FACULTE DE MEDECINE D’ALGER

DEPARTEMENT DE PHARMACIE
LABORATOIRE DE TOXICOLOGIE

Toxicologie des Antimitotiques

Toxicologie médicamenteuse

Pr, SADOUKI
LABORATOIRE DE TOXICOLOGIE
I. Généralités
• En Médecine, un antimitotique c’est toute substance qui s'oppose aux mitoses et entrave la prolifération des
cellules.
• Les traitements anticancéreux peuvent être classés selon leur nature en trois types :
• - Type I : Chirurgie
• - Type II : Radiothérapie
• - Type III : Chimiothérapie, hormonothérapie, Immunothérapie et thérapeutiques ciblées
•
• Ces traitements médicaux peuvent être entrepris seuls ou en association.
• La chirurgie et la radiothérapie sont considérées comme traitement locorégional alors que les autres sont destinés au
traitement des tumeurs disséminées.
• Le but principal d’une thérapie anticancéreuse est de limiter voire inhiber toute prolifération tumorale mais aussi
d’éviter les rechutes d’où l’intérêt d’utiliser l’association de deux ou trois techniques. Ainsi, nous pouvons parler
de l’association d’un traitement principal et de traitements adjuvants.
• Les médicaments antimitotiques peuvent être cytostatiques ou cytotoxiques. (Antimitotiques=Anticancéreux).
 II, RAPPEL PHYSIOLOGIQUE
•
• Les différents cycles cellulaires
• La période active se compose de 4 phases bien distinctes :
• Phase G1 : cette phase post-mitotique survient immédiatement après la mitose, c'est une période pendant
laquelle la cellule synthétise l'ARN messager, les protéines, et de façon générale l'ensemble des éléments
dont elle a besoin.
• La phase S, succédant à la phase G1, est une période de synthèse des éléments nécessaires à la formation de
deux cellules, notamment l'ADN.
• Ainsi, à l'issue de la phase S, la cellule a doublé sa quantité d'ADN.
• La phase G2 est une phase pré-mitotique, dans laquelle se poursuit la synthèse de l'ARN et des protéines.
• la phase M, enfin, correspond précisément à la mitose. Durant cette phase, les chromosomes se dédoublent,
se séparent le long des éléments du fuseau, et s'effectue la scission de la cellule en deux cellules filles
toutes deux identiques à la cellule tumorale initiale.
 II, RAPPEL PHYSIOLOGIQUE
•
• La période de repos ou G0
• comprend des cellules susceptibles d'entrer dans le cycle à tout moment.
• Ainsi à l'issue des 4 phases actives du cycle cellulaire, les cellules nées de la cellule tumorale initiale ont une
double possibilité :
• - Soit de nouveau s'engager dans le cycle actif de division cellulaire ;
• - Soit s'engager dans la phase G0, au cours de laquelle la cellule, momentanément au repos, n'assure que des
synthèses protéiques minimales nécessaires à sa survie ; enfin, face à ces deux catégories cellulaires (cellules en
cycle et cellules temporairement au repos) certaines cellules peuvent définitivement perdre la capacité de se
diviser et mourir, souvent notamment par défaut de vascularisation et nécrose cellulaire secondaire.
• La rapidité de la croissance tumorale va donc être en grande partie déterminée :
• - D'une part par la durée du cycle cellulaire ;
• - D'autre part par le nombre de cellules engagées dans le cycle cellulaire par rapport au nombre de cellules
temporairement au repos, en phase G0.
 III. Classification des traitements antimitotiques
• Selon le mécanisme d’action des molécules antimitotiques, nous pouvons en distinguer cinq classes (Figure) :
• -Poisons du fuseau -Agents alkylants
• -Agents intercalants - Agents scindants - Anti-enzymes
• Chacune de ces classes, comporte des sous-classes, classées généralement selon leurs structures chimiques.
 IV. Mécanisme d’action
Le schéma suivant montre le mécanisme d’action des antimitotiques.

•
• les agents alkylants et platinants : création de lésions covalentes au niveau de l ’ADN entraînant la mort cellulaire lors de la
division (Endoxan®, Cisplatine®)
• •- les intercalants: insertion entre 2 brins d’ADN (anthracyclines)
• • la Bléomycine : destruction directe de l’ADN
 IV,1-Interactions directes avec l’ADN

• A-Agents alkylants et apparentés

• Forment des liaisons covalentes avec les nucléotides de la chaîne ADN et inhibent ainsi la réplication
• Mode d’action :
• Ils agissent sur la duplication de l'ADN ou sur sa transcription en créant des ponts intramoléculaires entre les
deux chaines d'ADN, ce qui a pour conséquence :
• - d'interdire leur duplication ;
• - de créer soit des altérations immédiates (rupture, délétion), soit des mutations génique ;
• - éventuellement de bloquer la mitose par agglutination de chromosomes.
• Ces produits ne sont pas spécifiques d'une phase précise du cycle cellulaire, ils sont "cycle dépendant".
 IV,1-Interactions directes avec l’ADN

• B- Les intercalants-Antibiotiques
• - Appelés ainsi parce qu‘ils sont extraits de bouillons de culture microbiens. Ils ne
sont pas spécifiques du cycle cellulaire.
• - Il forme des liaisons avec l’ADN, inhibant la synthèse de l’ADN et de l’ARN, mais
son activité cytotoxique principale semble lié à une interaction avec la
topoisomérase-II dont l’activité est très augmentée au moment de la division
cellulaire.
• - De façon schématique, la doxorubicine s’intercale dans l’ADN et stabilise le
complexe topoisomérase-II/ADN, produisant des cassures de la chaîne et une
défaillance de la réplication.
 IV,1-Interactions directes avec l’ADN

• C-Les agents scindants (Bleomycines) :

• - Les bleomycines sont des glycopeptides chélateurs de métaux qui dégrade l’ADN
provocant des fragmentations de la chaîne et la libération des bases (agent
scindant, « ciseaux chimique »).
• - On pense que leur action sur l’ADN est lié à la libération de radicaux libres par
chélation de l’ion ferreux puis oxydation générant des ions superoxyde.
• - La bleomycine est active en phase G2 durant la mitose mais aussi sur les cellules
qui ne sont pas en division(G0)
 IV,1, Enzymes (en amont) :
•
• Anti-métabolites : ils inhibent la synthèse des acides nucléiques ou de la DNA
polymérase : actifs en phase S
• - Anti-foliques : Méthotrexate - anti-pyrimidiques : Fludarabine
• - Le pemetrexed (Alimta) : puissante activité inhibitrice à l’égard de la thymidilate-
synthétase
• - Antipuriques : Fludarabine - Inhibiteur DNA polymérase : Gemzar
• Anti-topoisomérase : les topo-isomérases sont les enzymes indispensables pour
‘dénouer’ l’enroulement très important du DNA avant la transcription du DNA
ou sa réplication.
• Anti-topo II: dérivés des épipodophyllotoxines (Vépésidel); anti-topo I: Irinotecan
(Campto), Topotécan (Hycamtin)
 IV,3,Microtubules ( en aval)
•
• POISON DU FUSEAU ALCALOIDES DE LA PERVANCHE
Les dérivés alcaloïdes de vincarosea (pervenche) et les taxane dérivé de taxus atlanticus (if). Leur cible
moléculaire commune est la tubuline cytoplasmique dont la polymérisation est nécessaire à la construction du
fuseau mitotique. La résultante de l’interaction de ces substances avec la tubuline est le blocage de la mitose en
métaphase. Leurs effets sont manifestes uniquement sur les cellules en division.
V. Circonstances d’intoxications aux antimitotiques

• Il peut s’agir d’une intoxication volontaire ou accidentelle (Figure), en aigu ou en chronique chez les
cancéreux ou la population générale. Comme il peut s’agir de l’exposition professionnelle aux
anticancéreux chez les préparateurs en milieu hospitalier.
 IV. TOXICOCINÉTIQUE
• Il n’est pas évident de traiter toutes les caractéristiques cinétiques de toutes les molécules antimitotiques. Néanmoins, des propriétés
et considérations générales peuvent être données.
• A-Absorption
• • L’absorption peut être modifiée par une diminution de
• – L’Acidité gastrique
• – Des sécrétions gastro-intestinales
• – De l’absorption intestinale
• • La distribution: (le volume de distribution)
• La matière grasse augmente de 15% à 30% du poids corporel
• L’eau intracellulaire diminue de 42% à 33%
• Diminution du volume de distribution des drogues hydrosolubles ( pic plasmatique, t1/2 )
• Augmentation du volume de distribution des drogues liposolubles ( pic plasmatique, t1/2)
• L’anémie peut influencer la distribution de certaines molécules fortement liées aux globules rouges:
anthracyclines, taxanes, VP16
 IV. TOXICOCINÉTIQUE
• C-Biotransformation
De nombreux médicaments nécessitent une activation pour pouvoir interagir avec leur cible. On
parle ainsi d’une activation intracellulaire. Le tableau résume les principales réactions
d’activation des antimitotiques.
• Le foie est le lieu principal du métabolisme des médicaments. La fonction hépatique est modifiée des plusieurs
façons par le vieillissement:
• – Décroissance du flux sanguin
• – Décroissance de la production d’albumine
• – Les réactions de phase I passent essentiellement par la voie du cytochrome P450. Ceci semble que peu
influencer le métabolisme des chimiothérapies.
• Toutefois les sujets âgés sont souvent polymédiqués avec d’autres médicaments interagissant avec le
cytochrome P450.
 IV. TOXICOCINÉTIQUE

• Cytochrome P450
• Chimiothérapies interagissant avec le
• cytochrome P450:
• – cyclophosphamide
• – paclitaxel
• – étoposide
• – vincristine
• – tamoxifène
 IV. TOXICOCINÉTIQUE

• d- Élimination

• Excrétion par le Rein +++=> Précautions à prendre pour les toxiques du tubule
rénale (Méthotrexate, Cisplatine): risque lésions irreversibles.

• Certains par la Bile (Adriamycine): problème si trouble métabolique hépatique.

• – diminution de la filtration glomérulaire
• – nécessité d’adaptation des doses de certains produits
 V. Cinétique de quelques antimitotiques

• Les fluoropyrimidines [5-fluorouracile (5-FU) et capécitabine] sont des médicaments

anticancéreux essentiels et parmi les plus utilisés dans le traitement de nombreux cancers.

• Des toxicités sévères, parfois d'évolution fatale, sont rapportées en lien avec une surexposition au
médicament dont le métabolisme et la dégradation dans l’organisme dépendent d’une enzyme
appelée : dihydropyrimidine deshydrogénase (DPD).

• En effet, certains patients présentent un déficit enzymatique en DPD qui peut être partiel ou total
(le pourcentage est estimé respectivement entre 3 et 10% et 0,1 et 0,5% au sein de la population
caucasienne).
•
 V. Cinétique de quelques antimitotiques
•

• Le Méthotrexate (MTX) est une petite molécule (PM 454 d) qui circule majoritairement sous
forme liée à l’albumine (50—80 %) ou libre. Son volume de distribution est évalué à 0,76 l/kg
avec une diffusion principalement dans l’espace extracellulaire mais avec la capacité de pénétrer
les membranes cellulaires et, à haute dose, la barrière hématoméningée.

• Le MTX est principalement métabolisé en 7-OH-MTX (métabolite inactif) et en dérivés poly-

gamma-glutamyl actifs.

• L’élimination principale est urinaire sous forme inchangée et se fait à 60 à 90 % en 24 heures.

Cette élimination implique partiellement une sécrétion tubulaire proximale.
 V. Cinétique de quelques antimitotiques

• Le tableau résume les caractéristiques cinétiques du MT

•
 V. Cinétique de quelques antimitotiques
•

• Bléomycine : La demi-vie de distribution est d'environ 25 minutes et la demi-vie d'élimination

d'environ 4 heures. Après administration intramusculaire, un pic plasmatique un peu plus bas est
obtenu (environ 3 heures après l'injection). Les paramètres d'élimination du produit restent
identiques à ceux de l'administration intraveineuse. Le médicament, dont le volume de
distribution est d'environ 17,5 litres/m2, se répartit rapidement dans tous les tissus de l'organisme
où il est plus ou moins rapidement dégradé selon les tissus.

• Le produit est éliminé en grande partie par voie rénale, la clairance rénale étant d'environ 23
ml/min/m2. 50 à 70 % de la dose est éliminée par voie urinaire.
 V. Cinétique de quelques antimitotiques
•
• Cisplatine : Il se fixe de manière irréversible sur les protéines plasmatiques
(plus de 90 %). Il se distribue largement dans le plasma et dans les différents
tissus.
• Le platine ultrafiltrable (non lié aux protéines) possède un temps de demi-vie bref
inférieur à 50 minutes. Après administration intraveineuse rapide (100 mg/m2),
le pic de platine plasmatique se situe autour de 25,6 à 51,2 Mm. La clairance du
platine ultrafiltrable varie de 100 à 500 mL/min.
• Le platine total suit un profil pharmacocinétique à 2 phases, une première phase
rapide, avec un temps de demi-vie de l'ordre de 30 minutes correspondant au
platine ultrafiltrable et une phase terminale longue avec un temps de demi-vie de
2 à 8 jours correspondant au platine lié aux protéines plasmatiques.
 V. Cinétique de quelques antimitotiques

• Le platine se trouve dans de très nombreux tissus (rein, foie, prostate,

vessie).
• Les concentrations intratumorales de platine, y compris le tissu cérébral,
sont de l'ordre de 1 à 5 μg par gramme de tissu 24 heures après
l'administration intraveineuse d'une dose de 100 mg/m2. La concentration
de platine intraérythrocytaire est faible (moins de 3 % de la dose
administrée).
• Les concentrations de platines retrouvées dans le LCR sont environ de 3 %
de celle du plasma. Le Cisplatine n'est pas métabolisé dans le foie. Son
élimination est principalement urinaire : le platine ultrafiltrable ou celui
fixé à des protéines de bas poids moléculaire est éliminé dans les urines
par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire
•
 VI. Toxicité

• Les cytotoxiques manquent de spécificité aux cellules cancéreuses et exercent une action sur les cellules
normales à prolifération rapide. Il en résulte une toxicité aigüe ou chronique.
VI. Toxicité
1-Toxicite commune
 2. Toxicité spécifique
• Le tableau suivant résume la toxicité spécifique en fonction des molécules.
•
 VII. Traitement des intoxications

• A-Bléomycine:
• Le traitement est symptomatique et consiste en un contrôle précis de la fonction respiratoire et des paramètres

hématologiques.

• En cas de complications respiratoires, le patient devra être traité par des corticostéroïdes et des antibiotiques à

large spectre. Généralement, les réactions pulmonaires à un surdosage (fibrose) sont irréversibles, sauf en

cas de diagnostic précoce. La Bléomycine ne peut pas être éliminée par dialyse.
 VII. Traitement des intoxications
• B-Méthotrexate :
• Les hautes doses de MTX sont toujours délivrées avec une administration séquentielle d’acide folinique («
sauvetage par l’acide folinique ») et sous couvert d’une diurèse alcaline et abondante. La fonction rénale, le
bilan hépatique, l’albuminémie, l’hémogramme et le pH urinaire doivent être attentivement analysés avant
le début et au décours de la perfusion
• Le MTX et le 7-OH-MTX sont nettement plus solubles à pH basique (> 7). Il est donc fondamental d’obtenir
avant son administration une alcalinisation des urines pour en faciliter l’excrétion et éviter sa précipitation
intratubulaire.
• L’alcalinisation urinaire est obtenue par perfusion de bicarbonates de sodium isotonique (NaHCO3 à 14 ‰) et
doit être prolongée tant qu’il persiste une concentration sérique de MTX détectable. Le MTX ne doit pas
être débuté si le pH urinaire est inférieur à 7.
• L’acide folinique, antidote du MTX, reconstitue la réserve cellulaire de folates réduits et rétablit la synthèse
des nucléotides. Le sauvetage par l’acide folinique est débuté 24 à 36 heures après l’injection de MTX à des
doses de 15 à 25 mg à répéter scrupuleusement toutes les six heures pendant 48 à 72 heures et à adapter aux
dosages de MTX.
 VIII. Analyse

• Le dosage des antimitotiques est fondamental dans le suivi des chimiothérapies.

• Il permet d’évaluer le risque toxique mais aussi d’adapter individuellement les doses.
 IX. Suivi thérapeutique

• Le but du suivi thérapeutique est :

• Optimiser l’efficacité thérapeutique
• Minimiser le risque d’effets indésirables voire toxique
• Ceci est réalisable une fois l’état d’équilibre atteint (Cinq demi-vies).
• Les modalités de prélèvements sont à respecter,
• On s’intéresse généralement aux taux résiduels en réalisant un dosage sur un prélèvement
effectué juste avant la prise.
• Le MTX suit une cinétique triphasique (24 ,48 et 72 H). C’est une molécule thermolabile et
photosensible.
• Les molécules faisant objet d’un suivi thérapeutique :
• - Méthotrexate
• - Vincristine et dérivés
• - Organoplatines
• - Taxanes
 X,Thérapeutique ciblée

• • Ces thérapeutiques ont pour but de bloquer les facteurs de croissance dont l'activité est
augmentée dans de nombreuses tumeurs.
• • Le schéma suivant permet d'élucider les différents mécanismes possibles.
• Quatre types d'armes peuvent être conçues :
• 1. Un anticorps anti-récepteur, bivalent, avec la possibilité d'activité la cytotoxicité anti-corps
dépendant.
• 2. On peut construire un vaccin (anticorps cytotoxique par lui-même vis à vis du récepteur).
• De tels vaccins ont été construits contre certains récepteurs desmélanomes.
• 3. On peut construire un anticorps anti-récepteur et le coupler soit à un isotope radio-actif
(radiothérapie métabolique spécifique) soit à un poison cellulaire très actif (comme la ricine). Une
telle association est testée sous forme de rituximab conjugé.
• 4. On peut construire des petites molécules qui vont se lier aux tyrosines kinases du récepteur et
empêcher leur activation.
• Dans les 4 cas, on observe une non transmission du signal vers le noyau.
 Thérapeutique ciblée
• Les inhibiteurs de l’EGFR (Epithélial Growth Factor) Iressa®, Tarcéva®
• Bloquent la transduction du signal et la multiplication cellulaire
• Administration PO
• Indications: cancer du poumon non à petites cellules,
• Kc prostate, sein, ORL, colorectal, ovaire en cours d’évaluation
• Effets secondaires: rash cutané, acné, diarrhée..
 Thérapeutique ciblée
• Inhibiteur de la tyrosine kinase STI-571 Glivec®
•
•
• Leucémie myéloide chronique
• Translocation 22-9 gène fusionné abl-bcr production de TK
• Amélioration de la survie même si transformation
• Rémission 90% [durée>1an], disparition du chr philadelphie 40%
• Tumeurs stromales intestinales
• Administration PO peu d’effets secondaires
 Thérapeutique ciblée
• Bevacizumab Avastin®
•
•
• Ac monoclonal qui se lie au VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)
• Indications: cancer métastatique du colon ou du rectum
• Administration: perfusion IV
• Effets secondaires: perforation gastrointestinale, hémorragies, HTA
 Thérapeutique ciblée
• Cetuximab Erbitux®
• Ac monoclonal qui se lie au récepteur à l’EGF (HER1)
• Indications: en association à l’Irinotécan dans le cancer du colon métastatique,
• Kc ORL localement avancé
• Administration IV
• Effets secondaires: réactions immunoallergiques, rash cutané
• Rituximab Mabthéra®
• Ac monoclonal anti CD20
• Indications: lymphome folliculaire stade III et IV,
• LNH à grandes cellules, PTI, rhumatologie…
• Administration: IV
• Risque de choc immunoallergique
Thérapeutique ciblée
• Trastuzumab Herceptin®
•
• Ac monoclonal bloque les recepteurs HER-2 Neu
• Surexpression de HER2 chez 20 à 30% des cancers du sein
• Indication: cancer du sein métastatique ou en adjuvant
• Administration IV
• Toxicité cardiaque surtout si utilisation anthracycline