Validation Process

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5.

Procédure

5.1 Exigence générale

La validation du processus de fabrication doit être effectuée après les étapes de qualification/&
validation réussies de tous les systèmes et processus associés.

L'équipement, les installations, les services publics et les systèmes utilisés pour la validation des
procédés doivent être qualifiés. Les méthodes d'essai doivent être validées pour leur utilisation
prévue.

Lors des lots de validation de processus, le personnel de R&D/TT ou autre transfert de site peut être
impliqué. Les lots doivent être fabriqués par du personnel formé conformément aux BPF en utilisant
une documentation approuvée

Chaque processus de fabrication doit être correctement validé avant que le produit ne soit
commercialisé

Normalement, les lots fabriqués pour le PV doivent être de la même taille que les lots à l'échelle
commerciale prévus et l'utilisation de toute autre taille de lot doit être justifiée ou spécifiée.

Les fournisseurs de matières premières critiques et de conditionnement doivent être qualifiés


préalablement à la fabrication des lots de validation ; sinon, une justification fondée sur l'application
des principes de gestion des risques qualité doit être documentée.

Pour toute modification significative du procédé de fabrication, y compris tout changement


d'équipement ou de matériaux, pouvant affecter la qualité du produit et/ou la reproductibilité du
procédé, la validation doit être effectuée en conséquence.

Lorsque des lots de validation sont mis sur le marché, cela doit être prédéfini. Les conditions dans
lesquelles ils sont produits doivent être entièrement conformes aux BPF, aux critères d'acceptation
de la validation, à tout critère de vérification continue du processus (le cas échéant) et à
l'autorisation de mise sur le marché ou d'essai clinique.

5.2 Validation du processus

Cycle Le cycle de validation d'un produit et le processus de fabrication associé est composé de 3
étapes principales, telles que décrites ci-dessous (figure 1).

Reportez-vous à l'« Annexe 1 : Organigramme de validation du processus ». Figure 1 : Processus

5.2.1 Étape 1 - Conception du processus

La conception des processus est effectuée pendant le développement du produit et peut également
se produire lors d'une refonte importante du produit ou du processus pour les produits existants.

Le processus de fabrication commerciale est défini au cours de cette étape sur la base des
connaissances acquises grâce au transfert technique de développement et aux activités de mise à
l'échelle.

Cette étape est caractérisée par le développement du processus et la construction de connaissances


sur les processus et a pour objectif un processus adapté à la fabrication commerciale de routine pour
fournir un produit qui répond à ses attributs de qualité de manière cohérente.
Conception des expériences : La fonctionnalité et les limites de l'équipement de fabrication
commercial doivent être prises en compte dans la conception du procédé. Un document de
conception de processus supplémentaire couvre également les contributions prévues à la variabilité
posées par les conditions environnementales des lots de composants clés et les systèmes de mesure
dans le cadre de la production. Pour estimer la variabilité au stade critique de la fabrication, des
expériences en laboratoire ou à l'échelle pilote doivent être conçues avec des éléments clés
identifiés. Ceux-ci seront évalués au cours de la phase de développement.

Les informations de processus disponibles à partir des activités de développement de produits sont
également exploitées au stade de la conception du processus.

Les rapports sur les expériences doivent être préparés avec la justification de l'établissement des
plages de paramètres clés de l'équipement de qualité des composants entrants, des attributs de
qualité des matériaux en cours de processus et de la base des décisions prises concernant le
processus

La justification de la fixation de la spécification est basée sur l'histoire passée des données de
processus couplée à la conception des expériences et aux défis des variables de processus.

Les éléments ci-dessus et les documents associés sont disponibles et ceux-ci incluent, mais sans s'y
limiter, les enregistrements de formule principale, les spécifications principales, les procédures de
test et les plans/rapports de développement de produits.

5.2.2 Étape 2 - Validation du processus

Au cours de cette étape, la conception du processus est évaluée pour déterminer si le processus est
capable de fournir des attributs de qualité constants sur les lots au cours de la fabrication de routine.

La validation du processus nécessite généralement un minimum de 3 lots consécutifs, à fabriquer aux


paramètres de processus critiques.

La méthodologie de validation de processus sera conçue de telle sorte que l'impact de la variabilité
des paramètres critiques du processus sur les attributs de qualité critiques soit étudié.

Les lots PV doivent avoir un niveau d'échantillonnage plus élevé, des tests supplémentaires et un
examen plus minutieux des performances du processus que ce qui serait typique d'une production
commerciale de routine.

Le niveau de surveillance et de test de l'échantillon de lot PV doit être suffisant pour confirmer une
qualité de produit uniforme tout au long du lot et le plan d'échantillonnage et les tests seront
détaillés dans le protocole de validation du processus.

Remarque : différents lots d'API du même fabricant peuvent être utilisés pendant le fonctionnement
PV (au moins 2 lots).
5.2.2.1 Validation du processus Pré-requis

Les pré-requis pour la validation du processus doivent être vérifiés /& complétés au besoin

- Le fournisseur de l'API applicable est approuvé/qualifié conformément à la procédure pertinente.

- Le MFR/MPR et le BMR/BPR sont approuvés et disponibles pour utilisation et vérifiés pour


correspondre à la taille de lot prévue comme promis aux agences de réglementation (le cas échéant)

-Les conditions pour le CPP et le CQA lors de la fabrication des lots PV sont identifiées. -Les méthodes
d'analyse liées au produit dans le cadre de la validation du processus sont validées et/ou transférées.

- L'installation, l'équipement et les services publics utilisés dans la fabrication du produit sont vérifiés
pour être qualifiés/validés.

-Un minimum. SOP Les procédures d'exploitation et/ou de nettoyage des instruments et utilitaires en
cours de fabrication de l'équipement, les procédures de maintenance préventive des équipements
de fabrication et des services publics, les méthodes/outils d'échantillonnage, selon le cas, mais sans
s'y limiter, sont disponibles, approuvés/et efficaces.

-Toutes les exigences de formation applicables sont remplies

5.2.2.2 Protocole de validation de processus

Le protocole Pv doit être préparé par le service Validation selon le document associé « VLD-TL-001 :
Process validation Protocol/Report Template ». Une copie électronique est mise à la disposition des
utilisateurs.

Le protocole Pv doit inclure les paramètres de processus critiques (CPP), les attributs de qualité
critiques (CQA) et les critères d'acceptation associés basés sur les données de R&D de
développement pour une connaissance documentée des processus, conformément à la procédure de
transfert de technologie TTDEGP-001 : Transfert de technologie".

L'exécution du protocole de validation du procédé doit respecter les exigences suivantes :

- L'exécution du protocole PV commencera une fois que le protocole aura été examiné et

-approuvé par toutes les PME et Assurance Qualité.

- Une formation sera donnée à tout le personnel responsable de l'exécution des essais de fabrication
des lots de validation de processus

-La validation du processus doit être exécutée par le CFT concerné conformément au BMR approuvé.

L'échantillonnage aux différentes étapes des lots de validation doit être effectué tel que décrit dans
le BMR, Process Validation Protocol, Stabilité Protocol (selon « QCD-FGP-002 Gestion de la Stabilité
des Produits Pharmaceutiques ») et les SOP applicables.

Le service CQ doit tester les échantillons conformément aux spécifications approuvées et au plan de
test tel que décrit dans le protocole de stabilité.
5.2.2.3 Études de temps d'attente

L'objectif des études de temps de maintien est d'évaluer l'impact des conditions de stockage sur les
étapes en cours de fabrication. L'exigence de l'étude sera décrite dans la procédure pertinente.

- Les études de temps de maintien des solutions de liaison et des solutions d'enrobage seront
étudiées pour toutes les solutions intermédiaires à utiliser pour les formes galéniques solides orales
(ex. solutions de liaison et solutions d'enrobage), y compris l'eau à utiliser pour la préparation.

Les études de temps de rétention pour les produits semi-finis basées sur les recommandations de
temps de rétention et les exigences de développement de produit et/ou de MFR ci-dessous :

• Mélange (le temps de maintien du comprimé central peut être exclu si le temps de maintien du
mélange est validé) :

• Des comprimés enrobés;

• Vrac liquide pour stérilisation par filtration.

Remarque : le temps d'attente relatif aux pratiques aseptiques doit être régi par des études de
simulation de processus aseptique (remplissage du support) et n'est pas couvert par cette procédure.

5.2.2.4 Rapport de validation de processus Le rapport PV sera préparé par le service de validation
conformément à « VLD-TL-001 : Protocole de validation de processus/Modèle de rapport ».

Les données seront collectées à partir des BMR/BPR exécutés, des données analytiques des
échantillons de validation, de l'API, des excipients, des produits semi-finis et des documents de
produits finis pour la préparation du rapport de validation de processus

Toute activité effectuée en plus de celle mentionnée dans le protocole ou tout incident observé doit
être formellement noté dans le rapport accompagné d'une explication appropriée.

Le rapport de validation du processus doit conclure la validation, y compris les paramètres de


processus identifiés en cours d'achèvement et recommander des modifications, le cas échéant

La libération des lots de validation doit être effectuée après examen des données de validation /
compilation du rapport de validation, le cas échéant.

5.2.3 Étape 3 - Vérification continue du processus (CPV)

L'objectif principal du plan de surveillance CPV est de fournir l'assurance tout au long de la phase
commerciale du cycle de vie que le processus reste dans un « état de contrôle ». Cela établit les
performances du processus sur de nombreux lots.

Le statut CPV du produit au cours de son cycle de vie, capturant l'image globale de la variabilité entre
les lots, est obtenu grâce à :

-Révisions fréquentes des données sur les tendances des paramètres clés des éléments du système
qualité (y compris les enquêtes de CQ sur les tendances/incidents/plaintes/changements clés, etc.).
Cela fournit un retour d'information et des mesures objectives de l'état actuel du contrôle des
produits et des processus.

-Résultat des revues annuelles des produits qui peuvent nécessiter une revalidation ou une revue de
la conception du produit.

Le nombre de lots nécessaires pour démontrer un niveau élevé d'assurance que le processus est
capable de fournir un produit de qualité de manière constante doit être justifié (le cas échéant)

5.3 Revalidation de processus

La revalidation de processus peut être effectuée dans les situations suivantes, mais sans s'y limiter :

- Modification de la taille du lot.

• Changement de type d'équipement (capacité, principe de fonctionnement).

- Modification de l'équipement.

Changement de site de fabrication du produit.

Changement de processus.

Modification de la composition des composants.

Modification des paramètres de contrôle.

Changement de fournisseur d'API et d'excipient.

Modification de la spécification du matériel d'entrée.

Besoin identifié/Améliorations des paramètres de qualité du produit par le biais d'un examen au
cours de l'APQR (examen annuel de la qualité du produit).

- Conclusions du rapport d'enquête de laboratoire, incident/écart de processus, plainte.

- Défaillances résultant de toute cause identifiée liée au processus de fabrication.

- Toute amélioration initiée résultant de l'expérience du processus sera considérée pour revalidation.
Les exigences et l'étendue de la validation seront déterminées en conséquence.

5.4 Validation du processus prospectif

La validation prospective est effectuée lors de la fabrication d'un nouveau produit ou de produits
pour lesquels des modifications importantes sont proposées.

La validation prospective sera entreprise avant la distribution commerciale des lots en cours de
validation et la disposition du produit ne se fera que sur la base d'une conclusion satisfaisante de
l'exercice de validation par l'approbation du rapport PV

Les lots fabriqués lors de la validation prospective seront étayés par des études de stabilité. Le
protocole de stabilité sera initié en conséquence avec le protocole PV.
5.5 Validation de processus Simultanés

La validation de processus simultanés n'est pas recommandée. Cependant, dans des circonstances
exceptionnelles, lorsqu'il existe un risque-bénéfice important pour le patient, une validation
simultanée peut être utilisée. Cependant, la décision d'effectuer une validation concurrente doit être
justifiée, documentée dans le VMP pour la visibilité et approuvée par le personnel autorisé

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