La Demarche Quality by Design

Université Paul Sabatier
TOULOUSE III
Faculté des Sciences Pharmaceutiques
Année 2017 N°2017/TOU3/2088
THESE
En vue de l’obtention du
DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE
Présentée et soutenue
par
MURARO Marlène
le
8 décembre 2017
LA DEMARCHE QUALITY BY DESIGN

JURY
1er assesseur : Monsieur BOUAJILA Jalloul : président du jury
2ème assesseur : Madame CAZALBOU Sophie : directrice de thèse
3ème assesseur : Madame LAFONT Jeanine

MURARO MARLENE
08/12/17
REMERCIEMENTS
Remerciements
A Madame CAZALBOU Sophie, directeur de thèse
Professeur de Pharmacie Galénique
Faculté des Sciences Pharmaceutiques de Toulouse
Je tiens à vous remercier pour votre aide et votre soutien dans l‘élaboration de ce
document. J’ai apprécié la qualité de votre enseignement et votre disponibilité tout au long
de mes études pharmaceutiques.
A Monsieur BOUAJILA Jalloul, président du Jury

Professeur de Chimie Analytique
Faculté des Sciences Pharmaceutiques de Toulouse
Je vous suis très reconnaissante d’avoir accepté d’être président du jury et de vous
être rendu disponible pour la soutenance de ma thèse.
Je vous remercie de m’avoir donné l’opportunité de découvrir un secteur de recherche
en chimie analytique, en intégrant votre équipe. J’ai apprécié les conseils que vous m’avez
apportés lors de mon stage de Master 1 et espère les avoir appliqués à bon escient lors de la
rédaction de ce document.
A Madame LAFONT Jeanine,

Pharmacien Hospitalier, Direction des Achats du CHU de Toulouse
Je vous remercie de m’avoir accueillie dans votre équipe pour mon stage de 5 ème
année. J’ai particulièrement apprécié votre disponibilité et vos conseils afin de tirer le plus
grand profit de mon stage à la Direction des Achats.
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MURARO MARLENE
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REMERCIEMENTS
A Madame KHALEF Nawel et Monsieur BAKRI Aziz,

Professeurs du Master 2 Pharmacie Industrielle, Formulation, Procédés, Production (PIF2P) de
Grenoble
Je vous remercie pour vos conseils, votre disponibilité et votre soutien tout au long du
master et au-delà.
A mes parents,
Je vous remercie de m’avoir soutenue et aidée toutes ces années pour me laisser
prendre mon envol.
Avec toute mon affection et ma reconnaissance.
A Ludovic,
Pour ton réconfort, ta bienveillance et ta présence dans les bons comme les mauvais
moments. Je suis heureuse d’être chaque jour à tes côtés.
Avec toute ma tendresse.
A mes amis,
Pour tous ces bons moments passés et à venir.
Avec toute mon affection.
A ma famille,
Pour votre gentillesse, votre soutien et votre générosité.
Avec toute ma reconnaissance.
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MURARO MARLENE
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TABLE DES MATIERES
Table des matières

Glossaire .................................................................................................................................................. 7
Tableau des figures.................................................................................................................................. 8
Table des tableaux................................................................................................................................. 10
Introduction........................................................................................................................................... 11
Partie 1 : Une nouvelle conception de la Qualité .................................................................................. 12
I. Présentation des Guidelines ...................................................................................................... 13

I.1. ICH Q8 : Développement Pharmaceutique ....................................................................... 13
I.2. ICH Q9 : Gestion du Risque de la Qualité .......................................................................... 14
I.3. ICH Q10 : Système de Qualité Pharmaceutique ................................................................ 15
I.4. ICH Q11 : Développement et fabrication de substance pharmaceutique (entités
chimiques et entités biotechnologiques / biologiques) ................................................................ 17
I.5. Liens entre les Guidelines Q8, Q9, Q10 et Q11.................................................................. 18
II. L’intérêt de la démarche QbD ................................................................................................... 18
II.1. Méthode traditionnelle versus méthode QbD .................................................................. 18
II.2. Avantages et inconvénients de la méthode QbD .............................................................. 20
Partie 2 : La méthode Quality by Design ............................................................................................... 22
I. Définition ................................................................................................................................... 23
II. Outils du Quality by Design (QbD) ............................................................................................. 27
II.1. Quality Target Product Profil (QTPP) ................................................................................. 27
II.2. Critical Quality Attributs (CQA).......................................................................................... 30
II.3. Critical Material Attributs (CMA) / Critical Process Parameters (CPP) .............................. 34
II.4. Appréciation du risque ...................................................................................................... 35
II. 4. a. Diagramme d’Ishikawa .................................................................................................. 35
II. 4. b. Analyse de risque : AMDEC ........................................................................................... 35
II. 4. c. Matrice d’évaluation du risque ..................................................................................... 37
II.5. Plans d’expériences (DOE) ................................................................................................. 38
II.6. Design Space (DS) .................................................................................................................. 55
II.7. Stratégie de contrôle ............................................................................................................. 60
Partie 3 : L’application de la démarche Quality by Design .................................................................... 63
I. L’approche Quality by Design en développement .................................................................... 64

I.1. Phase initiale ..................................................................................................................... 65
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TABLE DES MATIERES
I.2. Le développement ............................................................................................................. 66

II. L’approche du Quality by Design dans la phase de transposition............................................. 67
III. L’approche Quality by Design en production ........................................................................ 71
III.1. La méthode 6σ................................................................................................................... 72
III.2. Les cartes de contrôle qualité ........................................................................................... 74
IV. L’approche Quality by Design au niveau réglementaire ....................................................... 75
Conclusion ............................................................................................................................................. 77
Bibliographie.......................................................................................................................................... 78
Serment de Galien ................................................................................................................................. 82
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MURARO MARLÈNE
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GLOSSAIRE
Glossaire
• AC : Article de Conditionnement
• ADR : Analyse De Risque
• AQ : Assurance Qualité
• BPF : Bonnes Pratiques de Fabrication
• CMA : Critical Material Attribute
• CPP: Critical Process Parameters
• CQ : Contrôle Qualité
• CQA: Critical Quality Attribute
• CPP: Critical Process Parameters
• DS: Design Space
• GMP: Good Manufacturing Practices
• MP: Matières Premières
• PA : Principe Actif
• PAT: Process Analytical Technology
• QbD: Quality by Design
• QTPP: Quality Target Product profile
• TAMC: Total Aerobic Microbial Count
• TYMC: Total Combined Yeast and Mould Count
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MURARO MARLENE
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TABLE DES TABLEAUX
Tableau des figures

Figure 1 : Triangle représentant l'organisation d'un CTD [3] ................................................... 13
Figure 2 : Diagramme de vue d'ensemble de la gestion du risque [4]..................................... 15
Figure 3 : Schéma traduisant les interactions entre les différents documents référentiels de
la qualité ................................................................................................................................... 18
Figure 4 : Schéma du cycle de vie d'un produit [14] ................................................................ 24
Figure 5 : Organigramme des interactions entre la gestion du risque et la démarche QbD [14]
.................................................................................................................................................. 25
Figure 6 : Schéma représentant le concept du QbD [16] ......................................................... 26
Figure 7 : Diagramme d'Hishikawa ........................................................................................... 35
Figure 8 : Schéma décisionnel de l'attribution du niveau de risue .......................................... 38
Figure 9 : Schéma illustrant les avantages des plans d'expériences au profil de la démarche
"empirique" [25]....................................................................................................................... 39
Figure 10 : Schéma de la relation entre "facteurs" et "réponses" ........................................... 41
Figure 11 : Représentation spatiale du "domaine d'étude" [26] ............................................. 42
Figure 12 : Représentation de la "surface de réponses" [26] .................................................. 43
Figure 13 : Courbes d'isoréponses [24] .................................................................................... 43
Figure 14 : Représentation spatiale d'un plan d'expérience à deux niveaux avec deux facteurs
.................................................................................................................................................. 44
Figure 15 : Matrice d'Hadamard d'un plan à deux niveaux et deux facteurs [24]................... 46
Figure 16 : Diagramme en barre des effets d'un plan factoriel complet 23............................. 46
Figure 17 : Diagramme de Pareto d'un plan factoriel complet 23 ........................................... 47
Figure 18 : Représentation d'un plan factoriel complet pouvant être divisé en deux plans
factoriels fractionnaires 23-1 (un plan noir et l’autre blanc) [26] ............................................. 49
Figure 19 : Représentation d'un plan en carré latin [26] ......................................................... 54
Figure 20 : Schéma d'un Design Space ..................................................................................... 56
Figure 21 : Design Space de la dissolution en fonction de la taille des particules et de la
quantité d'eau en deux dimensions ......................................................................................... 57
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TABLE DES TABLEAUX
Figure 22 : Design Space de la dissolution en fonction de la taille des particules et de la

quantité d'eau en trois dimensions.......................................................................................... 58
Figure 23 : Graphique en deux dimensions du DS de la friabilité par rapport à la quantité
d'eau et à la taille des particules .............................................................................................. 59
Figure 24 : Graphique du DS combinant les deux CQA en fonctions des deux paramètres .... 59
Figure 25 : Schéma représentatif de la stratégie de contrôle à travers la méthode PAT ........ 60
Figure 26 : Schéma des différentes étapes du développement d'un nouveau produit .......... 65
Figure 27 : Schéma des différentes étapes de la phase de transposition ............................... 68
Figure 28 : Courbe de Gauss représentant la méthode 6σ ...................................................... 72
Figure 29 : Exemple d'une carte de contrôle ........................................................................... 74
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MURARO MARLENE
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TABLE DES TABLEAUX
Table des tableaux

Tableau I : Les différents méthodes du développement pharmaceutique [10] ...................... 19
Tableau II : Liste des avantages et inconvénients du QbD [11] ............................................... 20
Tableau III : Trame d'un QTPP (Quality target Product Profile) [14] [17] [18] ......................... 27
Tableau IV : Exemple d'un document pour les CQA d’un comprimé non enrobé [18]............ 31
Tableau V : Analyse des Modes de Défaillance, de leurs Effets , et de leur Criticité ............... 36
Tableau VI : Matrice d'évaluation du risque ............................................................................ 37
Tableau VII : Matrice d'expérience d'un plan d'expérience à deux niveaux avec deux facteurs
[24] [26] .................................................................................................................................... 44
Tableau VIII : Matrice des effets [24] ....................................................................................... 45
Tableau IX : Matrice des effets d'un plan factoriel fractionnaire 24-1 ...................................... 52
Tableau X : Transcription des plans de Plackett et Burman en Table de Taguchi ................... 53
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MURARO MARLÈNE
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LA DÉMARCHE QUALITY BY DESIGN
INTRODUCTION
Introduction
La démarche Quality by Design est apparue au début du siècle grâce à l’agence

américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA)1. Celle-ci propose d’intégrer la
qualité dès le début de la conception d’un nouveau produit, dans le but de diminuer les
contrôles en fin de production et donc de favoriser la libération en temps réel des lots. Cette
nouvelle manière de penser et de travailler se base sur les connaissances scientifiques tout au
long du développement du produit, dans le but de maîtriser le procédé de fabrication, et donc
de pallier à certaines variations. La méthode traditionnelle est une approche minimaliste alors
que le concept de la qualité par la conception (QbD) est une approche globale. Grâce à cette
démarche, l’approbation du dossier de soumission d’AMM par les autorités réglementaires
est facilitée.
L’objectif de cette thèse est de promouvoir le Quality by Design au sein des entreprises
pharmaceutiques. Ce document a pour but de favoriser la compréhension de ce nouveau
concept et d’expliquer de manière détaillée cette démarche.
Dans un premier temps, seront présentées les directives réglementaires permettant la

mise en place et la réalisation de cette nouvelle méthode, puis les outils du QbD seront
développés. Enfin nous terminerons par la place de cette démarche au sein de l’industrie
pharmaceutique.
Dans le présent document, les termes employés pour désigner des personnes sont pris
au sens générique ; ils ont à la fois valeur d’un féminin et d’un masculin.
1
FDA “Food and Drug Administration”
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MURARO MARLENE
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UNE NOUVELLE CONCEPTION DE LA QUALITE
Partie 1 : Une nouvelle conception de la Qualité
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I. Présentation des Guidelines

En 1990, la Conférence Internationale pour l’Harmonisation des exigences techniques
et pour l’enregistrement des médicaments à usage humain2 (ICH), voit le jour [1]. Depuis sa
création, ce Conseil ne cesse d’accroître l’harmonisation des normes à travers la rédaction de
lignes directrices (guidelines), entraînant une augmentation de la sécurité, de l’efficacité et de
la qualité des produits.
I.1. ICH3 Q8 : Développement Pharmaceutique4
Cette guideline se décline en deux parties dont la première décrit le contenu suggéré
dans la section 3.2.P.2 du module 3 du CTD (Common Technical Document) ICH M4 [2], relatif
à la qualité du médicament (produit fini) pendant la phase de développement
pharmaceutique, lors de la rédaction du dossier de soumission d’AMM (Autorisation de Mise
sur le Marché).
Figure 1 : Triangle représentant l'organisation d'un CTD [3]
Cette partie encourage la transmission des connaissances scientifiques acquises au

cours du développement, et démontre une maîtrise des procédés de fabrication, de stockage
2
The International Conference for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human
Use
3
ICH: “International Conference on Harmonisation”: Conférence International sur l’Harmonisation
4
Traduction de “Pharmaceutical Development”
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MURARO MARLENE
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et de conditionnement. A terme, ces résultats scientifiques donnent une certaine souplesse

aux autorités réglementaires, en vue de l’enregistrement du dossier de soumission d’AMM.
La deuxième partie du l’ICH Q8(R2) détaille la démarche Quality by Design (QbD) par la
définition des outils, essentielle à cette méthode :
 QTPP (Quality Target Product Profil): représente la rubrique « produit » du

cahier des charges
 CQA (Critical Quality Attributs): caractéristiques critiques qui définissent
l’exigence du niveau de qualité recherché pour le produit fini
 CMA (Critical Material Attributs): attributs des matières premières jugés
comme critiques, car ils peuvent impacter la qualité du produit
 CPP (Critical Process Parameters): paramètres du procédé de fabrication (mais
aussi de stockage, de conditionnement, et de transport) considérés comme
critiques, car ils peuvent influer sur la qualité du médicament
 Design Space (DS): il s’agit d’un espace de conception dans lequel nulle
variation (des procédés ou des matières premières) n’a de répercussion sur la
qualité désirée pour le produit fini
Cette dernière section confère des indications sur le moyen d’utiliser ces outils et la
démarche à adopter lors du développement d’un nouveau produit.
I.2. ICH Q9 : Gestion du Risque de la Qualité5
Cette guideline transmet les principes et outils suffisants à la gestion du risque de la

qualité dans l’industrie pharmaceutique. Elle s’applique à tous les stades du cycle de vie d’un
médicament (développement pharmaceutique, transfert, production, distribution, contrôle et
réévaluation des procédés) [4]. L’objectif est d’encourager l’amélioration à travers les
connaissances enregistrées sur les matières premières (solvants, substances actives,
excipients, articles de conditionnement). Les deux grands principes de la gestion du risque de
la qualité sont :
5
Traduction de “Quality Risk Management”
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 L’évaluation du risque de la qualité basée sur des connaissances scientifiques

est liée à la protection des patients [4]
 Le niveau d’effort, de formalité et de documentation du management du risque
de la qualité, doit être proportionnel au niveau de risque[4]
L’ICH Q9 propose trois

niveaux de gestion du risque : cela
débute par l’analyse du risque, puis
enchaîne avec le contrôle de ce
risque et se termine par la révision
de celui-ci.
Figure 2 : Diagramme de vue d'ensemble de la gestion du risque [4]
I.3. ICH Q10 : Système de Qualité Pharmaceutique6
Cette ligne directrice dépeint un modèle global de système de qualité fondé sur la
conception de qualité de l’organisation internationale de normalisation, dans laquelle sont
impliquées les exigences des BPF (Bonnes Pratiques de Fabrication). Ce document est élaboré
par l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé et se divise en deux parties.
La première est relative aux médicaments à usage humain et la seconde concerne les
substances actives utilisées comme matières premières dans les médicaments [5]. Selon
l’OMS (Organisation Mondiale de la Santé) les Bonnes Pratiques de Fabrication se définissent
comme « un des éléments de l’assurance de la qualité, garantissant que les produits sont
6
Traduction de “Pharmaceutical Quality System”
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fabriqués et contrôlés de façon uniforme et selon des normes de qualité adaptées à leur
utilisation et spécifiées dans l’autorisation de mise sur le marché » [6]. Les BPF7 se retrouvent
dans toutes les étapes de la production d’un produit ainsi que de son conditionnement. Cela
comprend [5] [6] :
 Un procédé de fabrication défini avec des étapes critiques fixées.
 Des locaux, du stockage, et un transport adaptés au produit fabriqué.
 Du personnel en production et en contrôle qualité, formé et qualifié.
 Des installations adaptées et qualifiées.
 Des instructions et modes opératoires rédigés et validés.
 La traçabilité du produit fabriqué à travers les dossiers de lots.
 Des enregistrements et analyses des réclamations clients et des rappels de lots.
 Un audit interne contrôlant l’application des BPF et promouvant l’amélioration de
celles-ci.
Les BPF stipulent que la notion de qualité doit être intégrée dès la fabrication du
produit, et non pas seulement à la fin de la chaîne de production sur le produit fini [5] [6]. Elles
servent aussi de soutien aux guidelines Q8 et Q9 décrites auparavant qui viennent compléter
et renforcer les normes ISO8 et les BPF en allant plus loin. L’ICH Q10 a pour vocation de
promouvoir l’innovation, l’amélioration continue et de consolider les liens entre le
développement et la production. Elle s’applique à toutes les étapes du cycle de vie du
médicament, allant jusqu’à sa mise sur le marché et même après arrêt de sa
commercialisation (conservation de la documentation, des échantillons, évaluation continue
des produits et retour d’informations). Les objectifs de cette directive sont [7] :
 L’assurance de la réalisation du produit pharmaceutique :
Cela passe par l’instauration et le maintien d’un système capable de répondre
aux besoins des clients.
 L’établissement et le maintien d’une phase de maîtrise :
Il faut créer des systèmes permettant de surveiller et de contrôler la
performance des procédés et la qualité des produits.
7
BPF « Bonnes Pratiques de Fabrication »
8
ISO “International Standardisation Organisation”
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MURARO MARLENE
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 Faciliter l’amélioration continue :

L’objectif est d’identifier les caractéristiques et les paramètres pouvant être
améliorés, de mettre en œuvre les actions appropriées, d’abaisser le nombre
de variabilités et d’accroître les innovations.
I.4. ICH Q11 : Développement et fabrication de substance

pharmaceutique (entités chimiques et entités biotechnologiques /
biologiques)9
Cette ligne directrice, apparue en 2012, promeut la sécurité, l’efficacité et la qualité du

principe actif produit. Le développement de celui-ci se déroule de la même manière que pour
un produit pharmaceutique. Nous pouvons distinguer un parallèle entre cette guideline et
l’ICH Q8 pour le développement de produit pharmaceutique. La différence notable est en fait
que la fabrication d’une substance pharmaceutique doit répondre aux recommandations des
directives Q6A « Spécifications : procédures de test et critères d’acceptation pour les nouvelles
substances pharmaceutiques et nouveaux produits pharmaceutiques : substances
chimiques »10 [8] et Q6B « Spécifications : procédures de test et critères d’acceptation pour les
produits biotechnologies / biologiques »11 [9].
9
Traduction de “Development and Manufacturing of Drug Substances (Chemical Entities and
Biotechnological/Biological Entities”
10
Traduction de “Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substance and New
Drug Products: Chemical Substances”
11
Traduction de “Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological
Products”
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I.5. Liens entre les Guidelines Q8, Q9, Q10 et Q11
Ces quatre lignes directrices sont complémentaires les unes des autres et favorisent le
bon déroulement du cycle de vie d’un produit. Elles promeuvent la réduction du nombre de
non-conformités, l’optimisation du temps de travail, l’automatisation des procédés,
l’innovation et l’amélioration continue ainsi qu’une flexibilité réglementaire.
Figure 3 : Schéma traduisant les interactions entre les différents documents référentiels de la qualité
Leurs interactions ainsi que leurs complémentarités avec les normes ISO et les BPF
peuvent se schématiser suivant la figure ci-dessus (figure 3).
Après avoir présenté la documentation réglementaire permettant l’application du

QbD, il est judicieux de se demander quel est l’apport de ce nouveau concept. Cette nouvelle
partie va contribuer à amener des réponses.
II. L’intérêt de la démarche QbD

II.1. Méthode traditionnelle versus méthode QbD
Jusqu’aux années 2000, il était commun d’effectuer un nombre incalculable d’essais

de formulation afin de ne faire varier qu’un seul paramètre à chaque test. Il était aussi normal
de réaliser la majorité des contrôles en fin de production, avant la distribution. Le temps de
travail n’était pas optimisé et une certaine quantité de lots pouvait être réfutée. De ce fait, les
autorités réglementaires ont élaboré une nouvelle manière de travailler en impliquant la
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qualité tout au long du cycle de vie d’un produit. Le tableau ci-dessous arbore les deux
approches et expose leurs différences.
Tableau I : Les différents méthodes du développement pharmaceutique [10]
Aspect Méthode traditionnelle Méthode QbD

Elaboration d’un espace de
Méthode empirique :
conception dans
Développement variation d’un seul
lequel plusieurs paramètres
pharmaceutique paramètre par essai de
peuvent varier (par
formulation
expérience)
Procédé de fabrication Fixe Ajustable
Analyse du procédé hors Analyse du procédé sur ou
ligne de production dans la ligne de production
Procédé de contrôle
 Temps d’attente du  Résultat en temps
résultat réel
Moyens primaires de Stratégie de contrôle
contrôle basés sur les globalisée, basée sur la
Spécifications du produit
données de lots disponibles qualité désirée du produit.
Stratégie de contrôle basée

sur le risque
Contrôles sur les produits
 Libération en temps
Stratégie de contrôle intermédiaires puis sur le
réel ou réduction des
produit fini
tests sur le produit
fini
Réactive :
Préventive :
Gestion du cycle de vie du  Résolution de
 Amélioration
produit problème
continue
 Action corrective
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II.2. Avantages et inconvénients de la méthode QbD
Cette démarche dispose de nombreux avantages mais n’est pas parfaite. Il est
nécessaire d’avoir connaissance des quelques inconvénients qu’elle occasionne.
Tableau II : Liste des avantages et inconvénients du QbD [11]
Avantages Inconvénients
o Acquisition de connaissances o Travail multidisciplinaire :
scientifiques : coopération entre les différents
 L’accroissement des secteurs (développement galénique
connaissances techniques et analytique, production, contrôle
permet de réduire les qualité, affaires réglementaires)
variabilités de performance dans o Travail de longue durée
la chaîne de production o Connaissances scientifiques
o Réduction du coût de production o Nécessité de personnes qualifiées sur
Industrie pharmaceutique
 Moins de non-conformités la méthode QbD
 Optimisation du temps de o Important investissement financier

travail
o Souplesse du procédé de
production
 Connaissances acquises
o Réduction du temps de production
 Analyse en ligne
 Libération en temps réel
o Prévention des rejets
 Résultats analytiques
immédiats
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o Décisions prises sur des données o Formation sur la démarche QbD

scientifiques et non sur des  Rédaction de protocoles pour
informations expliquer cette méthode
o Meilleure coordination lors de la o Coopération des entreprises car le
Autorités réglementaires
révision, de la conformité et de QbD est une démarche basée sur le

l’inspection du procédé de volontariat
fabrication
o Flexibilité dans les décisions prises
o Approbation des dossiers de
soumission d’AMM plus rapide
o Amélioration de l’interaction avec
les entreprises
Le tableau II donne un aperçu de la place importante que peut prendre cette démarche
dans le domaine de l’industrie pharmaceutique. Toutefois, le soutien des autorités
réglementaires est indispensable, sinon le Quality by Design demeurera seulement un
concept. En effet les autorités se servent des données enregistrées tout au long du
développement et de la production pour décider de l’autorisation de mise sur le marché du
produit. Par conséquent, le dossier de soumission par les industriels est allégé et la charge de
travail des agences réglementaires en est réduite. Le QbD repose sur un partenariat et un
volontariat entre les industriels et les autorités réglementaires [11].
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LA METHODE QUALITY BY DESIGN
Partie 2 : La méthode Quality by Design
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I. Définition
C’est en juillet 2003 à Bruxelles que la notion de la qualité par conception voit le jour
[12]. Avant 2002, le procédé de fabrication était figé, la maîtrise de la qualité du produit fini
était basée sur des paramètres indépendants les uns des autres et sans lien établi entre les
paramètres du procédé de fabrication et les caractéristiques qualité du produit fini [13].
Depuis la création des guidelines ICH Q8, Q9 et Q10, la notion de qualité par la
conception (Quality by Design) a permis la maîtrise des procédés de fabrication [13].
Le « Quality by Design », permet une approche modulaire tout en respectant les

exigences règlementaires [12]. Cette méthode décrite dans l’ICH Q8 [10], part du principe que
la qualité se construit au travers de la conception et suit une amélioration en continu. Cette
approche met l’accent sur les connaissances des produits et des procédés, elle base le contrôle
qualité sur les connaissances scientifiques et une analyse du risque.
L’ICH Q8(R2) [10] définit cette méthode comme « une approche systématique du
développement qui débute par la définition d’objectifs, met l’accent sur la connaissance du
produit et des procédés et base le contrôle qualité sur les connaissances scientifiques et une
évaluation qualité du risque »12.
Le développement de produit selon le QbD comprend le profil « qualité cible » du produit
nommé Quality Target Product Profile (QTPP) qui intègre les caractéristiques du produit et
sert de cahier des charges pour l’élaboration des procédés de fabrication, de
conditionnement, de stockage et de transport [12]. Celui-ci permet de satisfaire aux exigences
d’efficacité et de sécurité du médicament nécessaires à la demande d’autorisation de mise sur
le marché (AMM).
12
Définition traduite dans la revue scientifique STP pharma 2012 [12].
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Vient ensuite l’identification des critères « qualité critique » Critical Quality Attributes
(CQA) et des paramètres les influençant, ainsi que la stratégie de contrôle associée au procédé
de fabrication.
Le cycle de vie d’un produit peut alors se représenter schématiquement à travers les
différentes étapes d’un développement de produit pharmaceutique selon le QbD [14] (figure
4).
Figure 4 : Schéma du cycle de vie d'un produit [14]
Ces étapes sont abordées du point de vue de la gestion du risque qualité (ICH Q9) afin
d’accroître les connaissances et permettre une meilleure maîtrise du produit et de son
procédé. Il en découle une optimisation du temps de travail.
D’après les guidelines ICH Q8(R2) et ICH Q9, le développement d’un produit à travers
l’approche QbD peut se représenter selon le schéma suivant [14].
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Figure 5 : Organigramme des interactions entre la gestion du risque et la démarche QbD [14]
La figure 5 montre qu’à chaque étape du cycle de vie d’un produit, la gestion du risque
est présente. Celle-ci passe par l’identification, l’analyse et l’évaluation du risque, avant de
pouvoir le réduire.
Dans un second temps, ce risque est contrôlé pour terminer par sa réévaluation. Il
s’agit donc d’une boucle fermée qui est sans cesse réitérée [15]. Grâce à l’interaction entre
les lignes directrices Q8 et Q9, la démarche QbD se place dans un système d’amélioration
continue présenté dans la figure ci-dessus (figure 5).
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Figure 6 : Schéma représentant le concept du QbD [16]
La figure 6 résume les outils mis en place pour fabriquer un produit répondant aux
exigences de qualité fournies par le document QTPP. Ce cercle met en évidence les liens
établis entre les différentes informations relevées, qui concourent à la bonne connaissance
du produit et de son procédé de fabrication. On y retrouve les spécifications du produit, les
attributs « qualité du produit », les caractéristiques « qualité des matières premières », les
paramètres « qualité du procédé de fabrication », ainsi que la stratégie de contrôle mettant
en place les contrôles à effectuer afin de répondre aux exigences du cahier des charges. Tous
ces moyens mis en œuvre dans le but d’assurer la qualité du produit fini, sont impliqués dans
un processus d’amélioration continue mis en évidence sur cette figure.
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II. Outils du Quality by Design (QbD)

II.1. Quality Target Product Profil (QTPP)
D’après l’ICH Q8(R2) [10] le QTPP est le : « résumé prospectif des caractéristiques
qualité d’un produit (médicament) qui sera idéalement réalisé pour assurer la qualité désirée,
prenant en compte la sécurité (vis à vis du patient) et l’efficacité du produit ». Le Quality Target
Product Profile représente le cahier des charges ; il définit les objectifs du développement d’un
nouveau produit. Celui-ci comprend le résumé des caractéristiques que le produit doit
posséder pour satisfaire à la qualité exigée. Il renseigne sur la voie d’administration, la forme
galénique, l’aspect, la classe thérapeutique, le dosage, les tests à effectuer, le
conditionnement… Ce document évolue tout au long du développement. En prenant exemple
sur le développement d’un comprimé, la trame du document ressemblerait au tableau ci-
dessous.
Tableau III : Trame d'un QTPP (Quality target Product Profile) [14] [17] [18]
Détermination Spécification Commentaires

Description générale
Nom du projet
Classe thérapeutique
Voie d’administration
Forme galénique
Mode de libération
Dépôt d’AMM
Description produit fini
Aspect
Couleur L’apparence des comprimés
Forme doit favoriser la compliance
Taille du traitement [17] (cf. ICH
Epaisseur Q6A) [8].
Masse
Sécabilité
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Goût
Dureté
Teneur en eau
Dosage
Teneur du / des PA(s) Afin d’assurer l’efficacité et
la sécurité du produit, la (les)
structure(s) chimique(s) de
chaque PA doit (doivent)
être déterminée(s) [17] (cf.
ICH Q6A) [8].
Conditionnement
Primaire
Secondaire
Profil clinique
Pharmacologie/
Pharmacocinétique
Indication thérapeutique
Contre-indications
Spécificités
Principe(s) actif(s)
Solubilité Le développement d’une
Teneur en eau nouvelle substance active
Polymorphisme suit les recommandations
Aspect de la guideline ICH Q6A
Taille des grains « Spécifications : procédures
Photosensibilité de test et critères
Thermosensibilité d’acceptation pour les

nouvelles substances
pharmaceutiques et
nouveaux produits
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pharmaceutiques :
substances chimiques »[8]13.
Celle-ci détermine les tests à
effectuer et les valeurs à
respecter.
Excipients
Fonction
Aspect
Teneur
Conditionnement
Produit fini
Dissolution
Désagrégation
Dureté
Teneur en eau
Produits de dégradations : étudiés selon l’ICH Q3B « Impuretés dans les Nouveaux Produits
Pharmaceutiques »14 [19]
Solvants résiduels : étudiés selon l’ICH Q3C « Impuretés : Guideline pour les Solvants
Résiduels » 15 [20]
Impuretés élémentaires : étudiées selon l’ICH Q3D « Guideline pour les Impuretés
Elémentaires »16 [21]
Ce tableau est un exemple de trame d’un document QTPP qui représente la partie
relative au « produit » du cahier des charges. On y retrouve la présentation générale du projet,
la description du produit, ses spécificités comprenant celles liées au(x) principe(s) actif(s), aux
excipients, au conditionnement et au produit fini. Le développement d’une nouvelle
substance active suit les recommandations de la guideline ICH Q6A « Spécifications :
13
Drug Products: Chemical Substances
14
Traduction de “Impurities in New Drug Products”
15
Traduction de “Impurities: Guideline for Residual Solvents”
16
Traduction de “Guideline for Elemental Impurities”
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procédures de test et critères d’acceptation pour les nouvelles substances pharmaceutiques et

nouveaux produits pharmaceutiques : substances chimiques »[8]17. Celle-ci détermine les tests
à effectuer et les valeurs à respecter. Ensuite est abordée la notion « d’impuretés » selon les
directives Q3B, Q3C et Q3D. En effet, les produits de dégradation peuvent avoir un impact sur
la sécurité du produit. Des valeurs limites de taux d’impuretés sont fixées par les guidelines
ICH Q3B, Q3C et Q3D [17]. Pour ce faire, des études de stabilité ont lieu.
II.2. Critical Quality Attributs (CQA)
Une fois les « objectifs qualité » fixés, les caractéristiques physico-chimiques et

microbiologiques sont à délimiter afin de garantir la qualité du produit. Ces critères
correspondent aux attributs qualité critiques qui sont décrits dans l’ICH Q8(R2) [10] comme :
« une propriété physique, chimique, biologique ou microbiologique, ou caractéristique qui
devrait être dans une limite appropriée, une gamme, ou une distribution pour assurer la qualité
désirée du produit ». Les CQA sont déterminés grâce aux connaissances scientifiques
préalablement établies.
Par exemple, lors du développement de comprimés, les « attributs qualité critiques » peuvent
être l’apparence, l’identification, la dureté, l’uniformité de masse, la forme physique, la
friabilité, la désagrégation, la dissolution, l’uniformité de teneur, la teneur en eau, les produits
de dégradation et les contrôles microbiologiques…
Ces « attributs qualité » jugés comme critiques pour la qualité du produit, sont classés
en fonction de leur criticité qui prend en compte la sévérité, l’occurrence et la détection. Pour
ce faire, une analyse de risque est réalisée, en prenant en considération les paramètres qui
peuvent influencer les CQA ; il s’agit des Critical Material Attributs (CMA) et des Critical
Process Parameters (CPP).
17
Drug Products: Chemical Substances
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Tableau IV : Exemple d'un document pour les CQA d’un comprimé non enrobé [18]
Attributs qualité Cible Critique Justifications

Couleur et forme
L’apparence, l’odeur, le
Apparence acceptable. Pas de Oui
goût et la taille des
défaut observé
comprimés doit être
Pas d’odeur
Odeur Oui sous contrôle afin
désagréable
Caractéristique d’assurer une bonne
Goût Pas d’amertume Oui
physiques observance.
Taille Facile à déglutir Oui
La friabilité a un impact
sur l’observance mais est
évaluée avec l’apparence
des comprimés. Ce
paramètre a aussi un
impact sur la dose
Perte de masse < délivrée aux patients
Friabilité 1% (Ph. Eu 2.9.7) Oui mais ceci est évalué à
[22] travers la teneur en
principes actifs. Ce
critère a également un
impact lors du
conditionnement
primaire et du transport
vrac.
La dureté a un impact
Caractéristiques
sur l’observance mais
physiques Test de résistance
c’est évalué à travers le
Dureté à la rupture (Ph. Eu Non
goût des comprimés. La
2.9.8) [22]
dureté a un impact sur la
dose délivrée aux
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patients mais ce
paramètre est évalué
avec la dissolution.
La teneur moyenne en
principes actifs a un
Quantité de principe(s) actif(s) Positive pour le(s)
Oui impact sur la sécurité et
libéré(s) et identification PA(s)
l’efficacité du produit
fini.
L’homogénéité des
principes actifs dans les
Uniformité de teneur des Définit dans la Ph. comprimés affecte la
Oui
préparation unidose Eu 2.9.6 [22] dose délivrée aux
patients et donc la
sécurité et l’efficacité.
L’uniformité de masse a
un impact sur la dose
absorbée et donc sur la
Uniformité de masse Ph. Eu 2.9.5 [22] Non sécurité et l’efficacité de
la substance active, mais
cela est évalué avec
l’uniformité de teneur.
Dose de PA libéré
La dissolution a un
> 80% en moins de
impact sur la dose
45 min, de
absorbée, par
Dissolution préférence en Oui
conséquent sur la
moins de 30 min,
sécurité et l’efficacité du
avec Q = 75%18 (cf.
produit.
Ph. Eu 2.9.3) [22]
18
Q correspond à la quantité de PA dissous. La valeur Q est spécifiée dans la Ph Eu. Cela signifie que pour
chacun des 6 comprimés non enrobés testés, la teneur en PA dissoute est supérieure ou égale à 80% et que
cette valeur est atteinte en 45 min ou moins
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Somme des La dégradation des

produits de produits peut avoir un
Produits de dégradation dégradation < Oui impact sur la sécurité et
0,5% (ICH Q3B(R2)) l’efficacité du
[19] médicament.
Conforme à l’ICH Les solvants résiduels et
Solvants résiduels Oui
Q3C(R6) [20] les impuretés
élémentaires peuvent
Conforme à l’ICH
Impuretés élémentaires Oui impacter la sécurité du
Q3D [21]
produit.
L’humidité résiduelle
peut induire l’apparition
de produits de
dégradation, favoriser la
croissance
microbiologique et
induire les phénomènes
de grippage19 et de
Teneur en eau Non
collage20 [23]. Toutefois,
ce n’est pas un
paramètre critique. Ce
paramètre sera pris en
compte dans l’étude des
produits de dégradation,
de l’apparence et de la
qualité microbiologique.
< 103 CFU/g (Ph.
TAMC Oui Le niveau de
Eu 5.1.4) [22] contamination
19
Collage des comprimés à la matrice
20
Collage des comprimés au(x) poinçon(s) de la machine à comprimer
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Qualité < 102 CFU/g (Ph. microbiologique a un

TYMC
microbiologique Eu 5.1.4) [22] d’impact sur la sécurité
et l’efficacité du produit.
Absence (Ph. Eu
E. Choli
5.1.4) [22]
II.3. Critical Material Attributs (CMA) / Critical Process Parameters (CPP)
Les matières premières, le conditionnement et les paramètres du procédé de

fabrication peuvent impacter sur les caractéristiques qualité critiques. Dans un premier
temps les caractéristiques des matières (Material Attributs MA) et les paramètres des
procédés (Process Parameters PP) sont sélectionnés selon leur degré d’influence sur la
qualité du produit, ils sont jugés comme critiques et nommés Critical Material Attributs
(CMA) et Critical Process Parameters (CPP).
Par exemple, lors du développement d’un comprimé à libération immédiate, les

CMA peuvent être la stabilité chimique du (des) PA(s), la quantité de diluant,
l’hygroscopicité des MP (matières premières), la perméabilité du blister… En ce qui
concerne les CPP, nous pouvons retrouver les conditions environnementales, la cadence
et la force de compression lors de l’étape de compression, le type de contenant et la durée
lors du stockage et du transport des comprimés. Lors de la phase de conditionnement la
température de génération des blisters et de sellage sont aussi des « paramètres
critiques ». Si le procédé de fabrication intègre la granulation humide, alors la quantité de
solution de mouillage, la vitesse de rotation et le temps de granulation font partie des
« paramètres critiques ». S’en suit une étape de séchage dans laquelle la température, la
durée et la machinerie (étuve ou lit fluidisé) sont eux aussi des « paramètres critiques ».
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II.4. Appréciation du risque
II. 4. a. Diagramme d’Ishikawa
A la suite d’un brainstorming ayant défini les CMA (Critical Material Attributs) et
les CPP (Critical Process Parameters) pouvant influencer de manière significative sur les
CQA (Critical Quality Attributs), un diagramme d’Ishikawa est créé. Cet outil permet de
remonter aux causes à partir d’une conséquence. Celui-ci se nomme aussi « diagramme
en arête de poisson ». Ici les causes sont les CMA et CPP, et les conséquences sont les CQA.
Les CMA incluent les « caractéristiques critiques » des matières premières et du
conditionnement et les CPP comprennent les « paramètres critiques » des divers
procédés. Nous remarquons sur la figure ci-dessous que les conditions environnementales
peuvent jouer un rôle sur la qualité des CQA.
Figure 7 : Diagramme d'Hishikawa
II. 4. b. Analyse de risque : AMDEC

Dans le but d’évaluer le niveau d’influence des CMA et CPP sur la qualité du produit,
une analyse de risque (ADR) est effectuée. Pour ce faire, une échelle de cotation du risque est
mise en place selon les particularités du produit. L’ADR est le plus souvent qualitative ; celle
qui est la plus fréquemment utilisée dans l’industrie est l’Analyse des Modes de Défaillance,
de leurs Effets, et de leur Criticité (AMDEC). Elle peut être mise en œuvre tout au long du cycle
de vie du produit, mais elle est essentiellement à visée préventive. La criticité se base sur la
sévérité, l’occurrence et la détection.
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Sévérité X Occurrence X Détection = Criticité
Tableau V : Analyse des Modes de Défaillance, de leurs Effets, et de leur Criticité
Commentaires après réalisation

Effets potentiels de défaillance
Risque de défaillance des CQA
Contrôle du procédé
Causes potentielles
Recommandations
Occurrence
Occurrence
CPP / CMA
Détection
Détection
Sévérité
Sévérité
Criticité
Criticité
L’ADR est un processus itératif, c’est-à-dire qu’au fur et à mesure du gain de
connaissances relatives à l’avancement du projet, d’autres analyses de risque pourront être
exécutées, notamment lors de la transposition d’échelle. Cet outil permet de sélectionner les
CMA et CPP qui ont potentiellement un effet sur les CQA. Il en découle ensuite la formation
de matrice d’évaluation du risque.
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II. 4. c. Matrice d’évaluation du risque

Une fois que le risque de chaque CMA et CPP sur la qualité du produit analysé est
déterminé, il faut prioriser les essais à effectuer afin d’évaluer leur niveau de risque. Pour cela
on fait appel à des tableaux à double entrée nommés matrices d’évaluation du risque.
Tableau VI : Matrice d'évaluation du risque
Critical Quality Attributs

CQA 1 CQA 2 CQA n
PA CMA 1
CMA n
Excipients CMA 1
CMA n
Etape 1 CPP 1
CPP n
Etape n CPP1
CPP n
La matrice initiale d’évaluation du risque sera revue lors des premiers essais et donnera
lieu à une seconde matrice qui évoluera à son tour en fonction du niveau de risque de chaque
CMA et CPP, il s’agit d’un processus évolutif. Cette méthode met en exergue les études
supplémentaires à réaliser afin de compléter le manque de connaissances et de données sur
les interactions entre les matières premières et le procédé de fabrication.
Deux types de paramètres sont à distinguer, ceux qui sont critiques et les paramètres
clefs. Pour ces derniers, la variation d’un CMA ou d’un CPP n’impacte pas de manière
significative un CQA. En revanche un paramètre critique aura une influence significative sur la
qualité du produit (cela impacte fortement un CQA) ou celui-ci ne peut pas être fixé ou
contrôlé.
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Figure 8 : Schéma décisionnel de l'attribution du niveau de risque
La figure 8 ci-dessus retrace le schéma décisionnel de l’attribution du niveau de risque.

Cela dépend des informations collectées sur l’influence des CMA et CPP sur les CQA. Si les
données sont insuffisantes alors le risque est inconnu et le facteur (caractéristique ou
paramètre) est considéré comme étant « critique ». En revanche si les données sont
suffisantes, nous pouvons juger de l’impact du CMA / CPP sur le CQA en question. Pour une
influence significative, le facteur21 est « critique », dans le cas contraire ce dernier est un
paramètre clef.
II.5. Plans d’expériences (DOE)22
Les plans d’expériences sont très utilisés dans le domaine de l’industrie de manière
globale, notamment en R&D23 car ils permettent de définir les paramètres clefs et critiques
d’un nouveau procédé de fabrication ou d’un nouveau produit. Ils visent aussi à l’optimisation
d’un procédé ainsi qu’à la prédiction du comportement de celui-ci à travers sa modélisation.
Les plans d’expériences sont impliqués dans une démarche d’amélioration de la qualité [24].
21
Facteur : paramètre ou attribut
22
DOE: “Design Of Experimentation”
23
R&D : « Recherche et Développement »
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Ceux sont des outils statistiques permettant d’obtenir un maximum de résultats à

l’aide d’un minimum d’essais. Il en résulte un gain de temps ainsi que financier. Ils contribuent
à rendre la démarche scientifique la plus efficiente possible [25]. Il existe une autre manière
de développer un nouveau produit : la méthode empirique. Elle consiste à ne faire varier qu’un
seul facteur à la fois. Ce processus est long, fastidieux, coûteux et en fin de compte peu
informatif. Le fait d’étudier des combinaisons de facteurs déterminées de manière rigoureuse,
va favoriser l’obtention plus rapide et à moindre coût de la réponse recherchée [25].
Toutefois, cela ne permet en aucun cas d’apporter une explication relative aux phénomènes
physico-chimiques [24]. Le schéma ci-dessous (figure 9) met en exergue la méthode QbD par
rapport à la démarche empirique qui était longue, coûteuse, imprécise, faiblement
informative, hasardeuse et risquée. Effectivement la mise en place de plan d’expérience (DOE)
entraîne une méthode de travail plus efficiente que la précédente, basée sur
l’expérimentation : le “Quality by Design”. Celle-ci s’avère plus précise et informative que la
démarche empirique et à un moindre coût.
Figure 9 : Schéma illustrant les avantages des plans d'expériences au profil de la démarche "empirique" [25]
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Un plan d’expérience se compose de plusieurs variables appelées « facteurs » et d’une

grandeur mesurée nommée « réponse ». Le tout est relié par un « système » qui combine
l’ensemble des valeurs des « facteurs » permettant d’établir un lien de causalité entre ces
derniers et la « réponse » qu’ils occasionnent.
L’utilisation des plans d’expérience se retrouve dans [25] :
 Le criblage d'un certain nombre de facteurs :

A travers un nombre restreint d’expériences, les paramètres ou
caractéristiques véritablement influents sont sélectionnés. Afin de limiter leur
variabilité, un espace de conception nommé Design Space est établi.
 Le raffinement d'un processus :
Les plans d’expériences facilitent une analyse précise d’un procédé de
fabrication, notamment la détection d’interactions entre plusieurs facteurs. Or
cette indication est primordiale lors de l’exécution d’un essai.
 L’optimisation d'un procédé de fabrication :
L’objectif est de disposer d’un procédé le plus efficient possible. Grâce à
l’analyse de la « surface de réponse » (figure 12) ou des « courbes
d’isoréponses » (figure 13), le meilleur compromis est établi pour chacun des
facteurs, dans le but de répondre aux mieux aux exigences du cahier des
charges.
 L’élaboration d'une formulation :
Au lieu de ne modifier qu’un seul paramètre à chaque essai de formulation,
une multitude de facteurs est prise en compte, ce qui autorise la modification
de plusieurs paramètres dans un seul même essai de formulation. Cela n’est
possible que grâce l’étude au préalable de chacun des facteurs, à travers les
plans d’expérience. Cela entraîne un gain de temps et de coût pour aboutir à
la formulation optimale.
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Figure 10 : Schéma de la relation entre "facteurs" et "réponse"
• Les « facteurs »
Ils sont la plupart du temps des grandeurs quantitatives mais ils peuvent aussi être des
valeurs qualitatives comme les lots de matières premières [24].
Nous distinguons sur le schéma ci-dessus (figure 10) trois catégories de « facteurs » :
 Les facteurs d’entrée : ce sont ceux dont nous cherchons à évaluer l’influence
sur la qualité du produit.
Ex : matières premières, vitesse d’agitation, temps d’agitation, temps de
séchage, température, rendement, etc.
 Les facteurs contrôlables : ils dépendent du choix effectué par le technicien
Ex : température, pression, humidité relative, matériau, etc.
 Les facteurs non contrôlables : ils sont indépendants de la volonté du
technicien
Ex : conditions climatiques, etc.
• La « réponse »
Celle-ci est une grandeur mesurée à chaque essai, c’est le résultat de l’expérience. Il
s’agit de la valeur pour laquelle les plans d’expériences cherchent à déterminer une
relation mathématique avec les « facteurs d’entrée ». De manière générale, la
« réponse » est une valeur mesurable, mais elle peut aussi être qualitative. Cela peut
se traduire par des qualitatifs mauvais, moyens ou bons, ou encore l’état d’une
« surface de réponse ».
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Les « facteurs » peuvent prendre deux valeurs « -1 » et « 1 », cela revient à parler de

« niveau bas » et de « niveau haut » qui sont en fait des coordonnées spatiales sur la
résistance. De ce fait, les plans d’expériences sont dits « à deux niveaux ».
• Le « domaine d’étude »
L’ensemble des variations des facteurs est rassemblé dans un « domaine d’étude »
(figure 11). Celui-ci ne doit permettre d’étudier que les variables pouvant influer la
« réponse », il ne doit donc pas être trop large. Ce domaine ne doit pas non plus être trop
étroit car un ou plusieurs facteurs critiques peuvent passer sous silence [24].
Figure 11 : Représentation spatiale du "domaine d'étude" [26]
• La « surface de réponses »
Chaque point du « domaine d’étude » représente une « réponse ». L’ensemble de
celles-ci est situé sur une surface nommée « surface de réponses » (figure 12).
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Figure 12 : Représentation de la "surface de réponses" [26]
• Courbes d’isoréponses
A partir du logiciel MINITAB, il est possible de tracer des courbes d’isoréponses (figure
13), permettant de visualiser les futures réponses.
Facteur 2
Facteur 1
Figure 13 : Courbes d'isoréponses [24]
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La notion d’interaction entre deux facteurs A et B est très importante, elle signifie que
la « réponse » va dépendre de l’effet du facteur A sur le facteur B et vice-versa.
La réponse, les facteurs ainsi que leurs interactions peuvent se représenter

mathématiquement sous la forme de polynôme. o y : « réponse »
o a0 : constante
y = a𝑜 + a1x1 + a2x2 + a12x1x2
o a1x1 ; a2x2 : facteurs
o a12x1x2 : interactions
L’équation ci-dessus représente la réponse Y avec deux facteurs A et B, ainsi que leur
interaction. La représentation spatiale de leur domaine d’étude forme la figure ci-dessous
(figure 14).
Y1, Y2, Y3 et Y4 sont les quatre types de

réponses aux quatre essais menés.
« -1 » et « +1 » représentent les deux

niveau (bas et haut) pour chacun des
facteurs.
Figure 14 : Représentation spatiale d'un plan d'expérience à deux niveaux avec deux facteurs
Les plans d’expériences sont présentés aussi sous format tableau nommé « matrice
d’expériences » cf tableau ci-dessous (tableau VII).
Tableau VII : Matrice d'expérience d'un plan d'expérience à deux niveaux avec deux facteurs [24] [26]
Facteur A Facteur B Réponse

Essai 1 -1 -1 Y1
Essai 2 +1 -1 Y2
Essai 3 -1 +1 Y3
Essai 4 +1 +1 Y4
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A partir du tableau ci-dessus, une « matrice des effets » peut être écrite, permettant
de trouver la valeur des coefficients a0, a1, a2 et a1.2 (tableau VIII).
Tableau VIII : Matrice des effets [24]
Constante x1 x2 x12 Réponse

Essai 1 +1 -1 -1 +1 Y1
Essai 2 +1 +1 -1 -1 Y2
Essai 3 +1 -1 +1 -1 Y3
Essai 4 +1 +1 +1 +1 Y4
Coefficients a0 = a1 = a2 = a12 =
𝑌1+𝑌2+𝑌3+𝑌4 −𝑌1+𝑌2−𝑌3+𝑌4 −𝑌1−𝑌2+𝑌3+𝑌4 𝑌1−𝑌2−𝑌3+𝑌4
4 4 4 4
Le calcul de chaque coefficient revient à effectuer la somme des réponses en fonction

des signes de la colonne de chacun des coefficients, divisée par le nombre d’essais.
Cela revient à écrire mathématiquement :
y1 = a𝑜 + a1x1,−1 + a2x2,−1 + a12x1,−1 x2,−1 o yi : réponse

o xi : niveau attribué au
y2 = a𝑜 + a1x1,+1 + a2x2,−1 + a12x1,+1 x2,−1
facteur i a0 : valeur de la
y3 = a𝑜 + a1x1,−1 + a2x2,+1 + a12x1,−1 x2,+1 réponse au centre du
y4 = a𝑜 + a1x1,+1 + a2x2,+1 + a12x1,+1 x2,+1 domaine d'étude

o a1 : effet (ou effet principal)
du facteur 1
y1 = a𝑜 - a1x1 - a2x2 + a12x1x2 o a2 : effet (ou effet principal)
y2 = a𝑜 + a1x1 - a2x2 - a12x1x2 du facteur 2

o a12 : interaction (ou effet
y3 = a𝑜 - a1x1 + a2x2 - a12x1x2
secondaire) entre les
y4 = a𝑜 + a1x1 + a2x2 + a12x1x2 facteurs 1 et 2
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La matrice des effets est une matrice d’Hadamard (figure 15). Pour un plan
d’expérience à deux niveaux incluant deux facteurs, la matrice d’Hadamard s’écrit :
Figure 15 : Matrice d'Hadamard d'un plan à deux niveaux et deux facteurs [24]
Afin de distinguer les coefficients de haute importance, un diagramme en barre des

effets est créé (figure 16) [26].
2
Effets des facteurs sur un CQA
1,5
0,5
0
a0 a1 a2 a3 a12 a13 a23 a123
-0,5
Noms des facteurs
Figure 16 : Diagramme en barre des effets d'un plan factoriel complet 23
Un diagramme de Pareto peut aussi être utilisé afin de classer les valeurs absolues des
coefficients [24]. En effet, c’est la valeur absolue des coefficients qui importe pour déterminer
si ceux-ci ont une influence significative sur la « réponse ». Le diagramme de Pareto ci-dessous
(figure 17) représente les mêmes facteurs que le diagramme en barres des effets ci-dessus, il
s’agit du même plan complet 23.
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1,6
Effets des facteurs sur un CQA
1,4
1,2
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
a0 a1 a2 a3 a12 a13 a23 a123
Noms des facteurs
Figure 17 : Diagramme de Pareto d'un plan factoriel complet 23
Le nombre d’essais à réaliser est fonction du type de plan d’expériences. Il existe

différentes sortes de plans à deux niveaux tels que les plans factoriels complets et
fractionnaires qui sont les plus utilisés [24] [26].
✓ Les plans factoriels complets

Ces plans permettent le calcul de toutes les combinaisons possibles aux limites du
domaine d’étude. Ce sont les plans factoriels qui comprennent le nombre maximal
d’expériences. La quantité d’essais à réaliser (noté « N ») dépend du nombre de facteurs à
étudier (écrit « k ») ainsi que du nombre de niveaux des plans d’expériences (dans cette thèse,
seuls les plans d’expériences à deux niveaux sont abordés). Donc le nombre d’expériences à
effectuer se calcule grâce à la formule [24] :
Nombre d’expériences N = 2k Nombre de facteurs

Nombre de niveaux
Selon l’exemple ci-dessus, deux facteurs étaient étudiés, d’après la formule ci-dessus,
nous calculons 8 expériences : N = 23
Les plans factoriels complets sont sans risque car ils permettent d’étudier tous les
facteurs et toutes les interactions. La quantité d’expériences à effectuer est au moins égale au
nombre de coefficients à définir [24]. Toutefois, ces plans ont comme limite l’inflation rapide
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du nombre d’essais à réaliser. Pour 7 paramètres à analyser, N = 27 = 128 expériences sont à

mener. Pour remédier à ce problème, les plans factoriels fractionnaires ont été construits.
✓ Les plans factoriels fractionnaires
L’objectif de ces plans est la réduction du nombre d’essais à traiter en comparaison
aux plans complets correspondants. Ces plans se basent sur les mêmes matrices d’Hadamard
que les plans précédents. Ils se servent donc des mêmes matrices des effets que celles des
plans complets [24].
Le nombre d’essais à mener se calcule selon la formule suivante :
N = 2k-p Entier
Nombre d’expériences
Nombre de facteurs
Nombre de niveaux
« p » peut prendre n’importe quelle valeur, mais plus ce nombre augmente, plus la
charge expérimentale décroit.
• Exemple 1 : 4 facteurs à étudier
 Plan complet : N = 24 = 16 essais
 Plan fractionnaire correspondant avec p = 1 : N = 24-1 = 23 = 8 essais
 Il s’agit donc de la moitié du plan complet 24
• Exemple 2 : 7 facteurs à étudier
 Plan fractionnaire correspondant avec p = 3 : N = 27-3 = 24 = 16 essais
 Il s’agit donc de 1/8ème du plan complet 27
L’inconvénient des plans fractionnaires est leur phase de conception plus longue que
celle des plans complets car l’analyse des résultats dépend de la valeur « k ». Plus celle-ci est
importante, plus la précision du plan diminue. Il faut donc évaluer les risques d’erreurs
expérimentales et les minimiser avant de lancer la suite d’essais.
De manière générale, il est convenu que les interactions supérieures ou égales à l’ordre
3 sont négligeables et par conséquent relèvent d’expériences inutiles [24].
• Exemple 1 : étude de 4 facteurs
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 Y = a0 + a1x1 + a2x2 + a3x3 + a4x4 + a12x12 + a13x13 + a14x14 + a23x23 + a24x24 +

a34x34 + a123x123 + a124x124 + a134x134 + a234x234 + a1234x1234
 Nous dénombrons la valeur centrale, les 4 effets des facteurs, 6
interactions d’ordre 2, 4 interactions d’ordre 3 et 1 interaction d’ordre
4.
 Seuls les effets des 4 facteurs ainsi que les 6 interactions d’ordre
2 devraient être étudiés. Donc seulement 11 essais ont besoin
d’être menés et non 16. Un plan fractionnaire 24-1 peut être
créé mais 8 expériences au lieu de 11 seront réalisées. Cela
signifie que 3 interactions du 2ème degré ne seront pas étudiées.
• Exemple 2 : étude de 3 facteurs
 Représentation spatiale du factoriel complet :
Figure 18 : Représentation d'un plan factoriel complet pouvant être divisé en deux plans factoriels fractionnaires 23-1 (un
plan noir et l’autre blanc) [26]
 Y = a0 + a1x1 + a2x2 + a3x3 + a12x12 + a13x13 + a23x23 + a123x123

 Nous comptons la valeur centrale, les 3 effets des facteurs, 3
interactions d’ordre 2 et 1 interaction d’ordre 3.
 L’interaction d’ordre 3 est négligeable donc seulement 7
expériences sur 8 sont nécessaires. Un plan fractionnaire 23-1
peut être construit. Dans ce cas-là, N = 22 = 4 essais sont à
mener. La matrice des effets est donc la même que pour un plan
complet 22 cf tableau VII. Seuls les 3 effets des facteurs ainsi que
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la valeur centrale seront analysés. Aucune interaction d’ordre 2

ne sera étudiée.
Nous comprenons que les plans factoriels fractionnaires n’entraînent pas l’étude de
toutes les interactions d’ordre 2 qui ne sont pas considérées comme négligeables. Il va de soi
que si jamais une interaction impacte la réponse, alors la valeur de chaque coefficient est
induite en erreur. Le plan d’expériences ne sera pas valide pour une future utilisation [24].
• Notion « d’aliase » et de « contraste » [24] [26]
L’aliase entraîne le regroupement de plusieurs coefficients à nouveau nommé
« contraste ». Reprenons l’exemple 1 d’un plan factoriel fractionnaire 24-1. Nous cherchons à
effectuer 8 essais au lieu de 16. Nous ne pouvons donc trouver que 8 inconnus or nous en
avons 16.
Y = a0 + a1x1 + a2x2 + a3x3 + a4x4 + a12x12 + a13x13 + a14x14
Une solution consiste à convenir que x4 = x1x2x3, cela signifie que la variable x4 aura la
même valeur dans les 8 expériences menées. On dit que x4 est aliasé à x1x2x3. Nous pouvons
ensuite écrire :
 x1x2x4 = x3 x4 est aliasé à x1x2x3
 x1x4 = x2x3 x1x4 est aliasé à x2x3
 x1x2x3x4 = 1 x1x2x3x4 est aliasé à 1
x4 est « l’aliase initiale » choisi par l’expérimentateur. Il faut toujours aliaser le(s)
facteur(s) en plus par rapport au plan complet, avec la(les) interaction(s) d’ordre le plus élevé
[24]. Le modèle s’écrit alors sous la forme suivante :
Y = (a0 + a123) + (a1 + a234)x1 + (a2 + a134)x2 + (a3 + a124)x3 + (a12 + a34)x1x2 + (a13 + a24)x1x3
+ (a14 + a23)x2x3 + (a4 + a123)x123
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Nous reconnaissons bien une équation d’un plan factoriel complet 23. Les nouveaux
coefficients calculés grâce à la matrice des effets sont nommés « h » ; ceux sont les
« contrastes » [24].
Contraste = effets + interactions :
 h1 = a0 + a1234 h2 = a1 = x1
 h2 = a1 + a234 h3 = a2 = x2
 h3 = a2 + a134 h4 = a3 =x3
 h4 = a3 + a124 h8 = a4 = x4 avec x4 = x123
 h5 = a34 + a12
 h6 = a24 +a13
 h7 = a23 + a14
 h8 = a4 + a123
L’interprétation des « contrastes » est difficile car les coefficients sont liés deux à deux.
Néanmoins, leur interprétation est faisable grâce à quatre hypothèses [24] :
 « Les interactions d'ordre égal ou supérieur à 3 peuvent être négligées »
 « Si un contraste est négligeable, tous les termes aliasés sont eux-
mêmes négligeables ; une compensation des termes est très
improbable »
 « Si deux effets de facteurs sont négligeables, on supposera que leur
interaction l'est aussi »
 « Une interaction comportant deux facteurs dont l'un a un effet
négligeable, est généralement une interaction négligeable »
Toutefois, il est nécessaire d’être à l’affût de toute anomalie au niveau des résultats,
même si ces hypothèses se sont avérées exactes en règle générale.
Nous savons que :
 h2 = a1 = x1
 h3 = a2 = x2
 h4 = a3 =x3
 h8 = a4 = x4 avec x4 = x123
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En revanche, nous ne disposons que de la somme des coefficients a34, a12, a24, a13, a23,
et a14. Grâce aux hypothèses stipulées précédemment, les interactions entre les facteurs
pourront être détectées [24].
La matrice des effets du plan fractionnaire 24-1 est représentée dans le tableau IX ci-
dessous.
Tableau IX : Matrice des effets d'un plan factoriel fractionnaire 24-1
Constante x1 x2 x3 x4 x3x4 x2x4 x2x3 Réponses

= x1x2x3x4 = = = = = = =
x2x3x4 x1x3x4 x1x2x4 x1x2x3 x1x2 x1x3 x1x4
Essai 1 +1 -1 -1 -1 +1 +1 +1 -1 Y1
Essai 2 +1 +1 -1 -1 -1 -1 +1 +1 Y2
Essai 3 +1 -1 +1 -1 -1 +1 -1 +1 Y3
Essai 4 +1 +1 +1 -1 +1 -1 -1 -1 Y4
Essai 5 +1 -1 -1 +1 +1 -1 -1 +1 Y5
Essai 6 +1 +1 -1 +1 -1 +1 -1 -1 Y6
Essai 7 +1 -1 +1 +1 -1 -1 +1 -1 Y7
Essai 8 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 Y8
Contrastes h 1 = a0 = h 2 = h 3 = a2 h 4 = a3 h 5 = a4 h 6 = h7 = h8 =
a1234 a1 = a123 a34 = a24 = a23 =
a12 a13 a14
✓ Autres plans d’expériences à 2 niveaux [26]

Il existe d’autres plans à deux niveaux (-1 ; +1) tels que les plans de Koshal, les plans de
Rechtschaffner, les plans de Plackett et Burman, les Tables de Taguchi et les plans
supersaturés.
• Les plans de Koshal
Ces plans permettent de détecter les effets principaux des facteurs. Ils n’autorisent pas
l’analyse d’interactions. Ils sont très utiles pour dégrossir un problème et débuter un plan
factoriel complet ou fractionnaire.
[26]
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• Les plans de Rechtschaffner

Ces plans correspondent à des plans factoriels fractionnaires simplifiés car ils octroient
l’évaluation des interactions jusqu’à l’ordre 2.
[26]
• Les plans de Plackett et Burman

Ce sont des analogues des plans de Koshal car ils ne permettent pas d’étudier les
interactions, seulement les effets principaux des facteurs.
[26]
En revanche, ils facilitent l’analyse d’un nombre de facteurs entre 4 et 5. En effet il
s’agit de matrices d’Hadamard comportant 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 36 lignes etc… Les plans
d’expériences à deux niveaux sont composés de 4, 8, 16, 32 lignes etc… Ces plans sont donc
utiles pour effectuer des expériences nécessitant une quantité d’essais intermédiaires par
rapport aux plans factoriels.
• Les Tables de Taguchi
Il s’agit de plans de Plackett et Burman auxquels « -1 » s’est changé en « 2 » et « +1 »
est devenu « 1 ». La seconde modification est la traduction des plans de Plackett et Burman
en Tables de Taguchi :
Tableau X : Transcription des plans de Plackett et Burman en Table de Taguchi
Plans de Plackett et Burman Nombre d’expériences Table de Taguchi

22 4 L4
23 8 L8
12 L12
24 16 L16
Tout comme les plans de Plackett et Burman ou de Koshal, ces Tables ne servaient
normalement pas à étudier les interactions. Cependant, cela est en train de changer. Ces
Tables sont très prisées dans le secteur de la qualité.
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• Les plans sursaturés
Ces plans réalisent au moins autant d’essais qu’il y a de facteurs. On compte parmi eux
les plans de de Rechtschaffner, de Plackett et Burman et les Tables de Taguchi. De même les
plans factoriels fractionnaires peuvent être estimés comme des plans sursaturés.
Des facteurs principaux peuvent s’aliaser entre eux afin de concevoir des plans encore
plus sursaturés que ceux vus précédemment. L’interprétation des coefficients devient alors
complexe.
✓ Plans d’expériences à plusieurs niveaux [26]

Il est tout à fait possible d’analyser des facteurs à plus de deux niveaux. Dans ce cas-là
nous aurons recours à des plans d’expériences factoriels complets ou fractionnaires au niveau
requis. L’étude de deux facteurs à 3 niveaux revient à écrire le plan complet 32 et compte 9
essais à mener. Pour un plan factoriel complet à 3 niveaux étudiant 3 facteurs, 3 3 = 27
expériences sont à réaliser. Face à ce trop grand nombre d’essais à réaliser, nous décidons de
passer à un plan fractionnaire (33-1 = 9 essais) appelé « carré latin ».
• Carrés latins
Ces plans sont utilisés dans l’étude de 3 facteurs à 3 niveaux. Ils permettent 9 essais au
lieu de 27. L’analyse des interactions n’est pas nécessaire.
Yi = a0 + a1x1 + a2x2 + a3x3
Figure 19 : Représentation d'un plan en carré latin [26]
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• Carrés gréco-latins
Ces plans permettent l’étude de 4 facteurs à 4 niveaux mais en 16 essais. Ils sont de
type 44-2. Les interactions d’ordre 2 peuvent être analysées.
• Carrés de Youden
Pour des facteurs supérieurs à 4 niveaux, les carrés de Youden sont utilisés. Ils se
basent sur le même principe que les carrés latins ; le nombre d’expériences décroit avec la
suppression de points au sein du plan complet.
• Plans à niveaux mixtes
Ces plans comprennent autant de facteurs souhaités et le nombre nécessaire de
niveaux conduisant à la bonne réalisation du plan d’expérience. Cela signifie que tous les
facteurs ne comptent pas le même nombre de niveaux : un facteur peut disposer de 3 niveaux,
un autre de 4 et un troisième de 6.
II.6. Design Space24 (DS)
Une fois les essais priorisés, des plans d’expériences (DOE)25 vont être réalisés
permettant la variation des variables étudiées dans une gamme de valeurs assez vaste. Par la
suite, un espace de conception nommé Design Space (DS) est défini [12]. Selon la guideline
ICH Q8(R2), cet espace représente la relation entre les données d’entrée de processus (les
« caractéristiques critiques » des matières premières (CMA) et les « paramètres » du procédé
(CPP)), avec la qualité du produit fini (les « attributs qualité critiques » (CQA)) [10]. L’industriel
peut évoluer dans cette espace de conception sans en informer les autorités compétentes, car
toutes variations des paramètres critiques n’impactent pas sur la qualité du produit fini, cela
signifie que les paramètres en question (CMA ou CPP) n’influent pas de manière significative
sur les CQA. Sur le schéma ci-dessous (figure 20) est représentée la variation de deux
paramètres ou caractéristiques (CMA / CPP). La forme ovale en jaune représente l’espace de
conception (DS) dans lequel les paramètres n’impactent pas la qualité du produit. Les limites
24
“Design Space” se traduit en français par « espace de conception »
25
DOE est l’abréviation anglaise pour Design Of Experimentation
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de cet espace de conception, notées PAR (Proven Acceptable Range)26, sont fixées lors du
développement et assurent la qualité du produit.
Figure 20 : Schéma d'un Design Space
A l’intérieur du Design Space (figure 20) se trouve un petit espace (en vert) nommé
Normal Operating Range (NOR)27, représentatif des conditions de travail habituelles, qui
prend en compte les contraintes énergétiques, de rentabilité, … [12]. Cet espace inclut les
contrôles lors de la production commerciale.
Dans la guideline ICH Q8(R2) [10] relative au développement galénique, deux types de
DS sont construits ; l’un des deux considère un seul « attribut qualité critique » (CQA) alors
que l’autre est élaboré en fonction de deux CQA.
26
PAR représente les limites acceptables prouvées
27
NOR représente les limites des opérations usuelles
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✓ Design Space en fonction d’un seul CQA
Lors du développement d’un nouveau comprimé un des caractères qualité critiques

(CQA) est la cinétique de dissolution. Afin que la dissolution soit satisfaisante, il faut qu’au
moins 80% du (des) principe(s) actif(s) soi(en)t libéré(s). Si la formulation des comprimés
développés nécessite une étape de granulation humide alors les paramètres critiques (CMA
et CPP) qui peuvent être étudiés sont la quantité d’eau et la taille des particules. Grâce à la
succession d’un certain nombre d’essais établi par les plans d’expériences, le graphe
représentatif du pourcentage de dissolution en fonction des deux (CMA / CPP) est dessiné.
Design Space
Figure 21 : Design Space de la dissolution en fonction de la taille des particules et de la quantité d'eau en deux dimensions
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Il s’agit ici (figure 21) d’une représentation en deux dimensions du DS pour la

dissolution (CQA), la quantité d’eau (paramètre 1) et la taille des particules (paramètre 2).
Nous remarquons que 85% à 90% de dissolution est atteint pour une quantité d’eau se
trouvant entre un peu moins de 44g et un peu plus de 53g. Cette même fourchette de
dissolution se retrouve pour des particules de diamètre inférieur à 0,8mm.
y z
Figure 22 : Design Space de la dissolution en fonction de la taille des particules et de la quantité d'eau en trois dimensions
Le graphique ci-dessus (figure 22) est la représentation du DS de la dissolution en

fonction des deux paramètres inhérents à la granulation humide, en trois dimensions. Les
observations menées sur le DS en 2 dimensions sont les mêmes mais représentées en 3
dimensions. L’axe des ordonnées « y » comprend alors la « réponse » aux deux paramètres
qui se situent sur l’axe des abscisses « x » et sur 3ème axe « z ».
✓ Design Space en fonction de deux CQA
Dans le deuxième exemple décrit dans l’ICH Q8(R2) [10], un « attribut qualité critique »
(CQA) est ajouté au CQA dissolution, il s’agit de la friabilité. Sachant que le taux de friabilité
est fixé à 2% dans l’exemple suggéré par la guideline, les essais effectués donnent les résultats
présentés dans le graphique ci-dessous.
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Ce graphique ci-contre
(figure 23) représente l’espace de
conception de la friabilité en
fonction de la quantité d’eau
(paramètre 1) et de la taille des
particules (paramètres 2)
DS
Figure 23 : Graphique en deux dimensions du DS de la friabilité par rapport à la quantité d'eau et à la taille des particules
Dans le cas d’un DS comprenant

deux CQA (figure 24) il faut combiner les
deux DS de chaque CQA.
Figure 24 : Graphique du DS combinant les deux CQA en fonctions des deux paramètres
Il est à noter que l’élaboration d’un Design Space n’est pas une obligation ; cela sera
préalablement déterminé par les plans d’expériences. Si les paramètres ou caractéristiques
critiques n’interagissent pas ensemble, un espace de conception (DS) n’est pas nécessaire,
seule une tranche de valeurs acceptables est définie.
Par la suite, un système assurant le maintien des valeurs des CPP et des CMA dans
l’espace prédéfini est instauré. Il s’agit de la stratégie de contrôle qui utilise comme outils les
technologies d’analyse des procédés (PAT).
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II.7. Stratégie de contrôle
La stratégie de contrôle est définie dans la guideline du système de la qualité

pharmaceutique dénommée ICH Q10 [7], comme un ensemble d’outils permettant le
contrôle, l’analyse des variations des paramètres (CMA et CPP), afin qu’ils soient à l’intérieur
de valeurs acceptables. Cela implique la compréhension du procédé dans le but de le
maîtriser et par conséquent de l’améliorer. Les contrôles préétablis peuvent impliquer les
attributs des matières premières, les paramètres du procédé en lien avec les installations et
les conditions de fonctionnement des équipements, mais aussi les contrôles en cours de
fabrication, les spécifications du produit fini, ainsi que les méthodes associées et la
fréquence de surveillance et de contrôle [27]. L’objectif est toujours d’atteindre les critères
d’acceptabilité des CQA, afin d’assurer la qualité du produit requise, définie lors de
l’établissement du QTPP. Les connaissances acquises au cours du développement donnent
l’opportunité de la mise en pratique de contrôles ciblés tout au long du cycle de vie du produit
(développement, transfert et production) et ainsi de réduire les contrôles en fin de
production.
La stratégie de contrôle mise en œuvre utilise les données enregistrées pour les DS
et/ou les outils Process Analytical Technologie (PAT)28 (figure 25).
Figure 25 : Schéma représentatif de la stratégie de contrôle à travers la méthode PAT
28
PAT se traduit par : « Technologie Analytique de Processus »
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La stratégie de contrôle est élaborée à la fin de la phase de développement, une fois

le procédé de fabrication optimisé. Elle évolue pendant la phase de transposition en lots
pilotes et est confirmée lors du passage à l’échelle industrielle [14].
La technologie analytique de processus autrement dit PAT est conçue pour promouvoir
une innovation efficace pendant la phase de développement mais aussi tout au long de la
production et de l’assurance qualité, en se basant sur la bonne compréhension des procédés
de fabrication, de conditionnement et de stockage [28]. Cela signifie que toutes les sources
critiques de variabilité sont identifiées et expliquées, que la variabilité est gérée par les
procédés et que les caractéristiques qualité du produit peuvent être prédites avec exactitude
et de manière fiable, grâce aux Design Space de formulation (incluant les CMA) et de procédé
(impliquant les CPP) établis précédemment. Le PAT concourt à un gain de sécurité, d’efficacité
et de qualité qui sont susceptibles de :
 Réduire la durée des cycles de production grâce aux contrôles réguliers tout le
long de la ligne de production.
 Prévenir les « non-conformités » (NC), les rebus et les retraitements.
 Libérer les lots en temps réel.
 D’accroître l’automatisation et par conséquent de favoriser la sécurité des
opérateurs en réduisant l’erreur humaine.
 De parfaire l’énergie et les matériaux utilisés, et d’augmenter la capacité.
 De faciliter les procédés continus pour améliorer l’efficacité et la gestion des
variabilités (utilisation d’équipements dédiés à un mini-transfert d’échelle pour
éliminer quelques problèmes liés à l’étape de transposition)
L’agence du médicament des Etats-Unis d’Amérique considère l’outil PAT comme « un

système permettant la conception, l'analyse et le contrôle du procédé de fabrication à travers
la mesure en temps réel (cad. pendant la fabrication) des attributs qualité critiques et de
performances, des matières premières, des matériaux et des procédés, dans le but de garantir
la qualité du produit fini » [28] [10].
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Le système PAT se classe en 4 catégories :
✓ Les outils de conception
Ils permettent un gain de connaissances scientifiques grâce à l’acquisition de données

et d’analyses statistiques tels que les plans d’expériences.
✓ Les outils d’analyse des procédés
Comme son nom l’indique le système PAT analyse les divers procédés à travers des
analyses chimiques, physiques, microbiologiques, mathématiques et des analyses de risque.
Il s’agit ici d’appareils de mesures environnementales (température, humidité,

pression), chimiques, physiques, microbiologiques, … Ces détecteurs sont disposés soit après,
soit sur ou encore inclus dans la ligne de production. Pour un analyseur proche de la ligne de
production, l’échantillon est retiré de celle-ci, puis analysé à proximité. Lorsque l’appareil de
mesure se situe sur la ligne de production, alors l’échantillon est simplement dévié de la
production et peut potentiellement retourner dans le cycle de production après analyse. Si
l’analyse se trouve dans la ligne de production, l’échantillon n’est à aucun moment retiré de
la production pour être analysé.
✓ Les outils de contrôle des procédés (de fabrication, de stockage, de conditionnement)
Les CMA et CPP sont mesurés et contrôlés par ces outils du système PAT. Ils vérifient
que les attributs et paramètres critiques se trouvent bien à l’intérieur de l’espace de
conception (Design Space). On retrouve ici la méthode 6σ et les cartes de contrôle.
✓ Les outils d’amélioration continue et gestion des connaissances
Grâce aux données recueillies tout au long du cycle de vie du produit, les connaissances
scientifiques nécessaires au processus d’amélioration continue ont pu être rassemblées ; cela
facilite la communication avec les agences réglementaires. Afin d’optimiser l’exploitation de
ces données, la gestion de celles-ci doit être irréprochable.
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Partie 3 : L’application de la démarche Quality by

Design
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L’APPLICATION DE LA DEMARCHE QUALITY BY DESIGN
I. L’approche Quality by Design en développement
Le développement d’un nouveau produit selon de la démarche QbD peut au premier

abord augmenter la durée de la phase de développement. Toutefois, au cours de cette
première étape est instauré un procédé robuste et correctement contrôlé. De plus la gestion
des moyens à mettre en place au cours du développement entraîne une optimisation du
temps de travail, donc un gain de temps par la suite. Par ailleurs, un travail pluridisciplinaire
et collectif est encouragé ; les différents services (développement galénique, développement
analytique, contrôle qualité, production et réglementaire) interagissent afin que chaque étape
du cycle de vie du produit soit la plus efficiente possible.
La phase de développement a lieu en laboratoire et dans un environnement ne

respectant pas obligatoirement les BPF (GMP). Le schéma ci-dessous (figure 26) présente les
diverses étapes successives de la phase de développement dans l’industrie. La phase initiale
comprend la fixation des objectifs à travers l’élaboration du QTPP et la détermination des CQA.
Ensuite vient la réalisation de la stratégie de développement avec l’établissement des CMA et
des CPP. Au cours de cette étape une analyse de risque est menée afin d’obtenir les facteurs
clefs est les facteurs29 critiques qui permettront par la suite la réalisation de plans
d’expériences. Une fois la phase initiale achevée, la phase de développement à proprement
parler peut débuter. Elle implique des essais de formulation et de procédé de fabrication
entraînant la formation de Design Spaces de formulation et de procédé, dans lesquels des
facteurs peuvent varier sans altérer la qualité du produit.
29
Facteur : paramètre ou caractéristique
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Figure 26 : Schéma des différentes étapes du développement d'un nouveau produit
I.1. Phase initiale
✓ Rédaction du QTPP (Quality Target Product Profile)
Avant l’étape de développement a lieu la phase initiale qui détermine le projet et ses
objectifs. Celle-ci se base sur des études de marché, les coûts de revient industriels, les
prévisions de ventes, … Durant cette phase, la rédaction du profil qualité du produit est
élaborée, le développement peut alors débuter.
✓ Pré-formulation
Le développement commence par l’acquisition de connaissances sur les

caractéristiques physico-chimiques et biologiques des matières premières. Celles-ci
permettent de sélectionner les attributs qualité critiques (CQA), en fonction des « objectifs
qualité » déterminés dans le QTPP.
Par la suite, des études de compatibilité entre excipients et principe(s) actif(s) sont
réalisées.
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✓ Stratégie de développement
L’objectif étant de satisfaire aux exigences du QTPP, une stratégie de développement

est mise en place. Elle passe par l’élaboration d’une formule théorique qui est amenée à
évoluer, et par la proposition d’un procédé de fabrication, non figé au cours du
développement.
Les caractéristiques critiques des matières premières (CMA) ainsi que les paramètres
critiques du procédé de fabrication (CPP) sont fixés au cours de cette étape du
développement.
S’en suit une analyse de risque entraînant la création d’une matrice initiale
d’évaluation du risque.
I.2. Le développement
✓ Essais de formulation
L’objectif de la formulation est d’identifier les CMA (Critical Material Attributs) ayant
un impact sur les CQA (Critical Quality Attributs) ; pour ce faire, des plans d’expériences sont
proposés. Plusieurs formules sont établies et mises en stabilité exploratoire dans les
conditions suivantes 20°C / 60% RH, 30°C / 65% RH et 40°C / 75% RH afin de déterminer la
formule principale. Une étude de dégradation forcée stress testing est aussi réalisée. Pour cela
un mélange de poudre du verum ainsi que du placebo sont placés en situation de stress
exploratoire (80°C et 80°C / HR 75% et analysés à 0h, 48h, 72h, 7 jours, et 10 jours) afin
d’évaluer les produits de dégradation potentiellement générés. Un premier niveau de qualité
des matières premières est défini.
En parallèle le conditionnement primaire est sélectionné en fonction des études de

compatibilité contenant / contenu.
✓ Essais de procédés de fabrication
Grâce aux plans d’expériences, les CPP (Critical Process Parameters) qui impactent la
qualité du produit sont identifiés. Ensuite la matrice initiale d’évaluation du risque est revue ;
une deuxième matrice est créée.
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✓ Optimisation de la formule
• Quantitative
La formule qualitative étant élaborée précédemment lors de la phase de formulation,
le but est maintenant d’établir la formule quantitative. A la suite de la deuxième matrice
d’évaluation du risque, des plans d’expériences voient le jour, faisant varier la quantité des
excipients de la formule déterminée. Cela aboutit à un Design Space de formulation.
La formule quantitative étant définie, des études de stabilité du produit seul ou
conditionné sont lancées.
• Qualitative
Une fois les pourcentages d’excipients et de substances actives fixés, des plans
d’expériences sont élaborés afin d’établir les liens existants entre la formulation et le procédé
de fabrication. Cela contribue à l’optimisation qualitative de la formule.
A ce stade, la formule commerciale est définie.
✓ Optimisation du procédé de fabrication
Suite aux essais de développement de quelques procédés et à l’optimisation de la

formule à travers la mise en évidence des interactions entre le procédé et la formulation, les
connaissances nécessaires à l’optimisation du procédé de fabrication sont acquises. A ce stade
les plans d’expériences sont encore de rigueur afin d’analyser les paramètres du procédé qui
influent sur la qualité du produit fini, décrite dans le QTPP. Une première ébauche du Design
Space de procédé est installée. La robustesse du procédé vis à vis des paramètres jugés
critiques est déjà appréhendée.
La stratégie de contrôle Process Analitycal Technology (PAT) est mise en place, afin
d’instaurer les contrôles tout au long de la production. De plus, les recommandations pour la
transposition sont définies.
II. L’approche du Quality by Design dans la phase de transposition
L’étape de transposition se fait obligatoirement dans un environnement GMP et se

déroule entre le laboratoire où a lieu le développement et le site de production dans lequel le
produit est fabriqué. Nous distinguons la transposition en lots pilote et la transposition
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industrielle (figure 27). Cette phase se termine par la validation du procédé de fabrication
(figure 27). Des études sur le conditionnement primaire et secondaire sont menées en
parallèle de la phase de transposition (figure 27).
Figure 27 : Schéma des différentes étapes de la phase de transposition
✓ Transposition en lots pilotes
Avant qu’ait lieu la transposition, une simulation est réalisée. Les données sur les
équipements utilisés en production sont nécessaires, toutefois il est préférable de disposer du
même type d’outillage entre le développement, la transposition et la production.
Cette étape transpose le procédé de fabrication de l’échelle du laboratoire (petite

échelle) à l’échelle du pilote (échelle moyenne). Les connaissances acquises lors de cette
phase permettent de confirmer les limites du DS de procédé élaboré pendant le
développement lors de l’optimisation du procédé de fabrication. Des plans d’expériences
réduits au nombre de trois niveaux de variation des CPP (limites inférieure, supérieure et
optimum du DS) sont réalisés, afin de réévaluer les limites du Design Space de procédé ; si la
valeur centrale de celui-ci est décalée, alors les valeurs extrêmes sont recalculées. Les données
du DS de procédé à l’échelle du laboratoire et à l’échelle du pilote sont analysées et des
investigations sont mises en œuvre pour comprendre les causes de ces variations.
L’objectif de cette phase est aussi d’évaluer la robustesse du procédé de fabrication,

autrement dit la capacité du procédé de fabrication à encaisser diverses variations [10]. Cela
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est possible grâce aux données emmagasinées au cours du développement et à des essais
supplémentaires ciblés. Deux types de robustesse sont évalués :
• La robustesse de la qualité physique des matières premières
Cela signifie que même lors de variations de la qualité des matières premières
(changement de fournisseur), le produit fini répond aux exigences qualité définies dans le
QTPP. En effet, certains attributs des matières premières peuvent différer pour un même
excipient ou substance active, comme la taille des particules, la viscosité, le point de fusion, …
• La robustesse du procédé de fabrication
Le procédé de fabrication doit conserver les mêmes performances dans des
environnements différents (passage du laboratoire au secteur industriel). Il s’agit donc de
l’analyse des paramètres de chaque étape du procédé afin de déterminer les limites
dépendant des outillages et de les comparer avec les limites du Design Space du procédé de
fabrication.
A ce stade les limites NOR (Normal Operating Range) et PAR (Proven Acceptable Range)
doivent être fixées. Pour cela, une analyse de défaillances du procédé de fabrication peut être
envisagée selon la méthode de l’AMDEC.
A l’issue des études de robustesse les niveaux de criticité des caractéristiques des
matières premières (CMA) et des paramètres du procédé (CPP) sont réévalués et le QTPP peut
évoluer.
✓ Etudes du conditionnement primaire et secondaire
Ces études ont lieu en parallèle des études de robustesse réalisées lors de la
transposition en lots pilotes. Le premier objectif de cette étape est de confirmer le
conditionnement primaire sélectionné lors des essais de formulation et validé à la suite des
essais de stabilité pendant la phase d’optimisation de la formule. Le second objectif est le
développement du conditionnement secondaire en fonction des études de marché réalisées
au préalable. Les équipements utilisés en production sont étudiés afin d’assurer la conformité
des conditionnements I et II à leurs fonctions ; ceux-ci sont ajustés à la cadence des machines ;
le format doit être adéquat…
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✓ Transposition industrielle
Il s’agit ici du passage de l’échelle pilote à une échelle plus grande, qui correspond aux
quantités fournies lors de la production. Il est préférable d’effectuer cette transposition sur le
site de production. Les niveaux de criticité des CMA et CPP ainsi que les Design Space de
formulation et de procédé sont confirmés, et la stratégie de contrôle est améliorée.
Des études de stabilité accélérées à long terme et court terme sont générées sur des
lots industriels. Ces données viennent compléter le QTPP.
✓ Validation du procédé
La validation du procédé de fabrication nécessite dans un premier temps la justification

du procédé en question. Cela passe par confirmation des limites NOR et PAR, ainsi que de la
stratégie de contrôle PAT ; cela comprend les contrôles des matières premières ainsi que des
contrôles en cours et en fin de production. Une deuxième étude de robustesse est aussi
menée sur la ligne de production afin de démontrer la faisabilité du procédé de fabrication à
l’échelle industrielle. Les CPP sont classés suivant leur niveau de criticité selon la matrice
d’évaluation finale, et les deux DS (de formulation et de procédé) sont validés.
Au cours du temps, la méthodologie de validation du procédé de fabrication en

production a évolué. En 1987, il s’agit d’une approche minimaliste qui consiste à contrôler la
qualité commerciale des lots ; la définition de 1987 selon la FDA (Food and Drug
Administration)30 dans la directive “Guideline on General Principles of Process Validation” est
la suivante : « l’établissement de preuves documentées, fournissant un haut degré
d’assurance, qu'un procédé spécifique délivrera systématiquement un produit conforme à ses
spécifications prédéterminées et à sa qualité désirée » [14]. Puis en novembre 2008, cet
organisme revoit cette définition en tenant compte des recommandations inculquées dans les
guidelines ICH Q8, Q9 et Q10. La validation du procédé de fabrication est basée sur des
contrôles continus tout au long du cycle de vie du produit. Selon la définition de la FDA de
2008 la stratégie de contrôle se définit comme « la collecte et l’évaluation des données, de la
30
FDA (Food and Drug Administration) est l’autorité compétente qui octroie la mise sur le marché de nouveaux
produits aux Etats Unis. C’est le pendant de l’ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des
Produits de Santé) en France.
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conception du procédé à la production commerciale, fournissant la preuve scientifique qu'un

procédé est capable de délivrer systématiquement un produit de qualité » [14] [29].
Dernièrement en janvier 2011, une révision de cette guideline “Process Validation: General
Principles and Practices” a été donnée, sans toutefois apporter des modifications à cette
précédente définition [29]. Elle stipule que le processus de vérification assure la qualité du
produit fini. Cela implique que la qualité, la sécurité et l’efficacité soient prises en compte dès
la phase de conception du produit et tout au long de sa fabrication. Par ailleurs la qualité ne
peut pas être assurée seulement par des contrôles en fin de chaîne de production. Chaque
étape du procédé de fabrication est contrôlée afin de s’assurer que tous les attributs qualité
du produit fini spécifiés dans le QTPP sont respectés [29]. Le processus de vérification se
décline en trois étapes [29] :
 La conception du procédé :
Le procédé de fabrication commercial est obtenu durant cette 1ère étape basée
sur les connaissances acquises pendant les phases de développement et de
transfert (scale-up).
 La qualification du procédé :
La conception du procédé de fabrication est évaluée afin de déterminer sa
capacité à reproduire la production des lots commercialisés.
 La vérification continue du procédé :
La vérification en continu du procédé de fabrication est obtenue pendant la
production en routine qui assure la stabilité du procédé à chaque contrôle.
III. L’approche Quality by Design en production
La démarche QbD engendre des contrôles tout au long du cycle de vie du produit, ce
qui permet la réduction du nombre de « non-conformités » et donc une diminution de la
quantité de lots rejetés. De plus, le temps d’attente des résultats d’analyses est réduit, cela
écourte le temps de production et donc favorise la libération des lots en temps réel [14]. Grâce
aux connaissances scientifiques acquises ainsi qu’à la traçabilité de toutes les données
générées au cours du développement, il est aisé de remonter à la cause lors d’une réclamation
ou d’un problème de production en routine.
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De plus, la démarche QbD demande des études poussées de transposition ce qui

facilite l’adaptation des entreprises lors de changement d’échelles.
III.1. La méthode 6σ
On retrouve ici la méthode 6σ qui est basée sur la mesure et l’analyse statistique du
procédé de fabrication, en vue d’obtenir un minimum de défaut [30]. La lettre grec σ
représente l’écart-type (la dispersion des valeurs) par rapport à la moyenne μ. Ici la
distribution suit une loi Normale donc la moyenne μ se confond avec la médiane.
Figure 28 : Courbe de Gauss représentant la méthode 6σ
D’un point de vue statistique les nombres de « conformités »31 et de « non-

conformités »32 sont représentés selon une courbe de Gauss (figure ci-dessus). Selon la loi
Normale, les défauts et rebus sont relégués aux deux extrémités de la courbe.
Grâce à la méthode 6σ ces déviances deviennent des problèmes qualité extrêmement

rares. Un procédé répondant à cette méthode ne doit pas produire plus de 3,4 produits
défectueux (résultat inacceptable) par million d’opportunités [30]. Cette méthode est plus
précise que si l’outil statistique était fixé à moins de 6σ (5σ, 4σ, 3σ, etc…).
31
« conformité » : résultat conforme aux spécifications du cahier des charges
32
« non-conformité » : résultat déviant par rapport aux spécifications du cahier des charges
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La capacité à mesurer le type et le quota de « non-conformités » d’un produit engendre

la rectification des défauts de fabrication. Cet outil statistique s’inscrit dans une démarche
d’amélioration DMAIC33 qui se déroule selon la succession des étapes suivantes :
 Définir :
A cette étape il faut définir le problème, sur quels produits se situe le défaut,
identifier les défauts mesurables, fixer les objectifs.
 Mesurer :
Il s’agit de rassembler les informations disponibles relatives à la situation
courante et regrouper les données enregistrées par types de déviance.
 Analyser :
Il faut étudier l’importance des défauts, chercher les causes, proposer des
hypothèses. Cette étape recourt à l’analyse quantitative des données grâce à
des outils mathématiques et statistiques adaptés, ce qui permet de confirmer
ou d’infirmer les hypothèses au préalable émises.
 Améliorer :
L’objectif de cette phase est de chercher, émettre et appliquer les solutions
appropriées à chacune des causes des déviances.
 Contrôler :
Il s’agit de suivre l’évolution de la nouvelle situation instaurée, d’analyser les
résultats et d’évaluer l’efficacité de la solution employée.
Des applications de cette démarche sont spécialement conçues pour la méthode 6σ. A
chacune des étapes de la démarche DMAIC correspond des outils d’analyses conçus pour le
suivi des procédés et appropriés aux différents processus34 ou produit [30]. Il se peut que ces
derniers ne puissent plus être améliorés et ne répondent plus aux exigences du cahier des
charges, dans ce cas la méthode 6σ va être utilisée pour la création de nouveaux processus ou
produit, nommé Design For Six Sigma (DFSS). Les trois premières étapes de cette démarche
33
DMAIC : Définir, Mesurer, Analyser, Improve (Améliorer), Contrôler
34
Processus : suite d’opérations permettant la transformation les données entrantes en données sortantes. Ici
les processus peuvent être les procédés de fabrication, de conditionnement, de stockage ou de transport.
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DMADV35 sont communes avec la démarche DMAIC (Définir, Mesurer et Analyser). S’en suit
une phase de développement, puis de vérification [30].
III.2. Les cartes de contrôle qualité
La qualité d’un produit lors de sa production possède deux ennemis : « les écarts aux
spécifications cibles » et « une dispersion excessive autour des spécifications cibles » [31]. Les
cartes de contrôle (figure 29) surveillent le procédé de fabrication pendant la production du
produit. Celles-ci permettent des contrôles « on-line » ou « in-process » [31]. Il s’agit d’extraire
un pool d’échantillon d’un lot à contrôler de la ligne de production et de l’analyser suivant des
cartes linéaires représentant la dispersion des échantillons et leur proximité par rapport à la
valeur cible. Une carte de contrôle dispose de deux types de limites pré-spécifiées : les limites
de surveillance (inférieure et supérieure) et les limites de contrôle (inférieure et supérieure).
Si des valeurs se retrouvent en-dehors des limites de contrôle, alors le processus est décrété
« hors-contrôle » [31] ; des investigations sont lancées afin d’en rechercher la cause.
Figure 29 : Exemple d'une carte de contrôle
Ces cartes sont aussi appelées cartes de Shewhart du nom du physicien statisticien,
connu comme étant le père des méthodes MSP (Maîtrise Statistique des Procédés).
35
DMADV : Définir, Mesurer, Analyser, Design (Développer), Vérifier
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IV. L’approche Quality by Design au niveau réglementaire
D’après l’ICH Q8(R2) [10], travailler à l’intérieur d’un Design Space n’engendre pas de
changement, cela entraîne une réduction des dossiers de soumission en post-approbation et
la possibilité d’améliorer le procédé, du moment que les variations de celui-ci restent
cloisonnées à l’intérieur du DS, sans que ce dernier fasse l’objet de contrôles supplémentaires
pour être approuvé par les autorités compétentes. Il y a donc une flexibilité réglementaire qui
facilite l’approbation des dossiers de soumission par les autorités.
Le 28 juillet 2014, la Conférence Internationale pour l’Harmonisation (l’ ICH36) a publié

un « Concept Papier Final » annonçant l’élaboration d’une nouvelle directive Q12 “Technical
and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management”. Ce guide
vient en appui aux guidelines Q8, Q9, Q10 et Q11, et diffuse une approche nouvelle en matière
de maîtrise des changements post-approbation au niveau de la chimie, de la production et des
contrôles regroupés sous le therme CMC (Chemistry, Manufacturing Controls) [32]. D’après le
“Final Concept Paper”, « l’adoption de cette future ligne directrice favorisera l’innovation,
l’amélioration continue, renforcera l’assurance qualité et assurera l’approvisionnement du
produit » [33]. Il rendra la gestion des modifications post-approbation des CMC37 plus
accessible, notamment en mettant l’accent sur la transparence, la prédiction et l’efficacité,
tout au long du cycle de vie du produit [33] [34]. La finalité de ce dernier est d’implanter le
concept du QbD dans la phase de commercialisation du produit, afin de couvrir l’ensemble du
cycle de vie du produit [32]. L’ICH Q12 devrait donc amener une plus grande flexibilité
opérationnelle. Les bénéfices, que devrait apporter cette guideline, et espérés par l’industrie
du médicament sont les suivants [33] [34] :
 « Harmoniser la gestion du changement, afin d'améliorer la disponibilité et la

fiabilité de l'approvisionnement, en permettant aux entreprises et aux
régulateurs de gérer les changements CMC de manière plus transparente et plus
efficace sur l'ensemble du cycle de vie du produit »
36
ICH: International Conference of Harmonisation
37
Chemistry, Manufacturing Controls
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 « Faciliter la surveillance réglementaire axée sur les risques et l'optimisation des

ressources pour l'évaluation et l’inspection »
 « Aider l'industrie à maintenir et mettre à jour le dossier pour assurer la
conformité. Les approches et les interprétations sont simplifiées et
harmonisées. »
 « Mettre l'accent sur l'utilisation de la stratégie de contrôle en tant que
composante clef de l'engagement réglementaire dans le dossier reliant le
dossier actif à d'éventuels changements futurs »
 « Améliorer l'utilisation des outils réglementaires pour la gestion prospective du
changement : plans de gestion des changements (PACM38). »
 « Aider à assurer la fiabilité de l'approvisionnement en permettant la gestion
stratégique des changements post-approbation, ce qui pourrait atténuer les
pénuries de médicaments liées aux problèmes de fabrication et de qualité. »
 « Soutenir l'amélioration continue du processus de fabrication et de la stratégie
de contrôle ce qui peut entraîner une diminution de la variabilité du produit et
une efficacité de fabrication accrue. »
 « Augmenter l'efficacité de fabrication. »
 « Faciliter l'introduction d'innovations et PACM. »
 « Soutenir la mise en œuvre du concept de cycle de vie de la validation des
processus. »
 « Activer le cycle de vie de la stratégie de contrôle (maintenance du modèle,
cycle de vie analytique). »
Cette guideline s’adressera aux produits pharmaceutiques, chimiques, biologiques et

biotechnologiques prochainement commercialisés mais également à ceux figurant déjà sur
le marché.
38
PACM “Post-Approval Change Management”
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CONCLUSION
Conclusion
Il n’est pas facile d’améliorer la qualité du produit à la fin de sa fabrication ; nous ne
pouvons qu’effectuer des contrôles afin de garantir sa qualité répondant aux exigences
spécifiées. Il est donc indispensable d’impliquer la notion de qualité dès le début de la
conception afin de garantir un niveau de sécurité et d’efficacité de plus en plus élevé. De plus,
la méthode Quality by Design permet aux industriels d’optimiser le temps de travail et de
réaliser de nombreux gains aussi bien sur le plan financier que règlementaire en apportant
une plus grande flexibilité qu’auparavant.
Grâce aux plans d’expériences le nombre d’essais est réduit, ce qui minimise les coûts
de développement mais aussi de production. Ils aboutissent à la délimitation de l’espace de
conception (DS) représentant les conditions optimales du procédé de fabrication. Cela
favorise le respect des spécifications établies au préalable lors de la création du cahier [25].
Les plans d’expériences aboutissent à des gains financiers et de temps mais aussi scientifiques
qui entraînent une meilleure gestion des « non-conformités ».
La démarche Quality by Design ne s’applique pas seulement au développement et à la

production de nouveaux produits ; celle-ci peut aussi s’adapter aux médicaments déjà
présents sur le marché pharmaceutique. De plus, cette méthode peut s’intégrer à n’importe
quelle étape du cycle de vie d’un médicament [15].
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octobre 2015. pdf [En ligne]. Disponible sur :
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Presentation/2015/11/WC5
00196657.pdf [consulté le 10 oct 2017]
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MURARO MARLENE
08/12/17
SERMENT DE GALIEN
Serment de Galien
Je jure en présence de mes Maîtres de la Faculté et de mes condisciples :
• D’honorer ceux qui m’ont instruite dans les préceptes de mon art et de leur
témoigner ma reconnaissance en restant fidèle à leur enseignement ;
• D’exercer, dans l’intérêt de la santé publique, ma profession avec conscience
et de respecter non seulement la législation en vigueur, mais aussi les règles de
l’honneur, de la probité et du désintéressement ;
• De ne jamais oublier ma responsabilité, mes devoirs envers le malade et sa
dignité humaine, de respecter le secret professionnel.
En aucun cas, je ne consentirai à utiliser mes connaissances et mon état pour

corrompre les mœurs et favoriser les actes criminels.
Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses.
Que je sois couverte d’opprobre et méprisée de mes confrères, si j’y manque.
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The Quality by Design approach
Abstract
Until the 20th century, new pharmaceutical drugs development was long and sparsely
efficient. Since 2000’s, a new Quality design emerge: the Quality by Design. The aim is to
involve the Quality at the start of pharmaceutical drugs design. This new approach is based on
high scientific knowledges about product, it results a control manufacturing process, so it’s
more safe and effective. Both development and manufacturing costs, and work time decrease.
Otherwise, the approval submission field is ease, due to more regulatory flexibility.
Key words: Quality by Design (QbD); scientific knowledges; control manufacturing process;
regulatory flexibility
MURARO Marlène
La démarche Quality by Design
Résumé
Jusqu’au 20ème siècle, le développement de nouveaux produits pharmaceutiques était
long et peu efficient. A partir des années 2000, une nouvelle conception de la Qualité voit le
jour : le Quality by Design. Il s’agit d’impliquer la Qualité dès le début de la conception du
médicament. Cette nouvelle approche se base sur une connaissance scientifique accrue du
produit, engendrant la maîtrise du procédé de fabrication, ce qui le rend plus sécure et
efficace. Les coûts de développement et de production se voient diminués, ainsi que le temps
de travail. D’autre part, l’approbation du dossier de soumission d’AMM est facilitée, grâce à
une plus grande flexibilité réglementaire.
Mots clefs : Qualité par la Conception (QbD) ; connaissances scientifiques ; maîtrise du

procédé de fabrication ; flexibilité réglementaire
Discipline administrative : Pharmacie
Directeur de thèse : Madame CAZALBOU Sophie
Université Toulouse III Paul Sabatier

Faculté des Sciences Pharmaceutiques
35, chemin des Maraîchers
31062 TOULOUSE Cedex 09

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Université Paul Sabatier

Faculté des Sciences Pharmaceutiques

Année 2017 N°2017/TOU3/2088

DIPLOME D’ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

LA DEMARCHE QUALITY BY DESIGN

1er assesseur : Monsieur BOUAJILA Jalloul : président du jury

2ème assesseur : Madame CAZALBOU Sophie : directrice de thèse

3ème assesseur : Madame LAFONT Jeanine

A Monsieur BOUAJILA Jalloul, président du Jury

A Madame LAFONT Jeanine,

A Madame KHALEF Nawel et Monsieur BAKRI Aziz,

Table des matières

Tableau des figures.................................................................................................................................. 8

Table des tableaux................................................................................................................................. 10

Partie 1 : Une nouvelle conception de la Qualité .................................................................................. 12

I. Présentation des Guidelines ...................................................................................................... 13

I. L’approche Quality by Design en développement .................................................................... 64

I.2. Le développement ............................................................................................................. 66

Serment de Galien ................................................................................................................................. 82

Tableau des figures

Figure 22 : Design Space de la dissolution en fonction de la taille des particules et de la

Table des tableaux

La démarche Quality by Design est apparue au début du siècle grâce à l’agence

Dans un premier temps, seront présentées les directives réglementaires permettant la

Partie 1 : Une nouvelle conception de la Qualité

I. Présentation des Guidelines

I.1. ICH3 Q8 : Développement Pharmaceutique4

Figure 1 : Triangle représentant l'organisation d'un CTD [3]

Cette partie encourage la transmission des connaissances scientifiques acquises au

et de conditionnement. A terme, ces résultats scientifiques donnent une certaine souplesse

 QTPP (Quality Target Product Profil): représente la rubrique « produit » du

I.2. ICH Q9 : Gestion du Risque de la Qualité5

Cette guideline transmet les principes et outils suffisants à la gestion du risque de la

 L’évaluation du risque de la qualité basée sur des connaissances scientifiques

L’ICH Q9 propose trois

Figure 2 : Diagramme de vue d'ensemble de la gestion du risque [4]

I.3. ICH Q10 : Système de Qualité Pharmaceutique6

 Faciliter l’amélioration continue :

I.4. ICH Q11 : Développement et fabrication de substance

Cette ligne directrice, apparue en 2012, promeut la sécurité, l’efficacité et la qualité du

I.5. Liens entre les Guidelines Q8, Q9, Q10 et Q11

Après avoir présenté la documentation réglementaire permettant l’application du

II. L’intérêt de la démarche QbD

Jusqu’aux années 2000, il était commun d’effectuer un nombre incalculable d’essais

Tableau I : Les différents méthodes du développement pharmaceutique [10]

Aspect Méthode traditionnelle Méthode QbD

Stratégie de contrôle basée

II.2. Avantages et inconvénients de la méthode QbD

Tableau II : Liste des avantages et inconvénients du QbD [11]

 Moins de non-conformités la méthode QbD

 Optimisation du temps de o Important investissement financier

o Décisions prises sur des données o Formation sur la démarche QbD

révision, de la conformité et de QbD est une démarche basée sur le

Partie 2 : La méthode Quality by Design

Le « Quality by Design », permet une approche modulaire tout en respectant les

Figure 4 : Schéma du cycle de vie d'un produit [14]

Figure 6 : Schéma représentant le concept du QbD [16]

II. Outils du Quality by Design (QbD)