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    1 Antagonistes Calciques

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    Ce document décrit les antagonistes calciques, qui sont des médicaments inhibant les canaux calciques voltage-dépendants. Il explique leur mécanisme d'action, leurs indications comme l'hypertension artérielle ou les tachycardies, leurs effets secondaires potentiels et leur pharmacocinétique.

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    1-Antagonistes-calciques

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    ANTAGONISTES CALCIQUES

    ou Inhibiteurs des canaux calciques voltage-dépendants


    (Calcium Channel Blockers - CCB)

    Introduction

    [Ca2+]e = 1 mM

    Calcium = messager intracellulaire


    ubiquitaire impliqués dans de
    nombreux processus biologiques [Ca2+]i = 0.1 µM
    tq les couplages excitation-sécrétion
    ou excitation-contraction

    Æ gradient de potentiel
    électrochimique maintenu et
    entretenu par différentes protéines de
    type canaux, pompes ou échangeurs
    situés au niveau de la membrane
    plasmique, du RE et des
    mitochondries

    2
    Introduction

    Homéostasie calcique dans le myocarde:

    Introduction

    Canaux calciques membranaires

    Receptor-Operated Channels; Voltage-Operated Channels;


    ouverture dép. de la liaison de l’agoniste. ouverture lors d’une dépolarisation.

    4
    Introduction

    Différents types de VOC (fct de localisation et caract. électrophysiologiques):


    • Types N, P, Q et R: niveau neuronal (libération de neurotransmetteurs)
    • Type T : niveau m.lisse, m.cardiaque et neurones (faible conductance et
    courte durée d’ouverture (« Transient ») Æ automatisme niv. noeud SA,
    par ex.)
    • Type L : niveau m. lisse et m.cardiaque (conductance + élevée et durée
    d’ouverture prolongée (« Long-lasting ») Æ coupl. excitation-contraction
    = cibles des antagonistes calciques (CCB)

    TnC

    les antag. calciques inhibent les antag. calciques inhibent


    la contraction du muscle lisse la contraction du muscle cardiaque
    5

    Molécules

    (CH2)2OCH3 CH(CH3)2

    6
    Mécanismes d’action

    Classification
    des antagonistes calciques :

    • Dihydropyridines ou DHP (Nifédipine)


    • Phénylalkylamines (Vérapamil ou VER)*
    • Benzothiazépines (Diltiazem ou DIL)*
    • Diphénylpipérazines (cinna- et flunarizine)

    * ionisés au pH physiologique

    Les VOC de type L :

    5 sous-unités
    dont la sous-unité α1
    qui lie les antagonistes calciques
    - au pôle extracellulaire pour DHP
    - de façon « plus interne » pour VER et DIL
    7

    Mécanismes d’action

    Théorie du recepteur modulé : Fermé


    la liaison d’une drogue à un site (prob. faible)
    localisé au sein d’un canal est Mode 1
    directement influencée par l’état
    du canal*, lui-même directement
    dépendant du potentiel
    membranaire.

    * valable pour tous les canaux ioniques, Ouvert


    y compris calciques et sodiques DIL (prob. max)
    Mode 2
    VER
    En électrophysiologie,
    activation est synonyme
    d’augmentation
    de probabilité d’ouverture.
    DHP Inactivé
    (prob. nulle)
    Mode 0

    8
    Mécanismes d’action

    Les DHP se lient préférentiellement à l’état inactivé du canal, ce qui va diminuer


    la proportion de canaux à l’état de repos (et donc susceptibles d’être activés).
    Æ affinité pour la musculature lisse vasculaire (dépolarisation plus marquée
    que les cardiomyocytes).

    Le VER (mais aussi le DIL) se lie d’autant mieux que le canal est activé de façon
    répétitive (« use-dependent »); l’explication est l’interaction avec des sites
    récepteurs localisés dans le pore ionique, donc uniquement accessible dans l’état
    ouvert du canal Æ affinité pour le muscle cardiaque et plus particulièrement dans un
    contexte d’arythmies supraventriculaires (importance relative de ICa-L).

    H/P
    Noeud SA et AV V/O
    (automatisme)

    Effets pharmacologiques

    Effets cardiaques:

    - VER et DIL (VER > DIL) :


    • effets bloquants sur l’excitabilité des cellules dites lentes des noeuds
    SA et AV (Æ⇑ temps de conduction AV, ⇓ fréquence cardiaque), et
    peu d’effets sur Vent., Oreill., His-Purk. (cfr courants Ca2+ vs Na+)
    Æ ⇓ arythmies
    K Æ précaution si déjà ⇑ temps de conduction AV
    • effets inotropes négatifs (à fortes doses)
    Æ cardiomyopathies hypertrophiques (cfr ⇓ consommation O2) H
    K Æ C.I. dans l’insuffisance cardiaque
    D
    - DHP :
    • effets sur la conduction AV et la contractilité .. souvent masqués ..
    par stimulation sympathique réflexe suite à la baisse de pression
    artérielle (Æ légère augmentation de la fréquence cardiaque)

    • réduction de l'hypertrophie cardiaque et des lésions vasculaires


    (action protectrice en partie indépendante des effets sur la tension)
    10
    Effets pharmacologiques

    Effets vasculaires (artériels):

    DHP + vasodilatatrices que VER et DIL: 10x (niv. systémique)


    et 30x (niv. coronaire)
    Æ ⇓ résistance vasculaire artérielle (= ⇓ postcharge Æ effets cardiaques)
    Æ protection coronaire/cérébrale (réduction des spasmes)

    K Æ réflexe adrénergique: tachycardie (DHP‘rapides’ >>DHP LP, VER, DIL);


    favorise l’ischémie (!! chez le patient angineux)
    K Æ risque de “vol coronaire” (= déviation du sang des zones ischémiques
    vers les zones saines) suite à ⇑ débit au niveau des coronaires saines vs
    coronaires ischémiques/sténosées/athéroscléreuses déjà dilatées au max.
    (!! douleur angineuse paradoxale chez le patient angineux traité par les
    antagonistes calciques)

    Effets rénaux:

    Vasodilatation + effet natriurétique au début du traitement


    (≠ autres vasodilatateurs connus pour ⇑ rénine) 11

    Indications

    Tachycardies
    supraventriculaires Hypertension artérielle

    12
    Indications

    Insuffisance coronaire (Angor)


    Peripheral
    vasodilation

    BP reduction

    O2 deficit ⇓⇓

    !!
    13

    Indications
    ‰ Hypertension artérielle (DHP>DIL>VER)
    (d’autant plus efficace que la pression artérielle est élevée et que les taux de rénine sont bas
    (cfr. personnes âgées et d’origine africaine)).

    ‰ Tachycardies supraventriculaires (VER et DIL, surtout iv)


    et fibrillation auriculaire (VER)
    ‰ Insuffisance coronaire ou « Angor »
    ¾ Angor spastique
    ¾ Angor stable et d'effort : VER/DIL et DHP à effets
    prolongés (amlodipine, félodipine, nifédipine-retard)
    ‰ Pathologies vasculaires périphériques:
    ¾ Migraine (flunarizine), vertige (nimodipine, flunarizine et cinnarizine)
    ¾ Hémorragies sous-arachnoïdiennes (nimodipine en prévention
    des épisodes d’ischémies aiguës consécutives aux hém. s-a.)
    ¾ Maladie de Raynaud
    Note (Pharmacothérapie): à la différence des β−bloquants:
    pas de bronchospasmes et d’aggravation d’affections vasculaires 14
    périphériques (⇒ justification si asthme et diabète)
    EII et CI

    Effets secondaires:
    Variables puisque liés à leur tropisme vasculaire ou myocardique:
    ¾ Flushs, céphalées, palpitations (DHP) : surtout lors de la 1ère
    administration et avec les substances de courtes durées d'action
    ¾ Oedèmes des chevilles (DHP): lors d’un usage chronique
    ¾ Effets hypotenseurs parfois exacerbés chez personnes âgées
    (lq réflexe adrénergique atténué)
    ¾ Reflux gastro-oesoph., constipation (VER>DHP); hyperplasie
    gingivale
    ¾ Troubles de conduction: allongement du temps de conduction AV

    Contre-Indications:
    • VER-DIL: association avec β-bloquants*, syndrome de Wolff-Parkinson-
    White, tachycardie ventriculaire et Insuffisance cardiaque;
    • DHP: Angor instable (en partic. DHP ’rapides’) et phase aiguë de l’infarctus
    *contrairement à l’association DHP/β-bloquants: ⇑ effet hypotenseur par ⇓ réflexe adrénergique
    15

    Pharmacocinétique

    CYP3A4

    **
    ***
    *
    * amlodipine, felodipine, nisoldipine: Tmax tardif et t1/2 +++
    (⇒ moins d’effets indésirables et compliance)
    ** nimodipine: très lipophile (⇒ spasmes artériels cérébraux)
    *** lacidipine: efficacité 24h car accumulation tissulaire (effet réservoir)
    Note (Pharmacothérapie): : intérêt de la durée prolongée* pour une couverture
    maintenue au petit matin = statistiquement, moment de survenue le + fréquent
    16
    des accidents ischémiques
    Rappel Physio

    Relation entre potentiel d’action et electrocardiographie de surface :

    Sommation de toutes les activité électriques des tissus cardiaques


    = électrocardiogramme!

    17

    Physiologie

    Pré-charge (Preload)
    = volume de sang que contient le
    ventricule en fin de diastole (dép.
    de la pression du retour veineux)
    Post-charge (Afterload)
    = charge correspondant à
    l’impédance d’entrée de l’aorte
    (dép. de la résistance périph.
    et de la compliance de l’aorte)

    18

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