Concepts généraux de

pharmacocinétique
Equipe de pharmacologie:
Pr Sékou BAH
Dr Karim TRAORE
Dr Fatoumata DAOU
Dr Mahamadou BALLO
Dr Abdoulaye GUINDO
DER des Sciences du Médicament
Faculté de Pharmacie
USTTB
 Bibliographie
• Clinical Pharmacokinetics and
Pharmacodynamics: Concepts and Applications
(4th ed), Rowland and Tozer (Wiliams & Wilkins,
2010).
• Applied clinical pharmacokinetics, Mc Graw-Hill
• Revues: international journal of
pharmacokinetics; european journal of
pharmacokinetics; japan journal of
pharmacology; British medical journal:
Pharmacology; Pubmed, Cochrane etc
 Objectifs pédagogiques
 Définir les pharmacocinétique linéaire et non linéaire
 Calculer les paramètres pharmacocinétiques selon le type de
PK
 Décrire les précautions à prendre en cas de prise de
médicament dans des situations particulières (aliment,
grossesse, maladies)
 Citer les méthodes d’adaptation posologique
Introduction
 PHARMACODYNAMIE
• Étude de l’action exercée par les médicaments sur l’organisme, en
particulier du mode d’action
– Action du médicament ----------- Effet pharmacologique: contraction,
dilatation, diminution de fréquence cardiaque

• Un médicament peut exercer son action par différents mécanismes:

– Action sur une enzyme: AINS, IEC etc.
– Action sur phénomène de transport: anticoagulants
– Action sur synthèse de macromolécules (ADN, ARN…):
immunosuppresseurs, antinéoplasiques
– Actions physico-chimiques: antacids
– Action au niveau de récepteurs (le plus souvent protéine):
betabloquants, etc
 Interaction médicament récepteur
• Un ligand qui se fixe sur récepteur peut
-l’activer : ligand = agoniste
-l’inactiver: ligand = antagoniste

• Caractéristiques variables de cette fixation :

* Stabilité --- réversibilité
* Saturabilité--- plateau d’efficacité
* Sélectivité ----organe ou tissu cible
* Spécificité --- effet obtenu par un seul mécanisme d’action
• Médicament idéal : très spécifique et sélectif pas d’effets indésirables

Lorsque l’on administre 2 médicaments A et B:

– Addition : A + B = A et B
– Synergie : A + B > A et B
– Antagonisme : A + B < A et B
Notion de marge thérapeutique
 LE SCHEMA POSOLOGIQUE

L’index thérapeutique (IT) est

le rapport de la dose “toxique”
50% (DT50) et la dose efficace
50% (DE50) :

DT50
IT 
DE50

L’intervalle thérapeutique (ou fenêtre thérapeutique) dépend de l’index

thérapeutique: les principes actifs ayant un index thérapeutique faible ont un
intervalle thérapeutique étroit, c’est-à-dire que la différence entre le seuil
thérapeutique et le seuil toxique est petite.
 PHARMACOCINETIQUE:
Définitions
La PK est l’étude de l’exposition de l’organisme
au médicament en vue d’étudier ses relations
avec les effets du médicament (PK/PD)

 La PK est l’étude de la cinétique de

l’absorption, de la distribution, du
métabolisme et de l’excrétion des
médicaments
 Intérêt des paramètres
pharmacocinétiques
• Le devenir d’un médicament dans l’organisme
est quantifié par la détermination de plusieurs
paramètres caractérisant chacune des phases de
sa pharmacocinétique
– Absorption
– Distribution
– Métabolisme
– Elimination
 Etapes de la pharmacocinétique:
ADME

Source de variabilité inter- et intra-individuelle

car influencées par de nombreux facteurs
MEDICAMENT FORME
POSOLOGIE

LIBERATION
COMPARTIMENT
PERIPHERIQUE
MEDICAMENT
(tissus)
PARTICULES

DISSOLUTION

IV, IM
COMPARTIMENT
MEDICAMENT
CENTRAL REPONSE
EN SOLUTION
MED MED RECEPTEUR
INTESTIN
FOIE LIBRE LIE
MECANISME
ABSORPTION COMPENSATEUR

METABOLISME
EXCRETION REABSORPTION
URINAIRE RENALE
BILIAIRE ENTEROHEPATIQUE
SALIVAIRE
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 Pharmacocinétique Linéaire
Définition
Lorsque la vitesse d’élimination (c’est-à-dire, la quantité de médicament
éliminé par unité de temps) est directement proportionnelle à la
quantité de médicament présent dans l’organisme, la
pharmacocinétique du médicament est linéaire. On dit aussi que la
pharmacocinétique est dose-indépendante.
Ainsi, si un médicament possède une demi vie de 4h et si il obéit à une
pharmacocinétique linéaire, il faudra 4h pour que la quantité de
médicament dans l’organisme passe de 1g à 0,5g, mais également 4h
pour faire passer 10mg à 5mg (par définition même de la demie vie)
La majorité des médicaments obéit à la pharmacocinétique linéaire
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• Lorsque la courbe de concentration à l’état
d’équilibre (Css) versus dose donne une ligne
droite, le médicament obéit une
pharmacocinétique linéaire
• Dans ce cas la Css croit ou décroit
proportionnellement avec la dose
– Ex: si un patient a une Css de 10µg/mL au rythme
d’admistration de 100mg/h, la Css atteindra
15µg/mL si la dose passe à 150mg/h
 Pharmacocinétique non linéaire
 Si la cinétique n’est pas (ou n’est plus) linéaire, la notion même de demi vie n’existe plus. En effet, le
temps nécessaire à l’élimination de 50% du médicament ne sera plus constant mais il dépendra
précisément de cette quantité restante (donc de la dose administrée).

 De ce qui précède, il découle que la notion d’état d’équilibre lors de prise répétées n’a de sens que dans
le cadre d’une cinétique linéaire, le temps nécessaire à l’obtention du plateau d’équilibre ne dépendant
que de la demi-vie.

 Cependant, la prise répétée d’un médicament à cinétique non linéaire ne posera pas de problèmes
particuliers, en dehors de ceux qui possèdent une marge thérapeutique étroite (ou index thérapeutique
étroit) qui devront faire l’objet d’une surveillance individuelle des concentrations plasmatiques.
• La Css ne croit pas proportionnellement par rapport à la dose
• La courbe conc-dose n’est une ligne droite
Les concentrations plasmatiques (Css) augmenteront
proportionnellement plus vite que la dose.
Michaelis Menten
- Par diminution des biotransformations hépatiques
Ex: phénytoïne, rifampicine, aspirine, théophylline après ingestion de doses fortes.
- Par saturation de la fixation aux protéines plasmatiques: ceftriaxone, quinidine,
valproate,

Les concentrations plasmatiques augmenteront

proportionnellement moins vite que la dose.
Deux situations:
- Auto-induction enzymatique: carbamazepine
- Par saturation des processus d’absorption digestive
Exemple: sulpiride

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 Pharmacocinétique saturable ou
Michaelis-Menten
Les médicaments métabolisés par le CYP ou autres
enzymes peuvent obéir une pharmacocinétique de
Michaelis-Menten ou saturable
C'est le cas lorsque le nombre de molécules dépasse ou
sature la capacité des enzymes à métaboliser le
médicament
• La vitesse d’élimination n’est pas proportionnelle à la
quantité de médicament présent, la pharmacocinétique
est alors non linéaire ou dose-dépendante
 Pharmacocinétique saturable
• Vmax: vitesse maximale, C concentration du substrat et
Km est Vmax/2
– V = (Vmax . C)/(Km + C), vitesse de métabolisme
• Implication clinique de Michaelis Menten est que la
clairance n’est pas constante comme en PK linéaire
mais est concentration ou dose- dépendante
• Ainsi au fur à mesure que la dose ou concentration
augmente, la clairance décroit à l’approche des
conditions de saturation de l’enzyme
– Cas du phenytoine
– Cl = Vmax / Km + C
 Michaelis Menten, Volume de
distribution
• Volume de distribution est non affecté par le métabolisme
saturable et est toujours déterminé par le Volume du sang
(VB) et des tissus (VT) de même que les concentrations des
fractions libres dans le sang (fB) et les tissus (fT):
– V = VB + (fB/fT)VT
• t1/2 lié à la clairance et V ; t1/2= (0.693.V)/Cl

• Demi-vie change avec la dose et la conc;

• Comme en Michaelis Menten la dose/con augmente,
clairance diminue et demi-vie longue:
– ↑t1/2= (0.693.V)/↓Cl
• Clinical implication est que le temps pour
atteindre le steady state (3 à 5 t1/2) est plus
long au fur à mesure que la dose ou la
concentration augmente en cas PK saturable
• Au steady state, rythme d’administration est
égale au rythme d’élimination
• Ainsi:
MD = (Vmax . Css)/(Km + Css)
• Lorsque la marge thérapeutique est plus basse que la Km
– MD = (Vmax/Km) Css, puisse Vmax/Km est constant, MD = Cl . Css;
alors Km˃˃Css, le médicament métabolisé obéit une PK linéaire
• Lorsque la marge thérapeutique plus grande que Km la vitesse
de métabolisme devient constant e et égale Vmax
– Ainsi une quantité fixe de médicament est métabolisée car le système
enzymatique est complètement saturé et ne peut augmenter la
capacité métabolique (zéro ordre)
• Sur la base de ces faits, tout médicament métabolisé par les
enzymes suit la PK de Michaelis Menten
– Mais les marges thérapeutiques de la plupart des médicaments sont
de loin en deca de Km, ainsi la majorité suit PK linéaire
 Pharmacocinétique et Alimentation

• Définir le moment de la prise d’un médicament par rapport au

repas est toujours une question que chacun se pose.
• Etudes des caractéristiques pharmacocinétiques d’un
médicament sont généralement réalisées à jeun, pour
minimiser la variabilité interindividuelle.

• L’Etat de réplétion gastrique peut influencer la

biodisponibilité: augmentation ou diminution.
  Paramètres à prendre en compte lors de
l’administration par Voie Orale
• Lorsque l’estomac est vide (ni liquide, ni solides), le passage du
médicament de l’estomac vers le jéjunum se fait assez rapidement.

• Les médicaments faisant l’objet d’un fort effet de premier passage

hépatique peuvent voir leur biodisponibilité améliorée par la prise
concomitante d’un repas: propranolol

• Si de façon générale, la prise de médicament se fait au moment des

repas (pour des raisons de commodité que de logique pharmacocinétique),
certaines règles devront être suivies:
 Règles à observer
- Prendre les pansements gastriques, 2 à 3 h en dehors des repas et sans
autre médicament associé;

- Prendre certains médicaments au cours du repas en raison de leur mauvaise

tolérance digestive (Bromocriptine, Sels de fer, Sels de potassium);

- Prendre des analgésiques à jeun pour bénéficier d’un effet plus rapide et de
concentrations dans le sang plus élevées (attention toutefois à l’aspirine, en
raison de sa mauvaise tolérance gastrique)
 Alcool et Médicament
• Des modifications pharmacocinétiques et parfois pharmacodynamiques peuvent
s’observer en présence d’imprégnation alcoolique, ce qui fait naturellement proscrire
l’association médicament-alcool. Deux situations sont à examiner:

• Prise de unique (aiguë) d’alcool

L’organisme réagit vivement à une prise massive d’alcool en mobilisant toutes ses
voies de biotransformations enzymatiques à l’élimination de ce composé. Il y aura
alors un retard dans la biotransformation des médicaments qui verront leurs effets
majorés. D’où danger avec les psychotropes.
• Prise chronique d’alcool.

En prise chronique, l’éthanol a la capacité d’induire non seulement les

enzymes responsables de son métabolisme mais aussi bon nombres
d’autres systèmes enzymatiques impliqués dans la biotransformation
des médicaments les conséquences seront alors:

- soit une diminution de l’effet des médicaments associés, si les

métabolites sont inactifs (cas le plus général)

- soit au contraire une majoration si les métabolites sont actifs

 Tabac et Médicaments

 Les multiples composés contenus dans la fumée de cigarette sont

responsables des effets inducteurs ou inhibiteurs vis-à-vis des enzymes
hépatiques microsomiales dites « cytochrome P450 », enzymes
intervenant dans la biotransformation des médicaments.

 Toutes fois en dehors de quelques exemples bien décrits comme celui de la

théophylline qui est plus rapidement métabolisée chez les sujets fumeurs, il
est bien difficile de dégager des règles précises de prescription en fonction
du tabac, si ce n’est inciter à la modération ( à défaut d’obtenir l’arrêt) de
la consommation de Tabac…
 Pharmacocinétique & Grossesse

• Généralités

Si les modifications physiologiques qui accompagnent la grossesse sont bien connues, leurs
répercussions sur la pharmacocinétique des médicaments n’ont donné lieu qu’à peu d’études,
pour des raisons évidentes d’éthique

 Modification de l’absorption

Le pH gastrique augmente au cours des deux premiers trimestres de la grossesse,

conséquence d’une nette diminution (40%) de la sécrétion acide, par ailleurs la sécrétion du
mucus augmente alors que l’activité peptique diminue.

Ainsi, la résorption sera par exemple:

Augmentée pour la riboflavine, hydrochlorothiazide, la spironolactone;
Diminuée pour l’érythromycine, le phénobarbital;
Inchangée pour l’ampicilline et le paracétamol.
 Pharmacocinétique & grossesse
(suite 1)

Modification de la distribution
Le changement notable porte sur les modifications des compartiments liquidiens de
l’organisme. Le fœtus lui-même constitue un nouveau compartiment et le liquide
amniotique contribue avec celui-ci à l’augmentation de l’eau totale, dont la majeure
partie est à mettre sur le compte du milieu extracellulaire.

• Le volume plasmatique augmente jusqu’à la 34ème semaine de gestation, ceci

s’accompagnant d’une majoration du débit cardiaque et des débits locaux :

 Utérin ; Rénal

 En revanche, le débit hépatique n’apparait pas modifié.

 Pharmacocinétique & Grossesse (suite 2)
• A coté de ces modifications compartimentales et circulatoires, on constate une nette
diminution de l’albuminémie en fin de grossesse. De même la masse sous-cutanée
augmente.
• Ces transformations se traduisent par :
- une moindre fixation des médicaments aux protéines plasmatiques.
- une augmentation du volume de distribution des médicaments liposolubles.

 Modification du métabolisme
– L’activité métabolique hépatique est augmentée pendant la grossesse, en partie sous
l’influence des hormones stéroïdiennes qui participent à la régulation de la synthèse des
enzymes des microsomes hépatiques.

 Modification de l’excrétion rénale

– Le débit sanguin rénal double en cours de grossesse, ce que traduit la clairance de la
créatinine augmente de 50%.
– L’élimination rénale des médicaments est par conséquent très accélérée , notamment
pour ceux dont le rien constitue la voie d’élimination prépondérante.
 Pharmacocinétique & insuffisance hépatique
• Les situations pathologiques au cours desquelles s’installe une insuffisance
hépatique sont essentiellement dominées par les cirrhoses et les hépatites.
• L’insuffisance hépatique est susceptible d’affecter la résorption, la distribution, le
métabolisme et l’excrétion des médicaments.

 Résorption
Les médicaments à fort coefficient d’extraction hépatique ont une biodisponibilité
plus élevée conséquence de la diminution de l’effet de premier passage hépatique.
Ainsi, par exemple, la biodisponibilité du propranolol est majorée de 40%.

 Distribution
La liaison aux protéines plasmatique est souvent diminuée, ce qui se traduit par
une augmentation de la fraction libre.
cette fixation aux protéines plasmatiques peut entrainer, pour les médicaments à
clairance hépatique élevée, une augmentation du volume apparent de distribution
associé ou non à un allongement de la demi vie
 Pharmacocinétique & insuffisance hépatique (suite1)

 Elimination

la clairance hépatique des médicaments dépend du débit sanguin hépatique du %

de fraction libre et de la clairance intrinsèque (activité enzymatique).

Ainsi, une cirrhose, même modérée, sera accompagnée d’une baisse du débit
hépatique, alors qu’une hépatite virale ou alcoolique pourra le laisser inchangé. De
même la clairance intrinsèque sera davantage perturbée avec les enzymes
(cytochrome P450).

Tout cela, associé au fait qu’une élimination rénale accrue pourra venir compenser
le défaut d’élimination hépatique, aboutit à la conclusion qu’il est souvent difficile de
proposer une adaptation posologique simple chez l’insuffisance hépatique.
 Pharmacocinétique & insuffisance rénale (IR)
• La pharmacocinétique des médicaments est profondément perturbée par tout déficit
fonctionnel rénal.
 L’absorption:
il existe chez le patient en IR, de nombreuses physiopathologies qui peuvent avoir
des répercussions sur l’absorption des médicaments: Œdèmes périphériques, les
manifestations digestives, ainsi que l’élévation du pH gastrique, le ralentissement
de l’élimination, Diminution du premier passage hépatique.

 La Distribution:
les œdèmes et ascites peuvent provoquer aune augmentation du volume de
distribution du médicament, le rendant moins disponible aux sites d’action.

 Le Métabolisme:
chez certains patients, il apparait des modifications du métabolisme du fait du
ralentissement des réactions enzymatiques hépatiques (réduction, l’acétylation et
l’oxydation).
 Pharmacocinétique & Insuffisance rénale (suite 1)

 l’élimination:
La demi-vie d’élimination du médicament est augmentée en corrélation ou non
avec le degré de l’insuffisance rénale, et cela pour les médicaments à élimination
hépatique.

Règles d’adaptation de la posologie

Chez le patient insuffisant rénal, l’adaptation de la posologie est nécessaire quand
l’administration d’une dose normale de médicament génère des concentrations
au-delà de la normale. Trois méthodes peuvent être appliquées:
1. Diminuer la dose unitaire et conserver l’intervalle d’administration : méthode de la
dose;
2. Augmenter l’intervalle d’administration en conservant la même dose unitaire:
méthode de l’intervalle;
3. Modifier à la fois l’intervalle d’administration et dose unitaire: méthode mixte.