation des récepteurs se base sur une analogie entre l’allure des
courbes concentration - réponse et les courbes concentration de médicament-
occupation des récepteurs.

Selon cette théorie, l’effet pharmacologique maximal serait obtenu pour 100 % de
récepteurs occupés.

Cette théorie néglige les mécanismes cellulaires d’amplification et le caractère

multifactoriel de la réponse pharmacologique. EN réalité, l’effet maximal peut être
obtenu sans que tous les récepteurs disponibles ne soient occupés.

En général, l’occupation d’une partie des récepteurs présents suffit pour obtenir l’effet
maximum. Les récepteurs non impliqués dans l’effet pharmacologique sont dits
récepteurs de réserve
 Agoniste

[CE5O]: concentration molaire du médicament qui produit 50% de la réponse

maximal. C’est a son voisinage que la plus petite variation de concentration
provoque la plus grande variation d’effet.

Plus le CE50 est petit, plus le PD2 est grand, plus le médicament à de l’affinité
pour le récepteur : puissant
 Activité intrinsèque d’un agoniste
C’est la capacité du ligand à produire un effet plus ou moins important en se liant au récepteur

Réponse 100% : effet « complet »

Activité intrinsèque:  = 1

Réponse partielle, entre 0 et 100%

Réponse

Activité intrinsèque:  entre 0 et 1

Agoniste (log M)
Exemple des antalgiques opiacés :

Les CE50 des différents opioïdes: (Agonistes des récepteurs µ)

Fentanyl < méthadone < buprénorphine < morphine < codéine

La buprénorphine est un agoniste partiel et donc son Emax est inferieur à celui de la
morphine
 Antagoniste

Pour décrire l’effet antagoniste, il faut comparer les courbes dose/réponse à un

agoniste en en absence et en présence de différentes doses de l’antagoniste.

Plusieurs types d'antagonistes peuvent être définis selon les caractéristiques

des courbes dose-réponse obtenues.
 Antagoniste compétitif Antagoniste non compétitif

Ils ne modifient pas la nature et la Le ligand se fixe sur des sites

réactivité du récepteur différents et/ou éloignés (effet
Une augmentation de la allostérique), et entraînent des
concentration d’agoniste permet de modifications conformationnelles du
retrouver l’action pharmacologique récepteur
antérieure (le Emax ne change pas) Il y a diminution de l’activité
La courbe dose-réponse de intrinsèque et de l’affinité de
l’agoniste est déplacée vers la droite l’agoniste avec une diminution de
en fonction de la concentration utilisée l’Emax.
d'antagoniste - L’antagonisme est insurmontable
L’antagonisme est dit surmontable
Cas des antagonistes compétitifs réversibles :
caractérisation des antagonistes

A A/B
(Agoniste ) (Agoniste / Antagoniste)

x
X = [A’] / [A]

DE50 A DE50 A’
 PA2 = - Log [BA]
PAx = - Log [Bx]
PA2 = PAx + log (x – 1)

Bx: concentration de l’antagoniste qui provoque un déplacement x de la CE50

BA : concentration de l’antagoniste qui provoque un déplacement égal à 2 de la CE50

BA : C’est la concentration de l’antagoniste pour laquelle on doit doubler la
concentration de l’agoniste pour avoir le même effet
L’antagoniste ayant le PA2 le plus élevé, est l’antagoniste le plus puissant

Ex: Propranolol plus puissant que l’acebutolol vis-à-vis des récepteurs Beta 1
Droite de Schild :
Cas de l’antagonisme non compétitif
 Cas de l’antagonisme non compétitif
L’antagonisme non-compétitif est -en théorie- insurmontable : en augmentant
la concentration de l’agoniste, on ne peut contrecarrer l’effet de l’antagoniste.
 Cas de l’antagonisme non compétitif
La réserve de récepteurs peut rendre l’antagonisme non compétitif
surmontable dans une certaine gamme de concentrations.

Antagonisme non compétitif avec récepteurs de réserve